JPS5838218A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗生物質ＡＮＳ−／コアＡ物質を有効成分と
して含有することを特徴とする新規な制癌剤に関するも
のである。

従来、癌化学療法剤として、アルキル化剤（ナイトログ
エンマスタード類、エチレンイミン類、スルフォン酸エ
ステル類）、伏謝拮抗物質（葉階拮抗剤、プリン拮抗剤
、ビリミ・シン拮抗斉；）、植物性核分裂毒（コルセミ
ド、ビンブラスチン等）、抗生Ｍ（デルコマイシン、カ
ルチノフイリン、マイトマイシン等）、ホルモン類（副
腎ステロイド、男性ホルモン、女性ホルモン）及びポル
フィリン鉛基（マーフィリン、ｃｏｐｐ）　’Ｉが用い
られている。

しかしながら、その殆んどは、細胞毒型の物情であり、
重大な副作用を呈するため、低毒性で優れた制癌活性を
有する制癌剤の開発が強く望まれている。

本発明者らは、低毒性で制癌活性を有する物質を探索し
て、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属
に島する倣牛物の代ｉｌ＋産物の生理活性につ件、欽倉
研背の結果、新知抗生物５１ＡＮＳ−／２７＾物質が、
著しく恢毒性で、優れた制癌活性を有することを卵、出
１７、この物質が癌治療に顕著な効果を発揮し得ること
の新たな知見を得て、本発明の制癌剤を完成するに至っ
た。本発明の制癌剤の有効成分は、人、家畜、犬、猫等
の＃崩動物に対する優ねた癌化学療法斉１とたり得るも
のである。

本！ｌＩ！甲に用いる制癌活性を有する抗生物有ＡＮＳ
−７２７Ａ物＊について、以下に説明する。

本発明の制癌活性抗生物質を産生する微生物は、＾Ｎｓ
−／、７７＾物質の生産能を有するストレプトミセス属
に属する菌種である。

その−例として、ストレプトミセス・エスピー？　９−
　Ａ　Ｎ　Ｓ−／　２７　（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
　ｓｐ−７９−＾Ｎｓ−／Ｊ’７）と呼称される微生物
が前Ｆの特性を有する新菌株で、本発明の有効成分であ
る＾ＮＳ−／コア＾物質を有利に生産するものであり、
有効に利用し得る微生物として挙げられる。

また、前Ｖストレプトミセス・エスピー、７９−＾ＮＳ
−／、２りの自然的及び人工的変異株は勿論、ストレプ
トミセス蜘に厚する菌種で、ＡＮＳ−／、’７Ａ物質の
生産能を有する■■■■■−−微生物は、すべて使用す
ることができる。

前Ｆ、ストレプトミセス・エスピー・７９−　ＡＮＳ−
／コア（以下、単にｌ’−ＡＮＳ−／コク株」という。

）は、本発明者によって埼玉県和光市で採取された十１
！試料中より発見された微生物であり、工業技術院微生
物工業技術研守所に昭和３６年３月６日付寄託され、そ
の微生物受肝番号は、微工研菌寄卯３９０／号である。

ＡＮＳ−／コク株は、次の菌学的性質を有する。

（１）形態 イーストエキス・マルトエキス寒天培地及び無機塩澱粉
寒天培地上の生育について顕微鏡観察を行った結果、Ａ
ＮＳ−１２７株は、ストレプトミセス属に属する形態を
示し、その形態的特徴は次のとおりである。

／）基生菌糸 寒天中に良く生育し、良く分岐している。

２）気菌糸 色は灰色系で、短かく、ゆるやかに屈曲し、時にゆるい
不完全ならせん糸を形成する。分岐は少なく、輪生枝を
形成しない。

電子ＩＮ費錠によると、胞子の形状は、長円形又は楕円
形で、その大針さけ０．９〜７．２μ×０．７〜／、０
μであり、表面は平滑である。

０　各種培地上の性質 特許庁産業別審査基準に従い、各ＷＩ培地を調整し、接
種伊、−〜３週間徒に観察した結果を次に記載する。な
お、色−の記載において０内の１号はディスクリグチイ
ブ・カラー・ネームズ・７”イクショナリー（Ｄｅｓｃ
ｒｉｐｔｉｖｅ　ＣｏｌｏｒＮａｍｅｓ　Ｄｉｃｔｉｏ
ｎａｒｙ）第ｑ版色名記号に従ったものである。

