KR19990044447A - 디페닐 에테르 화합물의 니트로화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유기용매 및 아세트산 무수물의 존재하에 화학식(2)의 화합물을 질산 또는 질산 및 황산의 혼합물들을 포함한 니트로화제와 반응시키는 단계를 포함하며, 아세트산 무수물 대 화학식(1) 화합물의 몰비가 약 1 : 1 - 3 : 1 인 것을 특징으로 하는, 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[식중, R1은 수소 또는 C1- C6알킬, C2- C6알케닐 또는 C2- C6알키닐 (이들중 어느것이든 할로겐 및 OH에서 선택된 한 개 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있음) 또는 COOH, COH, COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 한 개 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환된 C1- C4알킬 ; R6는 할로겐 원자 또는 R4그룹 ; R2는 수소 또는 할로 ; R3는 C1- C4알킬, C2- C4알케닐 또는 C2- C4알키닐, 이들중 어느것이든 한 개 이상의 할로겐 원자들 또는 할로로 임의 치환될 수 있음]
[화학식 2]
[식중, R1, R2및 R3은 화학식(1)에서 정의 한 바와 같음]
Description
본 발명은 니트로화 방법, 특히 제초제 또는 제초제 합성시 중간물로 유용한 디페닐 에테르 화합물들을 니트로화하는 방법에 관한 것이다.
제 EP-A-0022610 호는 하기식(a)의 제초제에 관하며 또한 하기식(b)의 화합물을 니트로화하여 하기식(a)의 화합물을 제조하는 방법에 대해 기술한다.
(a)
[식중, X 및 Y 는 H, F Cl, Br, CF3, OCF2CHZ2(Z= Cl, Br, F), OCH3, CN, CO2R (R= 저급 알킬), C6H5, O-알킬, NO2또는 SO2저급 알킬임]
(b)
[식중, X 및 Y 는 상기에서 정의한 바와 같음]
상기 반응을 위하여 제안되는 니트로화제는 질산 및 황산의 혼합물을 포함하며 추천되는 반응 용매는 디클로로메탄이다. 상기 니트로화 방법은 75.4% 의 수율을 준다고 공지되었으나, 생성물의 순도 또는 기타의 니트로화된 이성질체들의 존재에 대한 세부사항들은 주어지지 않았다.
미국 제 4,031,131 호는 유사한 방법으로 제조되어진 상기물과 유사한 화합물에 대해 기술한다. 제안되는 니트로화제들은 포타슘 니트레이트 또는 혼합된 질산 및 황산을 포함하고, 반응은 디클로로메탄 내에서 수행되어 진다. 상기 니트로화 반응은 수율 (>95%) 로 극히 높다고 주장되어지나, 또다시, 생성물의 순도에 대하여는 상술되어 있지 않다. 혼합된 질산 및 황산을 사용하는 니트로화 반응은 또한 아세트산 무수물의 존재 하에 수행되어질 수 있다.
제 EP-A-0003416 호 및 제 EP-A-0274194 호는 모두 하기식의 제초제 화합물의 합성에 관한 것이다.
[식중, R1은 불소로 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 페닐 ;
R3은 H, F, Cl, Br, I 알킬, 트리플루오로메틸 또는 CN ;
R4는 H, F, Cl, Br, I 또는 트리플루오로메틸 ;
R5는 F, Cl, Br, I 또는 트리플루오로메틸 ; 및
R6은 H 또는 C1-C4알킬임]
제 EP-A-0003416 호에서, 상기 화합물들은 상응하는 카복시산 또는 카복스아마이드를 니트로화 시킨 다음 설폰아마이드로 전환시키거나 설폰아마이드 그자체를 니트로화 하여 얻을 수 있을 것이다. 용매가 1,2-디클로로에탄이고, 니트로화제가 포타슘 니트레이트 및 진한 황산의 혼합물인 니트로화 반응은 실시예7 에 기술되어 있다.
특히, 제 EP-A-0274194 호는 하기식 화합물을 니트로화하는 방법에 관한 것이다.
이 니트로화 반응은 진한 질산 또는 소듐 니트레이트 또는 이들의 황산 혼합물들과 같은 종래의 니트로화제를 사용하여 수행된다고 공지되어 있다. 상기 반응 용매는 니트로화를 견디는 것으로서, 이러한 용매들의 예들로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로프로판, 클로로플루오로카본과 같은 할로겐화 용매들 및 니트로벤젠과 같은 방향족 용매들이 포함된다고 한다.
