JPH11512420A - ジフェニルエーテル化合物のニトロ化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は水素、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル若しくはＣ₂−Ｃ₆アルキニル（これらのいずれもハロゲンとＯＨとから選択される１個以上の置換基によって任意に置換されることができる）、又はＣＯＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵若しくはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり；Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されるＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁶はハロゲン原子又はＲ⁴基である；Ｒ²は水素又はハロであり；Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり、これらのいずれも１個以上のハロゲン原子、又はハロによって任意に置換されることができる］で示される化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は一般式（Ｉ）に関して定義した通りである］で示される化合物を硝酸又は硝酸と硫酸との混合物を含むニトロ化剤と、有機溶媒の存在下かつ無水酢酸の存在下で反応させることを含み、無水酢酸の、一般式（Ｉ）の化合物に対するモル比が約１：１から３：１までであることを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ジフェニルエーテル化合物のニトロ化方法 本発明はニトロ化方法に関し、特に、除草剤として又は除草剤の合成の中間体 として有用であるジフェニルエーテル化合物のニトロ化方法に関する。 ＥＰ−Ａ−００２２６１０は式： ［式中、ＸとＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₂ＣＨＺ₂（Ｚ＝Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｆ）、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ（Ｒ＝低級アルキル）、Ｃ₆Ｈ₅、Ｏ−アルキ ル、ＮＯ₂又はＳＯ₂低級アルキルでありうる］ で示される除草剤に関し；式： ［式中、ＸとＹは上記で定義した通りである］ で示される化合物のニトロ化によるこれらの化合物の製造方法をも述べている。 これらの反応のために提案されているニトロ化剤は硝酸と硫酸との混合物を包 含し、望ましい反応溶媒はジクロロメタンである。このニトロ化方法は７５．４ ％の収率を生ずるといわれているが、生成物の純度又は他のニトロ化異性体の存 在については詳細が記載されていない。 ＵＳ４，０３１，１３１は、上記と同様な化合物を述べており、これらの化合 物は同様な方法で製造される。提案されるニトロ化剤は硝酸カリウム又は硝酸と 硫酸との混合物を包含し、反応はジクロロメタン中でおこなわれる。このニトロ 化反応の非常に高い収率（＞９５％）が主張されているが、この場合も、生成物 の純度についての詳細は記載されていない。硝酸と硫酸との混合物を用いるニト ロ化反応は無水酢酸の存在下でもおこなうことができる。 ＥＰ−Ａ−０００３４１６とＥＰ−Ａ−０２７４１９４の両方は、 式： ［式中、Ｒ¹は任意にフッ素によって置換されるアルキル又は任意に置換される フェニルであり； Ｒ³はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、トリフルオロメチル又はＣＮであり ； Ｒ⁴はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメチルであり； Ｒ⁵はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメチルであり； Ｒ⁶はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］ で示される除草性化合物の合成に関する。 ＥＰ−Ａ−０００３４１６では、これらの化合物は、対応するカルボン酸又は カルボキサミドをニトロ化して、次にスルホンアミドに転化させることによって 、又はスルホンアミド自体をニトロ化することによって得ることができる。ニト ロ化反応は実施例７に述べられており、この場合に溶媒は１，２−ジクロロエタ ンであり、ニトロ化剤は硝酸カリウムと濃硫酸との混合物である。 ＥＰ−Ａ−０２７４１９４は、特に式： で示される化合物のニトロ化方法に関する。 このニトロ化反応は例えば濃硝酸又は硝酸ナトリウム又はこれらと硫酸との混 合物のような慣用的なニトロ化剤を用いておこなわれると述べられている。反応 溶媒はニトロ化に耐性である溶媒であり、このような溶媒の例は例えばジクロロ メタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、クロロフルオロカーボンのような ハロゲン化溶媒及び例えばニトロベンゼンのような芳香族溶媒を包含すると述べ られている。 しかし、これらの方法の全ては反応が必要な生成物と他のニトロ化異性体との 混合物を生じるという共通した問題を有するので、これらの方法のいずれも工業 的な規模で用いるために特に充分であるとはいえない。ジフェニルエーテル化合 物のニトロ化異性体はしばしば相互から分離することが特に困難であり、他の異 性体の量はしばしば非常に多量であるので、最終生成物が除草剤の監督機関(reg ulatory authorities)の必要条件を満たすことができない。ニトロ化生成物が必 要な除草剤自体ではなく除草剤の合成の中間体である場合には、この問題はさら に悪化する傾向がある、というのは、ニトロ化化合物の混合物は、ニトロ化異性 体が充分に分離されることができた場合に必要であるよりも多量の他の試薬を用 いなければならないことを意味するからである。