MXPA04012721A - Proceso para la fabricacion de derivados de n-acil-(epi)k5-amina-o-sulfato y productos obtenidos de esta forma. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo novedoso para la sulfatacion en exceso de (epi)KS-N-sulfatos para obtener (epi)K5-amina-O-sulfatos en exceso a un grado extremadamente alto de sulfatacion y para la transformacion de estos intermediarios en N-acil-(epi)K5-amina-O-sulfatos en exceso novedosos basicamente libres de la actividad sobre los parametros de coagulacion y la utilidad en el campo cosmetico o farmaceutico. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contiene, como uno de sus ingredientes activos, un (epi)K5-amina-O-sulfato en exceso.

Description

PROCESO PARA LA FABRICACION DE DERIVADOS DE N-ACIL- (EPI) K5-A INA-0-SULFATO Y PRODUCTOS OBTENIDOS DE ESTA FORMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados novedosos del polisacárido K5 con un alto grado de sulfatación, un proceso para su preparación, los intermedios O-sulfatados bastante novedosos útiles en su síntesis y las composiciones farmacéuticas que contienen los derivados del polisacárido K5 como ingredientes activos básicamente libres de actividad sobre la coagulación. En particular, la invención se refiere a derivados del polisacárido 5 obtenidos iniciando con un polisacárido K5, anteriormente N-desacetilado, N-sulfatado, opcionalmente despolimerizado u opcionalmente al menos 20% C5-epimerizado y opcionalmente despolimerizado, mediante la O-sulfatación en exceso en condiciones adecuadas y la posterior N-acilación de la amina libre .

ANTECEDENTES DE IA INVENCIÓN Los glucosaminoglicanos tales como por ejemplo heparina, sulfato de heparan, sulfato de dermatan, sulfato de condroitina y ácido hialurónico son biopolimeros extraídos industrialmente de diversos órganos animales. En particular, la heparina, principalmente obtenida por la extracción de la membrana mucosa intestinal de cerdos o del pulmón de bovinos, es un copolímero polidisperso con una distribución de peso molecular entre aproximadamente 3,000 hasta 30,000 D que consisten de una mezcla que cadenas que consisten básicamente de un ácido urónico (ácido glucurónico o ácido idurónico) y de un aminoazúcar (glucosamina) enlazados por los enlaces a-l—>4 o ß-l—>4. En la heparina, la unidad urónica se puede O-sulfatar en la posición 2 y la unidad glucosamina se N-acetila o N-sulfata, 6-O-sulfata y 3-0-sulfata en aproximadamente 0.5% de las unidades de glucosamina presentes. Las propiedades y la biosíntesis natural de la heparina en mamíferos se ha descrito por Lindahl et al., 1986 en Lañe, D. and Lindahl, U. (Editores) "Heparin. Chemical and Biological Properties; Clinical Applications", Ed ard Arnold, London, Páginas 159-190, por Lindahl, U, Feingold D. S. and Rodén L, 1986 TIBS, 11,221-225 y por Conrad H. E. "Heparin Binding Proteins", Capítulo 2: Structure of Heparinoids. Academic Press, 1998. La biosíntesis de la heparina se presenta iniciando con su precursor N-acetil-heparosan que consiste de una mezcla de cadenas que consisten de la unidad repetitiva del disacárido de glucoronil ß-l—>4-N-acetilglucosamina . El precursor experimenta modificaciones enzimáticas que hidrolizan parcialmente el grupo N-acetilo, sustituyéndolo con un grupo SC>3~, epimerizan el carboxi en la posición 5 de una porción de las unidades glucuronicas transformándolas en unidades idurónicas e introduciendo grupos O-sulfato para obtener un producto que, una vez extraído industrialmente, tiene aproximadamente el doble de grupos sulfato en lo que se refiere a los grupos carboxi por unidad de disacárido. Estas modificaciones enzimáticas conducen, entre otras cosas, a la formación de la región de pentasacáridos de un enlace para antitrombina III (ATIII) , denominada pentasacárido activo, que es la estructura necesaria para el enlace de alta afinidad de la heparina ATIII y fundamental para la actividad anticoagulante y antitrombótica de la heparina misma. Este pentasacárido, presente en el interior de sólo algunas de las cadenas que forman la heparina, contiene una unidad glucosamina sulfatada en la posición 3 y un ácido glucurónico separado entre disacáridos que contienen ácidos idurónicos. En la naturaleza, la formación del pentasacárido activo se hace posible mediante la reacción epimerización del carboxi de una porción de las unidades glucuronicas en las unidades idurónicas llevadas a cabo por la glucuronil-C5-epimeraza (C5-epimerización) y mediante una sulfatación adecuada que también conduce a la introducción de un grupo sulfato sobre el hidróxilo en la posición 3 de la glucosamina. Más particularmente, en la naturaleza la formación del pentasacárido activo se hace posible por el hecho de que la C5-epimerización se presenta por grupos, es decir, en las porciones de cadenas, y extensivamente lo cual conduce a un producto que contiene más unidades idurónicas que las glucuronicas. De hecho, la heparina comercial contiene aproximadamente 70% de unidades idurónicas y 30% de unidades glucuronicas. Junto con las principales actividades anticoagulante y antitrombóticas, la heparina también ejerce actividades antilipaémicas, antiproliferativas, antivirales, antitumorosas y antimetastáticas , aunque su utilización como un fármaco se dificulta por los efectos secundarios debidos a la acción anticoagulante que podría provocar hemorragia.

TÉCNICA ANTERIOR Se sabe que el polisacárido K5 capsular aislado de Escherichia coli, descrito por Vann . F. et al., en European Journal of Biochemistry, 1981, 116, 359-364 ("Vann 1981") , consiste de una mezcla de cadenas que consisten de la unidad repetitiva del disacárido glucoronil ß-l—>4-N-acetil glucosamina y por lo tanto muestra la misma secuencia repetitiva (A) : del precursor N-acetil-heparosan de heparina. El polisacárido K5 capsular, denominado en lo sucesivo como "polisacárido K5" o de manera más simple se modificó químicamente por Lormeau et al. como se describe en la US 5,550,116 y por Casu et al. como se describe en Carbohydrate Research, 1994, 263, 271-284. Los K5-0-sulfatos que tienen actividades antitumorosas, antimetastática, antivirales, y en particular anti-VIH se describen en la EP 333243 y en la WO 98/34958. El K5 también se modificó química y enzimáticamente para obtener productos que tuvieran una actividad biológica in vitro sobre la coagulación del mismo tipo, como para el de la heparina según se extrajo de órganos animales (heparina extractivo) . El logro de los productos que tienen una actividad sobre la coagulación del mismo tipo como la de la heparina extractiva se presenta mediante los procesos que imitan ese acontecimiento en la naturaleza y prevén el paso clave total de la C5-epimerización con D-glucuronil C5 epimeraza. Los procesos descritos en las IT 1230785, WO 92/17507, WO 96/14425 y la WO 97/43317 utilizan K5 como el material de partida. El K5 que se origina de la fermentación se somete a N-desacetilación seguida por N-sulfatación y sobre el K5-N-sulfato asi obtenido se realiza la C5-epimerización con C5-epimeraza en solución, obtenida ya sea mediante cromatografía de una solución de enzimas microsomales de mastocitoma de ratón (IT 1230 785) o a partir de hígado bovino (WO 92/17507, WO 96/14425 y WO 97/43317) . La D-glucuronil C5-epimeraza proveniente de hígado bovino se purificó por Campbell, P. Et al. en J. Biol. Chem., 1994,269/43, 26953-26958 ("Campbell 1994") quien también proporcionó su composición en aminoácidos y describió su utilización en solución para la transformación de un K5-N-sulfato en el producto epimerizado al 30% correspondiente, demostrando la formación de ácido idurónico mediante el método HPLC seguido por una despolimerización nitrosa total al disacárido . El documento WO 98/48006 describe la secuencia de ADN que codifica para la D-glucuronil C5-epimeraza y una D-glucuronil C5-epimeraza recombinante, obtenida de un vector de expresión recombinante que contiene el ADN, después purificado por Campbell et al. como se muestra por Jin-Ping L . et al. en J. Biol Chem. 2001, 276, 20069-20077 ("Jin-Ping 2001") . La secuencia completa de la C5-epimeraza se describe por Crawford B. E. et al. en J. Biol. Chem., 2001, 276 (24), 21538-21543 (Crawford 2001) . El documento WO 01/72848 describe un método para los preparación de derivados de N-sulfato N-desacetilado del polisacárido K5, al menos 40% epimerizado de ácido idurónico en lo que respecta al total de los ácidos urónicos, que tienen un peso molecular de 2000 hasta 30,000, que contienen de 25 hasta 50% de cadenas de alta afinidad para ATIII y que tienen una actividad anticoagulante y antitrombótica expresada como proporción HCII/antiXa de 1.5 hasta 4. El documento describe la sulfatación en exceso de un K5-N-sulfato epimerizado al 40-60% y muestra que el producto obtenido, cuya 13C-R N se ilustra, tiene un grupo sulfato contenido por unidad de disacárido de 2-3.5. Repitiendo la sulfatación en exceso mencionada anteriormente en las condiciones descritas y examinando la 13C-RMN se determina que el producto obtenido está realmente libre de amina cuyo contenido de 6-O-sulfato es 80-95%, ya que el del 3-O-sulfato en el amino azúcar es del 30%, aunque cuyo grado de sulfatación es 3.2. También se determina que las condiciones de sulfatación en exceso descritas en WO 01/72848 no se obtuvo un grado de sulfatación mayor a 3.2. La solicitud de patente MI2001A/00397 (WO 02/068477), describe K5-N, O-sulfatado en exceso que tiene un grado de sulfatación mayor a 3.2, obtenido iniciando con un K5 libre de substancias lipofilicas o una de sus entidades de peso molecular de aproximadamente 5,000 por (a) N-desacetilación/N-sulfatación, (b) O-sulfatación en exceso y, opcionalmente, (c) N-resulfatación. Ninguno de los documentos mencionados anteriormente describe LMW-K5-N-sulfatos , epimerizados opcionalmente al 40-60%, en los cuales están presentes grupos NH2 o acetilo. Con el fin de estandarizar la terminologia y hacer que el texto sea más compresible, en la presente descripción se utilizarán términos o expresiones convencionales, en forma singular o plural. En particular: por ??5" o polisacárido K5" se debe entender el polisacárido capsular proveniente de Escherichia coli obtenido por fermentación, es decir, una mezcla de cadenas que consiste de unidades de disacárido (A) que contienen opcionalmente doble enlace en el extremo no reductor según se mostró anteriormente, en cualquier caso preparado y purificado de acuerdo con los métodos descritos en la literatura, en particular de acuerdo con Vann 1981, de acuerdo con Manzoni M. et al., Journal of Bioactive Compatible Polymers, 1996,11, 301-311 ("Manzoni 1996") o de acuerdo con el método descrito en la WO 01/72848 y en la WO 02/068447; es evidente para alguien con experiencia en la técnica que lo que se muestra en lo sucesivo se puede aplicar a cualquier N-acetilheparosan; por "C5-epimeraza" se debe entender la D-glucuronil C-5-epimeraza, extractiva o recombinante, en cualquier caso preparada, aislada y purificada, en particular como se describe en Campbell 1994, en WO 98/48006, en Jin-Ping L . et al. en J. Biol Chem. 2001, 276, 20069-20077 (Jin-Ping 2001") o en Crawford 2001; por K5-amina se debe entender K5 N-desacetilado al menos al 95%, aunque generalmente en el cual los grupos acetilo no se pueden detectar por un aparato de NMR actual; por "K5-N-sulfato" se debe entender K5 N-desacetilado al 95% y N-sulfato según se describe más adelante, pero en el cual los grupos acetilo están sin detectar con un aparato NMR normal; - por "epi 5" se debe entender el K5 y sus derivados en los cuales 20-60% de las unidades glucorónicas están C5-epimerizadas con unidades idurónicas ; por "epiK5-N-sulfato" se debe entender el 5-N-sulfato en el cual 20-60% de las unidades glucurónicas es C5-epimerizado a unidades idurónicas del tipo descrito en la WO 92/17507 o la WO 01/72848; por "epiK5-amina-0-sulfato en exceso" se debe entender una epiK5-amina O-sulfatada con un grado de sulfatación de al menos 3.4; por "N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso" se debe entender una epiK5-amina-0-sulfato en exceso N-acilada, con un grado de sulfatación de al menos 3.4; - por "K5-amina-0-sulfato en exceso" se debe entender una K5-amina O-sulfatada con un grado de sulfatación de al menos 2.2; por "N~acil-K5-amina-0-sulfato en exceso" se debe entender un N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso N-acilado con un grado de sulfatación de al menos 2.2; además : - los términos y expresiones convencionales en la presente definidos anteriormente se refieren a K5 como un aislado después de la fermentación, en general con una distribución de peso molecular entre aproximadamente 1,500 hasta 50,000 con un peso molecular medio de 10,000-25,000, ventajosamente de 15,000-25,000; - con la excepción de la designación especifica del peso molecular, los términos y expresiones convencionales de la presente definidos anteriormente, cuando se pretenden por el acrónimo "LMW" (bajo peso molecular), por ejemplo LMW-K5-N-sulfato, LMW-epiK5-N-sulfato indican productos de bajo peso molecular, que tienen un peso molecular medio de hasta 12,000; - los términos y expresiones convencionales según se definieron en la presente anteriormente, cuando están seguidos por "-derivado" indica como un todo tanto los derivados de K5 natural como aquellos de un bajo peso molecular; - el prefijo "(epi)", que precede "K5" en los términos y expresiones convencionales según se definieron en la presente anteriormente, indica como un todo tanto los productos de K5 natural como aquellos epimerizados al 20-60% según se definieron anteriormente, es decir, mezclas de cadena que consisten todas de ácido glucurónico o ácido glucurónico y, 20-60% de ácido idurónico y se denotan en las fórmulas del símbolo " "; - por el término "aproximadamente" haciendo referencia al peso molecular se debe entender el peso molecualr (± el peso teórico de una unidad de disacárido, incluyendo el peso de sodio, calculado como 461 en el caso de un derivado de (epi) K5-N-sulfato) medido · por viscosimetria según Johnson et al. Carb. Res. 1976, 51, 119-127 utilizando muestras cuyo peso molecular se calculó por HPLC como el estándar; - por la expresión "especie preponderante", se debe entender el compuesto que, en la mezcla que constituye un Imw- (epi) K5-N-sulfato, un Imw- (epi) K5-amina-sulfato en exceso o un Imw-N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso, es el tipo más representado, determinado por el pico de la curva del peso molecular medido por HPLC; a menos que se establezca específicamente de otra manera, por "grado de sulfatación" se debe entender la proporción S03~/COO, que se puede expresar también como el número de grupos sulfato por unidad de disacárido, medido con el método conductométrico descrito por Casu B. et al. en Carbohydrate Research, 1975, 39, 168-176 (Casu 1975), el mismo utilizado en la WO 01/72848; - por "condiciones de O-sulfatación en exceso" se debe entender una O-sulfatación extrema realizada por ejemplo de acuerdo con el método C descrito por B. Casu et al. en Carbohydrate Research, 1994, 263, 271-284 (Casu 1994) ; por el término "alquilo" se debe entender un alquilo lineal o ramificado, mientras que el término "tetrabutilamonio" indica el tetra-n-butilamonio .