그러나, 상기 방법들은 모두 그 반응이 의도하는 생성물 및 기타 니트로화된 이성질체들의 혼합물을 생성한다는 통상적인 문제점들을 가지고 있으므로 이 방법들 중 어느것도 특히 공업적 규모로 사용되어지기에는 만족스럽지 못하다. 디페닐 에테르 화합물의 니트로화된 이성질체들은 종종 서로를 분리하기가 극히 어렵고 기타 이성질체들의 양이 종종 너무 많아 그 최종 생성물들이 제초제에 대한 규정 당국의 요구를 만족시키지 못할 때가 있다. 니트로화된 화합물들이 혼합되어 있다는 것은 이 니트로화된 이성질체들을 만족스럽게 분리할 수 있는 경우 필요량 이상의 기타 시약들을 사용해야 함을 의미하므로, 니트로화된 생성물이 의도하는 제초제 그 자체라기 보다 제초제 합성시의 중간물이라면 문제는 한층 더 심각해 지는 경향이 있다. 따라서, 니트로화 방법은 가능한 최고 비율의 원하는 이성질체를 함유한 생성 혼합물을 생성할 수 있도록 하는 것이 중요하다.
상기 니트로화 방법으로 부터 이성질체 혼합물들이 얻어진다는 문제점은 하기식(c)의 화합물을 니트로화하여 하기식(d)의 화합물을 생성시키는 방법에 대해 기술한 제 GB-A-210321 호의 저자에 의해 인식됐다.
(c)
[식중, 각각의 X1, X2및 X3,은 H, 불소, 염소, 브롬, CF3, OCF2, CHZ2(여기서 Z는 F, Cl 또는 Br 임), OCF3, CN, COOR (R은 저급 알킬), 페닐, 저급 알콕시, 또는 NO2R이고 X1, X2, 및 X3중 한 개 이상은 수소가 아니어야함 ; 및 Y는 COOR 또는 카복시임]
(d)
[식중, X1, X2, X3및 Y는 상기 정의한 바와 같음]
니트로화는 디클로로메탄과 같은 유기용매 내에서 질산과 황산의 혼합물을 니트로화제로 사용하여 수행된다. 아세트산 무수물을 부가하여 반응 시스템을 무수의 상태로 유지시키는 것이 바람직하다고 강조한 제 GB-A-2103214 호의 저자는 이것이 아씨플루오르펜 (Acifluofen) (의도하는 니트로화된 생성물) 에 관한 선택성을 개선시킬 수 있게 한다는 것을 기술한다. 개시 물질 : 용매 : 아세트산 무수물의 추천되는 비율은 1 : 2.66 : 1.4 이다. 상기 반응은 45℃의 온도에서 수행되고, 3시간 동안 정치된다. 이후, 상기 반응 혼합물을 정치시켜 유기상 및 수상으로 분리시킨 다음, 유기용매를 증류법으로 제거 시킨다.
그러나, 본 발명가는 제안된 상기 반응 조건의 사용이 선행 기술 문헌의 저자들이 인식해오지 못한 것 같은 여러가지 문제점들을 야기시킨다는 것을 발견했다. 특히, 몇가지 점에서, 아세트산 무수물의 사용이 반응의 선택성을 개선시킨다 할 지라도, 아세트산 무수물의 농도와 선택성 사이의 관계는 제 GB-A-2103214 호의 저자가 인식해 온 것보다 더 복잡하므로, 따라서, 적당한 생성 혼합물을 얻기 위해서는 반응 혼합물 내의 아세트 무수물의 양을 주의 깊게 조절해야 한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(2) 화합물을 유기용매 및 아세트산 무수물의 존재하에 질산 또는 질산 및 황산의 혼합물을 포함한 니트로화제와 반응시키는 단계를 포함하며, 아세트산 무수물 대 화학식(2) 화합물의 몰비가 약 1 : 1 - 3 : 1 인 것을 특징으로 하는 화학식(1) 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[식중, R1은 수소 또는 C1- C6알킬, C2- C6알켄닐 또는 C2- C6알키닐 (이들중 어떠한 것도 할로겐 및 OH 에서 선택된 한 개 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있음) 또는 COOH, COH, COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4;
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 한 개 이상의 할로겐 원자들 로 임의 치환된 C1- C4알킬 ;
R6은 할로겐 원자 또는 R4그룹 ;
R2는 수소 또는 할로 ;
R3은 C1- C4알킬, C2- C4알케닐 또는 C2- C4알키닐로서, 이들중 어떤 것도 한 개 이상의 할로겐 원자들 또는 할로로 임의 치환될 수 있으며, 또는 할로]
[식중, R1, R2및 R3은 화학식(1)에서 정의 한 바와 같음]
이러한 반응 조건은 의도하는 이성질체의 비율을 최대화하면서, 생성물 수율의 아주 급격한 감소 또는 조작 비용의 아주 급격한 증가를 일으키지 않는 이점을 제공한다.