（１）　　シュークロース・硝酸寒天培地生育：極めて
悪く、薄く表面に生育する。

基生菌糸の色は無色である。

気菌第二着生しない。

可溶性色素：生成しない。

（２）　　グルコース・アスパラギン寒天培地生育：普
通の生育が１らね、裏面の菌゛体の色はクリーム合（号
ｃａ）である′。

り菌糸：着生しないか、僅かに灰Ｐ、（，２１ｈ）のり
菌糸を着生する。

可溶性色素：生成しない。

（３）グリセリン・アスパラギン寒天培地生育：良好な
生育を示し、裏面の菌体の色は明るい茶灰色（りｔｉｅ
）を経て濃い褐色（、？　ｐｎ）となる。

気菌糸：まばらに着生し、ベルベット状でベージュ・グ
レー（３＋ｈ）ないし 灰色（，５１ｈ）を呈する。

可溶性色素：生威しな〜・。

（４）無機塩・酸粉寒天培地 生育：良好な生育を示し、裏面の菌体の色は濃い褐色（
２ｐｎ）を呈する。

気菌糸　１富に着生し、粉状で灰色（３Ｉｈ〜３　ｆｅ
）を呈する。

可溶性色素：生成しない。

（５）チロシン寒天培地 生育：良好な生育が見られ、裏面の菌体の色はオリーブ
灰色（／％Ｉｇ）ないし オリーブ黒色（／　’Ａ　ｐｎ）を呈する。

気菌糸：良く着生し、粉状で明るい茶灰色（コｆｅ〜３
１ｈ）を呈する。

可溶性色素：生成しない。

（６１栄養寒天培地 生育：やや不神で、表面は平滑、透明の生育が見られ、
菌体の色は淡黄色（− ｇｃ）を示す・ 気菌糸−着生しない。

可溶性色素：生成しない。

（７）　　イースト・エキストラクト、マルト・エキス
トラクト寒天培地 生育：極めて良好な生育を示し、裏面の菌体の色は明る
い褐色（３ｎｌ）より暗 い褐色（３ｐｎ）を呈する。

気菌糸：ｐく着生し、粉状で灰色（３１ｈ）を呈する。

可溶性色素：褐色の可溶性色素を生成する。

（８）　　オートミール寒天培地 生育：極めて９好な生育を示し、平滑、拡がった生育が
見られ、糖体の色は灰 黒色（３ｍｌ）を呈する。

ケ菌糸：豊富に着生し、粉状で灰％（３１ｈ〜、へ＋ｈ
）を呈する。

可溶性色素：生成しな〜・。

（９）被デトン・イーストエキストラクト・鉄寒天培地 生育：生育は不自、表面は平滑で透明である。

気菌糸：着生しない。

可溶性色素：生成しない。

（Ｉ）生理的性質 （１）生育温度：コ７Ｃで最適の生育が見られる。

（２）澱粉分解カニ強い。

（３）脱脂粉乳：徐々にイブトン化する。

（４）　　メラニン様色素の生成： 栄養寒天培地、チロシン寒天培地、ペプトン・イースト
エキストラクト・鉄寒天墳地上では、メラニン様色素の
生成は見られないが、イースト・エキストラクト・マル
ト・エキストラクト寒天培地上でメラニン様の褐色の色
素をψ故する。

（５）ゼラチンの液化カニ液化しない。

（６）　　硝酸塩違元：遺元しない。

拍　各種炭素源の利用性 プリダハムによる糖料用培地〔ディフコ（Ｏ＋ｆＣＯ）
製〕に各種の糖を添加して＾ＮＳ−／、２７株を培養し
た結果は次のとおりである。

（糖　類）　　　　　（生育） Ｌ−アラビノース　　　　　丑 ０−キシロース　　　　　　＋ ０−グルコース　　　　　　甘 ０−フラクトース　　　　　士 シュークロース　　　　　　士 Ｌ−イノシトール　　　　　− ゛　　Ｌ−ラムノース　　　　　　士 ラフィノース　　　　　　　− （糖　類）　　　　　　　（生育） Ｄ−マンニトール　　　　　　　士 無添加　　　　　− ＋二良く生育する。＋：生育する。

