JPH11506017A - アンチｃｄ６モノクロナール抗体とその利用 - Google Patents
アンチｃｄ６モノクロナール抗体とその利用Info
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Abstract
(57)【要約】
ＣＤ6抗原を認識するモノクローナル抗体、認識し、乾癬の異なる臨床型を発症した患者に臨床的および組織学的有効性を発揮することができる医薬品組成物。
Description
【発明の詳細な説明】
アンチＣＤ6モノクロナール抗体とその利用
発明の分野
本発明は、免疫の分野に関し、特にＣＤ6白血球分化抗原を認識するモノ
クロナール抗体を含む薬剤成分の獲得に関する。
先行技術の説明
モノクロナール抗体(mＡbs)は、細胞表面に発現された牛理学的重要なあ
る分子の特徴付けを可能にしてきた。免疫システムの細胞の中で「白血球分化群」
又は抗原(ＣＤ)を定義している(Ｓcholosman、Ｓ.Ｆ.et al.(1994)Ｉmmunol.Toda
y15(3);98)。細胞認識、吸着のメカニズムにおいて，さらに免疫反応での活性化
、増殖のメカニズムにおいて、個体発生の際のリンパ球分化や成熟において、Ｃ
Ｄの役割は、診断や免疫療法でそれぞれのmＡbsを使用するために定義され、有
望な結果をもたらしてきた(Ｄan ta1,Ｊ et al.(1991)Ｃurr.Ｏpin Ｉmmunol.3:
740)。
ヒトＴリンパ球の細胞膜で発現される分子の逆方向に向くマウスmＡbsは
、これらの細胞の機能不全が存在する臨床実体の診断を改善するために寄与して
きた。さらに、移植拒絶、移植片対宿主疾患(ＧvＨＤ)、自己免疫疾患の場合に
、機能的活性を調整する目的で、新しい治療法を開拓するために使われてきた(
Ｗaldman,Ｔ.Ａ.(1991)Ｓience2 52:1657;Ｗaldman,Ｔ.Ａ.(1992)Ａnnu.Ｒev.Ｉ
mmunol.10:675)。ＣＤ6は、明確に特徴付けされていない分子である。これが動
態的平衡において維持され、リン酸化のグレードにおいてのみ異なる２つの分子
形に存在するグリコプロテインであることが知られている。活性化されたＴリン
パにおいては、過剰リン酸化された130kＤaの分子で(Ｃ Ｅldenas．Ｌ．et al.
（1990）J.Ｉmmun.145:1450；Ｓwack,Ｊ.Ａ.et al.(1991)Ｊ.Ｂiol.Ｃh em.266:
7137)、特徴のある構造で一団の膜受容体や分泌蛋白質の一員であるが(Ｋodam a
，Ｔ．et al.(1990)Ｎature 343: 531;Ａruffo,Ａ.et al.(1991 Ｊ.Ｅxp.Ｍed.1
74:94 9)、残りのＴリンパにおいては、リン酸化された105kＤaの分子である。
末梢血のＴリンパ球においては、ヒトの成熟した胸腺細胞表面で発現され、Ｂリ
ンパ球のサブタイプや大脳皮質の神経においでは、ＣＤ3+細胞の大部分を構成す
る。末梢血のＴリンパ球にお
皮質の神経においては、ＣＤ3+細胞の大部分を構成する。末梢血のＴリンパ球に
おいては、細胞の活性化メカニズムに関与する(Ｒeinhertz Ｅ.Ｌ.et al.(1982)
Ｃell 30: 735;Ｋamoun,Ｍ.et al(1981)Ｊ.Ｉmmunol.127:987;Ｍayer,Ｂ et al.
(1990)Ｊ.Ｎeuroi mmunol.29:193;Ｒasmussen,Ｒ.Ａ.et al.(1994)Ｊ.Ｉmmunol.
152:527)。病因の異なる疾患での生理病理学上の役割だけでなく、Ｔ細胞個体発
生におけるＣＤ6の役割も知られていない。
近年になってＣＤ6リガンドが同定され、胸腺、脾臓、リンパ節、皮膚な
ど正常な組織に広範囲にわたる細胞分布を持つという特徴も分かってきた(Ｄhav
alkumar,Ｄ.Ｐ.et al.(1995)Ｊ.Ｅxp.Ｍed.181:1563)。この分子は、単球だけで
なく活性化したＴ、Ｂリンパ球で発現されるためにＡＬＣＡＭ(活性化白血球細
胞吸着分子)と称され、イムノグロブリンと同様に細胞外ドメインを５個持つ分
子量100kＤaのタイプＩ膜グリコプロテインである。二価の陽イオンにより異な
る活性化レベルが存在でき、異種親和的及び、同種親和的相互作用が介在できる
(Ｂowen，Ｍ．Ａ．et al.(1995)Ｊ.Ｅxp Ｍed.181:2213)。
異なる抗ＣＤ6mＡbsが、臓器移植での拒絶反応を防ぐための臨床試験で使
用され(Ｋirkman,Ｒ.Ｌ.et al.(1983)Ｔransplantation 36:620)、又、移植片対
宿主疾患(Ｇ vＨＤ)を防ぐために単球からの骨髄移植を減少させるためにも使わ
れている(Ｓoiffer,Ｒ.Ｊ.et al.(1992)Ｊ.Ｃlin.Ｏncol.10:1191)。ior t1 mＡ
