KR100423572B1 - 디페닐에테르화합물의니트로화방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유기 용매 및 아세트산 무수물의 존재 하에서 화학식(2)의 화합물을 질산 또는 질산과 황산의 혼합물을 포함한 니트로화제와 반응시키는 단계를 포함하며, 상기 아세트산 무수물 대 화학식(2) 화합물의 몰비가 약 1 : 1 내지 3 : 1인 것을 특징으로 하는, 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 화학식 중,
R1은 수소 또는 C1- C6알킬, C2- C6알케닐 또는 C2- C6알키닐이고 이들 중 어느 것도 할로겐 및 OH 로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 COOH, COH, COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4이고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자들로 선택적으로 치환된 C1- C4알킬이고; R6는 할로겐 원자 또는 R4그룹이고; R2는 수소 또는 할로이고; R3는 C1- C4알킬, C2- C4알케닐 또는 C2- C4알키닐이고 이들 중 어느 것도 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환될 수 있으며; 또는 할로임.
[화학식 2]
상기 화학식 중, R1, R2및 R3은 상기 화학식(1)에서 정의한 바와 동일함.
Description
본 발명은 니트로화 방법, 보다 구체적으로는 제초제 또는 제초제 합성시 중간물로 유용한 디페닐 에테르 화합물을 니트로화하는 방법에 관한 것이다.
제 EP-A-0022610 호는 하기 화학식(a)의 제초제에 관한 것이며, 하기 화학식(b)의 화합물을 니트로화하여 하기 화학식(a)의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다:
[상기 화학식 중, X 및 Y는 H, F, Cl, Br, CF3, OCF2CHZ2(Z= Cl, Br, F), OCH3, CN, CO2R (R= 저급 알킬), C6H5, O-알킬, NO2또는 SO2저급 알킬임]
[상기 화학식 중, X 및 Y는 상기 정의된 바와 동일함]
상기 반응을 위하여 제안된 니트로화제는 질산 및 황산의 혼합물을 포함하며 추천된 반응 용매는 디클로로메탄이다. 상기 특허에는 상기 니트로화 방법으로75.4%의 수율을 얻을 수 있다고 기재되어 있으나, 생성물의 순도 또는 다른 니트로화된 이성질체들의 존재에 대한 세부사항은 기재되어 있다.
미국 특허 제 4,031,131 호에는 유사한 방법으로 제조된, 상기 화합물과 유사한 화합물이 기술되어 있다. 이 반응에서 제안된 니트로화제는 포타슘 니트레이트 또는 혼합된 질산과 황산을 포함하고, 상기 반응은 디클로로메탄에서 수행된다. 이 니트로화 반응의 수율은 매우 높다고 (>95%)기재되어 있으나, 이 또한 생성물의 순도에 대하여는 상술되어 있지 않다. 혼합된 질산과 황산을 사용하는 니트로화 반응은 또한 아세트산 무수물의 존재 하에 수행될 수 있다.
제 EP-A-0003416 호 및 제 EP-A-0274194 호 모두는 하기 화학식의 제초제 화합물의 합성에 관한 것이다:
상기 화학식 중,
R1은 플루오르로 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐이고;
R3은 H, F, Cl, Br, I, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 CN 이고 ;
R4는 H, F, Cl, Br, I 또는 트리플루오로메틸이고 ;
R5는 F, Cl, Br, I 또는 트리플루오로메틸이고 ;
R6은 H 또는 C1-C4알킬이다.
제 EP-A-0003416 호에서, 상기 화합물들은 대응 카르복실산 또는 카르복사미이드를 니트로화시킨 다음 설폰아마이드로 전환시키거나, 설폰아마이드 자체를 니트로화시켜 얻을 수 있다. 용매가 1,2-디클로로에탄이고, 니트로화제가 포타슘 니트레이트와 진한 황산의 혼합물인 니트로화 반응은 실시예 7에 기술되어 있다.