それ故、ニトロ化方法は最高の 可能な割合の所望の異性体を含有する生成物混合物を確実に生成することが重要 である。 ニトロ化方法から異性体混合物が得られるという問題はＧＢ−Ａ−２１０３２ １４の著者(auther)によって認められており、かれは式： ［式中、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃の各々はＨ、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ₃、ＯＣＦ₂、 ＣＨＺ₂（ＺはＦ、Ｃｌ又はＢｒである）、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯＯＲ（Ｒは低級 アルキルである）、フェニル、低級アルコキシ又はＮＯ₂Ｒであり、Ｘ₁、Ｘ₂及 びＸ₃の少なくとも１つは水素以外であり、ＹはＣＯＯＲ又はカルボキシである ］ で示される化合物をニトロ化して、式： ［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＹは上記で定義した通りである］ で示される生成物を得る方法を述べている。 このニトロ化は例えばジクロロメタンのような有機溶媒中でニトロ化剤として 硝酸と硫酸との混合物を用いておこなわれる。無水酢酸の添加によって反応系を 無水に維持することの望ましさはＧＢ−Ａ−２１０３２１４によって強調されて おり、このことがＡｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎ（所望のニトロ化生成物）に対する選 択性の改良を可能にすると述べられている。出発物質：溶媒：無水酢酸の望まし い比は１：２．６６：１．４である。この反応は４５℃の温度においておこなわ れ、３時間放置される。この後に、反応混合物を静置して、有機相と水性相とを 分離させ、有機溶媒を蒸留によって除去する。 しかし、本発明者は、提案されたこの反応条件の使用が先行技術資料の著者に よって理解されていたとは思われない種々な問題を生じることを発見した。特に 、無水酢酸の使用は、幾つかの点で、この反応の選択性を改良するが、無水酢酸 の濃度と選択性との関係は、ＧＢ−Ａ−２１０３２１４の著者が認識したと思わ れるよりも複雑であるので、適当な生成物混合物を得るためには、反応混合物中 の無水酢酸の量を細心に制御しなければならない。 それ故、本発明では、一般式： ［式中、 Ｒ¹は水素、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル若しくはＣ₂−Ｃ₆アル キニル（これらのいずれもハロゲンとＯＨとから選択される１個以上の置換基に よって任意に置換されることができる）、又はＣＯＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、 ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵若しくはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり； Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって任意 に置換されるＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁶はハロゲン原子又はＲ⁴基である； Ｒ²は水素又はハロであり； Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり、 これらのいずれも１個以上のハロゲン原子、又はハロによって任意に置換される ことができる］ で示される化合物の製造方法であって、 一般式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は一般式Ｉに関して定義した通りである］ で示される化合物を硝酸又は硝酸と硫酸との混合物を含むニトロ化剤と、有機溶 媒の存在下かつ無水酢酸の存在下で反応させることを含み、無水酢酸の、一般式 ＩＩの化合物に対するモル比が約１：１から３：１までであることを特徴とする 方法を提供する。 これらの反応条件は、生成物の収率をあまり大きく減少させず、かつ操作費用 をあまり大きく上昇させずに、必要な異性体の割合が最大化されるという利点を 与える。 本発明に関して、一般式Ｉの化合物は４−ニトロ異性体と呼ばれる。上記２− ニトロ異性体は一般式： を有する。 このニトロ化反応で生成されうる他のモノニトロ異性体は６−ニトロ異性体： を包含する。 存在する可能性がある３種類の異なるジニトロ異性体もある。 本発明に関して、“Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”なる用語は炭素原子１〜６個を含有す る飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。例はメチル、エチル、ｎ−プロピル 、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを包含する。“Ｃ₁−Ｃ₄アルキル ”なる用語はＣ₁−Ｃ₆アルキルの１部分(subset)であり、炭素原子４個までを有 するアルキル基を意味する。 “Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル”なる用語は炭素原子２〜６個を含有し、少なくとも１ 個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。例はエテニル、アリ ル、プロペニル及びヘキセニルを包含する。“Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル”なる用語は Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルの１部分であり、炭素原子４個までを有するアルケニル基を 意味する。 “Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル”なる用語は炭素原子２〜６個を含有し、少なくとも１ 個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素を意味する。例はエチニル、プロ ピニル及びヘキシニルを包含する。“Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル”なる用語はＣ₂−Ｃ₆ アルキニルの１部分であり、炭素原子４個までを有するアルキニル基を意味する 。 “ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、対応する用 語“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。 本発明の反応条件は生成物混合物中の必要な４−ニトロ異性体の量を最大化す るので、特に有利である。意外にも、無水酢酸の存在と生成物混合物の異性体比 との関係がＧＢ−Ａ−２１０３２１４を読むことから明らかになるような単純な ものではないことが、本発明者によって発見されている。この資料は無水酢酸の 存在が有利であることを示唆しているが、存在する量を限定する必要があること は示唆していない。しかし、本発明者は、生成物混合物中のジニトロ異性体（１ ）と（２）の割合が無水酢酸量が増加するにつれて減少するが、２−ニトロ不純 物の割合が増加することを発見している。このことは、２−ニトロ異性体は４− ニトロ異性体からの分離が特に困難であるため、生成物混合物中のその割合をで きるだけ低く維持することが明らかに重要であるので、特に問題である。この理 由から、本発明者は無水酢酸：化合物ＩＩの比を約３：１より大きく増加させる ことが望ましくないことを発見している。 さらに、本発明者は、反応温度が種々なモノニトロ化異性体の割合の決定に重 大な役割を果たし、反応温度が低下すると必要な異性体の大きな割合が得られる ことを発見している。温度が一定レベル未満であるときに反応を操作することは 、必要な冷却度のために、明らかに経済的に実行不能であると考えられるので、 反応温度は妥協でもある。生成物混合物中の２−ニトロ及び６−ニトロ異性体の 割合が温度と共に減少することが、約４５℃の反応温度を薦めたＧＢ−Ａ−２１ ０３２１４の著者によって認識されていたとは思われない。本発明者は、生成物 混合物中に存在する２−ニトロ異性体の量が反応温度が４５℃であるときには１ ００分の１２部(12parts per hundred)を越えるが、反応温度が１０℃に低下す ると、生成物混合物中の２−ニトロ異性体の量が１００分の１０又は１１部に減 少することを発見した。この差異はその後の任意の精製プロセスに影響を与え、 大規模生産プロセスの費用を見積もる場合には非常に重大になると考えられる。 本発明の方法のために好ましい温度範囲は約−１５℃〜１５℃であり、より好ま し くは−１０℃〜１０℃である。 溶媒溶液中の反応物の濃度を高めることによって、好ましくない異性体の形成 をさらに減ずることができることも発見されている。特に、溶媒の、反応物（存 在する全ての異性体を含む）に対する重量比が４．２５：１以下であることが有 利であり、この比が１：１から２．５：１までであることが好ましい。 この反応は任意の適当な溶媒中でおこなうことができ、使用可能である溶媒の 例は例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、エチレンジクロリド（ＥＤＣ）、クロロ ホルム、テトラクロロエチレン（Ｐｅｒｋｌｏｎｅ）及びジクロロベンゾトリフ ルオリド（ＤＣＢＴＦ）のようなハロゲン化溶媒である。或いは、例えば酢酸、 アセトニトリル、エーテル（例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくはジオ キサン）、スルホラン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、液体二酸化硫黄又は液 体二酸化炭素のような溶媒も全て、反応に上首尾に用いることができる。 同等な反応条件下で、Ｐｅｒｋｌｏｎｅ反応は他の点では同じ条件下のＥＤＣ 又はＤＣＭ中でおこなった反応に比べて約３０％少ない２−及び６−ニトロ異性 体を生じるので、Ｐｅｒｋｌｏｎｅは本発明の方法のために特に有利な溶媒であ る。Ｐｅｒｋｌｏｎｅが選択した溶媒である場合には反応の収率が上昇するとい う徴候も存在する。 既述したように、用いるニトロ化剤は硝酸又は硝酸と硫酸との混合物である。 硝酸と硫酸との混合物は、例えば、約３０〜４５％の純粋硝酸、より典型的には 約３０〜３５％の純粋硝酸を含有しうる。 選択した溶媒が混合酸である場合には、これを反応混合物に典型的に約３０分 間から１５時間までの時間にわたって加える。しかし、添加速度は選択した溶媒 に応じて変化し、例えばＥＤＣ及びＤＣＭのような、多くの溶媒では約１〜６時 間又は好ましくは２〜４時間にわたる添加が適当である。 しかし、反応をＰｅｒｋｌｏｎｅ中でおこなう場合には、反応速度が例えばＥ ＤＣ又はＤＣＭのような他の溶媒中でおこなわれる反応よりも通常幾らか低いの で、このニトロ化剤をより緩慢に、例えば５〜１５時間にわたって、より好まし くは６〜１２時間にわたって加えることがしばしば有利である。 本発明の方法は一般式Ｉの任意の化合物の製造に用いることができるが、Ｒ² がクロロであり、Ｒ³がトリフルオロメチルであることが特に好ましい。特に好 ましい一般式Ｉの化合物はＲ¹がＣＯＯＨ又はＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である化合物 である。これらの化合物は５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４− トリルオキシ）−２−ニトロ安息香酸（Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎ）と５−（２− クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスルホニ ル−２−ニトロベンズアミド（Ｆｏｍｅｓａｆｅｎ）であり、これらの両方とも が強力な除草剤である。 Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎは、それ自体で除草剤であることの他に、Ｆｏｍｅｓ ａｆｅｎの合成の中間体としても役立つことができる。Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎ は酸塩化物に転化することができ、次にメタンスルホンアミドと反応して、Ｆｏ ｍｅｓａｆｅｎを生成することができる。これらの工程の両方が、例えばＥＰ− Ａ−０００３４１６に述べられているような、慣用的な方法によっておこなわれ ることができる。 次に、本発明を下記実施例によってさらに説明する、実施例では下記略号を用 いる： ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥＤＣ：エチレンジクロリド ｐｐｈ：１００分の１ ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー 実施例において、“混合酸”なる用語は３３．６％硝酸と６６．４％硫酸とを 含有する混合物を意味する。記載するモル量は混合物中の硝酸のモル数である。実施例１ Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎを生成するためのジクロロメタン中での３−（２−クロ ロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸のニトロ化の一般 的方法ニトロ化 無水酢酸（量に関しては表ＩとＩＩを参照のこと）を、ジクロロメタン（５４ ｇ，０．６３５ｍｏｌ）中の３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４ −トリルオキシ）安息香酸（式Ｉ，Ｒ¹はＣＯＯＨ、Ｒ²はクロロ、Ｒ³はトリフ ルオロメチルである）（２０ｇ，０．０６３ｍｏｌ）に加えて、この混合物を撹 拌し、４０℃に加熱して、出発物質を溶解した。次に、この混合物を適当な反応 温度に冷却した（この期間中に出発物質の結晶化が観察された）。混合酸（１３ ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を２時間の期間にわたって滴加し、反応の完成に関して ＨＰＬＣによって反応をモニターした。出発物質のレベルを約１ｐｐｈに低下さ せるために混合酸をさらに追加した。仕上げ処理 反応混合物を次のように３回洗浄した： 洗浄１：水（３０ｍｌ）を加え、混合物を約３８℃において洗浄し、水性層を分 離した； 洗浄２：水（２５ｍｌ）を加え、混合物を約３８℃において洗浄し、水性層を分 離した； 洗浄３：水（２５ｍｌ）を加え、混合物を約３８℃において洗浄し、水性層を分 離した。 次に、水（８０ｍｌ）を加え、混合物を３８℃に加熱し、水酸化ナトリウム（ ４７％溶液，６．４ｇ，０．０７６ｍｏｌ）を加えて、混合物をｐＨ１０〜１１ に塩基性化した。Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎナトリウム塩の溶液を得るために、混 合物を加熱して、ＤＣＭを留去した。溶液を室温に冷却し、この溶液を秤量し、 分析するために、微量の水を用いて、ボトルに移した。 種々な量の無水酢酸と種々な反応温度に関する結果は表Ｉに示す（実験１〜１ １を参照のこと）。実施例２ Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎを生成するためのエチレンジクロリド中での３−（２− クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸のニトロ化の 一般的方法ニトロ化 無水酢酸（量に関しては表ＩとＩＩを参照のこと）を、エチレンジクロリド（ ５４ｇ，０．５４５ｍｏｌ）中の３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ −４−トリルオキシ）安息香酸（２０ｇ，０．０６３ｍｏｌ）に加えて、この混 合物を撹拌し、４０℃に加熱して、出発物質を溶解した。次に、この混合物を適 当な反応温度に冷却した（この期間中に出発物質の結晶化が観察された）。混合 酸（３３．６％，１３ｇ，０．０６９ｍｏｌ）を２時間の期間にわたって滴加し 、反応の完成に関してＨＰＬＣによって反応をモニターした。出発物質のレベル を約１ｐｐｈに低下させるために混合酸をさらに追加した。仕上げ処理 反応混合物を次のように３回洗浄した： 洗浄１：水（３０ｍｌ）を加え、混合物を約７０℃において洗浄し、水性層を分 離した； 洗浄２：水（２５ｍｌ）を加え、混合物を約７０℃において洗浄し、水性層を分 離した； 洗浄３：水（２５ｍｌ）を加え、混合物を約７０℃において洗浄し、水性層を分 離した。 次に、水（８０ｍｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、水酸化ナトリウム（ ４７％溶液，６．４ｇ，０．０７６ｍｏｌ）を加えて、混合物をｐＨ１０〜１１ に塩基性化した。混合物を分離させて、ＥＤＣ層を除去した。次に、残留ＥＤＣ の痕跡量を留去して、Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎナトリウム塩の溶液を得た。溶液 を室温に冷却し、この溶液を秤量し、分析するために、微量の水を用いて、ボト ルに移した。実施例３ Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎを生成するためのＰｅｒｋｌｏｎｅ中での３−（２−ク ロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸のニトロ化の一 般的方法 この一般的方法と試薬の量とは、用いた溶媒がＰｅｒｋｌｏｎｅである以外は 、 正確に実施例１と２に関して述べた通りである。 実施例１〜３の一般的方法に従っておこなわれた実験１〜４５の結果は、以下 の表ＩとＩＩに記載する。