bは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療のために、二相の臨床試験におかれている。(Ｇ
arc ＥＤa,Ｃ.Ａ.et al.(1990)Ｂi otecnolog ＥＤa Ａplicada 7(2): 176; Ｆa
xas，Ｍ.Ｅ．et al(1993)Ｂiotecnolog ＥＤa Ａpli cada 10(1):20)。
ＩgＧ2aイソタイプのior t1モノクロナール抗体は、白血球分化の国際ワ
ークショップIVにおいてＣＤ6として分類された(Ａntigans，Ｖirnna(1989))。
このmＡbは、別の抗ＣＤ6mＡbsに認識されるものとは異なるエピトープを定義す
る。このエピトープは、ＣＤ6分子の一次構造に位置する可能性があり、安定な
コンホメーションで、還元剤に感受性がない(Ｏsori,Ｌ.Ｍ.et al.(1994)Ｃell
Ｉmmnol.154:123)。このモノクロナール抗体では、健康なドナーの末梢血の単核
細胞では、他のＣＤ 6 mＡbSよりも認識が低い。Ｔリンパ球起源のヒト細胞培養
系における
ior t1 mＡbの認識パターンは、Ｊurkat細胞の47%、Ｍolt-4細胞の23％であり、
ＣＣＲＦ-ＣＥＭ細胞は認識されない。Ｂリンパ球起源ではＲajiの9％が、赤芽
球起源ではＫ-562の12％、骨髄単球起源では、Ｕ-937の９％が認識されている。
さらに、慢性Ｂリンパ球白血病(89+/- 4%)の末梢血単核細胞(Ｇarc ＥＤa Ｃ.Ａ
et al.(1992)Ｂiotecnolog Ｅda Ａplicasa 90(1):70)や、皮膚Ｔ細胞白血病患
者の皮膚病変のリンパ球(Ｒodr ＥＤguez,Ｔ.et al.(1985)Ｉnterfer Ｆ3n y Ｂ
iotec.2(1):41)も認識している。
ior t1 mＡbは、in vitroにおいて抗原特異的細胞の細胞毒性を阻害しな
い(Ｆax as Ｍ.Ｅ.et al.(1993)Ｂiotecnolog ＥＤa Ａplicada 10(1):47)。こ
れはin vitroにおいて健康なドナーの末梢血Ｔ細胞を活性化することができる。
ＯＫＴ3(抗ＣＤ3)の最適下限濃度においては、ior t1との架橋は、他の抗ＣＤ6
mＡbsとの架橋で得られるものよりも反応性が高い(Ｏsorio,Ｌ.Ｍ.et al/(1994)
Ｃell Ｉmmunol．154:123)。乾せんは、生理病理学的には定義されていない疾患
である(Ｈunziker,Ｔ.et al.(1993)Ｔher,Ｕmsch.50(2):110; Ｅlder,Ｊ.Ｔ et
al(1994)Ｊ.Ｉnvest.Ｄermatol.102(6):24Ｓ)。Ｔ細胞受容体の強度の少クロン
性だけでなくＣＤ4＋やＣＤ8+フェノタイプの活性化Ｔリンパが優勢で(Ｃhang,
Ｊ.Ｃ.Ｃ.et al.(1994)Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ 91:9282)、標的臓器に
炎症性浸潤が存在するという特徴があり、この細胞は皮膚に遊走する傾向が強い
ようである(ホーミング)(Ｂaker,Ｊ.Ｎ.Ｗ.Ｎ.ert al(1992)Ｂr.Ｊ.Ｄerma tol.
127:205;Ｍessen,Ａ.et al.(1995)Ｊ.Ｉmmunol.155:4078;Ｖaldimarsson,Ｈ.et
al.(1995)Ｉmunol.Ｔoday 16(3):145)。
皮膚のＴ細胞が減少していれば、乾せんの自発的軽減が予測される。つま
り、それがケラチノサイトの増殖を誘発する、臨床兆候の原因となる免疫反応の
溶解性仲介物質を放出することにより、疾患を永続させる重要な役割を持つこと
を示唆している。これらの判断は、同種間骨髄移植後の疾患治癒、ＨＬＡ結合の
可能性、ステロイド特にサイクロスポリンによる改善、不可逆的ではあるが、抗
Ｔ細胞治療モノクロナール抗体による改善などの事実により支持される(Ｇriffi
tha,Ｃ.Ｅ.Ｍ.et al.(1992)Ｓpringer Ｓem in Ｉmmunopathol.13:441;Ｎanney,
Ｌ.Ｂ.et al.(1986)Ｊ.Ｉnvest.Ｄermayol/ 86(3)：260; Ｐiccasia，Ｄ．Ｄ．e
t al.(1978)Ｉ．Ａm．Ａcad.
Ｄermatol 17)3: 408;Ｓchopf,Ｒ.Ｆ.et al.(1986)Ａrch.Ｄermatol.Ｒes.279(2
):89;vande Ｋerkhof,Ｐ.Ｃ.et al,(1987)Ｄermatologica 174(5):224)。
モノクロナール抗体免疫療法の成功は、標的分子の選択にかかっている。
この標的分子は重要な細胞機能に、又はmＡbの選択に関与しているはずである(
Ｄantal,Ｊ.et al.(1991)urr.Ｏpin.Ｉmmunol.3:740)。ＣＤ3(Ｗeinshenker,Ｂ.