士：生育するが、極めて悪い。−：生育しない。

ＡＮＳ−／、２７株の菌学的性質は十Ｆの如くであるが
、ＡＮＳ−／、２’７株は、■灰合系の短い波状に屈曲
したり菌糸を形成し、胞子の表面は平滑であること、■
基中軸糸の色は褐色ないし濃褐色であること、Ｃメラニ
ン様色素は生成しないが、イースト・エキストラクト、
マルト・エキストラクト寒天培地上においてメラニン様
色素の生成が見らねること、■可溶性色′ｌＬは生成し
ないこと、■糖の利用性は、グルコース、アラビノース
、キシロースを良（利用するが、他の糖は利用しないか
、僅かに利用すること等の％徴を有する。

この特９的性質につき、野々村氏による「ジャー　ナル
・オシ・ファーメンテ−ジョン・テクノロジー」第３．
２巻、第３号記載の散開１．ｓ、ｐ、　　株ｑｓｇ菌種
の分類法の１敏〔キイ・フォア・クラシフイケーション
・アンド・アイデンティフィケーション・オプ・ｌｌ５
ｇス被シス・オプ・ザ・ストレプトミセス・インクルー
デッド・イン・１、ｓ、Ｐ、　（に＠ｙ　ｆｏｒ　ｃｌ
ｓｓｓｌｆｌｃａｔｌｏｎ　ａｎｄ　Ｉｄｅｎｔｌｆｌ
−ｃｓｔｌｏｎ　ｏｆ　１１　Ａ　ｇ　５ｐｅｃｌｅｓ
　ｏｆ　ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓＩｎｃｌｕｄｅｄ　
Ｉｎ　１．ｓ、Ｐ、））　及びワックスマン著「ザ・ア
クノミセテ゛ス」／９６７年版第Ｊ巻の分類法により類
イリの放線菌の菌種を照合し、比較した結果、糖の利用
性、メラニン色素の形成等の性質において差異がみられ
るが、気菌糸及び胞子の形態並びに各種培地上の性質の
所見が類ヴするので、ＡＮＳ−／、２７株はストレプト
ミセス・アンチビオティカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ　ａｎｔｌｂｉｏｔｌｃｕｓ）に近似するものと清え
られる。

しかしながら、へＮＳ−／、２７株は、ＡＮＳ−／−７
＾物質の生産能を有するという点においてストレプトミ
セス・アンチビオティカスに属スル他の島株と明らかに
相異がＶめられるため、ストレプトミセス・アンチビオ
ティカスｋＪｉする新菌株とすることが妥当であると結
論され“°た。

トレゾトミセス属に属する＾ＮＳ−／、：）７Ａ物質生
産菌を、抗生物質を生産する通常の方法で培養すること
ができる。培養の形態は、液体培養でも固体培養でもよ
く、工業的に有利に培養するためには、前記生産菌の胞
子懸濁液又は培養液を培地に接種し、通気攪拌培養を行
女ばよい。　　。

培地の栄養源として′は特に限定されることはなく、微
生物の培養に通常用いられる炭素源、窒素源その仙を培
地中に含有させることができる。炭素源としては、澱粉
、デキストリン、グリセリン。

グルコース、シュークロース、ガラクトース、イノシト
ール、マンニトールなどが、また窒素源としては４プト
ン、大豆粉、肉エキス、米ぬか、皺、尿素、コーンステ
イープリカー、アンモニウム塩、硝酸塩、その他の有機
または無機の窒素化合物が用いられる。その他、無接塩
類、たとえば、食塩、燐酸塩類、カリウム、カルシウム
、亜鉛、マンガン、鉄郷の金属塩類等を適宜に添加して
もよく、必要に応じて消泡剤として、動・楢・鉱物油等
を添加してもよい。培養温度、培養時間弊の培養条件は
使用菌の発育に適し、しかもＡＮＳ−／、２７＾物質の
生産が最高となるような条件が選ばれる。