SUMARIO DE IA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado que, iniciando con un epiK5-N-sulfato, es posible obtener un epiK5-amina-0-sulfato con un grado de sulfatación mayor que el de cualquier otro epiK5-amina-0-sulfato descrito en la literatura, por ejemplo en la WO 01/72848, preparando la sal con una base orgánica terciaria o cuaternaria del derivado de epiK5-N-sulfato teniendo cuidado de dejar que la mezcla de reacción repose durante un periodo de tiempo de 30-60 minutos manteniendo el pH a aproximadamente 7 con la misma base . orgánica y luego tratar la sal obtenida con un reactivo de O-sulfatación en las condiciones de 0-sulfatación en exceso. También un Imw-epiK5-N-sulfato, cuando se somete al mismo método de salificación y de 0-sulfatación en exceso, proporciona un Imw-epiK5-amina-0-sulfato con un grado extremadamente alto de sulfatación. En el caso de estos derivados de epi-K5-amina-sulfato en exceso, el grado de sulfatación es mayor al 3.2. De manera similar, se ha encontrado que, al aplicar las condiciones de O-sulfatación en exceso descritos anteriormente a un Imw-K5-amina-0-sulfato, se obtiene un Imw-K5-N-sulfato a un alto grado de sulfatación. También, un K5-N-sulfato, cuando se somete al mismo método de salificación y de O-sulfatación en exceso, proporciona un K5-amina-0-sulfato con un alto grado de sulfatación. En el caso de estos derivados de K5-amina-sulfato en exceso el grado de sulfatación es mayor a 2.2. De hecho, se encontró sorprendentemente que, al preparar la sal de tetrabutilamonio de un derivado de (epi) K5-N-sulfato en las condiciones mencionadas anteriormente, la salificación se completa y, durante la O-sulfatación en exceso posterior, favorece el desplazamiento total del grupo sulfato del átomo de nitrógeno en la posición 2 de la glucosamina a los átomos de oxígenos de la glucosamina misma, en particular al átomo de oxigeno en la posición 3, dando lugar con esto a los derivados de (epi) K5-amina-0-sulfato con un alto grado de sulfatación en el cual el grupo N¾ está estrictamente libre. La diferencia cuantitativa en el grado de sulfatación de los derivados de epiK5 y K5 depende de su configuración que favorece la sulfatación de los derivados epimerizados . También se ha encontrado que, al someter un derivado de (epi) 5-amina-0-sulfato en exceso obtenido de esta forma a la N-acilación, se obtienen derivados N-acil-(epi) K5-amina-0-sulfato novedosos libres de la actividad sobre la coagulación y útiles para la preparación de composiciones farmacéuticas o cosméticas. Mediante este proceso novedoso y versátil de esta forma es posible preparar de una manera que se pueda reproducir derivados de epiK5-0-sulfato, sus análogo N-acilo, un K5-0-sulfato que tenga un grado preciso de sulfatación y, antes que todo, sus derivados de bajo peso molecular y sus análogos N-acilo .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el espectro protónico NMR del K5- H2 O-sulfato con una proporción sulfato/carboxi de 2.87 (obtenida de acuerdo con el Ejemplo 1) ; la Figura 2 muestra el espectro protónico NMR de epiK5-N-acetilato, O-sulfato con una proporción sulfato/carboxi de 4.26 (obtenida de acuerdo con el Ejemplo 2) ; la Figura 3 muestra el espectro protónico de NMR de K5-N-acetilato, O-sulfato con una proporción sulfato/carboxi de 2.87 (obtenida de acuerdo con el Ejemplo 3) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De esta forma, de acuerdo con uno de sus aspectos, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de derivados de N-acil- (epi) K5-amina-O-sulfato en exceso, caracterizado porque: (a) un derivado de (epi) K5-N-sulfato, en forma ácida, se trata con una base orgánica terciaria o cuaternaria, dejando que la mezcla de reacción repose durante un periodo de tiempo de 30-60 minutos, manteniendo el pH de la solución a un valor de aproximadamente 7 y su sal se aisla con la base orgánica; (b) la sal de la base orgánica del derivado de (epi) K5-N-sulfato se trata con un reactivo de 0-sulfatación en las condiciones de 0-sulfatación en exceso; (c) el producto asi obtenido se trata con un derivado funcional de un ácido (C2-C4) carboxilico, el derivado de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso de esta forma obtenido se aisla. En general, el derivado de N-acil- (epi) K5-amina- 0-sulfato en exceso se aisla en forma de sal de sodio y opcionalmente la sal de sodio se transforma en otra sal química o farmacéuticamente aceptable. En este contexto, el término "químicamente aceptable" se refiere a un catión que se puede utilizar en síntesis química, tal como por ejemplo, los iones de sodio, amonio, (C1-C4) tetraalquilamonio, o para la purificación del producto, mientras que "farmacéuticamente aceptable" por sí mismo se explica. Los cationes ventajosos son aquellos derivados de metales alcalinos, metales alcalinotérreo, amonio, (Cj.-C4) tetraalquilamonio, aluminio y zinc. Los cationes preferidos son iones de sodio, calcio y tetrabutilamonio . De acuerdo con un procedimiento ventajoso, el paso (a) se lleva a cabo al hacer pasar una solución de la sal de sodio del derivado de (epi) K5-N-sulfato, es decir, del polisacárido K5, N-desacetilado previamente, N-sulfato de preferencia al 100%, opcionalmente al 20-60%, C5-epimerizado y opcionalmente despolimerizado con ácido nitroso, que tenga un peso molecular medio entre aproximadamente 1,000 hasta 25,000, ventajosamente entre aproximadamente 1,500 hasta 25,000, a través de una resina de intercambio aniónico ácido, por ejemplo del tipo IR-120 H+, recolectando el eluato incluyendo también el agua de desperdicio de la resina y neutralizando el eluato con una base orgánica terciaria o cuaternaria, de preferencia con una solución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio. La solución se deja reposar durante 1 hora, manteniendo su pH a aproximadamente 7 (es decir, probando para mantener la neutralidad) mediante la adición de la misma base orgánica terciaria o cuaternaria, de preferencia una solución acuosa de hidróxido del tetrabutilamonio, y la sal obtenida de esta forma se recupera mediante liofilización. En el paso (b) , la O-sulfatación en exceso se presenta utilizando un exceso del agente para O-sulfatación y trabajando a una temperatura de 20 hasta 70°C durante un periodo de tiempo de hasta 24 horas en un solvente polar aprótico. Venta osamente, la sal con una base orgánica terciaria o cuaternaria del derivado (epi) K5-N-sulfato, es decir, del polisacárido R5, N-desacetilado previamente, N-sulfatado de preferencia al 100%, opcionalmente 20-60% de C5-epimerizado y despolimerizado opcionalmente con ácido nitroso, que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 1,500 hasta 25,000 según se aisla en el paso (a) , se disuelve en dimetilformamida y se trata con 2-10 moles de un reactivo para O-sulfatación para cada hidróxilo libre a una temperatura de 40-60 °C durante 10-20 horas. A medida que el reactivo para O-sulfatación se utiliza ventajosamente, el aducto de piridina . S03 en una cantidad de 2.5-5 moles, de preferencia 2.5-4 moles por hidróxilo libre por disacárido y la reacción se lleva a cabo ventajosamente a 50-60 °C, de preferencia a 55 °C durante la noche. El producto obtenido al terminar la reacción se aisla mediante la adición de un volumen 0.1-1 de agua y neutralización, de preferencia con hidróxido de sodio, precipitación con una solución saturada con cloruro de sodio en acetona, filtración y posible ultrafiltración . El producto asi obtenido en general es la sal de sodio de un derivado de (epi ) K5-amina-0-sulfato en exceso que tiene un contenido de ácidos glucurónico e idurónico según se mostró anteriormente. Cuando la reacción de sulfatación en exceso se realiza sobre la sal de la base terciaria o cuaternaria, de preferencia sobre la sal de tetrabutilamonio de un derivado de epiK5-N-sulfato que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 1,000 hasta 25,000, ventajosamente entre aproximadamente 1,500 hasta 25,000 en el cual el ácido idurónico es 20-60% del total de los ácidos urónicos, se obtiene un derivado de epiK5-amina-0-sulfato en exceso que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 3,500 hasta 40,000, ventajosamente entre aproximadamente 4,500 hasta 40, 000 , y un grado de sulfatación de al menos 3.4, ventajosamente al menos 3.5, de manera más ventajosa de 3.55 hasta 4, de preferencia de 3.55 hasta 3.8. Cuando la reacción de sulfatación en exceso se realiza sobre la sal de la base terciaria o cuaternaria, de preferencia sobre la sal de tetrabutilamonio de un derivado de K5-N-sulfato que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 1,500 hasta 25,000, se obtiene un derivado de K5-amina-0-sulfato en exceso que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 3,500 hasta 40,000, ventajosamente entre aproximadamente 4,500 hasta 40,000 y un grado de sulfatación de al menos 2.2, ventajosamente de 2.2 hasta 3 o de 2.3 hasta 3, más ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9. De preferencia, el producto asi obtenido proviene de un Imw-K5-N-sulfato y de preferencia la sal de sodio de un Imw-K5-amina-0-sulfatado en exceso tiene un grado de sulf tación de 2.3 hasta 3. El peso molecular medio de este producto puede ser entre aproximadamente 3,500 hasta 11,000. La sal de sodio asi obtenida se puede convertir en otra sal. A menara de ejemplo, el intercambio con iones de calcio se puede realizar trabajando con una membrana de ultrafiltración. En el paso (c) , el derivado de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso con un alto grado de sulfatación se N-acila utilizando los métodos conocidos en la literatura. La N-acilación se realiza al hacer que el derivado de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso que se origina del paso (b) reaccione con un derivado funcional de un ácido mono o dicarboxilico que contiene de 2 hasta 4 átomos de carbono en solución idroalcohólica a una temperatura de aproximadamente 4°C. Al igual que los derivado funcionales de los ácidos (C2-C4) carboxilicos, de preferencia de ácido acético, propiónico, malónico, o succinico o de monoésteres, en particular metílico o etílico, de los últimos, se puede utilizar el anhídrido, el cloruro, un anhídrido mezclado o un éster activo. El producto así obtenido, un derivado de N- (C2-C4) acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso, se neutraliza con una base, de preferencia hidróxido de sodio, y luego se aisla mediante ultrafiltración y precipitación con una solución saturada con cloruro de sodio en acetona. Opcionalmente se repite el paso de N-acilación hasta obtener una sustitución total o más del 95%. De esta forma se obtienen los N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfatos en exceso, en particular los N-acetil-, N- (2-carboxi) acetil-, N-(2-metoxicarbonil) acetil-, N- (2-etoxicarbonil) acetil-, N-propionil-, N- (3-carboxi) propionil-, N-(3-metoxicarbonil) propionil-, N- (3-etoxicarbonil) ropionil-(epi) K5-amina-0-sulfatos en exceso. Los derivados de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso novedosos asi obtenidos en general están en sus formas de sal de sodio. La sal de sodio se puede convertir en otra sal química o farmacéuticamente aceptable. Las sales particularmente ventajosas son aquellas de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, de amonio, (C1-C4) tetraalquilamonio, aluminio y zinc. Se prefieren las sales de sodio, calcio y tetrabutilamonio . A diferencia del proceso descrito en la WO 98/34958 que consiste de una sulfatación en fase heterogénea de la sal de sodio K5 para obtener K5-0-sulfatos (de acuerdo con la terminología utilizada en la presente "N-acetil-K5-amina-0-sulfatos") con un grado de sulfatación de 0.5 hasta 4 y que tiene un recurso al uso de ácido clorosulfónico para obtener derivados de bajo peso molecular de una manera sin control, el proceso de la presente invención es extremadamente versátil. De hecho, permite que la preparación de los N-acil-K5-amina-0-sulfatos en exceso de cada tipo en rendimientos muy altos, con reacciones que se pueden controlar fácilmente. En particular, el proceso de la presente invención permite la preparación de N-acil-K5-amina-0-sulfatos en excesos que de otra manera no se podrían obtener, similares a los C-5 derivados, epimerizados, los derivados N-acilados con un acilo diferente del acetilo presente en el K5 natural y los derivados de bajo peso molecular. Además, a diferencia del método descrito en la WO 98/34958, el proceso de la presente invención permite el logro de LMW-K5-0-sulfatos de manera controlada con el fin de obtener el peso molecular medio deseado y, antes que todo, un grado de sulfatación bien definido que puede variar de 2.3 hasta 3 pero que regularmente puede ser 2.7-2.9. Por último, todos los productos del proceso de la presente invención, en particular las aminas intermediarias libres y los N-acil-K5-amina-0-sulfatos en exceso son ingredientes activos útiles para las composiciones farmacéuticas o cosméticas. Los materiales de partida del paso (a) son derivados de (epi) K5-N-sulfato conocidos en la literatura o sus entidades, o LMW- (epi) K5-N-sulfatos preparados mediante la despolimerización nitrosa de los (epi)K5-sulfatos correspondientes. Los derivados de (epi) K5-N-sulfato de partida tienen un peso molecular medio entre aproximadamente 1,000 hasta 25,000, ventajosamente entre aproximadamente 1,500 hasta 25,000. De preferencia, como material de partida que utiliza un (epi) K5-N~sulfato que tenga un peso molecular medio entre 10,000 y 25,000 o LMW- (epi) K5-N-sulfato que tenga un peso molecular medio entre aproximadamente 1,500 hasta 12,000, ventajosamente entre aproximadamente 1,500 hasta 8,000, de preferencia entre aproximadamente 1,500 y 7,500. En la WO 92/17507 se describe un epiK5-N-sulfato que tiene un contenido de unidades idurónicas de aproximadamente 20%, obtenido mediante N-desacetilación, N-sulfatación y C5-epimerización de una entidad de K5 que tiene un peso molecular medio de 5,000, aunque este producto contiene un alto porcentaje de grupos acetilo. Un epiK5-N-sulfato particularmente ventajoso como material de partida es aquel obtenido mediante la epimerización de un K5-N-sulfato virtualmente libre de grupos acetilo a su vez preparado a partir de K5 particularmente puro, en particular que no contenga sustancias lipofilicas, descrito en la WO 02/068477. Los C5-epimerizados K5-N-sulfatos de bajo peso molecular que tienen un contenido mayor de unidades idurónica, en particular 40-60%, de preferencia 50-55%, son productos novedosos particularmente ventajosos como materiales de partida en la preparación de los derivados epiK5-amina-0-sulfatados en exceso N-substituidos de la presente invención. Los LMW-epiK5-N-sulfatos también se pueden obtener mediante la C5-epimerización de los LMW-K5-N-sulfatos correspondientes, de preferencia cuando su peso molecular medio es mayor a 4,000. Los LMW- 5- -sulfatos virtualmente libres de grupos acetilo todos son productos novedosos que se pueden preparar mediante fraccionación o, de preferencia, mediante la despolimerización de un K5-N-sulf to libre de grupos acetilo. El K5-N-sulfato es bien conocido en la literatura y se describe en los documentos citados en la presente anteriormente para ilustrar el estado de la técnica. El material de partida mencionado anteriormente invariablemente se obtiene mediante la N-desacetilación de K5 y la posterior N-sulfatación de la K5-amina asi obtenida. Sin embargo, se determinó que la preparación de un K5-N-sulfato virtualmente libre de grupos acetilo o NH2 se auxilia si el 5 del cual se prepara es particularmente puro, en particular si no contiene sustancias lipofílicas . Por lo tanto se prefiere, de acuerdo con la presente invención, utilizar un K5-N-sulfato de partida preparado a partir de un K5 purificado según se describe en la WO 02/068477. El K5-N-sulfato, cuyo espectro 13C-RMN no muestra trazas de grupos N-acetilo o NH2 también se describe en la WO 02/068477. Los LMW-epiK5-N-sulfatos novedosos como se mostró anteriormente se preparan mediante un proceso caracterizado porque un K5-N-sulfato se somete, en cualquier orden, (i) a C5-epimerización con una D-glucuronil C5-epimeraza que se aisla, se purifica y en la solución se inmoviliza en un soporte sólido, a un pH de aproximadamente 7, a una temperatura de aproximadamente 30 °C y durante un periodo de tiempo de 12-24 horas en presencia de al menos un ión bivalente seleccionado entre calcio, magnesio, bario y manganeso; y (ii) a despolimerización nitrosa seguida opcionalmente por reducción, normalmente con borohidruro de sodio. La expresión "en cualquier orden" muestra que el proceso se puede llevar a cabo indistintamente en la dirección (i)-(ii), es decir en la secuencia indicada anteriormente, y en dirección inversa, es decir, también en la dirección (ii)-(i), sometiendo el K5-N-sulfato en primer lugar a la reacción de despolimerización nitrosa, opcionalmente seguida por la reducción con borohidruro de sodio, y después de esto a la C5-epimerización en las condiciones mencionadas anteriormente. El orden preferido es en la dirección (i)-(ii). La secuencia (ii)-(i) de preferencia se utiliza iniciando con LM -K5-N-sulfatos que tienen un peso molecular medio mayor a 4000, de preferencia iniciando con aproximadamente 6,000. Por ejemplo, se pueden determinar las cantidades de nitrito de sodio que, iniciando con 1 g de epiK5-N-sulfato, permiten el logro de un Imw-epiK5-N-sulfato con un peso molecular mayor a 4,000, en particular de al menos 6,000, para obtener intermediarios útiles para la preparación de los LMWepi 5-N, O-sulfato en exceso. De hecho, en este caso, en el paso (ii) se obtiene el porcentaje de epimerización óptima. De acuerdo con un aspecto preferencial de la invención, la C5-epimeraza se inmoviliza en un soporte sólido inerte. La C5-epimeraza, de preferencia recombinante, aislada y purificada por ejemplo de acuerdo con Campbell 1994, WO 98/48006, Jin-Ping 2001 o Crawford 2001, se inmoviliza en un soporte inerte en presencia del substrato, es decir, en presencia del derivado de K5-N- sulfato de partida o en presencia del LMW-K5-N-sulfato, que tiene ventajosamente un peso molecular medio mayor a 4,000, de preferencia de al menos 6,000. La inmovilización se realiza de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo según se describe en la WO 01/72848. La reacción de C5-epimerización se lleva a cabo al hacer recircular 20-1,000 mi de una solución de HEPES 25 mm a un pH de aproximadamente 7 que contiene 0.001-10 g del substrato (LMW-K5-N-sulfato o K5-N-sulfato, de preferencia con un peso molecular mayor a 4,000, en particular de al menos 6,000) y un catión seleccionado entre calcio, magnesio, bario y manganeso a una concentración entre 10 y 60 mm a través de una columna que contiene de 1.2 x 107 hasta 3 x 1011 cpm de la enzima inmovilizada, manteniendo el pH a aproximadamente 7, a aproximadamente 30°C, a un flujo de 30-220 ml/hora durante un periodo de tiempo de 12-24 horas, ventajosamente de 15-24 horas. De preferencia, la solución se hace recircular a un flujo de aproximadamente 200 ml/hora durante la noche (15-20 horas) . El producto obtenido se purifica y se separa de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo mediante ultrafiltración y precipitación con etanol. El producto asi obtenido consta ya sea de epiK5-N-sulfato (y en tal caso se disuelve en agua y se somete a despolimerización) o de LMW-epiK5-N-sulfato (en tal caso constituye el producto final) . El porcentaje de epimerización, en la práctica la cantidad de unidades idurónicas en lo que respecta a las glucurónicas , se calcula con 1H-RMN de acuerdo con el método descrito en la WO 96/4425. La reacción de despolimerización nitrosa se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos mediante la despolimerización de heparina, por ejemplo de acuerdo con el método descrito en la EP 37319, en la WO 82/03627 o de acuerdo con el método mediante la despolimerización de un K5-N-sulfato descrito en la EP 544592, aunque iniciando con un K5-N-sulfato o un epiK5-N-sulfato que contiene de 0 hasta no más del 10%, de preferencia no más del 5%, de grupos acetilo. De preferencia, la despolimerización, realizada con nitrito de sodio y ácido clorhídrico en un epi 5-N-sulfato virtualmente libre de grupos acetilo, se sigue por reducción in situ con borohidruro de sodio. En la práctica, una solución acuosa fría de epiK5-N-sulfato se lleva a pH ácido (aproximadamente 2) con ácido clorhídrico y, hasta que se enfría, se trata con nitrito de sodio manteniendo la temperatura (aproximadamente 4°C) y el pH (aproximadamente 2) constante y, al término de la despolimerización (aproximadamente 15-30 minutos) la solución se neutraliza con hidróxido de sodio y se trata, hasta aproximadamente 4°C, con una solución acuosa de borohidruro de sodio. Al término de la reducción (aproximadamente 4 horas) el exceso de borohidruro de sodio se destruye con ácido clorhídrico, la solución se neutraliza con hidróxido de sodio y producto despolimerizado (y reducido) se aisla de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, mediante precipitación directa con etanol o acetona. El producto obtenido al término de la despolimerización puede ser ya sea un Imw-epiK5-N-sulfato (en tal caso constituye el producto final) o un Imw-K5-N-sulfato (y en tal caso se somete directamente a C5-epimerización como se mostró en la presente anteriormente, después del aislamiento y también en solución sin aislarse previamente) , en particular cuando tiene un peso molecular medio mayor a 4,000, de preferencia de al menos 6,000, o se utiliza para preparar L -K5-N, O-sulfatado en exceso de la actividad antiangiogenética y antiviral. Al controlar adecuadamente la reacción de despolimerización, en particular utilizando diferentes cantidades de nitrito de sodio/ácido clorhídrico, los LMW-K5-N-sulfatos o LMW-epiK5-N-sulfatos se obtienen teniendo un peso molecular medio en el intervalo total entre aproximadamente 1,500 hasta 12,000, ventajosamente entre aproximadamente 1,500 hasta 10,000, de preferencia entre aproximadamente 1,500 hasta 7,500, calculado en el espectro 13C-RMN a través de la integración de la señal atribuida al C2 del 2,5-anhidromanitol con aquel del carbono anomérico de la glucosamina dentro de la cadena de polisacárido. De acuerdo con procedimiento general iniciando por ejemplo con 1 g de K5-N-sulfato o epiK5-N-sulfato, el producto de partida se disuelve en 100-200 mi de agua desionizada y se termostatiza a 4°C. Luego se agrega una cantidad de nitrito de sodio para obtener el peso molecular medio deseado, por ejemplo entre aproximadamente 2,000 hasta 4,000. Por lo tanto, iniciando con un epiK5-N-sulfato que tiene un peso molecular de 20,000 medido con el método de HPLC equipado con una columna BioRad BioSil 250 y utilizando un estándar de heparina de peso molecular conocido, requerirá la adición de 330 hasta 480 mg de nitrito de sodio disueltos en una solución acuosa al 0.2%. La solución que contiene el epiK5-N-sulfato y el nitrito de sodio, mantenida a 4°C, se lleva a pH 2 a través de la adición de HC1 0.1N enfriado a 4°C. Se hace reaccionar bajo lenta agitación durante 20-40 minutos, luego se neutraliza con NaOH 0.1N. El producto obtenido se lleva a temperatura ambiente y se trata con un agente reductor tal como por ejemplo borohxdruro de sodio (250-500 mg disuelto en 50-100 mi de agua) y se hace reaccionar durante 4-8 horas. El borohidruro de sodio en exceso se elimina llevando el pH a 5-5.5 con HCl 0.1N y al dejar reposar durante 2-4 horas adicionales. Al finalizar se neutraliza con NaOH 0.1N y el producto se recupera por precipitación con acetona o etanol después de haber concentrado el producto a través de evaporación a presión reducida. De manera similar, las cantidades de nitrito de sodio se pueden determinar iniciando con 1 g de K5-N-sulfato o de epiK5-N-sulfato, permitiendo lograr un Imw-K5-N-sulfato o un Imw-epiK5-N-sulfato con un peso molecular medio entre aproximadamente 4,000 hasta 12,000, ventajosamente entre aproximadamente 4,000 hasta 7,500, en particular de 6,000-7,500. Los LMW-epiK5-N-sulfatos asi obtenidos, con un contenido de ácido idurónico de 20 hasta 60%, ventajosamente de 40 hasta 60%, de preferencia de 50-55% y virtualmente libres de grupos N¾ y N-acetilo, que tienen un peso molecular medio entre aproximadamente 1,500 hasta 12,000, ventajosamente entre aproximadamente 1,500 hasta 10,000, de preferencia entre aproximadamente 1,500 hasta 7,500 y sus sales química o farmacéuticamente aceptables constituyen productos novedosos útiles como materiales de partida en la preparación de LMW-epiK5-N, O-sulfatos en exceso particularmente interesantes, aunque también por sí mismos útiles como ingredientes activos de composiciones farmacéuticas o cosméticas y constituyen un aspecto adicional de la presente invención. Ventajosamente, los materiales de partida en la preparación de los derivados de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso de la presente invención son derivados de (epi) K5-N-sulfato-derivado que consisten en una mezcla de cadenas en la cual al menos 90% de las cadenas tienen la fórmula I : en la cual la proporción de unidades glucurónicas/unidades idurónicas es de 100/0 hasta 40/60, n es un número entero de 2 hasta 100, ventajosamente de 3 hasta 100, y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. En particular, los derivados de (epi)K5-N-sulfato de partida consisten de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula I mencionada anteriormente, con un contenido de unidades glucurónicas de 100 hasta 40%, ventajosamente con un contenido de ácido glucurónico de 100% u 80-40% de ácido glucurónico y 20-60% de ácido del idurónica, n es un número entero de 2 hasta 100, ventajosamente de 3 hasta 100 y el catión correspondiente es químicamente aceptable. De preferencia, el contenido de ácido glucurónico es 100% o fuera del total de ácidos urónicos 40-60% es ácido glucurónico y 60-40% es ácido idurónico. Los materiales de partida preferido son LMW- (epi) K5-N-sulfatos que consisten de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula I en que la cual las unidades urónicas consisten todas de ácido glucurónico o comprenden de 40-60%, de preferencia 50-55%, de ácido idurónico, n es un número entero de 2 hasta 20, ventajosamente de 3 hasta 15 y el catión correspondiente es químicamente aceptable. Los epi 5-N-sulfatos, preparados mediante la C5-epimerización de los K5-N-sulfatos, son bien conocidos y se describen ampliamente en la literatura. Su preparación mediante la C5-epimerización de la unidad glucuronica del K5-N-sulfato con una D-glucuronil C5-epimeraza se describió en los documentos citados en la presente anteriormente para ilustrar el estado de la técnica, por ejemplo en las WO 92/17507, WO 98/14425, WO 97/43317, WO 01/72848 y la US 2002/0062019. Sin embargo, de acuerdo con una manera preferencial de procedimiento, mediante la epimerización se utiliza un K5-N-sulfato obtenido a partir de un K5 libre de sustancias lipofilicas según se describe en la WO 02/068477 y la C5-epimerización se realiza con una D-glucuronil C5-epimeraza aislada, purificada e inmovilizada en un soporte sólido, a un pH de aproximadamente 7, a una temperatura de aproximadamente 30 °C y durante un periodo de tiempo de 12-24 horas en presencia de al menos un ión bivalente seleccionada entre calcio, magnesio, bario y manganeso como se mostró anteriormente. También el K5-N-sulfato se mostró en la presente anteriormente. Los (epi) K5-N-sulfatos completamente N-sulfatados de bajo peso molecular, en particular aquellos en los cuales las unidades urónicas están todas en el ácido glucurónico y aquellos que tienen un contenido de unidades idurónicas de 40-60%, de preferencia 50-55%, son todos productos novedosos particularmente ventajosos como materiales de partida en la preparación de los derivados de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso de acuerdo con la presente invención. Los materiales de partida son LMW-(epi) K5-N-sulfatos que tienen un contenido de ácido idurónico de 0% o 40-60% en lo que respecta al total de los ácidos urónicos y un peso molecular medio entre aproximadamente 1,500 hasta 12,000, ventajosamente entre aproximadamente 1,500 hasta 8,000, de preferencia entre aproximadamente 1,500 hasta 7,500; y sus sales química o farmacéuticamente aceptables. La distribución puede variar entre aproximadamente 1,000 hasta 10,000. Los LMW- (epi) 5-N-sulfatos consisten ventajosamente de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tiene la fórmula I' : en la cual las unidades urónicas son el 100% que consiste de ácido glucurónico o 60-40% de ácido glucurónico y 40-60% de ácido idurónico, q es un número entero de 2 hasta 20 y el catión correspondiente es química el o farmacéuticamente aceptable. En este contexto, el término "químicamente" se refiere a un catión que se puede utilizar en síntesis química, tal como por ejemplo, los iones de sodio, amonio, (C1-C4) tetraalquilamonio, o para la purificación del producto . Los cationes ventajosos son aquellos derivados de metales alcalinos, metales alcalinotérreos , amonio, (C1-C4) tetraalquilamonio, aluminio y zinc. Los cationes preferidos son los iones de sodio, calcio y tetrabutilamonio .