특히, 제 EP-A-0274194 호는 하기 화학식의 화합물의 니트로화 방법에 관한 것이다:
이 니트로화 반응은 진한 질산 또는 소듐 니트레이트 또는 이들과 황산 혼합물의 혼합물과 같은 종래의 니트로화제를 사용하여 수행된다고 공지되어 있다. 상기 반응 용매는 니트로화를 견디는 (resistant) 것으로서, 이러한 용매들의 예로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로프로판, 클로로플루오로카본과 같은 할로겐화 용매들 및 니트로벤젠과 같은 방향족 용매들이 포함된다고 한다.
그러나, 상기 방법들은 모두 상기 방법으로 얻고자 하는 생성물과 기타 니트로화된 이성질체들의 혼합물을 생성한다는 통상적인 문제점들을 가지고 있으므로 이 방법들 중 어느 것도 공업적 규모로 사용하기에는 만족스럽지 못하다. 니트로화된 생성물이 제초제 자체인 경우보다 제초제 합성시의 중간체인 경우에는 상기 문제점이 더욱 악화될 수 있는데, 이는 니트로화된 화합물로 된 혼합물은 니트로화된이성질체를 만족스러울 정도로 분리하기 위하여 필요한 양의 시약보다 더 많은 양의 시약을 사용하여야 하기 때문이다. 따라서, 니트로화 방법이 가능한 한 높은 비율로 원하는 이성질체를 함유한 생성 혼합물을 생성할 수 있도록 하는 것이 중요하다.
상기 니트로화 방법으로부터 이성질체 혼합물들이 얻어진다는 문제점은 하기 화학식(c)의 화합물을 니트로화하여 하기 화학식(d)의 화합물을 생성시키는 방법에 대해 기술한 제 GB-A-210321 호의 저자가 알아 내었다:
[상기 화학식 중, 각각의 X1, X2및 X3,은 H, 불소, 염소, 브롬, CF3, OCF2, CHZ2(이 중, Z는 F, Cl 또는 Br 임), OCF3, CN, COOR (이 때, R은 저급 알킬), 페닐, 저급 알콕시, 또는 NO2R이고, X1, X2, 및 X3중 하나 이상은 수소가 아니어야하고, Y는 COOR 또는 카르복시임]
[상기 화학식 중, X1, X2, X3및 Y는 상기 정의한 바와 동일함]
니트로화 반응은 디클로로메탄과 같은 유기용매 중에서 질산과 황산의 혼합물을 니트로화제로 사용하여 수행된다. 아세트산 무수물을 첨가하여 반응 시스템을무수 상태로 유지시키는 것이 바람직하다고 제 GB-A-2103214 호의 저자는 강조하였는데, 상기 특허에는 이것이 아씨플루오르펜 (Acifluorfen) (니트로화 반응으로 얻고자 하는 니트로화된 생성물) 에 관한 선택성을 개선시킬 수 있다고 기술되어 있다. 출발 물질 : 용매 : 아세트산 무수물의 추천되는 비율은 1 : 2.66 : 1.4 이다. 상기 반응은 45℃의 온도에서 수행되고, 3시간 동안 정치된다. 이후, 상기 반응 혼합물을 정치시켜 유기상 및 수상으로 분리시킨 다음, 유기용매를 증류법으로 제거한다.
그러나, 본 발명자들은 제안된 상기 반응 조건의 사용이 선행 기술문헌의 저자들이 인식하지 못한 것으로 사료되는 여러가지 문제점들을 야기시킨다는 것을 발견하였다. 특히, 아세트산 무수물의 사용은 몇가지 점에서는 상기 반응의 선택성을 개선시킨다고 하지만, 아세트산 무수물의 농도와 선택성 사이의 관계는 제 GB-A-2103214 호의 저자가 인식한 것보다 복잡하므로, 적당한 생성 혼합물을 얻기 위해서는 반응 혼합물 내의 아세트 무수물의 양을 신중하게 조절하여야 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(2)의 화합물을 유기용매 및 아세트산 무수물의 존재 하에서 질산 또는 질산과 황산의 혼합물을 포함한 니트로화제와 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식(1)의 화합물의 제조방법으로서, 아세트산 무수물 대 하기 화학식(2) 화합물의 몰비가 약 1 : 1 - 3 : 1 인 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
[상기 화학식 중,
R1은 수소 또는 C1- C6알킬, C2- C6알케닐 또는 C2- C6알키닐 (이들 중, 어느 것도 할로겐 및 OH 로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음) 또는 COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4이고 ;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1- C4알킬이고 ;
R6은 할로겐 원자 또는 R4그룹이고 ;
R2는 수소 또는 할로이고 ;
R3은 C1- C4알킬, C2- C4알케닐 또는 C2- C4알키닐로서, 이들 중 어느 것도 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환될 수 있고; 또는 할로임]
[화학식 2]
[상기 화학식 중, R1, R2및 R3은 상기 화학식(1)에서 정의한 바와 동일함]
이러한 반응 조건은 의도하는 이성질체의 비율을 최대화하면서도, 생성물의 수율을 크게 감소시키지 않으며 조작 비용을 증가를 증가시키지도 않는 잇점을 제공한다.