Ｇ.et al.(1989)ＪＡm.Ａcad.Ｄermatol.20:1132)やＣＤ4(poizot-Ｍartin,Ｉ.e
t al.(1991)Ｌancet 337:1477;Ｐr inz Ｊ.et al.(1991)Ｌancet 338:320;Ｎico
las,Ｊ.Ｆ.etal(1991)Ｌancet 338;321)と逆向きの乾せんに評価されるmＡbsは
、複合的で高用量の静脈内投与後の患者において、短い持続時間で部分的に軽減
したり、あらゆる症例の疾患症状や兆候を早期に再発させながら、臨床的改善を
もたらす。
複合的用量でのマウスmＡbsの治療適用は、幾つかの二次的効果につなが
り、患者における臨床利用は限られる。これらは、ヒト抗マウス抗体反応(ＨＡ
ＭＡ)を誘導するマウス蛋白質の異種性に関係する。蛋白質設計で生じる人間化
抗体は、遺伝子原性、薬理学的動態の改善、臨床的利益を減少させる(Ｗinter,
Ｇ.et al.(1993)Ｔrends-Ｐharmacol-Ｓci,1 4(5);139)。
これまでに、乾せんの皮膚の炎症性浸潤にあるＴリンパ球で、ＣＤ6分子
の発現を説明する試験や、この分子と疾患生成との可能な関わりを説明した試験
は報告されていない。又、この疾患での抗ＣＤ6 mＡbsの治療適用についてもこ
れまでに評価されていない。
本発明の新案は、異なる投与経路や異なる臨床形式を使って、ＣＤ6モノ
クロナール抗体など、局所的及び全身的な薬剤構成を提供することや、尋常性乾
せん患者へ適用するための人間化モノクロナール抗体抗ＣＤ6を獲得することか
らなる。
発明の詳細な記述
モノクロナール抗体の取得
ネズミモノクロナール抗体の精製
抗ＣＤ6モノクロナール抗体（mＡb）をＰrotein Ａ Ｓephroseにより腹水
から精製し、同体積のグリシン緩衝液1.5Ｍ、ＮaＣl 3Ｍ、pＨ8.9で希釈し、同
じ緩衝液のマトリックスと平衡にする。同体積の腹水及び緩衝溶出液を適用して
50ml/hの流速で行なうべきである。ベースラインがゼロになるまでカラムを同じ
適用緩衝液で一夜洗浄せよ。
その後、ベースラインがゼロになるまで、50ml/hの流速（カラム体積の２
〜５倍、約２時間）で、ＩgＧ1免疫グロプリンを除くためにクエン酸緩衝液0.1
Ｍ、pＨ6でカラムを洗浄する。クエン酸緩衝液0.1Ｍ、pＨ5をＩgＧ2a免疫グロプ
リン（ior t1）を溶出するために適用する。
ネズミモノクロナール抗体の人間化
遺伝子工学法を用いて、抗ＣＤ6ネズミmＡbの変種を、ネズミ抗体の軽鎖
及び重鎖の可変領域から、キメラ及び人間化抗体のように構成する（Ｔakashi,
Ｎ.et al.(1982)Ｃell29;718;Ｈieter,Ｐ.Ａ.et al.(1980)Ｃel129；718)。
ネズミモノクロナール航体ior t1の人間化の方法の記述。
サブクローンior t1Ａを、ＣＤ6分子上に同じエビトープを認識する母体
ネズミior t1分泌ハイブリドーマ細胞から得た。そのリガンド結合特性を全体
として保ちながら、侵食性モノクロナール抗体の免疫原性を同時に減少する方法
で、その免疫原性を減少するためにior t1Ａを変更した(特許♯0699755Ｅ.Ｐ.Ｂ
ul.)。免疫グロプリンの抗原性はＴ細胞抗原ペプチドの存在のその配列に依存す
るので、異種間又は同種間抗体の免疫原性が、通常他の哺乳類抗体で見いだされ
るものと異なるＴ細胞抗原配列上に含まれる残基を代えることにより減少できた
。もちろん、残基の置換は極限構造又はＶernier帯に含まれるものを含まない。
この残基の賢明な置換は構造決定因子又は領域間接触に影響せず、リガンド結合
特性は可変領域骨格残基に限られる変化の結果として変えるべきでない。
可変領域の相同性の分析：
本方法はＫabat et al.,"Ｓequences of proteins of Ｉmmunological Ｉ
nterest"５版、Ｂethesda,Ｍaryland;Ｎational Ｉnst.of Ｈealth,1994により
収集されたヒト抗体可変領域の入手可能な配列データを使用する。
第一段階で、ネズミior t1重鎖又は軽鎖の可変領域をヒト配列の可変領域
の対応するものと比較する。
比較を自動化コンピュータ法（ＰＣ-ＤＯＳ ＨＩＢＩＯ ＰＲＯＳＩＳ 06
-00,Ｈitachi）で行なう。最も一致するヒト可変領域の残基を対応するネズミ領
域の残基と比較する。これは各マウス配列が最も似ているヒトサブグループに限
定されるだろう。
Ｔエピトープの予測
第二段階として、マウスとヒトの二つの最も一致する可変領域配列をＴ抗
原配列の
予測のために分析する。
アルゴリズムＡＭＰＨＩ(Ｂersofsky et al.,(1987)Ｊ.Ｉmmunol 138;221
3)はヘリックス配列を予測する。アルゴリズムＳＯＨＨＡはヘリツクス疎水性の
ストリップ（Ｅlliot et al.,（1987）Ｊ.Ｉmmunol.,138;2949）を予測する。こ
れらのアルゴリズムは抗原蛋白質の断片汁を示したＴ細胞を予測する。
免疫原性減少のための分析
そのヒトの対応部と異なるマウス骨格の残基をヒトの対応部に存在する残
基で置き換える。この切替えはＴ抗原配列にある、それらの残基でのみ生じる。
最後に、極限構造に対応するそれらの残基又はＶernier帯に含まれるそれ
らの残基は三次構造に有意な影響を有することができる。三次構造又は結合位置
への提案された置換の影響に関する追加の情報は可変領域の分子模型から得るこ