これらの実験では、最適反応条件を決定するために、 無水酢酸量、反応温度、溶媒及び溶媒量を変化させた。これらの実験の各々では 、８４．３％の３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキ シ）安息香酸を含有する粗出発物質２０ｇを用いた。表Ｉに記載する実験の各々 では、溶媒の使用量は５４．０ｇであったが、表ＩＩに詳述する実験に対しては 、溶媒量を変化させた。表ＩとＩＩでは、“反応物”なる用語は３−（２−クロ ロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸を意味し、下記略 号を用いる： Ｅｘｐ：実験Ｎｏ． ｐｐＨ：１００分の１ Ａｃ₂Ｏ：無水酢酸 ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥＤＣ：エチレンジクロリド 表Ｉに示した結果は、無水酢酸の出発物質に対するモル比、温度及び溶媒を変 えることの最終生成物中の不純物の濃度に対する影響を示す。 最初に、無水酢酸：出発物質の影響は表Ｉの実験１１、１０、２、５及び８の 結果の比較から知ることができ、これらの実験の全ては溶媒としてＤＣＭを用い て、０℃の温度においておこなった。表は、無水酢酸：出発物質の比が増加する につれて生成物混合物中のジニトロ不純物の総濃度が低下したが、生成物混合物 中の２−ニトロ及び６−ニトロ異性体の量はこのパターンに従わなかったことを 示す。したがって、無水酢酸の比 ０．５、１．０、１．４、２．０及び３．０ に関して、ｐｐｈで表現した、生成物混合物中に存在する２−ニトロ異性体の量 は１３．２３、１０．２、９．３９、９．５８及び１０．５６であったが、６− ニトロ異性体の対応する値は５．４８、５．０２、５．５６、５．７９及び６． １７であった。２−ニトロ及び６−ニトロ異性体はジニトロ異性体に比べてＡｃ ｉｆｌｕｏｒｆｅｎからの分離がより困難であるので、これらのモノニトロ異性 体の生成を最小にすることが明らかに好ましく、したがって、最適の実施のため には、無水酢酸の出発物質に対するモル比を約１：１から３：１までに維持しな ければならないことを知ることができる。 例えば、実験１〜３又は１２〜１４又は２４〜２６の結果を比較することによ って、温度の影響を知ることができる。一般に、生成物混合物中の全不純物の量 が温度の上昇につれて増加することが明らかである。 溶媒の影響も表Ｉから明らかであり、生成物混合物中の２−ニトロ及び６−ニ トロ不純物の量がＤＣＭとＥＤＣとでは同じであるが、これらの量はＰｅｒｋｌ ｏｎｅを溶媒として用いる場合には、約３２％減少することを知ることができる 。したがって、Ｐｅｒｋｌｏｎｅは本発明に用いるために特に好ましい溶媒であ ると思われる。 反応混合物中に存在する溶媒量を変えることの影響を調べる実験の結果を、表 ＩＩに示す。この表から、一般に、反応混合物がより希薄になるにつれて、生成 物混合物中に存在する２−ニトロ及び６−ニトロ異性体の量が増加することを知 ることができる。実施例４ Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎを生成するためのジクロロメタン中での３−（２−クロ ロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル ）ベンズアミドのニトロ化 ３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−（ メチルスルホニル）ベンズアミド（１０．４ｇ，０．０２６４ｍｏｌ）をジクロ ロメタン（２５．９ｇ）中に撹拌しながら分散させた。無水酢酸（１１．４ｇ， ９８％，０．１１０ｍｏｌ）を混合物に約３０分間にわたって、温度を約２０℃ に維持しながら、加えた。硝酸と硫酸との混合物（３２．６％硝酸，０．０３１ ７ｍｏｌ）を約４５分間にわたってゆっくり加えて、この後に反応混合物を約４ ０℃〜４５℃に３時間にわたって加熱した。反応塊(reaction mass)を水で洗浄 し、溶媒を留去して、１０．４ｇ、８５．２％収率の目的生成物、Ｆｏｍｅｓａ ｆｅｎを得た。この生成物混合物は６．８ｐｐｈの２−ニトロ異性体と５．３ｐ ｐｈの６−ニトロ異性体をも含有した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年６月２４日 【補正内容】 明細書 ジフェニルエーテル化合物のニトロ化方法 本発明はニトロ化方法に関し、特に、除草剤として又は除草剤の合成の中間体 として有用であるジフェニルエーテル化合物のニトロ化方法に関する。 ＥＰ−Ａ−００２２６１０は式： ［式中、ＸとＹはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₂ＣＨＺ₂（Ｚ＝Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｆ）、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ（Ｒ＝低級アルキル）、Ｃ₆Ｈ₅、Ｏ−アルキ ル、ＮＯ₂又はＳＯ₂低級アルキルでありうる］ で示される除草剤に関し；式： ［式中、ＸとＹは上記で定義した通りである］ で示される化合物のニトロ化によるこれらの化合物の製造方法をも述べている。 これらの反応のために提案されているニトロ化剤は硝酸と硫酸との混合物を包 含し、望ましい反応溶媒はジクロロメタンである。このニトロ化方法は７５．４ ％の収率を生ずるといわれているが、生成物の純度又は他のニトロ化異性体の存 在については詳細が記載されていない。 ＵＳ４，０３１，１３１は、上記と同様な化合物を述べており、これらの化合 物は同様な方法で製造される。提案されるニトロ化剤は硝酸カリウム又は硝酸と 硫酸との混合物を包含し、反応はジクロロメタン中でおこなわれる。このニトロ 化反応の非常に高い収率（＞９５％）が主張されているが、この場合も、生成物 の純度についての詳細は記載されていない。硝酸と硫酸との混合物を用いるニト ロ化反応は無水酢酸の存在下でもおこなうことができる。 