Los materiales de partida preferidos son los LMW- (epi) K5-N-sulfatos novedosos que consisten de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante tiene la fórmula I'a: en la cual las unidades urónicas son el 100% que consiste de ácido glucurónico o 60-40% de ácido glucurónico y 40% hasta 60% de ácido idurónico, p es un número entero de 4 hasta 8. El peso molecular medio de estos productos es entre aproximadamente 2000 hasta 4000 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable . En particular, los LMW- (epi) K5-N-sulfatos novedosos son materiales de partida útiles que consisten de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula I' de la presente anterior, obtenida mediante la despolimerización nitrosa de los (epi) K5-N-sulfatos correspondientes mostrados anteriormente y la posterior reducción posible por ejemplo con borohidruro de sodio. El origen de estos (epi) K5-N-sulfatos provenientes de un paso de despolimerización nitrosa implica, en la reducción final de la mayoría de las cadenas en la mezcla de cadenas, la presencia de una unidad de 2, 5-anhidromanosa o, en el caso de la reducción con por ejemplo borohidruro de sodio, de 2,5- anhidromanitol de la estructura (a) : en la cual X representa un grupo formilo o un grupo hidroximetilo . Por lo tanto, la reducción final de la mayoría (60-70%) de las cadenas se representa realmente por la estructura (b) : en la cual X es como se definió anteriormente. La presencia de la estructura (a) no tiene ninguna influencia sobre las características químicas de los (epi) K5-N-sulfatos ni sus derivados ya que cualesquiera sulfataciones podrían implicar una posible introducción de uno o dos grupos sulfato que podrían no cambiar significativamente sin embargo el grado de sulfatación de los derivados O-sulfatados . Además, la presencia de la estructura (a) no influya en la actividad biológica de los productos, según se demuestra por 0stergaard P. B. et al. en Thrombosis Research, 1987, 45, 739-749 (0stergsard 1987) para las heparinas de bajo peso molecular. Los LMW- (epi) K5-N-sulfatos particularmente ventajosos de acuerdo con la presente invención consisten de mezclas de cadenas en las cuales la especie preponderante es un compuesto de la fórmula I'b: en la cual X es formilo o hidroximetilo, m es 4, 5 ó 6, el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable, las unidades urónicas son todas de ácido glucurónico o las unidades glucurónicas e idurónicas están presentes alternativamente, iniciando con una unidad glucurónica o idurónica. En este caso la proporción glucurónica/idurónica es de 45/55 hasta 55/45, es decir aproximadamente 50/50.