본 발명의 문맥에서, 화학식(1)의 화합물은 4-니트로 이성질체들로 명시된다. 상기 언급된 2-니트로 이성질체들은 하기식을 가진다:
니트로화 반응에서 생성될 수 있는 기타의 모노-니트로 이성질체들은 6-니트로 이성질체들을 포함한다:
또한 세 개의 상이한 디니트로 이성질체들이 존재할 수 있을 것이다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "C1- C6알킬" 은 1 - 6개의 탄소 원자들을 함유한 포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 말한다. 예들로는 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. 용어 "C1- C4알킬" 은 C1- C6알킬에 포함되며 4개이하의 탄소 원자까지 가지는 알킬 그룹을 말한다.
용어 "C2- C6알케닐" 은 2 - 6개의 탄소 원자들을 함유하고 한 개 이상의 이중결합을 가지는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 말한다. 예들로는 에테닐, 알릴, 프로페닐 및 헥세닐을 포함한다. 용어 "C2- C4알케닐" 은 C2- C6알케닐에 포함되며 4개이하의 탄소 원자를 가지는 알케닐 그룹을 말한다.
용어 "C2- C6알키닐" 은 2 - 6개의 탄소 원자들을 함유하고 한 개 이상의 삼중결합을 가지는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 말한다. 예들로는 에티닐, 프로피닐 및 헥시닐을 포함한다. 용어 "C2- C4알키닐" 은 C2- C6알키닐에 포함되며 4개이하의 탄소 원자를 가지는 알키닐 그룹을 말한다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말하며 이와 상응하는 용어 "할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 말한다.
본 발명의 반응 조건은 생성 혼합물내에 요구되는 4-니트로 이성질체의 양을 최대화 하고자 하므로 특히 유리하다. 놀랍게도, 본 발명가는 아세트산 무수물의 존재 및 생성 혼합물의 이성질체 비율 사이의 관계가 제 GB-A-2103214 호를 읽어서 알수 있을 만큼 그렇게 간단하지 않다는 것을 발견했다. 상기 문헌은 아세트산 무수물의 존재가 이롭다고는 제안하고 있으나 존재하는 양을 한정시킬 필요가 있다고는 제안하지 않았다. 그러나, 본 발명가는 아세트산 무수물의 양이 증가됨에 따라 생산 혼합물 내의 디니트로 이성질체들 (1) 및 (2)의 비율은 감소되지만, 2-니트로 불순물은 증가된다는 것을 발견했다. 이는 2-니트로 이성질체가 특히 4-니트로 이성질체로 부터 분리되기 어렵기 때문에 특히 문제가 되므로, 명백하게 생성 혼합물 내의 2-니트로 이성질체 농도를 가능한 낮추어 주는 것이 중요하다. 이러한 이유로, 본 발명가는 아세트산 무수물 : 화합물(2)의 비율을 약 3 : 1 이상으로 증가시키지 않는 것이 바람직하다는 것을 발견했다.