とができた。
変化した抗体を構成し発現するための方法
次の方法は、免疫原性が少なく、動物モノクロナール抗体の抗原特異性を
有する組替え抗体の発現のための哺乳類細胞を移入するために使用できるヒト骨
格へのネズミＣＤＲsの軽鎖及び重鎖の両方を組み入れる組替えＤＮＡ配列を用
意するために用いる。
a）ＣＤＲs及びＦＲs領域に含まれる可変領域の変異誘発及び構築。ＰＣＲ変異
誘発
法（Ｋamman et al.,（1989）Ｎucleic Ａcids Ｒes.17;5404）は異なる位置に
変化を導入するのに好ましい。
b）細胞への移入で一個の可変領域及び親和性及び特異性決定のために十分な蛋
白質の分泌を生じる対応するヒト不変領域を含む発現ベクトルの用意。
c）適当な細胞線への重鎖及び軽鎖の共移入。約２週間後に、細胞上澄みをヒト
ＩgＧ生産に対するＥＬＩＳＡにより分析する。試料を特異抗原への結合可能な
ヒトＩgＧのための方法で分析する。
in vitrol及びin vivo診断研究で行なうための調合
抗ＣＤ6 mＡbは局所的又は全身的処置の後の患者監視にのために、再発予
測と同様に、乾せんの 異なる臨床形にin vitro及びin vivo診断目的で使用
できる。精製し、アジ化ナトリウム（0.01〜0.2%）及びウシ血清アルプミンを含
む緩衡液（pＨ7.0±0.5）に溶解したmＡbは、試料の50〜200mと0.1〜3mg/mlの濃
度でmＡbの10〜30mlを、40℃で20〜30分培養する、生物学的液体（すなわち、血
液、セファロラキジウム液、滑液）中でリンパ球細胞の表面のＣＤ6＋Ｔリンパ
球及び／又はこの分子の発現を定量するために使用できる。緩衝液による洗浄及
び蛍光物質（すなわちフルオレセイン、フィコエリスリン）と結合した他の動物
種の免疫グロコブリンとの培養が続く。 抗ＣＤ6mＡbは異なる方法で （Ｃoli
gan,Ｊ.Ｅ.et al.(Ｅｄ.)Ｃurrent Ｐrotocols in Ｉmmunology,Ｎational Ｉns
titute of Ｈealth,Ｖol:5,3,2,Ｗiley Ｉntersciencec）蛍光物質と結合され、
5〜30mg/mlの濃度で、すでに述べた同様な方法で使用される。
乾せんの患者の障害の免疫化学的評価
感染の患者の皮膚障害又は他の影響した組織（すなわち、関節）の免疫組
職化学研究が、アジ化ナトリウム（0.05〜0.2％）及びウシ血清アルブミン（0.0
5〜0.2％）を含む緩衝液（pＨ7.0±0.5）中に3〜10mg/mlで溶解した抗ＣＤ6mＡb
を30分間培養して、固定した又は冷たいアセトン中でなく組織凍結断面（すなわ
ち、皮膚）で行なうことができる。ヒツジからのピオチニル化したマウス免疫
グロブリン及びアヴィジンビオチンペルオキシダーゼ複合体（すなわちＤＡＫＯ
）と室温で30分間の組織断面の培養が続く。最後に、反応は色原体（Ｓigma）（
）として3-アミノ-9-エチルカルバゾールを用いて展開する。乾せんは二人の専
門家こよって試験されねばならず、ＣＤ6の評価は点のスケール＜10%(±)、10〜
25％（＋）、25〜50％（＋＋）、50〜90％（＋＋＋）、90〜100％（＋＋＋＋）
で調整される。
Ｔリンパ球ＣＤに対する異なる抗体を使用でき、抗ＣＤ3（iort3）、抗Ｃ
Ｄ4（iort4）、抗ＣＤ8（iort8）、汲び抗ＣＤ45（iorＬ3）、病気の処置の経過
中の障害の炎症浸潤の特性の詳細の評価を可能にするケラチン細胞の活性化のマ
ーカー（）として抗皮膚成長因子受容体（ioregf/r3）もまた使用できる。
治療を施した患者の病巣の免疫組織学による検討
抗免疫性のＣＤ6単一クローン免疫グロブリンを投与して治療した患者は
、局部又は全身の使用による組織に関する治療の有効性を評価するために、治療
開始前、治療中及び治療後に採取した生検と最初に採取した生検を常に隣に並べ
て、比較されることができる。
治療による反応の程度は質的にパーセンテージで分類することができ、Ｃ
Ｄ6+細胞をＣＤ45+細胞のトータルで割ったインデックスで確定され、生検ごと
に評価が可能である。
ＣＤ6+細胞のインデックス=ＣＤ6+細胞の数Ｘ100
ＣＤ45+細胞の数
ＣＤ3+細胞のインデックス、ＣＤ4+細胞のインデックス及びＣＤ8+細胞のインデ
ックスは、ＣＤ45+細胞のトータルで割ることによって確定し、ＣＤ+4細胞とＣ
Ｄ8+細胞のインデックスもＣＤ6+細胞のトータルで割ることによって確定される
。
ＣＤ3+細胞のインデックス=ＣＤ3+細胞の数Ｘ100
ＣＤ45+細胞の数
ＣＤ4+細胞のインデックス=ＣＤ4+細胞の数Ｘ100
ＣＤ45+細胞の数
ＣＤ8+細胞のインデックス=ＣＤ8+細胞の数Ｘ100
ＣＤ45+細胞の数
ＣＤ4+細胞のインデックス=ＣＤ4+細胞の数Ｘ100
ＣＤ6+細胞の数
ＣＤ8+細胞の指数=ＣＤ8+細胞の数Ｘ100
ＣＤ6+細胞の数
治療した患者の免疫シンチグラフィーによる検討
抗免疫性のＣＤ 6 mＡbの投与による治療効果を評価するもう１つの方法
は、99m Ｔechnetiumのような放射性同位元素と結合した類似のmＡbを１ないし
５mg投与し、すなわち、Ｍathers,Ｓ.Ｊ.et al.(1990)Ｊ.ＮＵＣＬ.ＭＥＤ.31(5
):692に記載されているような接合法を使って、治療中にＣＤ6+細胞が発現し分
布をした患者を免疫シンチグラフィーによって検討することが可能である。
局部及び全身の使用のための治療法の確立