Todo los LMW- (epi) K5-N-sulfatos de la presente mostrados anteriormente son ' productos novedosos que constituyen un objeto adicional de la presente invención. Los LMW- (epi) 5-N-sulfatos, es decir, los LM -K5-N-sulfatos mostrados anteriormente y, a diferencia de otros epiK5-N-sulfatos, por ejemplo según se indica en la WO 92/17507, también los LMW-epiK5-N-sulfatos de la presente invención, - que están virtualmente libres de grupos N-acetilo, no tienen actividad anticoagulante y tienen una actividad interesante contra los radicales libres . Gracias a su baja toxicidad, los LMW-K5-N-sulfatos y LMW-epiK5-N-sulfatos novedosos son ingredientes activos para la preparación de composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar como adyuvantes en el tratamiento cardiopatia isquémica y para el tratamiento de dermatitis de radiación o de composiciones cosméticas útiles como anti-envejecimiento de la piel. Cuando los LMW- (epi) K5-N-sulfatos mostrados anteriormente se utilizan como materiales de partida para la reacción de O-sulfatación en exceso, en cualquier caso se prefiere que, en su preparación mediante la despolimerización nitrosa como se mostró anteriormente, la despolimerización esté seguida por la reducción por ejemplo con borohidruro de sodio para proporcionar los LMW-K5-N-sulfatos caracterizados por unidades terminales (a) en las cuales X es hidroximetilo , ya que de acuerdo con el proceso de la presente invención los LMW- (epi) K5-N-sulfatos se someten a reacciones de sulfatación y acilación cuya influencia, del radical 2, 5-anhidromanosa de la estructura (a) se desconoce sobre el grupo formilo, en el cual X representa formilo. Los materiales de partida de preferencia se utilizan en forma de sal de sodio, a menos que una sal ya esté disponible con una base orgánica terciaria o cuaternaria preparada de acuerdo con el paso (a) mostrado anteriormente, de preferencia la sal de tetrabutilamonio . De acuerdo con la presente invención, los derivados de (epi) -K5-N-sulfato de partida, de preferencia N-sulfatados al 100%, se someten a los pasos mencionado anteriormente (a) y (b) , al término de lo cual se aislan los correspondientes derivados de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso novedosos, en los cuales la amina está sin sustituir, normalmente en la forma de sal de sodio, que se puede, transformar en otra sal química o farmacéuticamente aceptable . De esta forma, de acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a derivados de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso novedosos y sus sales química o farmacéuticamente aceptables, que se pueden obtener mediante un proceso caracterizado porque: (a) un derivado de (epi) K5-N-sulfato, en forma acida, se trata con una base orgánica terciaria cuaternaria, dejando que la mezcla de reacción repose durante un periodo de tiempo de 30-60 minutos, manteniendo el pH de la solución a un valor de aproximadamente 7 mediante la adición de la base orgánica terciaria o cuaternaria y su sal se aisla con la base orgánica; (b) la sal de la base orgánica del derivado de ( epi) K5-N-sulfato se trata con un reactivo de 0-sulfatación en las condiciones de O-sulfatación en exceso y el derivado de (epi) 5-amina-0-sulfato en exceso se aisla . El derivado asi obtenido en general es un derivado de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 4,500 hasta 40, 000, aislado en forma de sal de sodio que se puede transformar en otra sal química o farmacéuticamente aceptable. Las sales particularmente ventajosas son aquellas de metales alcalinos, metales alcalinotérreo, de amonio, (C1-C4) tetraalquilamonio, aluminio y zinc y, entre estas, se prefieren las sales de sodio, calcio y tetrabutilamonio . Como ya se mostró en la presente anteriormente, el grado de sulfatación de los derivados de (epi) K5-amina-O-sulfato en exceso según se obtuvieron anteriormente depende de la configuración del derivado de (epi)K5-N-sulfato de partida, debido a que el volumen en la cadena de disacáridos del derivado de K5-N-sulfato, en el cual las unidades urónicas están comprendidas exclusivamente de ácido glucurónico, permite una sulfatación en exceso que es menor que la que se presenta con el derivado de epiK5-N-sulfato, en especial si el grado de epimerización del último es 40-60% de ácido glucurónico y 60-40% de ácido idurónico. De hecho se ha determinado que, sometiendo un derivado de K5-N~sulfato a los pasos (a) y (b) mencionados anteriormente, se obtiene un derivado de K5-amina-0-sulfato en exceso que tiene un grado de sulfatación de 2.2 hasta 3, ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9. Sometiendo un derivado de epiK5-N-sulfato a los pasos (a) y (b) mencionados anteriormente en los cuales el contenido de ácido idurónico es 20-60%, de preferencia 40-60% del total de ácidos urónicos, se obtiene un derivado de epiK5-amina-0-sulfato en exceso que tiene un grado de sulfatación de al menos 3.4, venta osamente de al menos 3.5, de manera más ventajosa de 3.55 hasta 4, de preferencia de 3.55 hasta 3.8. Estos derivados de (epi ) 5-amina-0-sulfatado en exceso son productos útiles como intermediarios en la preparación de sus derivados N- (C2-C4) acilados y como ingredientes activos básicamente libres de actividad sobre los parámetros de coagulación pero que tienen otras propiedades farmacobiológicas interesantes, útiles para la preparación ,de composiciones farmacéuticas. Para el uso de los derivados epi 5-amina-0-sulfato en exceso de la presente invención como ingredientes activos de composiciones farmacéuticas, es ventajoso preparar ambos derivados de bajo peso molecular, con un peso molecular medio entre aproximadamente 3,000 hasta 11,500, de preferencia entre aproximadamente 4,500 hasta 8,500, con una distribución de peso molecular entre aproximadamente 1,000 hasta 15,000, de preferencia entre aproximadamente 2,000 hasta 10,000 y los derivados de alto peso molecular, que se originan del K5 sin fraccionar, con un peso molecular medio entre aproximadamente 15,000 hasta 45,000, de preferencia entre aproximadamente 20,000 hasta 45,000, con una distribución de peso molecular entre aproximadamente 2,000 hasta 70,000. De esta forma, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención proporciona ingredientes activos novedosos de composiciones farmacéuticas que consisten de derivados de (epi ) 5-amina-0-sulfato en exceso que consisten de mezclas de cadenas en las cuales al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula II: en la cual n es un número entero de 2 hasta 100, de preferencia de 3 hasta 100, R, R' y R" son hidrógeno o S03~, las unidades urónicas son todas de ácido glucurónico, para un grado de sulfatación de al menos 2.2, ventajosamente de 2.2 hasta 3 o de 2.3 hasta 3, más ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9, o son 20-60% que consisten de ácido idurónico, para un grado de sulfatación de al menos 3.4, ventajosamente de al menos 3.5, más venta osamente de 3.55 hasta 4, de preferencia de 3.55 hasta 3.8 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. Los derivados de epiK5-amina-0-sulfatados en exceso ventajosos de grado de sulfatación extremadamente alto consisten de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula II en la cual las unidades urónicas son 40-60% que consisten de ácido idurónico, n es un entero de 2 hasta 100, de preferencia de 3 hasta 100, con un peso molecular medio entre aproximadamente 2,000 hasta 40,000, ventajosamente entre aproximadamente 4,500 hasta 40,000, R es al menos 40%, de preferencia 50-80% de S03", R' y R" son ambos S03_ o uno es hidrógeno y el otro es 5-10% de S03" en ácido glucurónico monosulfatado y 10-15% de SO3- en ácido idurónico monosulfatado, el grado de sulfatación es mayor a 3.4 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. Los derivados de epiK5-amina-0-sulfato en exceso preferidos de muy alto grado de sulfatación son los LM -epiK5-amina-0-sulfatos en exceso que consisten de una mezcla de cadenas en la cual el 90% de las cadenas tienen la fórmula II' : en la cual q es un número entero de 2 hasta 20, R, R' y R" son hidrógeno o S03~, las unidades urónicas son 20-60% comprendidas, de preferencia 40-60%, de ácido idurónico, para un grado de sulfatación de 3.55 hasta 4, y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable. Son particularmente interesantes las mezclas de cadenas de la fórmula II' en la cual las unidades urónicas son 40-60% comprendidas, de preferencia de 50-55%, de ácido idurónico, R es al menos 40%, ventajosamente 50-80%, de preferencia aproximadamente 65% de S03", · R' y R" son ambos S03~ y uno es hidrógeno y el otro es 5-10% de S(¾- en ácido glucurónico y 10-15% de SO3" en ácido idurónico, n es un número entero de 3 hasta 15, con un peso molecular medio entre aproximadamente 4,000 hasta 8,000 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. Entre estos LM -epi 5-amina-0-sulfatos en exceso se prefieren aquellos que consisten de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante tiene la fórmula 11' a: en la cual p es un número entero de 4 hasta 8, R, R' y R" son como se definieron anteriormente, el grado de sulfatación es de 3.55 hasta 4 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. El origen del LMW-epiK5-amina-0-sulfatado en exceso novedoso a partir de los LM -epiK5-N-sulfatos obtenidos mediante despolimerización nitrosa y posterior reducción con, por ejemplo, borohidruro de sodio, implica, en la reduciendo final de la mayoría de las cadenas en la mezcla de cadenas, la presencia de una unidad 2,5-anhidromanitol sulfatada de la estructura (a' ) : en la cual R" representa hidrógeno o S03". De esta forma, la reducción final de la mayoría de las cadenas en la mezcla de cadenas se representa por la estructura (b' ) : en la cual la unidad urónica puede ser glucurónica o idurónica. Entre los LMW-epiKS-amina-O-sulfatos en exceso novedosos, se prefieren aquellos que consisten de mezclas en las cuales la especie preponderante es un compuesto de la fórmula II' : en la cual R, R' y R" son hidrógeno o SC>3~, X" es OH u 0S03", m es 4,5 ó 6, las unidades urónicas son 40-60% que consisten de ácido idurónico, para un grado de sulfatación de 3.55 hasta 4, las unidades idurónicas están presentes, alternativamente, que .inician con una unidad glucurónica o idurónica, y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención proporciona derivados de K5-amina-0-sulfato en exceso novedosos que consisten de mezclas de cadenas en las cuales al menos el 90% de las cadenas tiene la fórmula III: en la cual n es un número entero de 2 hasta 100, preferencia de 3 hasta 100, R, R' y R" son hidrógeno o SC>3_, el grado de sulfatación es al menos 2.2, ventajosamente de 2.2 hasta 3 o de 2.3 hasta 3, más ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. Los K5-amina-0-sulfatos en exceso preferidos son los LMW-K5-amina-0-sulfatos en exceso que consisten de mezclas de cadena en las cuales al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula III' : en la cual q es un número entero de 2 hasta 20, R, R' y R" representan hidrógeno o un grupo SC>3~, para un grado de sulfatación de al menos 2.2, ventajosamente de 2.2 hasta 3 o de 2.3 hasta 3, más ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9 y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable . Entre estos LMW-K5-amina-0-sulfatos en exceso se prefieren aquellos que consisten de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante tiene la fórmula III' a: en la cual p es un número entero de 4 hasta 8, R, R' y R" son como se definieron anteriormente, el grado de sulfatación es al menos 2.2, ventajosamente de 2.2 hasta 3 o de 2.3 hasta 3, más ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9 y el catión correspondiente es quimica o farmacéuticamente aceptable. El origen del L W-K5-amina-0-sulfatado en exceso novedoso a partir de los LMW-K5-sulfatos obtenidos mediante despolimerización nitrosa y posterior reducción con, por ejemplo, borohidruro de sodio, implica, en la reducción final de la mayoría de las cadenas en la mezcla de cadenas, la presencia de una unidad 2, 5-anhidromanitol sulfatada de la estructura (a' ) como se mostró anteriormente en la cual R" representa hidrógeno o SC>3~. De esta forma, la reducción final de la mayoría de las cadenas en la mezcla de cadenas se representa por la estructura (b' ) como se mostró anteriormente en la cual la unidad urónica es todavía de ácido glucurónico. Entre los L W-K5-amina-0-sulfato en exceso novedosos mencionados anteriormente, se prefieren aquellos que consisten de mezclas en las cuales la especie preponderante es un compuesto de la fórmula III' b: en la cual R, R' y R" son hidrógeno o S03~, X" es OH u 0S03~, para un grado de sulfatación de al menos 2.2, venta osamente de 2.2 hasta 3 o de 2.3 hasta 3, más ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9, m es 4, 5 ó 6 y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable. Estos LMW-K5-amina-0-sulfatados en exceso son productos novedosos útiles como intermedios en la preparación de sus derivados N-sulfatados o N-acilados aunque por si mismos tienen propiedades farmacológicas interesantes, en particular como anti-radicales libres y microbicidas y, como tales, constituyen ingredientes activos novedosos de composiciones farmacéuticas que constituyen por lo tanto un aspecto adicional de la presente invención. En particular, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención se relaciona con el uso de los derivados de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso mencionados anteriormente con un alto grado de sulfatación para la preparación de los derivados de epiK5-amina-0-sulfato en exceso N-sustituidos novedosos. Los derivados de N-acil (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso de acuerdo con la presente invención se obtienen al someter los derivados de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso al paso (c) del proceso de la presente invención. De esta forma, de acuerdo con uno de sus aspectos adicionales, la presente invención proporciona derivados de N-acil (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso novedosos que se pueden obtener mediante un proceso caracterizado porque: (a) un derivado de (epi) K5-N-sulfato, en forma ácida, se trata con una base orgánica terciaria o cuaternaria, dejando que la mezcla de reacción repose durante un periodo de tiempo de 30-60 minutos, manteniendo el pH de la solución a un valor de 7 al agregar la base orgánica terciaria o cuaternaria y su sal se aisla con la base orgánica; (b) la sal de la base orgánica del derivado de (epi) K5-N-sulfato se trata con un reactivo de 0-sulfatación en las condiciones de 0-sulfatación en exceso; (c) el producto asi obtenido se trata con un derivado funcional de un ácido (C2-C4) carboxilico, el derivado de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso asi obtenido se aisla. En general, el derivado de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso se aisla en la forma de sal de sodio y opcionalmente la sal de sodio se transforma en otra sal química o farmacéuticamente aceptable. Al igual que ocurre para los derivados de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso, también el grado de sulfatación de los derivados de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso según se obtuvieron anteriormente depende de la configuración del derivado de (epi)K5-N-sulfato de partida, ya que el volumen en la cadena del disacáridos del derivado de K5-N-sulfato en el cual las unidades urónicas están comprendidas exclusivamente de ácido glucurónico, permite una sulfatación en exceso que es menor que la que se presenta con el derivado de epiK5-N-sulfato, especialmente si el grado de epimerización del último es 40-60% de ácido glucurónico y 60-40% de ácido idurónico . De hecho, se ha determinado que, sometiendo un derivado de K5-N-sulfato a los pasos (a) -(c) mencionados anteriormente, se obtiene un derivado de N-acil-K5-amina-O-sulfato en exceso que tiene un grado de sulfatación de 2.2 hasta 3, ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9. Someter un derivado de epiK5-N-sulfato a los pasos (a) , (b) y (c) mencionados anteriormente en los cuales el contenido de ácido idurónico es del 20-60% del total de los ácidos idurónicos, se obtienen derivados de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso que tienen un grado de sulfatación de al menos 3.4, ventajosamente de al menos 3.5, más ventajosamente de 3.55 hasta 4, de preferencia de 3.55 hasta 3.8. De esta forma, de acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención proporciona derivados de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso novedosos en los cuales el acilo es un ácido (C2-C ) carboxílico, que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 2,000 hasta 45,000, de preferencia entre aproximadamente 4,500 hasta 40,000, un grado de sulfatación según se indicó anteriormente, los derivados que son básicamente inactivos sobre los parámetros de coagulación aunque ingredientes activos útiles de las composiciones farmacéuticas o cosméticas . Para el uso de los derivados de N-acil-epiK5-amina-O-sulfato en exceso de la presente invención como productos farmacéuticos o cosméticos es ventajoso preparar ambos derivados de bajo peso molecular, con un peso molecular medio entre aproximadamente 3,000 hasta 11,500, de preferencia entre aproximadamente 4,500 hasta 8,500, con una distribución de peso molecular entre aproximadamente 1,000 hasta 15,000, de preferencia entre aproximadamente 2,000 hasta 10,000 y los derivados de alto peso molecular, que se originan del K5 sin fraccionar, con un peso molecular medio entre aproximadamente 15,000 hasta 45,000, de preferencia entre aproximadamente 20,000 hasta 45,000, con una distribución de peso molecular entre aproximadamente 2,000 hasta 70,000. En los derivados de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso de la presente invención, el derivado de sulfatación es muy alto, ya que sobre los 4 hidróxilos libres disponibles por unidad de disacárido, al menos 3.4, de preferencia de 3.5 hasta 3.8, se sulfatan, mientras que el nitrógeno de la glucosamina se acila virtualmente al 100%. Además, los derivados de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso son 6-0-sulfatados al 100% y 3-0-sulfatados al 50-80% en sus unidades de glucosamina, 3-0-monosulfatados al 5-10% en glucurónicas, O-monosulfatados al 10-15% en unidades idurónicas y 2 , 3-di-0-sulfatados en las unidades urónicas restantes, considerando que el grado de sulfatación es al menos 3.4. Los derivados de N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso que, como se indicó anteriormente, tienen un grado de sulfatación de 2.2 hasta 3, son al menos 6-O-sulfatados al 90%. De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención proporciona derivados de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso novedosos que consisten de mezclas de cadenas en las cuales al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula IV: en la cual las unidades urónicas son 20-60% que consisten de ácido idurónico, n es un número entero de 2 hasta 100, de preferencia de 3 hasta 100, R, R' y R" son hidrógeno o S03~, Z es (C2-C4) acilo, el grado de sulfatación es al menos 3.4, ventajosamente de al menos 3.5, más ventajosamente de 3.55 hasta 4, de preferencia de 3.55 hasta 3.8 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. Los derivados de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso ventajosos de grado extremadamente alto de sulfatación constan de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula IV en la cual las unidades urónicas son 40-60% que consisten de ácido idurónico, n es un número entero de 2 hasta 100, de preferencia de 3 hasta 100, con un peso molecular medio entre aproximadamente 2,000 hasta 45,000 ventajosamente entre aproximadamente 4,500 hasta 45,000, R es al menos 40%, de preferencia 50-80% de S03~, R' y R" son ambos S03~ o uno es hidrógeno y el otro es 5-10% de SC>3~ en ácido glucurónico monosulfatado y 10-15% de SC>3~ en ácido idurónico monosulfatado, el grado de sulfatación es mayor al 3.4 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. Los derivados de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso del grado extremadamente alto de sulfatación de particular interés son los N-acil-LMW-epiK5-amina-0-sulfatos en exceso que consisten de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula IV : en la cual q es un número entero de 2 hasta 20, R, R' y R" representan hidrógeno o un grupo SÜ3- para un grado de sulfatación de 3.55 hasta 4, Z es (C2-C4) acilo, · y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable. Se prefieren, las mezclas de cadenas de la fórmulalV en la cual las unidades urónicas son 40-60% comprendidas, de preferencia del 50-55%, de ácido idurónico, R es al menos 40%, ventajosamente 50-80%, de preferencia aproximadamente 65% de SC ", R' y R" son ambos S03" o uno es hidrógeno y el otro es 5-10% de S03~ en ácido glucurónico y 10-15% de SO en ácido idurónico, q es un número entero de 3 hasta 15, con un peso molecular medio entre aproximadamente 4,500 hasta 9,000 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. Otros N-acil-LMW-epiK5-amina-0-sulfatos en exceso particularmente interesantes son aquellos de peso molecular muy bajo, que consisten de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante es un compuesto de la fórmula IV a: en la cual p es un número entero de 4 hasta 8, R, R' y R" son hidrógeno o un grupo SC>3~ para un grado de sulfatación de 3.55 hasta 4, Z es (C2-C ) acilo, y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable . El origen de los N-acil-LMW-epiK5-amina-0-sulfatos en exceso novedosos a partir de los LMW-epiK5-sulfatos obtenidos mediante la despolimerización nitrosa y la posterior reducción con, por ejemplo, borohidruro de sodio, implica, en la reducción final de la mayoría de las cadenas en la mezcla de cadenas, la presencia de una unidad de 2 , 5-anhidromanitol sulfatado de la estructura (a' ) definida anteriormente en la cual R" representa hidrógeno o S03~. De esta forma, la reducción final de la mayoría de las cadenas en la mezcla de cadenas se representa por la estructura (b") : en la cual Z representa (C2-C4)acilo y la unidad urónica puede ser glucurónica o idurónica. Entre los N-acil-LMW-epi 5-amina-0-sulfatos en exceso novedosos mencionado anteriormente, se prefieren aquellos que consisten de mezclas en las cuales la especie preponderante es un compuesto de la fórmula IV b: en la cual R, Rf y R" son hidrógeno o S03~, Z es (C2-C4) acilo, X" es OH u 0S03", m es 4, 5 ó 6, para un grado de sulfatación de 3.55 hasta 4, las unidades urónicas están presentes alternativamente, iniciando con una unidad glucurónica o idurónica, y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable . Los cationes son ventajosamente aquellos de metales alcalinos, metales alcalinotérreos de amonio C ) tetraalquilamonio, aluminio y zinc y, entre éstos, de preferencia las sales de sodio, calcio y tetrabutilamonio . En todos los N-acil-epiK5-amina-0-sulfatos en exceso mostrados anteriormente, en particular aquellos de las fórmulas IV, IV, IV a, IV b, como también en la estructura b" , el grupo acilo (Z) de preferencia es un (C2-C4) acilo seleccionado entre el grupo que consiste acetilo, (2-carboxi) acetilo, (2-metoxicarbonil) acetilo, (2-etoxicarbonil) acetilo, propionilo, (3-carboxi) ropionilo, N- (3-metoxicarbonil) propionilo y (3-etoxicarbonil) propionilo . De acuerdo con otro de sus aspectos, la invención proporciona derivados de N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso novedosos que consisten de mezclas de cadenas en las cuales al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula V: en la cual n es un número entero de 2 hasta 100, de preferencia de 3 hasta 100, Z es (C2-C4) acilo, R, R' y R" son hidrógeno o SO3", el grado de sulfatación es al menos 2.2, ventajosamente de 2.2 hasta 3 o de 2.3 hasta 3, más venta osamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable'. Son particularmente interesantes los N-acil-LMW-K5-amina-0-sulfatos en exceso novedosos que consisten de mezclas de cadena en las cuales al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula V : en la cual q es un número entero de 2 hasta 20, Z es (C2-C4) acilo, R, R' y R" representan hidrógeno o un grupo SC>3~ para un grado de sulfatación de al menos 2.2, venta osamente de 2.2 hasta 3 o de 2.3 hasta 3, de manera más ventajosa de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9 y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable. Entre estos N-acil-LMW-K5-amina-0-sulfatos en exceso se prefieren aquellos que consisten de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante tiene la fórmula V a : en la cual p es un numero entero de 4 hasta 8, Z es (C2-C4) acilo, R, R' y R" son como se definieron anteriormente, el grado de sulfatación es al menos 2.2, ventajosamente de 2.2 hasta 3 o de 2.3 hasta 3, más ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia de 2.7 hasta 2.9 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. El origen de los N-acil-LMW-K5-amina-0-sulfatos en exceso novedosos a partir de los LMW-K5-sulfatos obtenidos mediante la despolimerización nitrosa y la posterior reducción con, por ejemplo, borohidruro de sodio, implica, en la reducción final de la mayoría de estas cadenas en la mezcla de cadenas, la presencia de una unidad 2 , 5-anhidromanitol sulfatada de la estructura (a') como se mostró anteriormente, en la cual R" representa hidrógeno o S03". De esta forma, la reducción final de la mayoría de las cadenas en la mezcla de cadenas se representa por la estructura (b" ') : en la cual Z, R, R' y R" son como se definieron anteriormente . Entre los N-acil-LMW-K5-amina-0-sulfatos en exceso novedosos mencionados anteriormente, se prefieren aquellos que consisten de mezclas en las cuales la especie preponderante es un compuesto de la fórmula V'b: en la cual z es (C2-C4) acilo, R, R' y R" son hidrógeno o S03", X" es OH u 0S03~, para un grado de sulfatación de al menos 2.2, venta osamente de 2.2 hasta 3 o 2.3 hasta 3, más ventajosamente de 2.5 hasta 3, de preferencia 2.7 hasta 2.9, m es 4, 5 ó 6 y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable . En todos los N-acil-K5-amina-0-sulfatos en exceso mostrados anteriormente, en particular aquellos de las fórmulas V, V, Va, V'b, como también en la estructura b' ' ' , el grupo acilo (Z) de preferencia es un (C2-C4) acilo seleccionado entre el grupo que consiste acetilo, (2-carboxi) acetilo, (2-metoxicarbonil) acetilo, (2-etoxicarbonil) acetilo, propionilo, (3-carboxi) ropionilo, N- (3-metoxicarbonil) propionilo y (3-etoxicarbonil) ropionilo . Son particularmente interesantes los N-acil-K5-amina-O-sulfatos en exceso mostrados anteriormente en los cuales Z es un (C2-C4) acilo diferente de acetilo. También son particularmente interesantes y activos los N-acil-K5-amina-O-sulfatos en exceso mostrados anteriormente, en los cuales Z es acetilo, que tiene un grado de sulfatación de 2.7-2.9, de preferencia de aproximadamente 2.8. Los derivados de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso novedosos, en especial en sus formas de sales, son productos bastante aniónicos capaces de capturar los radicales libres. Éstos se pueden utilizar en la industria de los cosméticos como coadyuvantes contra la pérdida del cabello o para preparar cremas "anti-edad", aunque son todos útiles en la industria farmacéutica, como productos para el tratamiento de la dermatitis y como microbicidas . De esta forma, de acuerdo con uno de sus aspectos adicionales, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen, como uno de sus ingredientes activos, una cantidad farmacológicamente activa de un derivado de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso según se mostró anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un excipiente farmacéutico . En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, subcutánea, intravenosa, transdérmica o tópica, los ingredientes activos de preferencia se administran en la forma de unidades de dosificación, en mezcla con los excipientes o vehículos farmacéuticos clásicos. El régimen de dosificación puede variar ampliamente dependiendo de la edad, el peso y condición de salud del paciente. Este régimen de dosificación incluye la administración de una dosis de 1 hasta 1000 mg, ventajosamente de 10 hasta 750 mg, de preferencia 250 hasta 500 mg de una a tres veces al día mediante administración intravenosa, subcutánea, oral, transdérmica o tópica. La presente invención también proporciona una composición cosmética que incluye una cantidad eficaz de un derivado de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfatado en exceso o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un excipiente cosmético. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que incluye, como uno de sus ingredientes activos, un derivado de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso que se puede obtener de acuerdo con los pasos (a) y (b) del proceso descrito anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un excipiente farmacéutico. Ventajosamente, el derivado de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula II, ??', III o III' o en la cual la especie preponderante es un compuesto de las fórmulas lia, Il'a, Ill'a o Ill'b. El ingrediente activo preferido es un Imw-K5-amina-0-sulfato en exceso que tiene un grado de sulfatación de 2.2 hasta 3, ventajosamente que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 3,500 hasta 11,000, más ventajosamente entre aproximadamente 3,500 hasta 5,200 y básicamente libre de N-acetilo y N-sulfato.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, subcutánea, intravenosa, transdérmica o tópica, los ingredientes activos de los derivados de (epi) 5-amina-0-sulfato en exceso de preferencia se administran en la forma de unidades de dosificación, en mezcla con los excipientes o vehículos farmacéuticos clásicos. El régimen de dosificación puede variar ampliamente dependiendo de la edad, el peso y condición de salud del paciente. Este régimen de dosificación incluye la administración de una dosis de un derivado de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso de 1 hasta 1000 mg, ventajosamente de 10 hasta 750 mg de preferencia 250 hasta 500 mg de una a tres veces al día mediante administración intravenosa, subcutánea, oral, transdérmica o tópica. Las composiciones farmacéuticas incluyen un derivado de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso tales como aquellas mostradas anteriormente se formulan con los excipientes clásicos adecuados para diferentes vías de administración. Particularmente ventajosas son las formulaciones en la forma de cremas, ungüentos, linimentos, geles, espumas, bálsamos, pesarios vaginales, supositorios, soluciones o suspensiones adecuados para administración oral. Por último, la presente invención proporciona en mezcla con un excipiente cosmético. Ventajosamente, el derivado de LM - (epi) K5-N-sulfato consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula I, o í' o en la cual la especie preponderante es un compuesto de la fórmula I'a o I'b. El ingrediente activo preferido es un derivado de Imw- (epi) K5-N-sulfato que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 1,000 hasta 12,000, ventajosamente entre aproximadamente 1,500 hasta 8,000, de preferencia entre aproximadamente 1,500 hasta 7,500 y básicamente libre de grupos de N-acetilo. Una sal seleccionada del grupo que consiste de sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, de amonio, (Ci-C4) tetraalquilamonio, aluminio o zinc, en particular la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio o zinc constituye un ingrediente activo eficaz de las composiciones de la presente invención. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla.

