CZ431699A3 - Směsi oligosacharidů s antitrombotickou účinností - Google Patents
Směsi oligosacharidů s antitrombotickou účinností Download PDFInfo
- Publication number
- CZ431699A3 CZ431699A3 CZ19994316A CZ431699A CZ431699A3 CZ 431699 A3 CZ431699 A3 CZ 431699A3 CZ 19994316 A CZ19994316 A CZ 19994316A CZ 431699 A CZ431699 A CZ 431699A CZ 431699 A3 CZ431699 A3 CZ 431699A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- content
- mixture
- weight
- acid
- carried out
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 18
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N (2R,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5R,6R)-5-acetamido-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-3-sulfooxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H]([C@@H](OC)[C@H](O)[C@H]2O)C(O)=O)[C@H]1NC(C)=O FPJHWYCPAOPVIV-VOZMEZHOSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 claims abstract description 12
- AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N l-iduronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-CLQWQSTFSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 19
- 101100450563 Mus musculus Serpind1 gene Proteins 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JPIJQSOTBSSVTP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trihydroxybutanoic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Amberlit IRA 404 Chemical compound 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 2
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- HJEINPVZRDJRBY-UHFFFAOYSA-N Disul Chemical compound OS(=O)(=O)OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HJEINPVZRDJRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004032 Heparin Cofactor II Human genes 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N L-idopyranuronic acid Chemical group OC1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N 0.000 description 1
- 108010057081 Merozoite Surface Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 150000008273 hexosamines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000020997 susceptibility to multiple system atrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Směsi oligosacharidů s antitrombotickou účinností
Oblast techniky:
Vynález se týká směsí oligosacharidů s antitrombotickou aktivitou a zejména se týká oligoscharidů odvozených od dermatansulfátu.
Dosavadní stav techniky·’
Dermatansulfat je lineární polysacharid, který má antitrombotickou účinnost a je složen z alternujících zbytků kyseliny glukuronové nebo kyseliny iduronové a zbytků kyseliny N-acetylgalaktosaminu, přičemž tyto zbytky jsou v různém rozsahu sulfatovány. Mechanismus aktivity při inhibici trombinu závisí na dermatansulfátu vázaném na oba, kofaktor II heparinu (HCII, inhibitor proteazy šeřinu) i trombin (faktor Ha) .
Byla provedena řada studií týkajících se dermatansulfátu a j eho vedeny tyto studie byly většinou specifických fragmentů se
Biological Chemistry, vol.
degradačních produktů a na identifikaci a izolaci zajímavou aktivitou. Například J.
261, červenec 1986, 8854-58, popisuje fragmenty obsahující
12-14 cukrových zbytků, které se vážou na HCII, a stejný článek také popisuje di-, tetra- a hexasacharidové fragmenty bez této vazebné aktivity. J. Biological Chemistry, sv. 265, říjen 1990, 18263-71, na druhou stranu popisuje hexasacharidy vazebnou afinitou na s vysokou
HCII. 01 i gosachar i dy obsahující 5 nebo 6 cukrových zbytků a rozšířené formy, které
91/15217. Thrombosis předpokládá, že nej lepší clearance, poločas zániku, se vážou na HCII, jsou popsány ve HO Research, 66, 1992, 527-33 rovnováha biologické aktivity, biodostupnost, a další faktory, se očekávají s oligosacharidy s molekulovými hmotnostmi ležícími v rozmezí od 4 do 9 kDa.
• ·
WO 93/05074 popisuje ol igosacharidy s antitrombotickou aktivitou, které obsahují 11-13 cukrových zbytků, a WO 93/05075 popisuje oligosacharidy mající 7 až 12 cukrových zbytků. Blood, sv. 81, Duben 1993, 1771-77 uvádí, že fragmentem s minimální velikostí a s úplnou katalytickou aktivitou je hexadekasacharid.
Postupy používané v předchozích výzkumech produkce fragmentů obvykle studovaly degradaci výchozího materiálu dermatánsulfatu a izolaci fragmentů afinitní chromatografií.