抗免疫性のＣＤ6 mＡbsは、治療の目的により、様々な乾癬の臨床形態に
、局部及び全身の処方として、単一あるいは複合の処方により、疾患の度合いに
応じて単独で又は治療の一 環として使用することができる。
ＣＤ6による局所的治療処方は、mＡbを製品１グラム当たり0.1mgから5mg
の間の投与量で無菌緩衝溶液（pＨ7.0+/-0.5）中に溶解できるような一相また二
相の半個体組織から構成できる。処方はゼラチン、カルボキシメチルセルローズ
または類似の物質とグリセリン、カルシウムを含む塩基で処理した液体基質（つ
まり水）を有するゲル、ゼリー、軟膏、ローション剤およびクリームとして形を
整えられる。組成物にはさらに汚染を避けるため防腐剤（つまりp-ヒドロキシベ
ンゾナイト）を加えてもよい。mＡbの特性に影響をあたえないようpＨは生理学
的でなければならない。これらの治療用組成物はmＡbの皮膚への接触と浸透を助
けなければならない。
局所治療剤は１日当たり１回から３回患部全体に塗布するか、そうでなけ
れば同一mＡbの患者体重1kg当たり0.1から1mgの全身的用法(主として点滴)と結
合して使える。点滴用には生理的食塩水で希釈し徐々におこなう。点滴治療は局
所管理とは独立して実施する。
治験患者の臨床的追跡
患部の臨床的測定を治療効果評定の主判断基準として用いてよい。
治療効果評定に用いる反応の主変数は患部の臨床的特性（浸潤、鱗屑、紅
斑）の改善と病変部の縮小である。
疾患徴候の厳しさの程度（浸潤、鱗屑、紅斑）は値0-1-2の間で確定でき
る。
0-徴候なし
1−少し認められる
2−強く認められる
治療した鱗屑の広がりもまた考慮しなければならない。その直径を二つ測
り、半径（センチメートル）の積に(3.14)を掛けて患部の面積を計算する。時刻
０における鱗屑の大きさを100％としその後の測定においては鱗屑の寸法の百分
率を比例的に定める。
ＰＡＳＩ（乾蘚面積および強度インデクス）(Ｔ.Ｆredriksson他、(1978)
Ｄermatologica 157:238)類似の乾蘚強度得点を次式により計算する：
浸潤(0-2)＋乾蘚(0-2)＋紅斑(0-2) × 疾患部分の面積の％
6
治療への反応は評価時期を終える際のＰＳＳの変化に応じて層化し、下記
の範疇を確定する（Ｗ.Ｐerkins他、(1993)、Ｂr.Ｊ.Ｄermatol.129:584）
−治癒（ＰＳＳの90％以上の改善）
−有効（ＰＳＳの50％以上の改善）
−無効（ＰＳＳの50％以下の改善または悪化）
−悪化（ＰＳＳの50％以上の増加）
反応の評価時期は治療開始の日から12週までと推定する（前治療、週1、2
、3、4、6、8、12）
/Ｅ
実施例１：ior t1Ａ モノクローナル抗体ＤＮＡ配列決定のネズミの可変領域
細胞質のＲＮＡはＦaloro et al(Ｆaloro,Ｊ.et al.（1989）Ｍethods
in Ｅnzimology 65:718)に記載のごとくおよそ106 T1ハイブリドーマ細胞から抽
出
した。
・cDNA合成反応は5ug ＲＮＡ,50mＭ Ｔris-ＨＣl,pＨ 7.5,75mＭ ＫＣl,10m
Ｍ ＤＴＴ,3mＭ ＭgＣl2，重い鎖の可変領域についての25pmol ＣＧ2ＡＦＯＲプ
ライマー(5｀ＧＧＡＡＧＣＴＴＡＧＡＣＣＧＡＴＧＧＧＧＣＣＴＧＴＴＧＴＴＴ
ＴＧ 3｀)または軽い鎖の可変領域についてのＣＫ2ＦＯＲ(5｀ＧＧＡＡＧＣＴＴ
ＧＡＡＧＡＴＧＧＡＴＡＣＡＧＴＴＧＧＴＧＣＡＧＣ3｀)、それぞれ250uＭのd
ＡＴＰ，dＴＴＰ，dＣＴＰ，dＧＴＰ，15ｕのリボヌクレアーゼ阻害剤（ＲＮＡ
guard，Ｐharmacia）合計体積50ulで構成された。
サンプルは700℃で10分間加熱し、30分にわたって370℃まで徐冷した。
つぎに、100単位のＭＭＬＶ逆転写酵素(ＢＲＬ)を添加し、１時間にわたって370
℃に連続して保温した。
ＶＨとcＤＮＡsはＯrlandi et al(Ｏrlandi,Ｒ.et al.Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓc
i.ＵＳＡ86:3833-3837,(1989))に記載のごとくＰＣＲを用いて増幅した。ＶＨの
ＰＣＲ増幅について、ＤＮＡ/プライマー混合物は５ulのcＤＮＡ，25pmolesのＣ
Ｇ2ＡＦＯＲ(5｀ＧＧＡＡＧＣＴＴＡＧＡＣＣＧＡＴＧＧＧＧＣＣＴＧＴＴＧＴ
ＴＴＴＧ3｀)とＶＨ1 ＢＡＣＫプライマー(5｀ＡＧＧＴ(Ｇ/Ｃ)(Ａ/Ｃ)Ａ(Ａ/Ｇ
)ＣＴＧＣＡＧ(Ｇ/Ｃ)ＡＧＴＣ(Ａ/Ｔ)ＧＧ3｀)を含んでいた。
ＶＫのＰＣＲ増幅についてＤＮＡ/プライマー混合物は５ulのcＤＮＡ，25pmol
esのＣＫ2 ＦＯＲ(5｀ＧＧＡＡＧＣＴＴＧＡＡＧＡＴＧＧＡＴＡＣＡＧＴＴＧＧ
ＴＧＣＡＧＣ 3｀)およびＶＫ10ＢＡＣＫ(5｀ＴＴＧＡＡＴＴＣＣＡＧＴＧＡＴ
ＧＴＴＴＴＧＡＴＧＡＣＣＣＡ 3)｀プライマーで構成されていた。
これらの混合物にそれぞれ2.5mＭのdＡＴＰ,dＣＴＰ,dＴＴＰ,and dＧＴＰ,５
ulの10Ｘ緩衝熱分解酵素と１単位の熱分解酵素(ＩＢＩ)を添加して最終的体積を
50ulとした。サンプルは940℃、30秒；500℃、30秒、720℃、１分間で25回の熱
サイクルにかけ、最後に720℃で５分間保温した。増幅したＶＨおよびＶＫ ＤＮ
ＡはＰrep.Ａ遺伝子精製キット(ＢioＲad)で精製した。
精製したＶＨおよびＶＫ ＤＮＡはＭ13ベクター内でクローニングした。