ＥＰ−Ａ−０００３４１６とＥＰ−Ａ−０２７４１９４の両方は、 式： ［式中、Ｒ¹は任意にフッ素によって置換されるアルキル又は任意に置換される フェニルであり； Ｒ³はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、トリフルオロメチル又はＣＮであり ； Ｒ⁴はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメチルであり； Ｒ⁵はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフルオロメチルであり； Ｒ⁶はＨ又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである］ で示される除草性化合物の合成に関する。 ＥＰ−Ａ−０００３４１６では、これらの化合物は、対応するカルボン酸又は カルボキサミドをニトロ化して、次にスルホンアミドに転化させることによって 、又はスルホンアミド自体をニトロ化することによって得ることができる。ニト ロ化反応は実施例７に述べられており、この場合に溶媒は１，２−ジクロロエタ ンであり、ニトロ化剤は硝酸カリウムと濃硫酸との混合物である。 ＥＰ−Ａ−０２７４１９４は、特に式： で示される化合物のニトロ化方法に関する。 このニトロ化反応は例えば濃硝酸又は硝酸ナトリウム又はこれらと硫酸との混 合物のような慣用的なニトロ化剤を用いておこなわれると述べられている。反応 溶媒はニトロ化に耐性である溶媒であり、このような溶媒の例は例えばジクロロ メタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、クロロフルオロカーボンのような ハロゲン化溶媒及び例えばニトロベンゼンのような芳香族溶媒を包含すると述べ られている。 しかし、これらの方法の全ては反応が必要な生成物と他のニトロ化異性体との 混合物を生じるという共通した問題を有するので、これらの方法のいずれも工業 的な規模で用いるために特に充分であるとはいえない。ジフェニルエーテル化合 物のニトロ化異性体はしばしば相互から分離することが特に困難であり、他の異 性体の量はしばしば非常に多量であるので、最終生成物が除草剤の監督機関(reg ulatory authorities)の必要条件を満たすことができない。ニトロ化生成物が必 要な除草剤自体ではなく除草剤の合成の中間体である場合には、この問題はさら に悪化する傾向がある、というのは、ニトロ化化合物の混合物は、ニトロ化異性 体が充分に分離されることができた場合に必要であるよりも多量の他の試薬を用 いなければならないことを意味するからである。それ故、ニトロ化方法は最高の 可能な割合の所望の異性体を含有する生成物混合物を確実に生成することが重要 である。 ニトロ化方法から異性体混合物が得られるという問題はＧＢ−Ａ−２１０３２ １４の著者(auther)によって認められており、かれは式： ［式中、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃の各々はＨ、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ₃、ＯＣＦ₂、 ＣＨＺ₂（ＺはＦ）Ｃｌ又はＢｒである）、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯＯＲ（Ｒは低級 アルキルである）、フェニル、低級アルコキシ又はＮＯ₂Ｒであり、Ｘ₁、Ｘ₂及 びＸ₃の少なくとも１つは水素以外であり、ＹはＣＯＯＲ又はカルボキシである ］ で示される化合物をニトロ化して、式： ［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃及びＹは上記で定義した通りである］ で示される生成物を得る方法を述べている。 このニトロ化は例えばジクロロメタンのような有機溶媒中でニトロ化剤として 硝酸と硫酸との混合物を用いておこなわれる。無水酢酸の添加によって反応系を 無水に維持することの望ましさはＧＢ−Ａ−２１０３２１４によって強調されて おり、このことがＡｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎ（所望のニトロ化生成物）に対する選 択性の改良を可能にすると述べられている。出発物質：溶媒：無水酢酸の望まし い比は１：２．６６：１．４である。この反応は４５℃の温度においておこなわ れ、３時間放置される。この後に、反応混合物を静置して、有機相と水性相とを 分離させ、有機溶媒を蒸留によって除去する。 しかし、本発明者は、提案されたこの反応条件の使用が先行技術資料の著者に よって理解されていたとは思われない種々な問題を生じることを発見した。特に 、無水酢酸の使用は、幾つかの点で、この反応の選択性を改良するが、無水酢酸 の濃度と選択性との関係は、ＧＢ−Ａ−２１０３２１４の著者が認識したと思わ れるよりも複雑であるので、適当な生成物混合物を得るためには、反応混合物中 の無水酢酸の量を細心に制御しなければならない。 それ故、本発明では、一般式： ［式中、 Ｒ¹は水素、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル若しくはＣ₂−Ｃ₆アル キニル（これらのいずれもハロゲンとＯＨとから選択される１個以上の置換基に よって任意に置換されることができる）、又はＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵若しくはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり； Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって任意 に置換されるＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁶はハロゲン原子又はＲ⁴基である； Ｒ²は水素又はハロであり； Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニル（これら のいずれも１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されることができる）又 はハロである］ で示される化合物の製造方法であって、 一般式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は一般式Ｉに関して定義した通りである］ で示される化合物を硝酸又は硝酸と硫酸との混合物を含むニトロ化剤と、有機溶 媒の存在下かつ無水酢酸の存在下で反応させることを含み、無水酢酸の、一般式 ＩＩの化合物に対するモル比が約１：１から３：１までであることを特徴とする 方法を提供する。 