본 발명의 명세서에서, 하기 화학식(1)의 화합물은 4-니트로 이성질체들로 명시된다. 상기 언급된 2-니트로 이성질체들은 하기 화학식을 가진다:
니트로화 반응에서 생성될 수 있는 다른 모노-니트로 이성질체들은 6-니트로 이성질체들을 포함한다:
3 개의 다른 디니트로 이성질체 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 명세서에서, "C1- C6알킬" 이라는 용어는 1 - 6개의 탄소 원자들을 함유한 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 말한다. 이들의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. "C1- C4알킬" 이라는 용어는 C1- C6알킬에 속하는 하부 세트로서, 4개 이하의 탄소 원자를 가지는 알킬 그룹을 말한다.
"C2- C6알케닐" 이라는 용어는 2 - 6개의 탄소 원자들을 함유하고 하나 이상의 이중결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 말한다. 이의 예는 에테닐, 알릴, 프로페닐 및 헥세닐을 포함한다. "C2- C4알케닐" 이라는용어는 C2- C6알케닐에 속하는 하부 세트로서, 4개 이하의 탄소 원자를 가지는 알케닐 그룹을 말한다.
"C2- C6알키닐" 이라는 용어는 2 - 6개의 탄소 원자들을 함유하고 하나 이상의 삼중결합을 가지는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 말한다. 이의 예는 에티닐, 프로피닐 및 헥시닐을 포함한다. "C2- C4알키닐" 이라는 용어는 C2- C6알키닐에 속하는 하부 세트로서 4개 이하의 탄소 원자를 가지는 알키닐 그룹을 말한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며, 이와 상응하는 "할로" 라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 말한다.
본 발명의 반응 조건은 생성 혼합물 내에 얻고자 하는 4-니트로 이성질체의 양을 최대화시키므로 특히 유리하다. 놀랍게도, 본 발명자는 아세트산 무수물의 존재 및 생성 혼합물의 이성질체 비율 사이의 관계가 제 GB-A-2103214 호로부터 알 수 있는 바와 같이 그렇게 간단하지 않다는 것을 발견하였다. 상기 문헌은 아세트산 무수물의 존재가 이롭다고는 제안하고 있으나 아세트사 무수물의 존재량을 한정시킬 필요가 있다고는 제안하지 않았다. 그러나, 본 발명자는, 아세트산 무수물의양이 증가함에 따라 생산 혼합물 내의 디니트로 이성질체 (1) 및 (2)의 비율은 감소하지만, 2-니트로 불순물은 증가한다는 것을 발견하였다. 이는, 2-니트로 이성질체가 특히 4-니트로 이성질체로부터 분리되기 어렵기 때문에 문제가 되므로, 생성 혼합물 내의 2-니트로 이성질체 농도를 가능한 한 낮추어 주는 것은 분명히 중요한 것이다. 이러한 이유로, 본 발명자는 아세트산 무수물 : 화합물(2)의 비율을 약 3 : 1 이상으로 증가시키지 않는 것이 바람직하다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자는 반응 온도가 감소됨에 따라 의도하는 이성질체의 비율이 커지므로 반응 온도가 다양한 모노-니트로화 이성질체들의 비율을 결정하는데 중요한 역할을 한다는 것을 발견하였다. 반응 온도는 여러가지 요소를 절충시킬 수 있어야 하는데, 온도가 특정 수준 이하인 경우에는 온도를 낮추기 위하여 냉각이 요구되므로 반응을 경제적으로 수행하는 것이 용이하지 않을 수도 있기 때문이다. 약 45℃ 의 반응 온도를 추천한 제 GB-A-2103214 호의 저자는 온도에 따라 생성 혼합물 내 2-니트로 및 6-니트로 이성질체의 비율이 감소한다는 것을 인지하지 못한것 같다. 본 발명가는 반응 온도가 약 45℃ 일 경우 생성 혼합물내에 존재하는 2-니트로 이성질체의 양은 12 pph (parts per hundred) 이상인 반면에, 반응 온도가 10℃로 감소될 경우 생성 혼합물 내의 2-니트로 이성질체의 양은 10 또는 11 pph로 감소된다는 것을 발견하였다. 이 차이는 후속 정제 방법에 영향을 줄 수 있으며 대규모 제조 공정의 비용을 산정할 경우 매우 중요할 수 있다. 본 발명 방법의 바람직한 온도 범위는 약 -15℃ 내지 15℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃이다.