부가적으로, 본 발명가는 반응 온도가 감소됨에 따라 의도하는 이성질체의 비율이 커진다는 것과 더불어 반응 온도가 다양한 모노-니트로화 이성질체들의 비율을 결정하는데 중요한 역할을 한다는 것을 발견했다. 요구되는 냉각량으로 인하여 반응 온도가 특정 수준 이하가 될 경우, 맹백히, 반응을 경제적으로 조작할 수 없으므로 또한 반응 온도는 조정의 대상이 된다. 약 45℃ 의 반응 온도를 추천한 제 GB-A-2103214 호의 저자는 온도에 따른 생성 혼합물 내 2-니트로 및 6-니트로 이성질체의 비율 감소를 인지하지 못한 것 같다. 본 발명가는 반응 온도가 약 45℃ 일 경우 생성 혼합물 내에 존재하는 2-니트로 이성질체의 양은 12 pph (parts per hundred) 이상인 반면에, 반응 온도가 10℃로 감소될 경우 생성 혼합물 내의 2-니트로 이성질체의 양은 10 또는 11 pph 로 감소된다는 것을 발견했다. 이 차이는 차후 혹종의 정제 방법에 영향을 줄 수 있으며 대 규모 제조 공정의 비용을 산정할 경우 매우 중요할 수 있을 것이다. 본 발명 방법의 바람직한 온도 범위는 약 -15℃ - 15℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ - 10℃이다.
또한 용매 용액 내의 반응물 농도를 증가시켜 원치 않는 이성질체들의 생성을 더욱 감소 시킬 수 있음이 발견되었다. 특히, 4.25 : 1 이하의 용매 대 반응물 (존재하는 혹종의 이성질체들을 포함) 의 중량비를 갖는 것이 유리하며, 중량비가 1 : 1 - 2.5 : 1 인 것이 바람직하다.
본 반응은 혹종의 적당한 용매 내에서 수행될 수 있으며 사용될 수 있는 용매의 예로는 디클로로메탄(DCM), 에틸렌 디클로라이드(EDC), 클로로포름, 테트라클로로에틸렌 (퍼클론; Perklone) 및 디클로로벤조플루오라이드(DCBTF)와 같은 할로겐화 용매들을 포함한다. 이와는 다르게, 아세트산, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르들, 설포렌, 니트로벤젠, 니트로메탄, 액화 이산화황 또는 액화 이산화탄소와 같은 용매들은 모두 본 반응에서 성공적으로 사용될 수 있다.
동일한 반응 조건하에, 퍼클론 반응은 에틸렌 디클로라이드 또는 디클로로메탄 내에서, 이 밖에는 동일한 조건으로 수행되는 반응 보다 약 30% 적은 2- 및 6-니트로 이성질체를 생성시키므로 퍼클론은 본 발명 방법에 특히 유용한 용매이다. 또한, 퍼클론이 선택 용매일 경우, 반응의 수율이 증가된다는 증거가 있다.
이미 언급한 바와 같이, 사용된 니트로화제는 질산 또는 질산 및 황산의 혼합물이다. 예를 들면, 질산 및 황산의 혼합물은 약 30 - 45 % 의 순수한 질산, 더 일반적으로는 약 30 - 35 % 의 순수한 질산을 함유할 수 있을 것이다.
선택된 니트로화제가 혼합산인 경우 일반적으로, 약 30분에서 15시간에 걸쳐 반응 혼합물에 가해질 것이다. 그러나, 그 부가 속도는 선택된 반응 용매에 따라 다를 것인데, 예를 들어 EDC 및 DCM 과 같은 다수의 용매들에 대하여는 약 1 - 6 시간, 또는 바람직하게는 2 - 4 시간에 걸쳐 부가하는 것이 적절할 것이다.
그러나, 반응이 퍼클론에서 수행되어질 경우, 반응 속도가 통상적으로 EDC 및 DCM 과 같은 기타의 용매에서 수행되는 반응들보다 다소 느리므로, 종종 니트로화제를 더 천천히, 예를 들어, 5 - 15시간, 또는 더욱 바람직하게는 6 - 12시간에 걸쳐 가하는 것이 유리하다. 본 발명의 방법은 혹종의 화학식(1) 화합물을 제조하는데 사용될 수 있으나, R2가 클로로이고, R3가 트리플루오로메틸인 것이 특히 바람직하다. 특히 바람직한 화학식(1)의 화합물은 R1이 COOH 또는 CONHSO2CH3인 화합물이다. 상기 화합물들은 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2-니트로벤조산 (아씨플루오르펜) 및 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2-니트로벤즈아마이드 (포메사펜) 이며, 두 화합물 모두 강력한 제초제들이다.