Přírodní nízkomolekulární dermatansulfat (Desmin) je při výzkumu běžně charakterizován poměrem sulfátu ku karboxylu 1,06 (Thrombosis Research”, sv. 83, č. 1,
103-109).
Na základě výše uvedeného je možno očekávat, že z dermatansulfátu je možno získat řadu oligosacharidových fragmentů, a vztah mezi povahou těchto oligosacharidů a jejich aktivitou je komplexní, a nebyl doposud zcela objasněn.
Podstata vynálezu:
Nyní jsme zjistili, že uspokojivé hladiny antitrombotické účinnosti lze nalézt u frakcí, které byly separovány z materiálu s nízkou hustotou náboje, a které obsahují směsi oligosacharidů na bázi specifických disacharidových zbytků.
01igosacharidy podle vynálezu se liší od stavu techniky, neboť jsou více negativně nabity. Mohou být připraveny postupy, které jsou komerčně více konkurenčními ve srovnání s postupy používanými a popsanými ve stavu techniky jako návrhy na izolaci specifických fragmentů, neboť jsou méně náročné na výrobu. Tyto frakce dermatansulfátu vykazují překvapivě vyšší afinitu k HCII, než má přirozeně se vyskytující dermatansulfat, a mohou tudíž být použity ke • ·
zvýšení antitrombobické dermatansulfátu.
úč i nnost i léků na bázi
Vynález dále poskytuje směs lineárních oligosacharidů obsahujících různý počet opakujících se sul fetovaných disacharidových jednotek odvozených z L-iduronové kyseliny (IdoA) a N-acetyl-D-galaktosaminu (Gal-NAc) a mající následující charakteristiky(a) molekulovou hmotnost v rozmezí 1600 až 20 000 pro 90 % nebo více směsi, (b) obsah síry 6,0 aě 8,0 % hmotnostních, (c) poměr sulfat/karboxylat 1,2 aě 1,6, (d) obsah disulfatovaných disacharidů 20 aě 60 % hmotnostních z obsahu monosulfatovaných disacharidů, a (e) antitrombinovou aktivitu 20 aě 60 IU/mg.
Směs se připravuje z dermatansulfátu a můěe tudíě obsahovat malé části zbytků odvozených z D-glukoronové kyseliny, ačkoliv přednost se dává nepřítomnosti nebo v podstatě nepřítomnosti těchto zbytků. Zbytky hexosaminů, jiné neě Gal-NAc, mohou být rovněě přítomny v malých mnoěstvích, jako např. zbytky N-acetyl-D-glukosaminu (Glu-NAc), ačkoliv Gal-NAc je výhodně jediným přítomným hexosaminem.
Zbytky Gal-NAc jsou sulfatovány ve většině případů na 4-pozici a IdoA zbytky jsou v některých případech sulfatovány na 2-pozici. Některé případy sulfatace na 6-pozici Gal-NAc jsou pozorovány rovněě. Poměry sulfat:karboxy1 a disulfatovaný:monosulfatovaný disacharid a obsah síry se tedy mohou měnit, zejména v závislosti na rozsahu sulfatace IdoA zbytků.
Vzorec I znázorňuje sekvenci opakujících se jednotek sulfatované L-iduronové kyseliny a N-acetyl-D-galaktosaminu, obvykle přítomných v oligosacharidech podle vynálezu.
• »
kde R je H nebo S03“, a n je v rozmezí 3 až 37 pro 90 % nebo více 2 materiálu, a 10 až 15 pro pík molekulové distribuce.
Zbytky jsou vá2ány 2 l-po2ice IdoA na 3-po2ici Gal-NAc a 2 l-po2ice Gal-NAc na 4-po2ici IdoA. Pokud se připravují postupem popsaným dále, část terminálních Gal-NAc 2bytkú má 2bytek 2,3,4-trihydroxybutanové kyseliny ( HOCH2-CH( O-)-CH(OH)C00-) na l-po2ici. Protiontem je mono- a dvojva2ný kation, nejdastěji sodný, ale možné jsou i jiné ionty, jako vápenatý.