또한 용매 용액 내의 반응물 농도를 증가시킴으로써 원치 않는 이성질체들의생성을 더욱 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 특히, 용매 대 반응물 (모든 이성질체들을 포함함)의 중량비가 4.25 : 1 이하인 것이 유리하며, 중량비가 1 : 1 - 2.5 : 1 인 것이 바람직하다.
본 반응은 적당한 용매 내에서 수행될 수 있으며, 사용될 수 있는 용매의 예는 디클로로메탄(DCM), 에틸렌 디클로라이드(EDC), 클로로포름, 테트라클로로에틸렌 (퍼클론; Perklone) 및 디클로로벤조트리플루오라이드(DCBTF)와 같은 할로겐화 용매를 포함한다. 이와는 다르게, 아세트산, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르, 설포란, 니트로벤젠, 니트로메탄, 액화 이산화황 또는 액화 이산화탄소와 같은 용매들은 모두 본 반응에서 성공적으로 사용될 수 있다.
퍼클론을 이용한 반응은 용매 외에는 이와 동일한 조건을 사용한 에틸렌 디클로라이드 또는 디클로로메탄올 사용하는 반응보다 약 30% 감소된 2-니트로 및 6-니트로 이성질체를 생성시키므로, 본 발명의 방법에서는 동일한 조건이라면 퍼클론이 특히 유용한 용매이다. 퍼클론을 선택하여 용매로 사용한 경우, 반응 수율이 증가되었다는 증거 또한 있다.
이미 언급한 바와 같이, 사용된 니트로화제는 질산 또는 질산과 황산의 혼합물이다. 질산과 황산의 혼합물은 예를들어, 약 30 - 45 %의 순수한 질산, 더 일반적으로는 약 30 - 35 % 의 순수한 질산을 함유할 수 있다.
선택된 니트로화제가 혼합형 산인 경우 이를 일반적으로 약 30분에서 15시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가할 것이다. 그러나, 이 첨가 속도는 선택된 반응 용매에 따라 다를 것인데, 예를 들어 EDC 및 DCM 과 같은 다수의 용매들에 대하여는 약 1 - 6 시간, 또는 바람직하게는 2 - 4 시간에 걸쳐 첨가하는 것이 적절할 것이다.
그러나, 반응이 퍼클론에서 수행되어질 경우, 반응 속도가 통상적으로 EDC 및 DCM 과 같은 다른 용매에서 수행되는 반응들보다 다소 느리므로, 니트로화제를 더 천천히, 예를 들어, 5 - 15 시간, 또는 더욱 바람직하게는 6 - 12시간에 걸쳐 첨가하는 것이 유리하다.
본 발명의 방법은 화학식(1)의 화합물 제조에 사용될 수 있으나, R2가 클로로이고, R3가 트리플루오로메틸인 것이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 화학식(1)의 화합물은 R1이 COOH 또는 CONHSO2CH3인 화합물이다. 상기 화합물들은 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2-니트로벤조산 (아씨플루오르펜) 및 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2-니트로벤즈아미드 (포메사펜)이며, 두 화합물 모두 강력한 제초제들이다.