たと★げ、培地のｐＨは４／〜９、特に中性付近がよく
、培養の適温はコ３°’−３３Ｃ程度がよい。

しかし、これらの培養組成物、培地の水素イオン濃闇、
培養温度、攪拌条件などの培養条件は使用する菌株の種
類や、外部の条件などに応じて好ましい結果が得られる
ように適宜調節されるべきであることはいうまでもない
。このようにして得られる培養物から、＾ＮＳ−／コア
Ａ物質を得るＫは、代謝産物を採皐するのに通常用いら
れる手段が適宜利用される。たとえば、＾ＮＳ−／、２
７＾物質と不純物との溶解度差を利用する手段、吸着親
和力の差を利用する手段のいずれも、それぞれ単独で、
または組合わせて、あるいは反復して使用される。具体
的には、＾ＮＳ−／、！り＾物質は培養ｐ液にその大部
分が存在するが、その有機溶剤への溶解性の差を利用し
て酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム、ブタノール
などを用いて培養ろ液より抽出することができる。抽出
液を減圧下に濃縮すると、ＡＮＳ−／ｌり＾物質の粗抽
出物が得られる。このものは多量の・不純物を含んでい
るので、シリカゲル、アルミナ等の吸着クロマトグラフ
ィーに付して、更に精製する。例えば、シリカゲルのカ
ラムをクロロホルムで調製してお舞、これに前Ｆ’ｌ１
３抽出物をクロロホルム−メタノールの混合溶剤の少量
に溶かしたものを流し込む。

引き続？！ｒ同じ溶剤系を用いて展開溶出を行う。溶出
液ヲフラクションコレクターにて一定量づつ分取する。

生物活性を示すフラクションを集めて濃縮すると精製粉
末が得られる。中に精製を行うために、同様のシリカゲ
ルクロマトグラフィーをくり返して行う。分取フラクシ
ョンを高速液体クロマトグラフィー、威いは薄層クロマ
トグラフィーにより紫外部吸収により分析しながら単一
画分を集める。この濃縮物を更に精製するために、６０
％アセトニルを用いた逆層カラムを用いて高速液体クロ
マトを行い、単一ピークの画分を分取する。

これを減圧夕縮して殉情を含水メタノールの少量に＃￥
解し、冷蔵することによりＡＮｓ−／Ｊ７Ａ物質は無色
の結晶として析出する。これを戸数乾燥することによっ
てへＮＳ−／Ｊ７Ａ物質の純品を得ることかで欠る。

かくして得られた＾ＮＳ−／Ｊ？Ａ物質の即死学的性質
は次のとおりである。

（１）元素分析値 炭素工６ム６７襲、水素：３．７コ慢 酸素ｔ２９．５１％、窒素８　０％ （２）　　分子１（ＦＤマススペクトルによる）７０ （３）　　　融　　点 ３０７℃ （４）　　旋光分散 メタノール中、コ２ｏ−ｂｏｏｍμの範囲で光学不活性
である。

（５）紫外線吸収スペクＦル メタノール及びａ／規定塩酸メタノール中、２ル−ｍａ
　（６ｅ　Ｊ　Ｚ　（：’　００　）に極大吸収を、３
Ｊ　７　ｍａ　　（’　ｅ　ａ　４０θ）Ｋ肩の吸収を
それぞれ示す。

また、ａ／規定苛性ソーダメタノール中、λ７４’　ｍ
ｓ　（’　ｅ　Ｊ　Ｚ　０００　）に極大吸収を、３２
ｂｒｎｓ　（ｇ　、　／本−〇〇）に肩Ｏ＠収をそれぞ
れ示す・ （６）　　赤外纏殴収スイクシル 臭化カリ錠剤で温室した主な極大値は次のとシシである
。

３’１３０．２９−〇、／１５０％／ｌ、／７．１５り
／、　／！／θ、１１１１，５％１１７３１．、／２４
１０．／／ざｌ：、　／　／　７０ｃｌＬ−１（７）溶
解性 アセトン、メタノール、酢醗エチルに易溶、クロロホル
ムに可溶、水に難溶である。

（８）　　呈色反応 塩化鉄反応及び過マンガン酸カリ反応は陽性、λ弘−ゾ
ニ）−７工二ルヒドフジン反応は陰性である。

（９）　　塩基性、中性、酸性の区別 ｍ酸性物質であシ、ふム７％７％ジオキサンおけるＰＫ
ａ’は＆６及びｉａりである。

ａｌｌＩ　　物質の色 無色の結晶である。

αυ　　毒　　　性 ！ウスに対する腹腔内投与で、１０ｏツ／りで全く毒性
を示さなかった。

本発明の制癌剤は、経口及び非経口投与のいずれも使用
可能であシ、経口投与する場合は、軟・硬カプセル剤又
は錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤として投与され、非経口
投与する場合は、水溶性懸濁液、油性製剤などの皮下或
いは静脈注射剤、点滴剤及び固体状又は懸濁粘稠液状と
して持続的な粘膜吸収が維持でｔａｒｔに生薬のような
剤型で投与され得る。