그 자체로서 제초제가 되는 것 외에, 아씨플루오르펜은 또한 포메사펜의 합성시 중간물의 역할을 할 수 있을 것이다. 아씨플루오르펜을 산염화물로 전환시킨 후 이것을 메탄 설폰아마이드와 반응시켜 포메사펜을 생성시킬 수 있을 것이다. 상기의 두 단계 모두 예를 들어, 제 EP-A-0003416 호에 기술된 바와 같은 종래의 방법들로 수행되어질 수 있을 것이다.
본 발명은 이제부터 다음의 약어들을 사용한 실시예들로서 더욱 자세히 기술될 것이다.
DCM - 디클로로메탄 ;
EDC - 에틸렌 디클로라이드 ;
pph - parts per hundred (백분율) ;
HPLC - 고 성능 액체 크로마토그래피.
실시예에서, 용어 "혼합 산"은 33.3%의 질산 및 66.4%의 황산을 함유하는 혼합물을 말한다. 주어진 몰량은 혼합물 내 질산의 몰 이다.
실시예 1
디클로로메탄 내에서 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨리록시)벤조산을 니트로화하여 아씨플루오르펜을 생성시키는 일반적 방법
니트로화
디플루오로메탄 (54 g, 0.635 몰) 내의 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)벤조산 (화학식(1)에서, R1은 COOH 이고, R2는 클로로 이며, R3은 트리플루오로메틸임) (20 g, 0.063 몰)에 아세트산 무수물 (양에 관하여는 표1 및 표2 참조) 을 가하고 이 혼합물을 교반하며 40℃까지 가열하여 개시 물질을 용해시켰다. 이후, 이 혼합물을 적당한 반응 온도 (혹종의 개시 물질 결정이 관찰되어지는 동안) 까지 냉각시켰다. 2시간에 걸쳐 혼합산 (13 g, 0.069 몰) 을 한방울씩 가하고, 반응의 완료를 알기위해 HPLC로 모니터링하였다. 혼합산을 더 가해주어 개시 물질의 양을 약 1 pph로 감소시켰다.
워크-업
다음과 같이 본 반응 혼합물을 세 번 세척하였다:
세척 1 - 물 (30ml) 을 가하여 혼합물을 약 38℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음:
세척 2 - 물 (25ml) 을 가하여 혼합물을 약 38℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음:
세척 3 - 물 (25ml) 을 가하여 혼합물을 약 38℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음.
물 (80ml) 을 가한후 이 혼합물을 38℃까지 가열했고 수산화 나트륨 (47% 용액, 6.4g, 0.076 몰) 을 가하여 혼합물을 pH 10 - 11로 염기화하였다. 아씨플루오르펜의 소듐 염 용액을 얻기 위해 혼합물을 가열하여 디클로로메탄을 증류 제거하였다. 상기용액을 실온까지 냉각시키고 무게 측정 및 분석을 위해 최소량의 물로 용기에 옮겨 담았다.
다양한 양의 아세트산 무수물 및 다양한 반응 온도에 따른 결과는 표 1 (실험 1 - 10 을 참조) 에 예시되어 있다.
실시예 2
에틸렌 디클로라이드 내에서 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨리록시)벤조산을 니트로화하여 아씨플루오르펜을 생성시키는 일반적 방법
니트로화
에틸렌 디클로라이드 (54 g, 0.545 몰) 내의 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨리록시)벤조산 (20 g, 0.063 몰) 에 아세트산 무수물 (양에 관해서는 표1 및 표2 를 참조) 을 가하고 이 혼합물을 교반하며 40℃까지 가열하여 개시 물질을 용해시켰다. 이후, 이 혼합물을 적당한 반응 온도 (혹종의 개시 물질 결정이 관찰되어지는 동안) 까지 냉각시켰다. 2시간에 걸쳐 혼합산 (33.6%, 13 g, 0.069 몰) 을 한방울씩 가하고, 반응의 완료를 알기위해 HPLC로 모니터링하였다. 혼합산을 더 가해주어 개시 물질의 양을 약 1 pph로 감소시켰다.
워크-업
다음과 같이 본 반응 혼합물을 세 번 세척하였다:
세척 1 - 물 (30ml) 을 가하여 혼합물을 약 38℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음:
세척 2 - 물 (25ml) 을 가하여 혼합물을 약 38℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음:
세척 3 - 물 (25ml) 을 가하여 혼합물을 약 38℃에서 세척하였고 수성층을 분리시켰음.