PREPARACIÓN I LMW-epiK5-N-sulfato a) epimerización del K5-N-sulfato 2 g del K5 N-sulfato, obtenidos como se describe en el Ejemplo 1, pasos (i) y (ii) , de la WO 02/068477, se disolvieron en 120 mi de amortiguador HEPES 25 mm, pH 7, que contenían CaCl2 50 mM. La solución obtenida se hizo recircular a través de una columna de 50 mi rellena con la resina que contenía la enzima inmovilizada obtenida según se describió en la WO 96/14425. Esta operación se llevó a cabo a 30°C con un flujo de 200 ml/h durante 24 horas. El producto obtenido se purificó a través de ultrafiltración sobre una membrana 1000 D y hizo pasar sobre una columna de intercambio iónico IR 120 H+, neutralizando el eluato con NaOH 1N. La muestra se recuperó por precipitación con etanol o acetona. Se obtuvo un producto epimerizado con una proporción de ácido idurónico/ácido glucurónico de 55/45 contra una proporción de 0/100 del producto de partida. El porcentaje de epimerización se calculó con '''H-RMN de acuerdo con el método descrito en la WO 96/14425. El rendimiento, calculado al medir el contenido de ácidos urónicos contra un estándar con el método de carbazol (Bitter and Muir Anal. Bioc em. 39, 88-92-1971) fue del 90%. b) despolimerización del epi-K5-N-sulfato 1 g del producto obtenido en el paso (a) se despolimerizó mediante el método de degradación con ácido nitroso y la posterior reducción del aldehido que se formó. En particular se continuó al disolver el producto en 25 mi de agua destilada y agregarla en 230 mg de nitrito de sodio disuelto en 115 mi de agua destilada. La solución luego se llevó a 4°C y el pH a 2 con HCl 0.1N y se mantuvo durante 30 minutos. Al final de la reacción, la solución se llevó a temperatura ambiente y el pH a 7 con NaOH 0.1 M. La solución luego se agregó con 450 mg de NaBH4 y se hizo reaccionar durante 4 horas. El producto se recuperó por precipitación con 3 volúmenes de acetona a 4°C, filtración con un embudo de filtrado y ser secó a 40°C en un horno al vacio. Se obtuvieron 900 mg del LMW-epiK5-N-sulfato con una distribución de peso molecular medida con el método de HPLC con variaciones de 1, 000 hasta 4,000 y con un contenido de unidades glucurónica del 45% y un contenido de unidad idurónicas del 55%.