本発明の有効成分の製剤化は、界面活性剤、賦形剤、滑
沢剤、佐剤、及び有効成分の性質を考慮して腸溶性製剤
とするために医薬的に許容し得る皮膜形成物質、コーテ
ィング助剤等を用いて適宜行うことができ、その具体例
を挙げれば、次のとおりである。

本発明の組成物の崩壊、溶出を良好ならしめるために、
界面活性剤、例えばアルコール、エステル類、ポリエチ
レングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪醗エステル類
、硫酸化脂肪アルコール髄等の／Ｉ＆又ｆ′ｉユ稙以上
を添加することができる。

また、賦形剤として、例えば！ＩＩ、乳糖、デンプン、
結晶セルロース、マンニット、軽質無水珪酸、アルミン
酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、合
成珪酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム等のｌ櫨又は二種以上を組合せて添加す
ることができる。

滑沢剤としては、例えばステアリン噌マグネシウム、タ
ルク、硬化油等を７種又は、２種以上添加することがで
き、また矯詠司及び矯臭剤として、食塩、サッカリン、
糖、マンニット、オレンノ油カンゾウエキス、クエン１
簑、ブドウ糖、メン）　−ル、ユーカリ油、リンゴ酸等
の甘味剤、香料、着色料、保存料等を含有させてもよい
・ 懸濁剤、湿潤剤の如き佐剤としては、例えはココナツト
油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、乳酸カルシウム、
ベニバナ油、大豆リン脂質等を含有させることができる
。

また皮膜形成物質としては、セルロース、糖類等の炭水
化物誘導体として酢酸７タル醗セル四−ス（ＣＡＰ）、
またアクリル酸系共重合体、二塩基酸モノエステル類等
のｆリビニル誘導体としてアクリル酸メチル・メタアク
リル酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタアクリル
酸共重合体が挙げられる。

また、上記皮膜形成物質をコーティングするに際し、通
常使用されるコーティング助剤、例えば可盟剤の他、コ
ーティング操作時の薬剤相互の付着防止のための各種添
加剤を添加することによって皮膜形成剤の性質を改良し
たり、コーティング操作をよシ容易ならしめることがで
きる。なお、有効成分を皮膜形成物質を用いて！イクＶ
カ！セル化してから賦形剤等と混合した剤型としても良
い。

特に代表的な剤型における配合比は下記の通）である。

４ＩＫ好ましい範囲 有　効　威　分　　ａｌ〜デ０重量≦　　　ａ３〜７５
重量弧賦　　形　　剤　１０〜デπデ　ＪＦ　　　　Ｉ
ｓ〜デ１７　　ｙ滑　　沢　　剤　　　０〜５ｏｙｏ〜
コ０　　＃界’ｔｉＪｆｆｉ性１１１　　０〜ｓＯＪＦ
　　　０Ｎ２０　　ｐ皮膜形成物質　Ｑ／−ｓＯｙ　　
　　Ｑ’３〜２０　　ｍ”特に好ましい賦形剤は、乳糖
、結晶セルローズ、カル−キシメチルセルシースカルシ
ウムである。

を九、投与量は、対象鳳瘍を有効に治療するに十分な量
であり、ａｍの癩状、投与経路、剤型などＫよって左右
されるが、一般に１経口投与の場合、大人’ｔ’Ｆｉ／
日′当り、約００　／　〜／−００ｇ／Ｋｐ体重（小人
では、００７〜６０７７時体重）の範囲で、その上限は
好ましくは約ｓＯｗｑ１時体重、更に好ましくは約１０
−ｑ／一体重程度であり、非経口投与の場合、その上限
は約ｌｏツ／即体重程度であり、好ましくは５ＩＩＩＩ
Ｆ／に９体重、更に好ましくはコ＠ＩＩＦ／一体重が適
当である。

次Ｋ、＾Ｎ５１２り＾物質の制癌活縁を確認し九制癌性
試験について述べる。

〔１〕フレンド白血病細胞（ｒｎｏｕｓ＠５ｒｙｔｈｒ
ｏｌｄ１・ｕｋ・ｍ１ａｃ・ＩＩ、Ｂ、ｌｊ細胞）に姥
する試験ＧＩＢＣＯ製ＨＡＭＯＦ−／２培地に１１５襲
の牛胎児血清及びｂｏｗ／ｌのカナマイシンを加えたも
のに１ユＳ　Ｘ　／　０　’ｔｅｌｌ／ｄ　　となるよ
うに８ｇ細胞を接種し、これに所定量の被験化合物を加
える（最終容量Ｓ−）。