물 (80ml) 을 가한후 이 혼합물을 80℃까지 가열했고 소듐 하이드록사이드 (47% 용액, 6.4g, 0.076 몰) 을 가하여 혼합물을 pH 10 - 11로 염기화하였다. 혼합물을 분리시켜, 에틸렌 디클로라이드 층을 제거하였다. 잔류하는 미량의 EDC를 증류 제거하여 아씨플루오르펜의 소듐 염 용액을 얻었다. 용액을 실온까지 냉각시키고 무게 측정 및 분석을 위해 최소량의 물로 용기에 옮겨 담았다.
실시예 3
퍼클론 내에서 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨리록시)벤조산을 니트로화하여 아씨플루오르펜을 생성시키는 일반적 방법
용매로 퍼클론을 사용했다는 것을 제외하고는, 일반적인 방법 및 시약들의 양은 실시예 1 및 2 에 기술되어진 바와 정확히 동일하다.
실시예 1 - 3 의 일반적 방법에 따라 수행된 실험 1 - 45 의 결과들은 하기의 표 1 및 표 2 로 작성되어 있다. 이들 실험에서는, 최적의 반응 조건을 결정하기 위해 아세트산 무수물의 양, 반응 온도, 용매 및 용매의 양을 다양화하였다. 각각의 이들 실험 각각에서는, 84.3%의 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시) 벤조산을 함유한 20g의 조 개시 물질을 사용하였다. 표 1 에 기술된 각각의 실험에서, 사용된 용매의 양은 54.0g 이나, 표 2 에 자세히 기술된 실험에서는, 용매의 양이 다양하다. 표 1 및 표 2 에서, 용어 "반응물" 은 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시) 벤조산을 나타내며, 다음의 약어들이 사용됐다:
Exp 실험 번호
pph Parts per hundred (백분율)
Ac2O 아세트산 무수물
DCM 디클로로메탄
EDC 에틸렌 디클로라이드
표 1 에 나타난 결과들은 개시 물질에 대한 아세트산 무수물의 몰비, 온도 및 용매를 변화시키는 것이 얻은 최종 생성물 내 불순물 농도에 미치는 영향들을 설명한다.
첫째로, 아세트산 무수물 : 개시 물질의 효과는 용매로서 디클로로메탄을 사용하고 0℃에서 수행한 표 1 의 실험 11, 10, 2, 5 및 8의 결과들을 비교함으로서 알 수 있다. 상기 표는 개시물질 대 아세트산 무수물의 비가 증가함에 따라 생성 혼합물내 디니트로 불순물의 전체 농도는 감소하는 반면 생성 혼합물 내 2-니트로 및 6-니트로 이성질체들의 양은 이러한 양식을 따르지 않는다는 것을 보여준다. 따라서, 아세트산 무수물의 비가 0.5, 1.0, 1.4, 2.0 및 3.0 일 때, 생성 혼합물 내에 존재하는 pph로 나타낸 2-니트로 이성질체의 양은 13.23, 10.2, 9.39, 9.58 및 10.56 이었고 6-니트로 이성질체에 대해 상응하는 값은 5.48, 5.02, 5.56, 5.79 및 6.17 이었다. 2- 및 6-니트로 이성질체들은 디니트로 이성질체들보다 아씨플루오르펜으로 부터 분리하기가 어렵기 때문에, 이들 모노 니트로 이성질체들의 생성을 최소화하는 것이 명백하게 바람직하므로, 최적의 성과를 위해서는 개시 물질에 대한 아세트산 무수물들의 몰비를 약 1 : 1 - 3 : 1 로 유지시켜야 한다.
온도의 효과는 예를들어, 실험 1 - 3 또는 12 - 14 또는 24 - 26 의 결과를 비교하여 알 수 있다. 일반적으로, 온도가 증가함에 따라 생성 혼합물내 모든 불순물의 양이 증가한다는 것은 명백한 사실이다.
또한 용매의 효과는 표 1 에 나타내었으며, 생성 혼합물 내의 2-니트로 및 6-니트로 불순물의 양은 디클로로메탄 및 에틸렌 디클로라이드에 대하여는 비슷한 반면 용매로서 퍼클론을 사용할 경우에는 약 32 % 가 더 낮다는 것을 알 수 있다. 따라서, 퍼클론이 본 발명에서 사용되어지기에 특히 유리한 용매인 것으로 사료되어 진다.