아씨플루오르펜은 그 자체가 제조제이기도 하지만 포메사펜 합성시 중간물의 역할을 할 수 있다. 아씨플루오르펜을 산염화물로 전환시킨 후 이것을 메탄 설폰아미드와 반응시켜 포메사펜을 생성시킬 수 있다. 상기의 두 단계 모두 예를 들어, 제 EP-A-0003416 호에 기술된 바와 같은 종래의 방법들로 수행될 수 있다.
본 발명은 다음의 약어들을 사용한 실시예로서 더욱 자세히 기술될 것이다.
DCM - 디클로로메탄 ;
EDC - 에틸렌 디클로라이드 ;
pph - parts per hundred (백분율) ;
HPLC - 고 성능 액체 크로마토그래피.
하기 실시예에서, "혼합산"이라는 용어는 33.6%의 질산 및 66.4%의 황산을 함유하는 혼합물을 말한다. 기재된 몰량은 혼합물 내 질산의 몰이다.
실시예 1
디클로로메탄 중에서 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨리록시)벤조산을 니트로화하여 아씨플루오르펜을 생성시키는 일반적인 방법
니트로화
디플루오로메탄 (54 g, 0.635 몰) 중 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산 (R1은 COOH 이고, R2는 클로로이고, R3은 트리플루오로메틸인 화학식(1)의 화합물) (20 g, 0.063 몰)에 아세트산 무수물 (첨가량은 표1 및 표2 참조)을 첨가하고 이 혼합물을 교반하면서 40℃까지 가열하여 출발 물질을 용해시켰다. 이 혼합물을 적당한 반응 온도 (개시 물질의 결정이 관찰될 동안) 까지 냉각시켰다. 2시간에 걸쳐 혼합산 (13 g, 0.069 몰) 을 한 방울씩 첨가하고, HPLC로 반응 종결 여부를 모니터링하였다. 혼합산을 더 첨가하여 출발 물질의 양을 약 1 pph로 감소시켰다.
워크-업
다음과 같이 본 반응 혼합물을 세 번 세척하였다:
세척 1 - 물 (30ml)을 첨가하여 혼합물을 약 38℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음:
세척 2 - 물 (25ml) 을 첨가하여 혼합물을 약 38℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음:
세척 3 - 물 (25ml) 을 가하여 혼합물을 약 38℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음.
물 (80ml) 을 첨가한 후 이 혼합물을 38℃까지 가열하고 수산화나트륨 (47% 용액, 6.4g, 0.076 몰)을 첨가하여 혼합물의 pH를 10 - 11로 염기화하였다. 아씨플루오르펜의 나트륨 염 용액을 얻기 위해 혼합물을 가열하여 DCM을 증류 제거하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 무게 측정 및 분석을 위해 최소량의 물로 용기에 옮겨 담았다.
다양한 양의 아세트산 무수물 및 다양한 반응 온도에 따른 결과를 표 1 (실험예 1 - 10을 참조) 에 나타내었다.
실시예 2
에틸렌 디클로라이드 내에서 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산을 니트로화하여 아씨플루오르펜을 생성시키는 일반적인 방법
니트로화
에틸렌 디클로라이드 (54 g, 0.545 몰) 중 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산 (20 g, 0.063 몰) 에 아세트산 무수물 (첨가양은 표 1 및 표2 참조) 을 첨가하고 이 혼합물을 교반하며 40℃까지 가열하여 출발 물질을 용해시켰다. 이 혼합물을 적당한 반응 온도 (출발 물질의 결정이 관찰될 때까지) 까지 냉각시켰다. 2시간에 걸쳐 혼합산(33.6%, 13 g, 0.069 몰) 을 한 방울씩 첨가하고, HPLC로 반응 완결 여부를 모니터링하였다. 혼합 산을 더 첨가하여 출발 물질의 양을 약 1 pph로 감소시켰다.
워크-업
다음과 같이 본 반응 혼합물을 세 번 세척하였다.