Způsoby provádění vynále2u=
Charakteristiky vlastností oligosacharidů mohou být měřeny následujícími postupy:
(1) molekulová hmotnost gelovou permeační chromatografií (GPC)- HPLC postupem podle Dedem & Nielsen, Pharmeuropa Sv.3, δ. 3, 202-218 (1991), (2) obsah síry podle Ph. Eur. Sv.3.5.3, (3) poměr sulfat/karboxyl podle Ph. Eur. str. 828, (4) obsah disulfatovaného/monosulfatovaného disacharidu • · • · · • · · · * · • · • ··· • · · AAA postupem podle Linhardta a kol., Anal. Biochem. 181,
288-296 (1989), (5) antitrombi nová aktivita zprostředkovaná HCII chromogenním testem (Diagnostica Stago, Franie) v bezplasmovém systému se 4. Mezinárodním standardem heparinu (kod č. 82/502) jako standardem.
Obsah síry ve směsích je obvykle v rozmezí 6,0 aš 8,0 hmotnostně a přednostně 6,5 aš 8,0. Poměr sulfat/karboxy1 je obvykle v rozmezí od 1,2 do 1,6 a výhodně od 1,3 do 1,6. Obsah disulfatovaného disacharidu je obvykle od 20-60 % hmotnostně 2 obsahu monosulfatovaného disacharidu a výhodně je 30-60 % ze 2míněného obsahu. HCII zprostředkovaná antitrombinová aktivita oligosacharidů podle vynálezu je obvykle v rozmezí 20-60 IU/mg a přednostně 30-60 IU/mg.
Směs oligosacharidů podle vynále2u může být připravena depolymerací dermatansulfatu oxidací jodistanem, po níš následuje redukce tetrahydrobori taném a kyselá hydrolý2a a potom iontovýměnná frakcionace.
Dermatansulfat poušitý jako výcho2í materiál můše pochá2et 2 vnitřnosti 2vířat, jako jsou například vepřová sli2nice nebo hově2Í průdušnice, a které mají následující charakter i st i ky:
Specifická optická rotace (4% ve vodě) ·' -50° až -70°
Síra·’ 5,3 - 6,3 % ( hmotn./hmotn. )
Poměr sulfat/karboxylat: 1,0 - 1,3
HCII zprostředkovaná antitrombinová aktivita: 2-10 IU/mg
Hlavní chemické reakce 2ahrnuté v depolymeračním postupu jsou 2ná2orněny reakčním schématem dále a v podstatě sledují postup popsaný v Carbohydrate Research 36, 339-348 (1974).
• * φ φ (1)
Depolymerace dermatansulfatu:
CřfcOH
OjSO L_-Q o
NHAc
NHAc
NalO4
CliOH
O3SO J-Q
CH.OH
O3SO L_—n
NHAc (2)
O O
♦1 (3)
HCI
CřfeOH
(4)
V prvním kroku je výsledkem zpracování dermatansulfátu (1) jodistanem selektivní oxidace nesulfatovaných IdoA zbytků za vzniku dialdehydu (2) s otevřeným kruhem. Jeho redukcí se získá diol (3), který se potom štěpí kyselou hydrolýzou za vzniku dvou fragmentů zakončených Gal-ΝΑσ, jeden z nichž nese koncovou skupinu 2, 3,4-trihydroxybutanovou kyselinu. Toto štěpení nastává na řadě pozicí podél dermatansulfatového řetězce, a poskytuje směs fragmentů s různými délkami řetězců. Vybraná frakce těchto fragmentů se potom získá iontovýměnnou frakcionací.
Iniciační oxidační stupeň se může provádět s kyselinou jodistou nebo její solí, například sodnou solí, ve vodném prostředí při teplotě O - 30 °C a pH 5-8. Redukční stupeň se může provádět s tetrahydrobori taném, jako je draselný, nebo, přednostně, tetrahydroboritan sodný, ve vodném prostředí při teplotě 0-30 °C a pH 6-9. Stupeň kyselé hydrolýzy se přednostně provádí s minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová při vhodné teplotě, např. 20-60 °C.