반응 혼합물에 존재하는 용매의 양을 다양화하여 그 효과를 측정한 실험 결과는 표 2 에 보여진다. 이 표로 부터, 일반적으로 반응 혼합물이 점점 희석됨에 따라, 반응 혼합물 내에 존재하는 2-니트로 및 6-니트로 이성질체들의 양이 증가함을 알 수 있다.
실시예 4
디클로로메탄 내에서 3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-(메틸설포닐) 벤즈아마이드를 니트로화하여 아씨플루오르펜을 생성시키는 방법
3-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-(메틸설포닐) 벤즈아마이드 (10.4g, 0.0264 몰) 을 교반하면서 디클로로메탄 (25.9g) 내에 분산시켰다. 온도를 약 20 ℃로 유지시키면서 약 30분에 걸쳐 아세트산 무수물 (11.4g, 98%, 0.110 몰) 을 혼합물에 가하였다. 혼합된 질산 및 황산 (32.6% 질산, 0.0317 몰) 을 약 45분에 걸쳐 천천히 가한 다음 반응 혼합물을 약 40 - 45℃ 로 3시간 동안 가열하였다. 반응물질을 물로 세척하고, 용매를 증류법으로 제거하였더니 10.4g, 수율 85.2%의 의도하는 생성물, 포메사펜을 얻었다. 또한, 본 생성 혼합물은 6.8 pph의 2-니트로 이성질체 및 5.3 pph의 6-니트로 이성질체를 함유하였다.
Claims (10)
- 유기용매 및 아세트산 무수물의 존재하에 하기 화학식(2)의 화합물을 질산 또는 질산 및 황산의 혼합물을 포함하는 니트로화제와 반응시키는 것을 포함하며, 아세트산 무수물 대 화학식(1) 화합물의 몰비가 약 1 : 1 - 3 : 1 인 것을 특징으로 하는, 화학식(1) 화합물의 제조 방법.[화학식 1][식중, R1은 수소 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐 (이들중 어느것이든 할로겐 및 OH에서 선택된 한 개 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있음) 또는 COOH, C0H, COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4;R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 한 개 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환된 C1-C4알킬 ;R6은 할로겐 원자 또는 R4그룹 ;R2는 수소 또는 할로 ;R3은 C1-C4알킬, C2-C4알케닐 또는 C2-C4알키닐이며, 이들중 어느것이든 한 개 이상의 할로겐 원소 또는 할로로 임의 치환될 수 있음][화학식 2][식중, R1, R2 및 R3은 화학식(1)에서 정의 한 바와 같음]
- 제 1 항에 있어서, 용매 대 반응물 (존재하는 혹종의 이성질체 포함) 의 중량비가 4.25 : 1 이하인 방법.
- 제 2 항에 있어서, 용매 대 반응물 (존재하는 혹종의 이성질체 포함) 의 중량비가 1 : 1 - 2.5 : 1 인 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 용매가 디클로로메탄 (DCM), 에틸렌 디클로라이드 (EDC), 클로로포름, 테트라클로로에틸렌 (Perklone; 퍼클론) 또는 디클로로벤조트리플루오라이드 (DCBTF) 와 같은 할로겐화 용매; 아세트산; 아세토니트릴; 테트라하이드로퓨란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 설포렌; 니트로벤젠; 니트로메탄; 액화 이산화황 또는 액화 이산화탄소인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 반응 용매가 퍼클론인 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 니트로화제가 30 - 45% 의 순수한 질산을 함유한 질산 및 황산의 혼합물인 방법.
- 제 6 항에 있어서, 니트로화제를 반응 혼합물에 약 30분 내지 15시간에 걸쳐 부가하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1) 화합물의 R2가 클로로이고 R3이 트리플루오로메틸인 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1) 화합물이 5-(2-클로로-α,α,α-트리플루오로-4-톨일옥시)-2-니트로벤조산 (Acifluorfen; 아씨플루오르펜) 또는 5-(2-클로로-α,α,α-트리플로로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2-니트로벤즈아마이드 (Fomesafen; 포메사펜) 인 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 아씨플루오르펜이고, 아씨플루오르펜을 이것의 산 염화물로 전환시키는 단계 및 이 산 염화물을 메탄 설폰아마이드로 처리하여 포메사펜을 생성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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