次に、水（８０ｍｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱し、水酸化ナトリウム（ ４７％溶液，６．４ｇ，０．０７６ｍｏｌ）を加えて、混合物をｐＨ１０〜１１ に塩基性化した。混合物を分離させて、ＥＤＣ層を除去した。次に、残留ＥＤＣ の痕跡量を留去して、Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎナトリウム塩の溶液を得た。溶液 を室温に冷却し、この溶液を秤量し、分析するために、微量の水を用いて、ボト ルに移した。実施例３ Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎを生成するためのＰｅｒｋｌｏｎｅ中での３−（２−ク ロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸のニトロ化の一 般的方法 この一般的方法と試薬の量とは、用いた溶媒がＰｅｒｋｌｏｎｅである以外は 、正確に実施例１と２に関して述べた通りである。 実施例１〜３の一般的方法に従っておこなわれた実験１〜４５の結果は、以下 の表ＩとＩＩに記載する。これらの実験では、最適反応条件を決定するために、 無水酢酸量、反応温度、溶媒及び溶媒量を変化させた。これらの実験の各々では 、８４．３％の３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキ シ）安息香酸を含有する粗出発物質２０ｇを用いた。表Ｉに記載する実験の各々 では、溶媒の使用量は５４．０ｇであったが、表ＩＩに詳述する実験に対しては 、溶媒量を変化させた。表ＩとＩＩでは、“反応物”なる用語は３−（２−クロ ロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸を意味し、下記略 号を用いる： Ｅｘｐ：実験Ｎｏ． ｐｐＨ：１００分の１ Ａｃ₂Ｏ：無水酢酸 ＤＣＭ：ジクロロメタン ＥＤＣ：エチレンジクロリド 実施例４ Ｆｏｍｅｓａｆｅｎを生成するためのジクロロメタン中での３−（２−クロロ− α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベ ンズアミドのニトロ化 ３−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−（ メチルスルホニル）ベンズアミド（１０．４ｇ，０．０２６４ｍｏｌ）をジクロ ロメタン（２５．９ｇ）中に撹拌しながら分散させた。無水酢酸（１１．４ｇ， ９８％，０．１１０ｍｏｌ）を混合物に約３０分間にわたって、温度を約２０℃ に維持しながら、加えた。硝酸と硫酸との混合物（３２．６％硝酸，０．０３１ ７ｍｏｌ）を約４５分間にわたってゆっくり加えて、この後に反応混合物を約４ ０℃〜４５℃に３時間にわたって加熱した。反応塊(reaction mass)を水で洗浄 し、溶媒を留去して、１０．４ｇ、８５．２％収率の目的生成物、Ｆｏｍｅｓａ ｆｅｎを得た。この生成物混合物は６．８ｐｐｈの２−ニトロ異性体と５．３ｐ ｐｈの６−ニトロ異性体をも含有した。 請求の範囲 １．一般式： ［式中、 Ｒ¹は水素、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル若しくはＣ₂−Ｃ₆アル キニル（これらのいずれもハロゲンとＯＨとから選択される１個以上の置換基に よって任意に置換されることができる）、又はＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴ Ｒ⁵若しくはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり； Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって任意 に置換されるＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁶はハロゲン原子又はＲ⁴基である； Ｒ²は水素又はハロであり； Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニル（これら のいずれも１個以上のハロゲン原子によって任意に置換されることができる）又 はハロである］ で示される化合物の製造方法であって、 一般式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は一般式Ｉに関して定義した通りである］ で示される化合物を硝酸又は硝酸と硫酸との混合物を含むニトロ化剤と、有機溶 媒の存在下かつ無水酢酸の存在下で、無水酢酸の一般式ＩＩの化合物に対するモ ル比が約１：１から３：１までにおいて反応させることを含み、有機溶媒がテト ラクロロエチレン（Ｐｅｒｋｌｏｎｅ）であることを特徴とする方法。 ２．溶媒の、反応物（存在する全ての異性体を包含する）に対する重量比が ４．２５：１以下である、請求項１記載の方法。 ３．溶媒の、反応物（存在する全ての異性体を包含する）に対する重量比が １：１から２．５：１までである、請求項２記載の方法。 ４．ニトロ化剤が、３０〜４５％の純粋硝酸を含有する硝酸と硫酸との混合 物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 ５．