Iontovýměnná frakcionace směsi obvykle odděluje relativně vysoce sulfatované fragmenty od fragmentů, které mají nižší stupeň sulfatace, přičemž vysoce sulfatované frakce jsou charakter i zovány:
(a) molekulovou hmotností v rozmezí 1600 až 20 000 pro 90 %, nebo více, směsi, (b) obsah síry 6,0 až 8,0 % hmotnostních, (c) poměr sulfat/karboxylat 1,2 až 1,6, (d) obsah disulfatovaných disacharidů 20 až 60 % hmotnostních z obsahu monosulfatovaných disacharidů, a (e) antitrombinovou aktivitu 20 až 60 lU/mg.
Frakcionace se může provádět po krocích promýváním, kdy se použije iontovýměnná pryskyřice, jako je Amberlit IRA 404, Amberlit IRA 900, Amberlit IRA 904, Amberlit IRA 958, • ·
Amberlit IRA 67, Amberlit IRA 68, Lewatit S5428A, Lewatit S
6328A, Lewatit, S6328, Lewatit MP 500WS, Dowex 11, Dowex
Monosfer 550A, Dowex MSA1 , nebo některý jiný aniontový měnič.
Krok iontové výměny se může provádět vázáním roztoku výchozího materiálu na pryskyřici a následně promýváním frakcí s různou aktivitou z pryskyřice v závislosti na iontové síle promývacího roztoku. Málo sulfatované ηízkomolekulární produkty jsou obvykle eluovány a odebírány první, a dalším promýváním se získá požadovaný vysoce sulfatovaný ηízkomolekulární materiál.
01igosacharidové směsi podle vynálezu mohou být formulovány jako farmaceutické prostředky pro použití v lidské nebo veterinární medicíně jako antitrombotické látky jakýmkoliv běžným postupem. Tyto prostředky obvykle obsahují jeden nebo více přijatelných nosičů a mohou být například ve formě vhodné pro parenterální, orální nebo topické užiti.
Směsi mohou být formulovány pro použití ve veterinární nebo humánní medicíně injekčně a mohou být přítomny v jednotkové dávkové formě, např. jako ampule. Prostředky pro injekce mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí, v olejovém nebo vodném nosiči, a mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou suspendaění, stabilizační, solubi 1 izační a /nebo dispergačni činidla.
Prostředky mohou rovněž být ve formě vhodné pro orální podání, např. ve formě roztoků, sirupů, nebo suspenzí, nebo ve formě suchého prášku pro rekonstituci před použitím vodou nebo jiným vhodným nosičem. Pevné prostředky, jako jsou tablety, kapsle, pastilky, pilule, bolusy, prášky, pasty, granule nebo projektily nebo premixové přípravky mohou být použity také.
Prostředek také může být ve formě vhodné pro topické podání, pro použití ve veterinární a humánní medicíně, jako ··«· · • 9 ♦ · · * ♦ · · · e · ··« ··· • 9 •9 ·· ·· jsou masti, krémy, lotiony, šampony, pudry, spreje, koupele nebo aerosoly.
Směsi podle vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jinými farmaceuticky účinnými složkami.
Celková denní dávka směsí podle vynálezu používaná ve veterinární a humánní medicíně je vhodná v rozmezí 1-100 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od 3-30 mg/kg, a tato může být podávána v rozdělených dávkách, jako 1-4 krát denně.
Složení podle vynálezu se může použít pro léčení různých trombotických stavů, jako je hluboká žilni trombóza (DVT) a mrtvice, stejně jako pro prevenci v obecné chirurgii, například náhradách kyčle a operacích kolene k zabránění trombot i ckým kompli kac í m.