세척 1 - 물 (30ml) 을 첨가하여 혼합물을 약 70℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음:
세척 2 - 물 (25ml) 을 가하여 혼합물을 약 70℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음:
세척 3 - 물 (25ml)을 가하여 혼합물을 약 70℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음.
물 (80ml) 을 첨가한 후 이 혼합물을 80℃까지 가열하고 수산화나트륨 (47% 용액, 6.4g, 0.076 몰)을 첨가하여 혼합물이 pH를 10 - 11로 염기화하였다. 이 혼합물이 분리되도록 한 다음, EDC 층을 분리하였다. 잔류하는 미량의 EDC를 증류 제거하여 아씨플루오르펜의 나트륨염 용액을 얻었다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 무게 측정 및 분석을 위해 최소량의 물로 용기에 옮겨 담았다.
실시예 3
퍼클론 내에서 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산을 니트로화하여 아씨플루오르펜을 생성시키는 일반적 방법
용매로 퍼클론을 사용했다는 것을 제외하고는, 일반적인 방법 및 시약들의 양은 실시예 1 및 2에 기술되어진 바와 정확히 동일하다.
실시예 1 - 3의 일반적 방법에 따라 수행된 실험예 1 - 45의 결과들은 하기의 표 1 및 표 2로 작성되어 있다. 이들 실험에서는, 최적의 반응 조건을 결정하기 위해 아세트산 무수물의 양, 반응 온도, 용매 및 용매량을 변화시켰다. 각 실험마다, 84.3%의 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시) 벤조산을 함유한 20g의 조 (crude) 출발 물질을 사용하였다. 표 1에 기술된 각 실험예에서 사용된 용매의 양은 54.0g이나, 표 2에 자세히 기술된 실험의 경우, 용매의 양이 다양하게 하였다. 표 1 및 표 2에서, "반응물"이라는 용어는 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시) 벤조산을 나타내며, 다음의 약어들이 사용하였다:
Exp 실험 번호
pph Parts per hundred (백분율)
Ac2O 아세트산 무수물
DCM 디클로로메탄
EDC 에틸렌 디클로라이드
표 1에 나타난 결과들은 출발 물질에 대한 아세트산 무수물의 몰비, 온도 및 용매를 변화시키는 것이 얻은 최종 생성물 내 불순물 농도에 미치는 영향들을 나타낸다.
첫째로, 아세트산 무수물 : 출발 물질의 효과는 용매로서 DCM을 사용하고 60℃에서 수행한 표 1 의 실험 11, 10, 2, 5 및 8의 결과들을 비교함으로서 알 수 있다. 상기 표는 출발 물질 대 아세트산 무수물의 비가 증가함에 따라 생성 혼합물 내 디니트로 불순물의 전체 농도는 감소하는 반면 생성 혼합물 내 2-니트로 및 6-니트로 이성질체들의 양은 이러한 양식을 따르지 않는다는 것을 보여준다. 따라서 , 아세트산 무수물의 비가 0.5, 1.0, 1.4, 2.0 및 3.0일 때, 생성 혼합물 내에 존재하는 pph로 나타낸 2-니트로 이성질체의 양은 13.23, 10.2, 9.39, 9.58 및 10.56이었고 6-니트로 이성질체에 대해 상응하는 값은 5.48, 5.02, 5.56, 5.79 및 6.17 이었다. 2- 및 6-니트로 이성질체들은 디니트로 이성질체들보다 아씨플루오르펜으로부터 분리하기가 어렵기 때문에, 이들 모노 니트로 이성질체들의 생성을 최소화하는 것이 분명히 바람직하므로, 최적의 성과를 위해서는 출발 물질에 대한 아세트산 무수물의 몰비를 약 1 : 1 - 3 : 1 로 유지시켜야 한다.
온도의 효과는 예를 들어, 실험 1 - 3 또는 12 - 14 또는 24 - 26의 결과를 비교하여 알 수 있다. 일반적으로, 온도가 증가함에 따라 생성 혼합물 내 모든 불순물의 양이 증가한다는 것은 명백한 사실이다.