ニトロ化剤を反応混合物に約３０分間から１５時間までの時間にわたっ て加える、請求項４記載の方法。 ６．一般式Ｉの化合物において、Ｒ²がクロロであり、Ｒ³がトリフルオロメ チルである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 ７．一般式Ｉの化合物が５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４ −トリルオキシ）−２−ニトロ安息香酸（Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎ）又は５−（ ２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスル ホニル−２−ニトロベンズアミド（Ｆｏｍｅｓａｆｅｎ）である、請求項６記載 の方法。 ８．一般式Ｉの化合物がＡｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎであり、Ａｃｉｆｌｕｏｒ ｆｅｎをその酸塩化物に転化させ、この酸塩化物をメタンスルホンアミドで処理 して、Ｆｏｍｅｓａｆｅｎを得る工程をさらに含む、請求項７記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 231/12 Ｃ０７Ｃ 231/12 235/44 235/44 303/40 303/40 311/51 311/51 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マクスワーズィ，ジェイムズ・ピーター イギリス国ウエスト・ヨークシャー エイ チディー７ ５キューキュー，ハダーズフ ィールド，リンスウェイテ，マンチェスタ ー・ロード 1004エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、 Ｒ¹は水素、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル若しくはＣ₂−Ｃ₆アル キニル（これらのいずれもハロゲンとＯＨとから選択される１個以上の置換基に よって任意に置換されることができる）、又はＣＯＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、 ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵若しくはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり； Ｒ⁴とＲ⁵はそれぞれ独立的に水素又は、１個以上のハロゲン原子によって任意 に置換されるＣ₁−Ｃ₄アルキルであり； Ｒ⁶はハロゲン原子又はＲ⁴基である； Ｒ²は水素又はハロであり； Ｒ³はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル又はＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり、 これらのいずれも１個以上のハロゲン原子、又はハロによって任意に置換される ことができる］ で示される化合物の製造方法であって、 一般式ＩＩ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は一般式Ｉに関して定義した通りである］ で示される化合物を硝酸又は硝酸と硫酸との混合物を含むニトロ化剤と、有機溶 媒の存在下かつ無水酢酸の存在下で反応させることを含み、無水酢酸の、一般式 Ｉの化合物に対するモル比が約１：１から３：１までであることを特徴とする方 法。 ２．溶媒の、反応物（存在する全ての異性体を包含する）に対する重量比が ４．２５：１以下である、請求項１記載の方法。 ３．溶媒の、反応物（存在する全ての異性体を包含する）に対する重量比が １：１から２．５：１までである、請求項２記載の方法。 ４．反応溶媒が、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、エチレンジクロリド（ ＥＤＣ）、クロロホルム、テトラクロロエチレン（Ｐｅｒｋｌｏｎｅ）及びジク ロロベンゾトリフルオリド（ＤＣＢＴＦ）のようなハロゲン化溶媒；酢酸；アセ トニトリル；例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンのようなエー テル；スルホラン；ニトロベンゼン；ニトロメタン；液体二酸化硫黄又は液体二 酸化炭素である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 ５．反応溶媒がＰｅｒｋｌｏｎｅである、請求項４記載の方法。 ６．ニトロ化剤が３０〜４５％の純粋硝酸を含有する、硝酸と硫酸との混合 物である、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。 ７．ニトロ化剤を反応混合物に約３０分間から１５時間までの時間にわたっ て加える、請求項６記載の方法。 ８．一般式Ｉの化合物において、Ｒ²がクロロであり、Ｒ³がトリフルオロメ チルである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 ９．一般式Ｉの化合物が５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４ −トリルオキシ）−２−ニトロ安息香酸（Ａｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎ）又は５−（ ２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスル ホニル−２−ニトロベンズアミド（Ｆｏｍｅｓａｆｅｎ）である、請求項１〜５ のいずれかに記載の方法。 １０．一般式Ｉの化合物がＡｃｉｆｌｕｏｒｆｅｎであり、Ａｃｉｆｌｕｏ ｒｆｅｎをその酸塩化物に転化させ、この酸塩化物をメタンスルホンアミドで処 理して、Ｆｏｍｅｓａｆｅｎを得る工程をさらに含む、請求項１〜６のいずれか に記載の方法。