Příklady provedeni vynálezu:
Následující příklady ilustrují vynález:
Přiklad 1
300 g dermatansulfatu sodného izolovaného z vepřové intestinální mukozy bylo rozpuštěno ve 3 litrech í% (hmotn./obj . ) roztoku chloridu sodného a za míchání se pomalu do roztoku přidávalo 17,4 g NaIO-4. Roztok byl míchán přes noc ve tmě. Potom bylo do roztoku opatrně přidáno 6 g NaBH4· Po třech hodinách při teplotě místnosti bylo pH upraveno na 2,0 kyselinou chlorovodíkovou a roztok byl míchán při 60 °C po tři hodiny. Potom bylo pH upraveno na 5,5 hydroxidem sodným,
| a roztok byl | zf i 1trován a | vysrážen | pomocí | 1,7 objemu |
| absolutního | ethanolu. | Produkt | měl | následuj ící |
| charakter i st i ky | ||||
| Specifická optická rotace (.4% | ve vodě): | -55° | ||
| Síra: | 6, 3 % | (hmotn./hmotn.) |
Poměr sulfat/karboxylat: nd
HCII zprostředkovaná antitrombinová aktivita: 7,5 IU/mg
4,0 g výše isolovaného nízkomolekulárního dermatansulfátu bylo rozpuštěno ve 200 a postupně byl do roztoku g Amberli tu IRA ml O, 5M roztoku chloridu sodného přidáván iontovýměnný materiál 200 po dobu jedné hodiny při
904. Po míchání °C bylo měřeno pH a koncentrace chloridu sodného a hodnoty byly upraveny na 5,8-6,0, resp. 0,5 (0,48-0,52) M. Roztok byl míchán při 60 °C přes noc. roztok odebrán, a potom byl roztoku chloridu
1,2M
Iontovýměnný materiál byl sušen, materiál dvakrát promýván 200 ml sodného na málo sulfatovaný ní zkomolekulární dermatansulfat při 60 °C, pH 5,8 - 6,0, za míchání přes noc. Po opatrném usušení iontového měniše byl promýván vysoce sulfatovaný nízkomolekulární dermatansulfat promýváním dvakrát 200 ml 1,6M roztoku chloridu sodného při 60 °C, pH 5,8-6,0 za míchání přes noc. Spojené eluáty byly filtrovány a v/sráženy 1,7 objemů absolutního ethanolu. Bylo k odstranění soli ze sraženiny, 0,7 g vysoce sulfatovaného provedeno druhé vysrážení které nakonec vedlo k n í zkomolekulárn í ho charakteristikami:
dermatansulfátu následuj ícími
Pík molekulové hmotnosti (MP):
Síra
Poměr sulfat/karboxylat:
Obsah disulfetovaného disacharidu:
6926 Da
6,9 % (hmotn./hmotn.) nd nd
HCII zprostředkovaná antitrombi nová aktivita: 36,6 IU/mg
Látky vykazovaly ED50 hodnotu 0,753 mg/kg v modelu venozního trombu králíka, prováděných v hrdelních žilách Mol. ruských králíků obou pohlaví (tělesná hmotnost 2-2,5 kg), ošetřených 5 mg/kg tormbokinazy.
Příklad 2
4,0 g nízkomolekulárního dermatansulfátu připraveného
4444
44 > 4 4 « ř · · 1
444 444 <
«4 podle příkladu 1 bylo navázáno na Amberlit IRA 904 podle příkladu 1 a promýváno dvakrát na málo sulfatovaný nízkomolekulární dermatansulfat s 1,0M sodného při 60 °C, pH 5,8-6,0 za míchání izolovaný vysoce sulfatovaný nízkomolekulární dermatansulfat byl promýván podle příkladu 1 a vykazoval následující charakter i st i ky:
roztokem chloridu přes noc. Postupně
Pík molekulové hmotnosti (Mp):
Síra
Poměr sulfat/karboxylat:
Obsah disul fatovaného d i sachar i du'
7170 Da
7,O % (hmotn./hmotn.) nd nd
HCII zprostředkovaná antitrombinová aktivita: 30,9 IU/mg
Přiklad 3
13,0 kg dermatansulfátu sodného izolovaného z prasečí střevní mukozy bylo rozpuštěno ve 130 ml deionizované vody a za míchání bylo do reaktoru pomalu přidáváno 617 g NaI04. Roztok byl míchán ve tmě přes noc. Potom bylo přidáváno opatrně do roztoku 260 g NaBH4. místnosti bylo pH upraveno na a roztok byl míchán při 60 °C
Po třech hodinách při teplotě 2,0 kyselinou chlorovodíkovou po šest hodin. Potom bylo pH upraveno na 5,7 hydroxidem sodným a roztok byl vysráěen 1,7 objemu absolutního ethanolu. Výtěžek byl 12,2 kg produktu s následujícími charakteristikami:
Specifická optická rotace: Síra
Poměr sulfat/karboxylat:
-53,5°
5,7 % (hmotn./hmotn.)