또한 용매의 효과는 표 1에 나타내었으며, 생성 혼합물 내의 2-니트로 및 6-니트로 불순물의 양은 디클로로메탄 및 에틸렌 디클로라이드에 대하여는 비슷한 반면 용매로서 퍼클론을 사용할 경우에는 약 32 %가 더 낮다는 것을 알수 있다. 따라서, 퍼클론이 본 발명에서 사용되어지기에 특히 유리한 용매인 것으로 사료된다.
반응 혼합물에 존재하는 용매의 양을 다양화하여 그 효과를 측정한 실험 결과는 표 2에 보여진다. 이 표로부터, 일반적으로 반응 혼합물이 점점 희석됨에 따라, 반응 혼합물 내에 존재하는 2-니트로 및 6-니트로 이성질체들의 양이 증가함을 알 수 있다.
실시예 4
디클로로메탄 내에서 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-(메틸설포닐) 벤즈아마이드를 니트로화하여 포메사펜을 제조하는 방법
3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-(메틸설포닐) 벤즈아마이드 (10.4g, 0.0264 몰) 을 교반하면서 디클로로메탄 (25.9g) 내에 분산시켰다. 온도를 약 20 ℃로 유지시키면서 약 30분에 걸쳐 아세트산 무수물 (11.4g, 98%, 0.110 몰) 을 혼합물에 첨가하였다. 혼합된 질산 및 황산(32.6% 질산, 0.0317 몰)을 약 45분에 걸쳐 천천히 가한 다음 반응 혼합물을 약 40 - 45℃ 로 3시간 동안 가열하였다. 반응물질을 물로 세척하고, 용매를 증류법으로 제거하였더니 10.4g, 수율 85.2%의 의도하는 생성물, 포메사펜을 얻었다. 또한, 본 생성 혼합물은 6.8 pph의 2-니트로 이성질체 및 5.3 pph의 6-니트로 이성질체를 함유하였다.
Claims (8)
- 유기 용매 및 아세트산 무수물의 존재 하에서 상기 아세트산 무수물 대 하기 화학식(2)의 화합물의 몰비를 약 1 : 1 내지 3: 1로 하여, 하기 화학식(2)의 화합물을 질산 또는 질산과 황산의 혼합물을 포함하는 니트로화제와 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식(1)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 유기 용매가 테트라클로로에틸렌(퍼클론)인 것을 특징으로 하는 하기 화학식(1)의 화합물의 제조 방법:[화학식 1]상기 화학식 중,R1은 수소 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐이며, 이들 중 어느 것도 할로겐 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고 ; 또는 COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4이고 ;R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 ; 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 선택적으로 치환된 C1-C4알킬이고 ;R6은 할로겐 원자 또는 R4그룹이고 ;R2는 수소 또는 할로이고 ;R3은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐이며, 이들 중 어느 것도 하나 이상의 할로겐 원소로 선택적으로 치환될 수 있고 ; 또는 할로이며,[화학식 2]상기 화학식 중, R1, R2및 R3은 상기 화학식(1)에서 정의한 바와 동일함.
- 제 1 항에 있어서, 상기 용매 대 모든 이성질체를 포함하는 반응물의 중량비가 4.25 : 1 보다 작은 것을특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조 방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 용매 대 모든 이성질체를 포함하는 반응물의 중량비가 1 : 1 내지 2.5 : 1인 것을특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니트로화제가 30 - 45%의 순수한 질산을 함유하는 질산과 황산의 혼합물인것을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 니트로화제를 반응 혼합물에 약 30 분 내지 15 시간에 걸쳐 첨가하는 것을특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 화학식(1)의 화합물의 R2가 클로로이고 R3가 트리플루오로메틸인 것을특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조 방법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 화학식(1) 화합물이 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2-니트로벤조산 (Acifluorfen; 아씨플루오르펜) 또는 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2-니트로벤즈아미드(Fomesafen; 포메사펜) 인 것을특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 화학식(1)의 화합물이 아씨플루오르펜이고, 상기 아씨플루오르펜을 그것의 산 염화물로 전환시키는 단계 및 상기 산염화물을 메탄 설폰아미드로 처리하여 포메사펜을 얻는 단계를 더 포함하는 것을특징으로 하는 화학식(1)의 화합물의 제조 방법.
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