クローンはＴ7 ＤＮＡ Ｐol(Ｐharmacia)を用いてジデオキシ法で配列を決定し
た。図
１と図２参照。
実施例２：予測Ｔ細胞抗原配列をヒト化するためのior t1Ａネズミのモノクロー
ナル抗体の可変領域配列の修飾
ior t1Ａの重い、および軽い鎖の可変領域配列をＴ細胞抗原配列について
分析した。分析に使用した電算機アルゴリズムＡＭＰＨＩは、両極性の螺旋構造
を有する長さがアミノ酸11個の配列、すなわち疎水性の片側とＭＨＣ II分子に
結合する親水性の片側を有する配列の断片を予測するものである。
重い鎖の可変領域については以下の３つの断片が予測された：（番号付け
はＫabat法による。）。
1.ＦＲ1はアミノ酸2-21の間
2.ＣＤＲ1とＦＲ2は29-43の間
3.ＣＤＲ3とＦＲ4はアミノ酸95-111の間
図１は重い鎖に対応する配列を示している。
このネズミの配列をＧeneＢankおよびＥＭＢＬデータバンクに含まれる免
疫グロブリンの配列と比較した。もっとも相同のヒトの可変領域配列を求め、ネ
ズミの配列がもっとも近似しているヒトの亜群を決定した。この場合、発見され
たヒトの配列はＫabatの亜群IIIに属するＩgＭであった。
つぎに、ヒトとネズミの、両方の可変領域配列を残基について比較し、Ｖerni
er区域または規範的構造に関与しないＦＲ領域の残基を選択した。したがって、
これらは同じ位置にあるそれらの残基によってヒトの配列に変換することができ
る。位置13と19は同じ亜群に属する他のヒト免疫グロブリン内の同じ位置にアミ
ノ酸Ｌysが存在するので修飾されなかった。
ネズミior t1Ａの重い鎖については４つの置換が提案された：
1. ＡＬＡによる位置40のＴＨＲ
2. ＧＬＹによる位置42のＧＬＵ
3. ＬＥＵによる位置108のＴＨＲ
4. ＶＡＮによる位置109のＬＥＵ
同じ手順は、アミノ酸２からアミノ酸69の重なった断片の組にされた軽い
鎖（図２）にも提供された。
分析の後、３,11,12,15,17,41および43位置のＦＲs １と２について７つ
の置換を提案した：
1.ＧＬＮによる位置３のＬＹＳ
2.ＬＥＵによる位置11のＭＥＴ
3.ＳＥＲによる位置12のＴＹＲ
4.ＶＡＬによる位置15のＬＥＵ
5.ＡＳＰによる位置17のＧＬＵ
6.ＧＬＹによる位置41のＴＲＰ
7.ＡＬＡによる位置43のＳＥＲ
実施例３:ＰＣＲ突然変異誘発によるior t1Ａの突然変異の重いおよび軽い鎖の
可変領域の構成
突然変異の重いおよび軽い鎖の可変領域のアミノ酸の変化はＰＣＲ突然変
異誘発(Ｋammann,Ｍ.et al.(1989)Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ,86:4220)を
用いて構成した。
要するに：ＰＣＲによる２つの修飾：0.5ulの反応混合物はＭ13でクロー
ニングした一本鎖ＤＮＡのＶＨ上澄み、25pmolesの突然変異オリゴ１または２，
25pmolesの突然変異オリゴ３または４プライマー(プライマー配列については下
記参照)。これらの混合物にそれぞれ2.5mＭのdＡＴＰ，Ｄttp，dＣＴＰおよびd
ＧＴＰ，５mlの10Ｘ Ｖentポリメラーゼ緩衝液(ＮＥＢ)の成分、１単位のＶent
ＤＮＡポリメラーゼ（ＮＥＢ）を添加して、最終体積を50ulとした。サンプルは
940℃で30秒；500℃で30秒；750℃で１分間の12〜15回の熱サイクルにかけ、最
後に５分間750℃で保温した。両方のＰＣＲsの生成物を外部のプライマーだけ（
３と４）を使用して第二のＰＣＲ内で一緒にした。増幅したＶＨ ＤＮＡはＰrep
.Ａ遺伝子精製キット(ＢioＲad)で精製した。
重い鎖内の変化、位置5,7,11,12と13のＦＲ1に使用したプライマーは次の
通りである：
プライマー1:
プライマー3:
これらのプライマーは一つのＰＣＲ内に配合された。
プライマー2:
プライマー4:
これらのプライマーは一つのＰＣＲ内に配合された。ついで、ＰＣＲsの生成物
は３と４のプライマーを用いて一つのＰＣＲ内に配合された。
位置108と109の変化について、設計されたプライマーは以下の通りである
プライマー1:
プライマー3:
これらのプライマーは一つのＰＣＲ内に配合された。
プライマー2:
プライマー4:
これらのプライマーは一つのＰＣＲ内に配合された。ついで、両方のＰＣＲsの
生成物は３および４プライマーを用いて一つのＰＣＲ内に配合された。
軽い鎖内の、残基3,11,12,15および17のＦＲ1の変化のためにプライマー
は以下のように設計された：
プライマー1:
これらのプライマーは一つのＰＣＲ内に配合された。
プライマー2:
これらのプライマーは一つのＰＣＲ内に配合された。
両方のＰＣＲsの生成物は３と４プライマーを用いて一つのＰＣＲ内に配
合された。
ＦＲ2内の残基41と43内の変化についてのプライマーは以下の通りであっ
た：
これらのプライマーは一つのＰＣＲ内に配合された。
これらのプライマーは一つのＰＣＲ内に配合された。
両方のＰＣＲsの生成物は３と４プライマーを用いて一つのＰＣＲ内に配合さ
れた。
実施例４：尋常性乾癬患者の皮膚創傷に局所的に使用するための医薬品の調剤
ior t1 mＡbを精製し、一塩基燐酸ナトリウム4.50mg，二塩基燐酸ナトリ
ウム18.00mg，塩化ナトリウム 86.00mg，ポリソルベート80 1.852 オＬ{ママ}、
注入のための水を含む無菌緩衝溶液（10mＬ pＨ7.0 +/- 0.5）内に溶解した(50.