1,3
HCII zprostředkovaná antitrombinová aktivita:
6,1 IU/mg
Výše izolovaný nízkomolekulární dermatansulfátu byl rozpuštěn ve 122 1 0,5M roztoku chloridu sodného a postupně přidáván iontovýměnný materiál 4,9 kg Roztok byl míchán při 60 °C přes noc.
byl do roztoku Amberli tu IRA 68
Iontovýměnný materiál byl sušen, roztok odebrán, a potom byl materiál dvakrát promyt 80 1 2,0M roztoku chloridu sodného ► · · *
9 999 ·
·· ·· • · ···· • 9999 ·♦ při 60 °C, pH 6,0, přes noc. Spojené eluáty byly dvakrát vysráženy 1,5 objemů absolutního ethanolu, zfiltrovány 6,0 jLim a sprejově sušeny z vodního roztoku. Výtěžkem bylo 713 g vysoce sulfatovaného nízkomolekulárn1 ho dermatansulfatu (LMWDS) s následujícími charakteristikami:
Pík molekulové hmotnosti (Mp): 5000 Da
Síra 7,3 % (hmotn./hmotn.)
Poměr sulfat/karboxylat: 1,4
Obsah disulfatovaného disacharidu: 39 %
HCII zprostředkovaná antitrombinová aktivita: 44,5 IU/mg
LMWDS vykazovaly EDso hodnotu 3,4 mg/kg 3 hodiny po s.c. injekci v modelu venozního trombu, prováděném v hrdelních žilách Mol. ruských králíků obou pohlaví (tělesná hmotnost 2-2,5 kg), ošetřených 5 mg/kg tormbokinazy.
Byly získány následující výsledky:
| Dávka (mg/kg) | % zvířat nevykazujících trombózu |
| 1 | 12 |
| 3 | 67 |
| 10 | 80 |
Claims (7)
1. Směs lineárních oligosacharidů obsahující různý počet opakujících se sulfatovaných disacharidových jednotek odvozených z L-iduronové kyseliny (IdoA) a N-acetyl-D-galaktosaminu (Gal-NAc) a mající následující charakter i st i ky:
(a) molekulovou hmotnost v rozmezí 1600 až 20 000 pro 90 % nebo více směsi, (b) obsah síry 6,0 až 8,0 % hmotnostních, (c) poměr sulfat/karboxylat 1,2 aš 1,6, (d) obsah di sulfatovaných di sacharidů 20 až 60 % hmotnostních z obsahu monosulfetovaných disacharidu, a (e) antitrombinovou aktivitu 20 až 60 IU/mg.
2. Směs podle nároku 1 vyznačující se tím, ž e oligosacharidy mají vzorec 1:
kde R j e H nebo SO3_, a n je v rozmezí 3 až 37 pro 90 % nebo více ze směsi, a 10 až 15 pro pík molekulové distribuce, > » · · ··· ··· • ·
3. Směs podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že má obsah síry 6,5 aě 8,0 hmotnostních, poměr sulfat/karboxylat 1,3 aě 1,6, obsah disulfatovaného disacharidu 30 až 60 % a antitrombinovou aktivitu 30 aě 60 IU/mg.
4. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, ě e obsahuje směs podle některého z předchozích nároků a jeden nebo více nosičů.
5. Způsob přípravy směsi podle nároku 1 vyznačující se t í m , š e zahrnuje depolymeraci dermatansulfatu oxidací jodistanem, následovanou redukcí tetrahydrobori taném a kyselou hydrolýzou a potom iontovýměnnou frakci onací k rozděleni uvedené směsi.
6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, ě e se iniciační oxidační krok provádí s kyselinou jodistou nebo její solí ve vodném prostředí při 0 aě 30 °C a pH 5 aě 8, redukční krok se provádí s tetrahydrobori taném ve vodném prostředí při 0 aě 30 °C a pH 6 aě 9, a krok kyselé hydrolýzy se provádí s minerální kyselinou při 20 aě 60 °C.
7. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že se frakci onace provádí po krocích promýváním, přičemž se použije aniontová výměnná pryskyřice.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9711443.3A GB9711443D0 (en) | 1997-06-03 | 1997-06-03 | Chemical suppositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ431699A3 true CZ431699A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ292622B6 CZ292622B6 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=10813494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19994316A CZ292622B6 (cs) | 1997-06-03 | 1998-05-15 | Směs oligosacharidů s antitrombotickou účinností, způsob její přípravy a použití a farmaceutický prostředek s jejím obsahem |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6486137B1 (cs) |
| EP (1) | EP0986580B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002502454A (cs) |
| KR (1) | KR20010013284A (cs) |
| CN (1) | CN1145643C (cs) |
| AT (1) | ATE236933T1 (cs) |
| AU (1) | AU740671B2 (cs) |
| CA (1) | CA2293587A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292622B6 (cs) |
| DE (1) | DE69813216T2 (cs) |
| DK (1) | DK0986580T3 (cs) |
| ES (1) | ES2193534T3 (cs) |
| GB (1) | GB9711443D0 (cs) |
| HK (1) | HK1028251A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0002333A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ501254A (cs) |
| PL (1) | PL337231A1 (cs) |
| PT (1) | PT986580E (cs) |
| RU (1) | RU2216548C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998055514A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998014169A1 (en) | 1996-09-30 | 1998-04-09 | Brigham & Women's Hospital | Methods and compounds for treatment of abnormal uterine bleeding |
| EP1423130A1 (en) * | 2001-08-28 | 2004-06-02 | Leo Pharma A/S | Antithrombotic compositions comprising low molecular weight heparin and low molecular weight dermatan sulphate |
| US20040171819A1 (en) | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN100345868C (zh) * | 2003-04-18 | 2007-10-31 | 山东大学 | 一种低分子硫酸皮肤素及其制备方法 |
| WO2005092931A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation process of oligoglycosaminoglycan, and reducing end glucuronic acid type oligochondroitin sulfate and pharmaceutical composition comprising the same |
| US20050261241A1 (en) | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Celsus Biopharmaceuticals, Inc. | Use of dermatan sulfates and/or desulfated heparins to treat or prevent heparinoid-induced autoimmune responses |
| CN102046781A (zh) * | 2008-05-30 | 2011-05-04 | 动量制药公司 | 糖结构以及制造和使用此类结构的方法 |
| ES2364683B1 (es) * | 2009-12-29 | 2012-08-08 | Bioibérica S.A. | Disacáridos sulfatados para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurovasculares. |
| WO2013006906A1 (en) * | 2011-07-11 | 2013-01-17 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Dermatan sulphate, pharmaceutical compositions and process for producing same |
| WO2013095215A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Dilaforette Ab | Low anticoagulant heparins |
| DK2794665T3 (da) | 2011-12-19 | 2018-01-29 | Dilafor Ab | Ikke-antikoagulative glycosaminoglycaner omfattende disaccharid-gentagelsesenhed og medicinsk anvendelse deraf |
| CN103160486A (zh) * | 2013-04-02 | 2013-06-19 | 黑龙江迪龙制药有限公司 | 一种猪凝血酶的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1230582B (it) * | 1988-10-21 | 1991-10-28 | Opocrin S P A Lab Farmabiologi | Oliogosaccaridi di dermatan solfato ed eparina aventi attivita' antiaterosclerotica |
| IT1251182B (it) * | 1991-08-28 | 1995-05-04 | Opocrin Spa | Oligosaccaridi di dermatan solfato, processo per la loro produzione e relative composizioni farmaceutiche. |
| IT1251183B (it) * | 1991-08-28 | 1995-05-04 | Opocrin Spa | Dermatan solfato ad alto titolo, dotato di elevata attivita' trombolitica, e forme farmaceutiche che lo contengono. |