PREPARACIÓN II LMW-K5-N-sulfato El producto obtenido según se describe en el Ejemplo 1, pasos (i) y (ii) , de la WO 02/068477 se despolimerizó mediante el método de degradación con ácido nitroso y la posterior reducción del aldehido que formó. Se continuó al disolver Ig de K5-N-sulfato en 200 mi de agua destilada y agregándola con 480 mg de nitrito de sodio disuelto en 240 mi de agua destilada. La solución luego se llevó a 4°C y el pH a 2 con HCl 0.1N y se mantuvo durante 30 minutos. Al finalizar la reacción, la solución se llevó a pH 7 con NaOH 0.1 y luego a temperatura ambiente. La solución luego se agregó con 450 mg de NaBtÍ4 y se hizo reaccionar durante 4 horas. El exceso de NaB¾ se eliminó con HC1 llevando el pH a 5-6. El producto, neutralizado con NaOH 0.1M, se recuperó mediante precipitación con 3 volúmenes de acetona a 4°C, filtración con un embudo de filtrado y se secó a 40 °C en un horno al vacio. Se obtuvieron 900 mg de LMW-K5-N-sulfato con un peso molecular medio de aproximadamente 2,000, que consistió de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante es un compuesto de la fórmula I'b en la cual m es 4 y las unidades urónicas son aquellas de ácido glucurónico .