00mg)。mＡbを含む溶液をゼリーの基材に添加した。
治療用のゼリーはmＡb(pＨ7.0 +/- 0.5)について記載したものに類似の組成を
有する
緩衝溶液で調製した。
実施例５：尋常性乾癬患者の皮膚の創傷の組織学研究
尋常性乾癬患者の皮膚の創傷の免疫組織学研究はＴリンパ細胞のＣＤに対
して向けられた各種のmＡbsと平行してmＡb ior t1を用いて、皮膚組織のクリオ
スタット区分について実施した。対照として、mＡbs ior t3(抗ＣＤ3),ior t4(
抗ＣＤ4),ior t8(抗 ＣＤ8),ior Ｌ3(抗 ＣＤ45)およびＤＡＫＯ ＣＤ6(抗 ＣＤ
6,ならびに ior egf/r3(抗表皮成長因子受容体)を使用した。ついで、ビオチニ
ル化抗マウス免疫グロブリン（すなわち、ヒツジから，ＤＡＫＯ）とアビジン・
ビオチン・ペロシキダーゼ錯体（すなわち、ＤＡＫＯ）で組織の断片を保温した
。最後に、色素形成源として3-アミノ-9-エチル-カルバゾル(Ｓigma)を用いて反
応を起こした。二人の専門家によって生検を検査し、ＣＤ6の評価を点数の尺度
に調整した:<10％(+/-),10-25％(+),25-50％(++),50-90％(+++),90-100％(++++)
。
抗ＣＤ6モノクローナル抗体で治療した患者は治療開始の前と、最初の生
検に隣接する区域内で治療の三週目の終わ
りに、創傷部の生検を受けていた。治療応答を分類する尺度は百分率で表した定
性的尺度で、それぞれの生検について評価した。異なる皮膚層の中の抗表皮成長
因子受容体（ＥＧＦ-Ｒ）の発現率は、この疾病に固有の組織学的特徴の変化と
合わせて決定した。*
尋常性乾癬に特徴的な炎症性浸出液内にＣＤ6＋Ｔリンパ性表現型の高い発現（
＋＋＋）
が認められた。*
ＣＤ3+リンパ細胞はＣＤ45+細胞のほぼ100％に当たる。*
ＣＤ6+細胞はＣＤ3＋細胞のほぼ60％と90％超の間である。*
ＣＤ6+細胞(ior t1)はＣＤ6+細胞(ＤＡＫＯ ＣＤ6)のほぼ30％と50％の間であ
る。*
ケラチン細胞内のＥＧＦ-Ｒの発現が上昇して、架橋パターンを示した。
炎症浸出液のＴリンパ細胞内のＣＤ6分子の発現の優勢は大きなものにな
ったが、そ
れはそれが活性化したＴリンパ細胞の分子特性だからである。このことから、こ
れが外因性抗原または修飾された自己抗原の侵入によって皮膚内で当初活性化さ
れたＴリンパ細胞の白血球付着分子に当たるものと思われる。前記抗原に応答し
ている間に活性化された皮膚の特定の細胞決定子との相互作用にこれが必要であ
る。
実施例６：ior t1 mＡbによる局所治療に対する尋常性乾癬患者の臨床的応答
尋常性乾癬に特徴的な創傷の再発のある尋常性乾癬患者の臨床試験を実施
した。局所的治療のために受領したゼリー（ior t1 mＡbまたは賦形剤）によっ
て決められた群当たり14人の患者を含む二群について研究を計画した。局所的治
療の処方はゼリーベースまたは賦形剤（カルボキシメチルセルローズナトリウム
v/v，プロビレングリコール、メチルパラベノ、トリエタノールアミン）に従い
、その中にmＡbを入れた。治療は手当する創傷を隠蔽せずに21日にわたって一日
２回塗布した。
ior t1 mＡbで治療した全ての患者は乾癬斑創傷が白化した（図４）。こ
の結果はmＡbの塗布開始から21日後に実施した治療後生検とも符合する。Ｔリン
パ細胞浸出液とケラチン細胞内のＥＤＦ-Ｒの発現の減少、ならびにこの疾患に
特徴的な組織学的兆候の後退が認められた。
実施例７：ior t1モノクローナル抗体による逓減的局所治療後の尋常性乾癬患者
の臨床的応答
皮膚の10％を越えて、25％未満が観戦している19人の確認された長期的尋
常性乾癬患者に対してパイロット臨床試験を実施した。患者数が６、７および６
人の三群がカルボキシメチルセルローズナトリウム A/V，プロピレングリコール
、メチルパラベン、プロピルパラベン、トリエタノールアミンからなる賦形剤の
ゼリー中に、それぞれ0.3,１および３mgのior t1Ａ mＡb/gramのゼリーを含有す
る治療用の局所的処方を受けた。患者は21日間にわたって一日２回局所的治療を
受けた。
ＰＡＳＩ（乾癬面積および重度指数）を評価、分析し、患者の血清内のヒ
ト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応も研究した。臨床的応答(ＰＡＳＩ)に関する最
前の結果と疾患のない期間は少量のior t1 mＡb(0.3mg)で治療した群で得られた
、またＨＡＭＡ(ヒト抗マウス抗体)力価とそれを発生している群当たりの患者数
はやはりその群で高かった。さらに阻害ＥＬＩＳＡ(酵素連結免疫吸収剤検定)お
よびＦＡＣＳ
（蛍光発生活性化細胞ソーター）によって研究した患者の血清内の抗ヨード型抗
体の存在はゼリー１グラム当たり0.3mgの少量で治療した患者の方が頻繁で、は
るかに高かった。
実施例８：ior t1 mＡbによる静脈内治療に対する前進化した乾癬の重篤な形態
の患者の
臨床的応答
およそ17年前に乾癬性関節症を診断された乾癬の履歴のある56歳の女性の
患者。過去５年間に患者は頻繁に、強い発症を起こして、頻繁に入院していた。
発症は｛erithematosquamous？紅斑性｝全身性創傷、関節と筋肉の疼痛、発熱、
浮腫と悪寒で始まった。この前進的状態は長引き、21日後に新しい創傷が脇、首
、乳房の周囲に発現し、膿と感染した漿膜が分泌されると共に熱を持った。疾患
の緩慢な進行と、ステロイド軟膏を含む以前の全ての治療に対する不耐性の故に
、合計服用量が15mgになる３サイクルを投与するメトトレキセートによる治療が
処方された。臨床的応答は認められなかった。
１回の静脈内投与量が体重1kgあたり0.6mgのior t1 mＡbを0.9％生理食塩
水200mＬ内に希釈して、徐々に投与した。
同時に、ゼリー1g当たりmＡbが3mgの濃度でior t1 mＡbを含む治療用のゼ