７．５≦ＣＯ２中、３りＣ７日間培養した後、オルキン
（Ｏｒｋｌｎ）のベンジシン染色法により染色し、染色
された細ｍ数、すなわち、赤血球への分化によシヘモグ
ロビンを生成するようＫなった細胞数を測定し、分化誘
導率を求める。

〔２〕マウス骨髄性白血病細ｍ（ｍｏｕｓ＠ｍｙｅｌｏ
ｌｄｌｅｕｋｅｍｌａ　（１＠１１．　Ｍ　／）に対す
る試験ＧＩＢＣＯ製イーグルＭＥＭ培地に、７０％の馬
血清及び１．Ｏｑ／ｌのカナマイシンを加え九本のに、
左ＯＸ’／　’０４ｃ＊１ＩＡＩＩＬ　となるように鵠
ｌａｙａを接種し、これに所定量の被験化合物を加える
（最終容量Ｓ−）。

り５％ＣＯ２中、３７Ｃり日間培養した後、負負細胞、
あるいは顆粒球への分化によシ誘導されたリゾチーム活
性を凋ぺる。なお、リゾチー１１のｌ革位（ｕｎｉｔ）
　　とは、ミクロコツカス・リソデイクテイカス（Ｍｌ
ｏｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｙｓｏｄｓｌｋ−ｔｌｃｕｓ）
　　菌体の懸濁液を基質として、リゾチームを作用させ
、ｐｎム２Ｉ１．温度λ５Ｃで測定し、μｓ　Ｏｍｐの
波長の吸光度を毎分ａ００／減少させるようなリゾチー
ムの量をいう、なお、後述の試験例では、分化誘導作用
をもって、刺痛活性を示した。

以下に、本発明を製剤例及び試験例によって具体的に説
明する。

製剤例／（注射・点滴剤） ＾ＮＳ−／コク＾物質１０ツを含有するように粉末ぶど
う１ＩＩｓ９を加えてバイアルに無菌的に分配し、密封
した上、窒素、ヘリウム等の不活性ガスを封入して冷暗
所に保存する。使用前にエタ／−ルに溶解し、ａｇ５％
生理的食塩水１００−を添加して静脈内注射剤とし、７
日、１０〜１００−を症状に応じて静脈内注射又は点滴
で投与する。

製剤例コ（注射・点滴剤） へＮＳ−／コアＡ物質２−Ｉ９を用いて、製剤例／と同
様の方法により軽症用静脈内注射剤とし、１日、１０〜
１００ｄを症状に応じて静脈内注射又は点滴で投与する
。

製剤例３（腸溶性カプセル剤） ＡＮＳ−／、２’７Ａ物質ｊり、乳糖ユｌＩ６り及びヒ
ドロキシゾルピルセルロース０．０ｔ１．クラ各々とり
、よく混合した後、常法に従って粒状に成形し、これを
よく乾燥して篩別してピン、ヒートシール包装などに適
した顆粒剤を製造する０次に１酢醗フタル虚セルロース
（２ｓ９及びヒドロキシグロビルメチルセルｐ−スフタ
レートＱｓｇを溶解して被覆基材となし、前記顆粒を浮
遊流動■さぜつ＼この基材を被覆して腸溶性の顆粒剤と
する。この組成物を力！セルに充填して腸溶性カプセル
製剤７００個を製造する。

試験例 へＮＳ−／コク＾物質を用い、前記試験法〔１〕及び〔
２〕より、フレンド白血病細胞の分化誘導率及びマウス
骨髄性白血病細胞の分化誘導によるリゾチーム活性を調
べたところ、それぞれ、ｆＩＩｉ１表及び第二表に示す
結果が得られた。

第　　７　　表 第　　コ　　表 上記試験例の結果から明らかなように、＾ＮＳ−／ニア
＾物質は癌細胞に対して、正常細胞への分化誘導作用を
示すことから、毒性の少ない優れ九制癌活性を示すこと
が立証された。

特許出願人理化学研究所

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）抗生物質＾ＮＳ−／コクＡ物質を有効成分として
   含有することを特徴とする制癌剤。
2. （２）非Ｐ口投与形態による特許請求の範囲ｔｓ１項］
   １の制癌剤。
3. （３）ｇ口投与形１Ｍｋよる特許請求の範囲第１項記載
   の制癌剤。