PREPARACION III (a) Despolimerización del K5-N-sulfato 2 g del K5-N-sulfato obtenido según se describe en el Ejemplo 1, pasos (i) y (ii) , de la WO 02/068477 se despolimerizaron según se describió en la PREPARACIÓN II, utilizando 100 mg del nitro de sodio y 300 mg de borohidruro de sodio. Se obtuvieron 1.8 del LMW-K5-sulfato con un peso molecular medio de 5,000. (b) Epimerización del LMN-K5-N-sulfato 1 g del LMW~K5-N-sulfato obtenido en el paso (a) se trató según se describe en el paso (a) del Ejemplo 1.

Se obtuvo un producto epimerizado con una proporción de ácido idurónico/ácido glucurónico de 44/56 contra una proporción de 0/100 del material de partida, con una distribución de peso molecular de 2,000 hasta 10,000 y con un peso molecular medio de 5,000 D. El rendimiento, calculado al medir el contenido de ácidos urónicos contra un estándar con el método de carbazol (Bitter and Muir Anal. Biochem. 39, 88-92-1971) es del 90%.

PREPARACIÓN IV Preparación de un epiK5-N~sulfato Una solución de 10 g del K5-N-sulfato obtenido según se describe en el Ejemplo 1, pasos (i) y (ii) , de la WO 02/068477 en 600 mi de amortiguador HEPES 25 mm a pH 7, que contenia CaCl2 a una concentración de 50 mm se hizo recircular a través de una columna de 50 mi rellena con resina Sepharose 4B que contenia 5 g de C5-epimeraza recombinante (WO 96/14425) inmovilizada según se describe en la WO 01/72848. La reacción se llevó a cabo a 30°C a pH 7 con un flujo de 200 ml/h durante 24 horas. El producto obtenido se purificó mediante ultrafiltración y precipitación con etanol. De esta forma, se obtuvo un epi 5-N~sulfato cuyo contenido de ácido idurónico es del 54%.

PREPARACIÓN V Preparación de un Imw-ep±K5-N-sulfato 1 g del producto obtenido en la PREPARACIÓN IV se despolimerizó mediante el método de degradación con ácido nitroso y la posterior reducción del aldehido que formó. En particular se continúa al disolver el producto en 25 mi de agua destilada y agregarlo con 230 mg de nitrito de sodio disuelto en 115 mi de agua destilada. La solución luego se llevó a 4°C y el pH a 2 con HC1 0.1N y se mantuvo durante 30 minutos. Al término de la reducción, la solución se llevó a temperatura ambiente y el pH a 7 con NaOH 0.1M. La solución luego se agregó con 450 mg de NaBH4 y se hizo reaccionar durante 4 horas. El producto se recuperó mediante precipitación con 3 volúmenes de acetona a 4°C, filtración con un embudo de filtro y se secó a 4°C en un horno al vacio. Se obtuvieron 900 mg del LMW-epiK5-N-sulfato con una distribución de peso molecular medida con el método HPLC que varió de 1,000 hasta 4,000.

EJEMPLO 1 EpiK5-amina-0-sulfato en exceso (a) sal de tetrabutilamonio del epiK5-N-sulfato Una solución de 400 mg del epiK5-N-sulfato con un contenido de ácido idurónico del 54% como se obtuvo en la PREPARACIÓN IV en 40 mi de agua se termotastizó a 4°C, luego se hizo pasar sobre una resina de intercambio iónico IR 120 H+ preacondicionada con agua 4°C. El eluato obtenido, que consistió de 100 mi de una solución a pH 1.94, se neutralizó con una solución de hidróxido de tetrabutilamonio al 15% y se dejó a temperatura ambiente durante una hora, manteniendo el pH a 7 mediante la adición de hidróxido del tetrabutilamonio al 15% y por último se liofilizó. De esta forma se obtuvieron 805 mg de la sal de tetrabutilamonio del epiK5-N-sulfato . (b) epl-K5~amlna-0-sulfato en exceso Una solución que contenia los 805 mg de la sal asi obtenida en 30 mi de dimetilformamida se ajustó a 55 °C y se trató con 30 mi de la dimetilformamida que contenia 2.26 g del aducto de piridina . SO3. La reacción a 55 °C se continuó durante la noche, luego se agregaron a la mezcla 60 mi de agua. Después de la neutralización con NaOH 1N, el producto se precipitó con 3 volúmenes de acetona saturada con NaCl y se ajustó a 4°C durante la noche. El precipitado se recuperó mediante filtración en guch G4 y luego se ultrafiltró con un sistema 1000 D Millipore TFF y se secó a presión reducida. Se obtuvieron 550 mg del epi-K5-amina-0-sulfatado en exceso que tenían un contenido de ácido idurónico del 54%, de glucosamina-6-O-sulfato del 100%, de glucosamina 3-O-sulfato del 60%, de ácido glucurónico monosulfato del 10%, de ácido idurónico monosulfato del 15%, el resto de las unidades urónicas que se disulfataron, con un grado de sulfatación del 3.55 medido con el método conductométrico de acuerdo con Casu et al. 1975.

EJEMPLO 2 N-acetil~epiK5-amina-0-sulfato en exceso A una solución de 250 mg del epi-K5-amina-0-sulfato en exceso obtenido en el Ejemplo 1 en 75 mi de agua y enfriado a 4°C se agregaron 7.5 mi de metanol y 3.75 mi de anhídrido acético. La reacción se mantuvo a 4°C durante 2 horas manteniendo el pH a un valor de 7 con NaOH 5M. Después de la ultrafiltración en una membrana de 1,000 D se agregaron 3 volúmenes de acetona saturada con cloruro de sodio y el precipitado se recuperó mediante centrifugación a 5, 000 rpm durante 5'. De esta forma, se obtuvieron 249 mg de N-acetil-epiK5-amina-0-sulfatado en exceso con un contenido de ácido idurónico del 54%, glucosamina-6-O-sulfato del 100%, N-acetilo del 100%, glucosamina 3-O-sulfato del 60%, ácido glucurónico monosulfatado del 10%, ácido idurónico monosulfatado del 15%, el resto de las unidades urónicas se disulfataron, y cuyo grado de sulfatación fue del 3.5 medido con el método conductométrico de acuerdo con Casu et al. 1975.