リーを二日間にわたって全ての創傷に一日２回塗布した。
治療６日目当たりから患者は前進的状態および皮膚科所見が改善された。21日
目に評価したところ、体表面積の60％に創傷が無く、皮膚の残りの部分のこの疾
患の臨床的兆候が改善を示した。患者は関節の症候が改善したと報告し、全身状
態が良好で、正常な生命兆候を示し、通常の検査結果も正常であった。
30日後、患者のこの疾病の兆候は完全に後退したままであった。
図面の簡単な説明
図１と２
モノクローナル抗体ior t1Ａの重い、および軽い鎖の可変領域のヒト化に
よる修
飾の分析
図 1:ネズミのior t1Ａモノクローナル抗体の重い鎖の可変領域の配列
図 2:ネズミのior t1Ａモノクローナル抗体の軽い鎖の可変領域の配列
Ａ:ior t1ＡネズミmＡbの重い鎖または軽い鎖の可変領域の配列
Ｂ:もっとも相同のヒト免疫グロブリンの可変領域の配列
Ｃ:ior t1Ａの修飾した可変領域の配列
陰は予測Ｔ細胞抗原配列。
下線を引いたアミノ酸残基：第三位の構造に関与するアミノ酸。
太字は相補性決定領域。
箱の中のアミノ酸残基：提案された置換。
記載は重い鎖と軽い鎖の両方で同一。
図３
尋常性乾癬患者の皮膚の創傷に特徴的な炎症性浸出液のリンパ細胞内のＣ
Ｄ6抗原の発現結果が示されている。上肢および／または下肢および／または胸
郭・腹部に限定されたプラーク創傷に冒された皮膚のクリオスタット区分で評価
を実施した。免疫組織化学研究を実施する前に組織学的評価を実施した。
図４
滲出、剥落、紅斑および創傷面積の大きさなどのパラメータを考慮して乾
癬治療に使用した抗ＣＤ6 mＡbsの治療効果を評価した。重篤度は0-1-2の値で設
定した。治療したプラークの面積はその半径で測定した。ＰＡＳＩ(乾癬面積お
よび重度指数)と同様な乾癬重篤点数（ＰＳＳ）が得られ、治療への応答は指定
された評価時間の終わりのＰＳＳの変化で階層化した。次の区分に分けた：明ら
か、応答あり、応答なし、悪化。
図５
ゼリー中に、それぞれ0.3,１および３mgのior t1Ａ mＡb/gramの局所的調
剤で治療した患者の臨床的応答とコレラの患者の血清内のヒト抗マウス抗体（Ｈ
ＡＭＡ）反応も研究した。臨床的応答(ＰＡＳＩ)に関する最前の結果と疾患のな
い期間は少量のior t1 mＡb(0.3mg)で治療した群で得られた、またＨＡＭＡ力価
とそれを発生している群当たりの患者数はやはりその群で高かった。さらに患者
の血清内の抗ヨード型抗体の存在はゼリー１グラム当たり0.3mgの少量で治療し
た患
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｇ０１Ｎ 33/577 Ｇ０１Ｎ 33/577 Ｂ
// Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｐ 21/08
(72)発明者 ロンバルデロ バラダレス，ヨセファ
キューバ共和国 10700 ハバナ シウダ
ド 10 デ オクトゥブレ ラ ビボラ
エントレ サン ミゲル ワイ ラングエ
ルーラ カレ アグスティナ ナンバー
70
(72)発明者 ペレス ロドリゲス，ローランド
キューバ共和国 10500 ハバナ シウダ
ド 10 デ オクトゥブレ ラ ビボラ
カレ フアン デルガド ナンバー 567
(72)発明者 シィエルラ ブラツケス，パトリシィア
キューバ共和国 12100 ハバナ シウダ
ド プラヤ アタベイ エントレ 19 ワ
イ 21 カレ 208 ナンバー 1913
(72)発明者 トルモ ブラボー．ブランカ ロサ
キューバ共和国 13500 ハバナ シウダ
ド ラ リサ エントレ 320 ワイ 322
レパルト フアン デ ディオス フラ
ガ アベニダ 31 ナンバー 32009
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．乾癬の診断と治療に有益なヒトＣＤ6を認識することを特徴とするヒ トモノクローナル抗体。 ２．請求項１に記載のヒトＣＤ6を認識するヒトモノクローナル抗体にお いて、ior t1および ior t1Ａという名称のネズミのモノクローナル抗体のサブ クローンならびにそれらから得られたヒト化変型であることを特徴とするモノク ローナル抗体。 ３．請求項１または２に記載のヒトＣＤ6を認識するヒトモノクローナル 抗体において、同じ名称のハイブリドーマ（寄託番号：係属）ior t1Ａサブクロ ーンが次の配列のその重い鎖の可変領域： および次の配列のその軽い鎖の可変領域： ４．請求項１から３のに記載のヒトＣＤ6を認識するヒトモノクローナル 抗体において、ior t1Ａサブクローンのヒト化変型であり、その重い鎖の可変領 域が次の配列を有し： また園か類句佐里の可変領域が次の配列を有する： ５．請求項の１から４に記載のモノクローナル抗体において、ヒトのＣＤ 6分子内に安定した立体配座の、また還元剤に不感のエピトープを認識すること を特徴とするモノクローナル抗体。 ６．請求項の１から３に記載のモノクローナル抗体において、ＩgＧ2a同 位体であることを特徴とするモノクローナル抗体。 ７．請求項５に記載のヒト化モノクローナル抗体において、ＩgＧ1同位体 であることを特徴とするヒト化モノクローナル抗体。 ８．乾癬のin vitroまたはin vivoに有効な試薬の製造のための請求項の １から４に記載のモノクローナル抗体の使用。 ９．乾癬のin vitroまたはin invoに有効な試薬の製造のための請求項の １から４に記載のモノクローナル抗体の使用。 10．請求項の１から４に記載のモノクローナル抗体を含む乾癬の治療のた めの医薬品組成物。 11．請求項の１から４に記載のモノクローナル抗体を含む乾癬の診断のた めの試薬。
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