| US5922690A (en) * | 1996-04-25 | 1999-07-13 | Van Gorp; Cornelius L. | Dermatan disulfate, an inhibitor of thrombin generation and activation |
-
1997
- 1997-06-03 GB GBGB9711443.3A patent/GB9711443D0/en active Pending
-
1998
- 1998-05-15 RU RU2000100374/04A patent/RU2216548C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 HU HU0002333A patent/HUP0002333A3/hu unknown
- 1998-05-15 PL PL98337231A patent/PL337231A1/xx unknown
- 1998-05-15 CA CA002293587A patent/CA2293587A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-15 AU AU79146/98A patent/AU740671B2/en not_active Ceased
- 1998-05-15 WO PCT/EP1998/003007 patent/WO1998055514A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 EP EP98929355A patent/EP0986580B1/en not_active Revoked
- 1998-05-15 PT PT98929355T patent/PT986580E/pt unknown
- 1998-05-15 CN CNB988057972A patent/CN1145643C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 AT AT98929355T patent/ATE236933T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 NZ NZ501254A patent/NZ501254A/en unknown
- 1998-05-15 DK DK98929355T patent/DK0986580T3/da active
- 1998-05-15 CZ CZ19994316A patent/CZ292622B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 JP JP50140299A patent/JP2002502454A/ja not_active Ceased
- 1998-05-15 DE DE69813216T patent/DE69813216T2/de not_active Revoked
- 1998-05-15 ES ES98929355T patent/ES2193534T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-15 US US09/445,146 patent/US6486137B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-15 KR KR19997011277A patent/KR20010013284A/ko active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-10 HK HK00107173A patent/HK1028251A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69813216T2 (de) | 2004-01-29 |
| EP0986580B1 (en) | 2003-04-09 |
| EP0986580A1 (en) | 2000-03-22 |
| CN1145643C (zh) | 2004-04-14 |
| CA2293587A1 (en) | 1998-12-10 |
| DE69813216D1 (de) | 2003-05-15 |
| CN1259143A (zh) | 2000-07-05 |
| PT986580E (pt) | 2003-08-29 |
| WO1998055514A1 (en) | 1998-12-10 |
| AU7914698A (en) | 1998-12-21 |
| ES2193534T3 (es) | 2003-11-01 |
| HUP0002333A2 (hu) | 2000-12-28 |
| KR20010013284A (ko) | 2001-02-26 |
| NZ501254A (en) | 2001-12-21 |
| GB9711443D0 (en) | 1997-07-30 |
| DK0986580T3 (da) | 2003-08-04 |
| HUP0002333A3 (en) | 2002-01-28 |
| AU740671B2 (en) | 2001-11-08 |
| ATE236933T1 (de) | 2003-04-15 |
| US6486137B1 (en) | 2002-11-26 |
| RU2216548C2 (ru) | 2003-11-20 |
| JP2002502454A (ja) | 2002-01-22 |
| CZ292622B6 (cs) | 2003-11-12 |
| HK1028251A1 (en) | 2001-02-09 |
| PL337231A1 (en) | 2000-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88046C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hepariner med laog molekylvikt | |
| US5013724A (en) | Process for the sulfation of glycosaminoglycans, the sulfated glycosaminoglycans and their biological applications | |
| Cifonelli | The relationship of molecular weight, and sulfate content and distribution to anticoagulant activity of heparin preparations | |
| JPH0629282B2 (ja) | 解重合及び超硫酸化ヘパリン、その製造方法並びに製薬組成物 | |
| CZ431699A3 (cs) | Směsi oligosacharidů s antitrombotickou účinností | |
| AU2003240190B2 (en) | Epimerized derivatives of K5 polysaccharide with a very high degree of sulfation | |
| AU671817B2 (en) | Sulphated polysaccharides, preparation thereof, pharmaceutical composition and use thereof | |
| RU2000100374A (ru) | Смеси олигосахаридов, обладающие антитромботической активностью | |
| WO1992018546A1 (en) | Sulfated polysaccharides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| EP1694714B1 (en) | Low molecular weight polysaccharides having antithrombotic activity | |
| RU2333222C2 (ru) | Эпимеризованные производные полисахарида к5 с высокой степенью сульфатирования | |
| ZA200410358B (en) | Low molecular weight oversulfated polysaccharide. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060515 |