EJEMPLO 3 N-acetil-K5-amina-0-sulfato en exceso 1 gr del K5 N,0 sulfato en exceso obtenido en el Ejemplo 2 de la WO/02068477 se disolvió en 200 mi de agua y la solución se llevó a pH 2 con HC1 1N, y se termotastizó a 50 °C. La reacción se mantuvo a 50 °C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con NaOH 1N. La muestra luego se enfrió a 4°C y se agregaron 20 mi de MeOH y 10 mi de anhídrido acético a la reacción que se dejó a 4°C durante 2 horas manteniendo el pH constantemente a 7. Al término de la reacción, la muestra se purificó de sales mediante ultrafiltración en una membrana con un corte 1000 D y luego se recuperó mediante secado a presión reducida. Se obtuvo un producto 100% N-acetilado, se obtuvo 100% 6-O-sulfato al 30% monosulfato y 70% de disulfato en el ácido glucuronico.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE IA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES ! 1. Un proceso para la preparación de derivados de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso y de sus sales química o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque : (a) un derivado de (epi) K5-N-sulfato, en forma ácida, se trata con una base orgánica terciaria o cuaternaria, dejando que la mezcla de reacción repose durante un periodo de tiempo de 30-60 minutos, manteniendo el pH de la solución a un valor de aproximadamente 7 y su sal se aisla con la base orgánica; (b) la sal de la base orgánica del derivado de (epi) K5-N-sulfato se trata con un reactivo de 0-sulfatación en las condiciones de O-sulf tación en exceso; (c) el derivado de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso así obtenido se trata con un derivado funcional de un ácido (C2-C4) carboxílico, el derivado de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso se aisla. 2. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de N-acil- (epi) K5-N, 0-sulfato en exceso se aisla en la forma de sal de sodio y se transforma opcionalmente en otra sal química o farmacéuticamente aceptable. 3. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque, en el paso (a) se utiliza hidróxido de tetrabutilamonio como una base orgánica . . El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque, en el paso (b) la O-sulfatación en exceso se lleva a cabo en dimetilformamida utilizando 2-4 moles del reactivo de 0-sulfatación por OH disponible por disacárido a una temperatura de 40-60 °C durante 15-20 horas. 5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado porque como material de partida se utiliza un derivado de (epi)K5-N-sulfato que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 1,000 hasta 25,000. 6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque el material de partida es C5-epimerizado al 40-60%. 7. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque el material de partida tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 1,500 hasta 25,000. 8. El proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque el material de partida tiene un peso molecular medio entre 10,000 hasta 25,000. 9. El proceso seqún la reivindicación 7, caracterizado porque el material de partida tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 1,500 hasta 12,000. 10. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el material de partida tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 1,500 hasta 8,000. 11. El proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque como el material de partida se utiliza un derivado de (epi ) K5-N-sulfato que consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula I: en la cual la proporción de unidades glucurónicas/unidades idurónica es de 100/0 hasta 40/60, n es un número entero de 2 hasta 100, y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. 12. El proceso según la reivindicación 11, caracterizado porque el material de partida consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula I en la cual las unidades urónicas son del 40-60% que consisten de ácido idurónico. 13. El proceso según la reivindicación 11, caracterizado porque el material de partida es un Imw-(epi) K5-N-sulfato que consiste en una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula I en la cual las unidades urónicas todas consisten de ácido glucurónico o son del 40-60% que consisten de ácido idurónico, n es un número entero de 3 hasta 15 y el catión correspondiente es químicamente aceptable. 14. El proceso según la reivindicación 11, caracterizado porque el material de partida es Imw-(epi) K5-N-sulfato que consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula en la cual las unidades urónicas son del 100% que consiste de ácido glucurónico o 60-40% de ácido glucurónico y 40-60% de ácido idurónico, q es un número entero de 2 hasta 20 y el catión correspondiente es química el o farmacéuticamente aceptable. 15. El proceso según la reivindicación 11, caracterizado porque el material de partida es un Imw-(epi) K5-N-sulfato que consiste de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante tiene la fórmula I' a: en la cual las unidades urónicas son 100% que consisten de ácido glucurónico o 60-40% de ácido glucurónico y 40% hasta 60% de ácido idurónico, p es un número entero de 4 hasta 8. 16. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de 5 a 15, caracterizado porque el material de partida es un Imw- (epi) K5-N-sulfato obtenido mediante la despolimerización nitrosa de (epi) 5-N-sulfato correspondiente y la posterior reducción. 17. El proceso según la reivindicación 16, caracterizado porque el LMW- (epi) K5-N-sulfato de partida contiene, en la reducción final de la mayoría de las cadenas en mezcla de cadenas, una unidad de 2,5-anhidromanano de la estructura (a) : en la cual X representa un grupo hidroximetilo . 18. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 16 y 17, caracterizado porque como el material de partida se utiliza un Imw- (epi) K5-N-sulfato que consiste de mezclas de cadenas en las cuales la especie preponderante es un compuesto de la fórmula I'b: en la cual X es hidroximetilo, m es 4, 5 ó 6, el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable, las unidades urónicas todas son de ácido glucurónico o las unidades glucurónicas e idurónicas están presentes alternativamente, iniciando con una unidad glucurónica o idurónica. 19. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizado porque el derivado de (epi) K5-N-sulfato de partida se utiliza en forma de sal de sodio. 20. Un derivado de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso que se puede obtener de acuerdo con el proceso según las reivindicaciones de 1 a 19. 21. El derivado de N-acil- (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 20, en forma de sal de un metal alcalino o metal alcalinotérreo, de amonio, (Ci-C ) tetraalquilamonio, aluminio o zinc. 22. Un derivado de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso en el cual el acilo es un (C2-C4) acilo, caracterizado porque tiene un contenido de ácido idurónico de 20-60%, un peso molecular medio entre aproximadamente 2,000 hasta 45,000 y un grado de sulfatación de al menos 3.4, o una de sus sales química o farmacéuticamente aceptables. 23. El derivado de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 22, cuyo peso molecular medio está entre aproximadamente 15,000 hasta 45,000. 24. El derivado de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 22, cuyo peso molecular medio está entre aproximadamente 4,500 hasta 8,500. 25. El derivado de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado porque el grado de sulfatación es de 3.4 hasta 3.8. 26. El derivado de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso que consiste de mezclas en las cuales al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula IV: caracterizada porque las unidades urónicas son del 20-60% que consisten de ácido idurónico, n es un número entero de 2 hasta 100, R, R' y R" son hidrógeno o SC>3~, Z es (C2-C4) acilo, el grado de sulfatación es al menos 3.4 y el catión correspondiente es quimica o farmacéuticamente aceptable. 27. El derivado de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 26, caracterizado porque consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula IV en la cual las unidades urónicas son del 40-60% que consisten de ácido idurónico, n es un número entero de 3 hasta 100, con un peso molecular medio entre aproximadamente 2,000 hasta 45,000, R es al menos 40% de S03", R' y R" son ambos S03" o uno es hidrógeno y el otro es 5-10% de S03" en ácido glucurónico monosulfatado y 10-15% de S03~ en ácido idurónico monosulfatado y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. 28. El derivado de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso según cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, caracterizado porque es un Imw-N-acil-epiK5-0-sulf to en exceso de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula IV : en la cual q es un número entero de 2 hasta 20, R, R' y R" representan hidrógeno o un grupo S03~ para un grado de sulfatación de 3.55 hasta 4, Z es (C2-C4) acilo, y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable . 29. El Im -N-acil-epiK5-0-sulfato en exceso según la reivindicación 28, caracterizado porque, en la mezcla de cadenas de la fórmula IV las unidades urónicas son del 50-55% que consisten de ácido idurónico, R es al menos 40% de S03~, R y R" son ambos S03~ o uno es hidrógeno y el otro es 5-10% de S03~ en ácido glucurónico y 10-15% de S03" en ácido idurónico, q es un número entero de 3 hasta 15, con un peso molecular medio entre aproximadamente 4,500 hasta 9,000 y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. 30. El Imw-N-acil-epiK5-0-sulfato en exceso según cualquiera de las reivindicaciones 28 y 29, caracterizado porque consiste de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante es un compuesto de la fórmula IV a: en la cual p es un entero de 4 hasta 8, R, R' y R" son hidrógeno o un grupo SC>3~ para un grado de sulfatación de 3.55 hasta 4, Z es (C2-C4) acilo, y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. 31. El Imw-N-acil-epi 5-0-sulfato en exceso según la reivindicación 30, caracterizado porque la especie preponderante es un compuesto de la fórmula IV b: en la cual R, R' y R" son hidrógeno o SO3 , Z es (C2-C4) acilo , X" es OH u OS03~, m es 4, 5 ó 6, para un grado de sulfatación de 3.55 hasta 4, las unidades urónicas están presentes alternativamente, iniciando con una unidad glucurónica o idurónica, y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. 32. El Imw-N-acil-epiK5-0-sulfato en exceso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 31, caracterizado porque el substituyente (C2-C4) acilo se selecciona del grupo que consiste de acetilo (2-carboxi) acetilo, (2-metoxicarbonil) acetilo, (2-etoxicarbonil) acetilo, propionilo, (3-carboxi) propionilo, N- ( 3-metoxicaxbonil ) ropionilo y (3-etoxicarbonil ) propionilo . 33. El derivado de N-acil-epiK5-amina-0-sulfato en exceso según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 32, caracterizado porque la sal o el catión correspondiente es un metal alcalino o metal alcalinotérreo, de amonio, (C1-C4) tetraalquilamonio, aluminio o zinc. 34. Un derivado de N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso caracterizado porque consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula V: en la cual n es un número entero de 2 hasta 100, Z es (C2-C4) acilo, R, R' y R" son hidrógeno o SO3"", el grado de sulfatación es al menos 2.2, y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable. 35. El derivado de N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 34, caracterizado porque es un Imw-N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso que consiste en una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula V : en la cual q es un número entero de 2 hasta 20, Z es (C2-C4) acilo, R, R' y R" representan hidrógeno o un grupo S03~ para un grado de sulfatación de 2.2 hasta 3, y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable . 36. El Imw-N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 35, caracterizado porque consiste de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante es un compuesto de la fórmula Va: en la cual p es un numero entero de 4 hasta 8, Z es (C2-C4) acilo, R, R' y R" representan hidrógeno o un grupo S03~ para un grado de sulfatación de 2.2 hasta 3, y el catión correspondiente es química o farmacéuticamente aceptable . 37. El Imw-N-acil- 5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 36, caracterizado porque la especie preponderante es un compuesto de la fórmula Vb: en la cual Z es (C2-C4) acilo, R, R' y R" son hidrógeno o S03~, X" es OH u 0S03", para un grado de sulfatación de 2.2 hasta 3, m es 4, 5, ó 6 y el catión correspondiente es un ión química o farmacéuticamente aceptable . 38. El derivado de N-acil~K5-amina-0-sulfato en exceso según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37, caracterizado porque el grado de sulfatación es de 2.3 hasta 3. 39. El derivado N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 38, caracterizado porque el grado de sulfatación es de 2.5 hasta 3. 40. El derivado de N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 39, caracterizado porque el grado de sulfatación es de 2.7 hasta 2.9. 41. El derivado de N-acil- 5-amina-0-sulfato en exceso según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 40 caracterizado porque el sustituyente (C2~C4)acilo es diferente de acetilo. 42. El derivado de N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso según cualquiera de las reivindicaciones 34 hasta 40, caracterizado porque el sustituyente (C2-C4)acilo es acetilo, que tiene un grado de sulfatación de 2.7-2. 9. 43. El derivado de N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso según la reivindicación 42, caracterizado porque tiene un grado de sulfatación de aproximadamente 2.8. 44. El derivado de N-acil-K5-amina-0-sulfato en exceso según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 43, caracterizado porque la sal o catión correspondiente es un metal alcalino o metal del alcalinotérreo, de amonio, (Ci~ C4) tetraalquilamonio, aluminio o zinc. 45. Una composición incluyendo farmacéutica caracterizada porque incluye, como uno de sus ingredientes activos, un derivado de (epi ) K5-amina-0-sulfato en exceso o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con los pasos (a) y (b) de la reivindicación 1, aislada en forma de sal de sodio y transformada opcionalmente en otra sal farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un excipiente farmacéutico . 46. La composición según la reivindicación 45, caracterizada porque el ingrediente activo es un derivado de (epi) K5-amina-0-sulfato en exceso que tiene un peso molecular medio entre aproximadamente 4,500 hasta 40,000. 47. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 45 y 46, caracterizada porque el ingrediente activo es un derivado de (epi)K5-amina-O-sulfato en exceso que consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula II: en la cual n es un número entero de 2 hasta 100, R, R' y R" son hidrógeno o S03~, las unidades urónicas todas son de ácido glucurónico, para un grado de sulfatación de 2.2 hasta 3, o son del 20-60% que consisten de ácido idurónico, para un grado de sulfatación de al menos 3.4, y el catión correspondiente es farmacéuticamente aceptable . 48. La composición farmacéutica según la reivindicación 47, caracterizada porque, en el ingrediente activo es un Imw-epiK5-amina-0-sulfato en exceso que consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula II' : en la cual q es un número entero de 2 hasta 20, R, R' y R" son hidrógeno o SC>3~, las unidades urónicas están comprendidas del 20-60%, de preferencia 40-60%, de ácido idurónico, para un grado de sulfatación de 3.55 hasta . 49. La composición farmacéutica según la reivindicación 48, caracterizada porque, en la mezcla de cadenas de la fórmula II' , las unidades urónicas son del 40-60% que consisten de ácido idurónico, R es al menos 40% de S03~, R' y R" son ambos SO3- o uno es hidrógeno y el otro es 5-10% de SC>3_ en ácido glucurónico y 10-15% de S03~ en ácido idurónico, n es un número entero de 3 hasta 15, con un peso molecular medio entre aproximadamente 4,000 hasta 8,000. 50. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 48 y 49, caracterizada porque el LM -epi 5-amina-0-sulfato en exceso consiste de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante tiene la fórmula II' a: en la cual p es un número entero de 4 hasta 8, R, R' y R" son como se definieron anteriormente, el grado de sulfatación es de 3.55 hasta 4 y el catión correspondiente es farmacéuticamente aceptable. 51. La composición farmacéutica reivindicación 50, caracterizada porque preponderante es un compuesto de la fórmula II1 en la cual R, R' y R" son hidrógeno o S03~, X" es OH u OSO3-, m es 4,5 ó 6, las unidades urónicas son del 40-60% que consisten de ácido idurónico, para un grado de sulfatación de 3.55 hasta 4, las unidades idurónicas que están presentes, alternativamente, que inician con una unidad glucurónica o idurónica, y el catión correspondiente es un ión farmacéuticamente aceptable. 52. La composición farmacéutica según la reivindicación 45, caracterizada porque incluye, como uno de sus ingredientes activos, un derivado de K5-amina-0-sulfato en exceso que consiste de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula en la cual n es un número entero de 2 hasta 100, R, Rr y R" son hidrógeno o S03-, el grado de sulfatación es al menos 2.2, y el catión correspondiente es farmacéuticamente aceptable. 53. La composición farmacéutica según la reivindicación 52, caracterizada porque el ingrediente activo es un Im -K5-amina-0-sulfato en exceso que consisten de una mezcla de cadenas en la cual al menos el 90% de las cadenas tienen la fórmula III' : en la cual q es un número entero de 2 hasta 20, R, R' y R" representan hidrógeno o un grupo SC>3~, para un grado de sulfatación de al menos 2.2. 54. la composición farmacéutica según la reivindicación 53, caracterizada porque el L -K5-amina-0-sulfato en exceso consiste de una mezcla de cadenas en la cual la especie preponderante tiene la fórmula III'' a: en la cual p es un número entero de 4 hasta 8, R, R' y R" son como se definieron anteriormente, el grado de sulfatación es de 2.2 hasta 3. 55. La composición farmacéutica según la reivindicación 50, caracterizada porque la especie preponderante es un compuesto de la fórmula III' b: en la cual R, R' y R" son hidrógeno o SO3"", X" es OH u OSO3", para un grado de sulfatación de 2.2 hasta 3, m es 4, 5 ó 6 y el catión correspondiente es un ión farmacéuticamente aceptable. 56. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 55, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable o catión es sodio, potasio, calcio, magnesio o zinc. 57. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 45 a 56, caracterizada porque está en la forma de crema, ungüento, linimento, gel, espuma, bálsamo, pesario vaginal, supositorio, solución o suspensión para administración local. 58. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene, como uno de sus ingredientes activos, una cantidad farmacológicamente activa de un Imw- (epi) K5-N-sulfato básicamente libre de grupos acetilo, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un excipiente farmacéutico. 59. Una composición cosmética caracterizada porque contiene una cantidad eficaz de un Imw- (epi ) K5-N-sulfato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y de las reivindicaciones 25 a 37, en la cual la sal o catión es farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un excipiente cosmético.