JPH10508518A - 分析物によって調節される液体投与デバイス及び分析物モニター - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 被検者の皮膚に添付するための下面（５１）を有するハウジング（４１）と、変位可能な膜（４５）によって分離された、ハウジング内の溜め（４２）及びガス発生室（４３）とを含む液体投与デバイス。マイクロプロセッサー（４６）の制御下にある電解セル（４４）によって発生されるガスは、ガス発生室（４３）を膨張させ、溜め（４２）を収縮させ、それによって、例えばインシュリンのような液体薬物を溜めから、下面（５１）から伸長する中空投与針（４９）を介して放出させる。投与針（４９）とセンサー針（４８）とは両方とも、ハウジングが皮膚に圧着されるときに、表皮から真皮中に突入するために充分な距離だけ下面から突出する。センサー針（４８）は被検者の血漿中の例えばグルコースのような分析物を検出するために酵素被膜を有する。投与針（４９）は白金−イリジウムから製造される、電流はグルコース検出量に応じて針（４８，４９）とポテンシオスタット回路（４７）との間を通過する。被検者の皮膚に接触する基準電極（銀／塩化銀）（５０）はグルコース測定の正確さを高める。ポテンシオスタット回路（４７）を通る電流は電圧計（５３）によって測定され、電圧計（５３）からのシグナルは増幅されて、マイクロプロセッサー（４６）に伝えられ、マイクロプロセッサーは被検者の血漿中で検出された分析物のレベルに基づいて適切な薬物投与速度を決定する。

Description

【発明の詳細な説明】 分析物によって調節される液体投与デバイス及び分析物モニター技術分野 本発明は、被検者の皮膚を介して被検者に液体薬物を投与するデバイスに関す るものであり、詳しくは本発明は、「閉ループ」インシュリン投与デバイス、な らびに「閉ループ」投与システム及び「開ループ」投与システムにおいて用いる 分析物センサーに関するものである。背景技術 インシュリン依存性真性糖尿病のための従来の治療としては、一日に多数回（ 通常は２回，３回又は４回）行う、自己管理の皮下インシュリン注射が挙げられ る。用量規制（dosage regime）は、例えば活動期間中の食事におけるグルコー ス摂取及びグルコース排出の結果として起こる変化を考慮して、被検者の血糖レ ベル（糖血症）を低血糖レベルと高血糖レベルとの間に、好ましくは３〜１０ミリモル /リットルに保つように計画される。 被検者の糖血症をより良く調節するために、基礎速度（basal rate）でグルコ ースを投与する連続注入ポンプが開発された。この速度は、予めプログラムして おいても良く、あるいは患者又は医師が、（約１分間以内に結果を提供するデバ イスを用いて患者が行うことができる）連続血糖試験の結果にしたがって速度を 手動で調節しても良い。前記基礎速度は、通常、食事前のボーラス注射によって 補われる。前記ポンプは、「開ループ」システムとして公知である。 皮下カテーテルを用いて、患者に対して注入ポンプからインシュリンが投与さ れる。カテーテルによって開放創が生じるので、カテーテルを数日毎に新しい場 所に施用しなければならない。カテーテルを用いることによって生じる合併症と しては、紅斑、膿瘍、蜂巣炎、及び時に全身性感染が挙げられる。 移植可能なデバイスも公知である。前記デバイスは、一般的に、腹部に移植さ れる。移植可能なデバイスの使用によって起こる合併症としては、感染、特に移 植部位の感染、及びインプラント上方の皮膚壊死が挙げられる。 「閉ループ」システムは、マイクロプロセッサー及び前記マイクロプロセッサ ーに接続されているグルコースセンサーによって制御されるインシュリンポンプ を含む。インシュリン投与の速度又は頻度は、センサーによって測定される瞬時 血糖レベルにしたがう前記マイクロプロセッサーによって調節される。自然の恒 常性調節と同様なフィードバックシステムが用いられる故に、閉ループインシュ リン投与システムは、「人工膵臓」と呼ぶこともできる。 一般的に、閉ループシステムは移植されない。数多くの公知のシステムは、低 血糖薬（例えば、インシュリン）のためのレザバー及びポンプ、及び高血糖薬（ 例えば、グルカゴン又はグルコース）のためのレザバー及びポンプ、各薬剤を身 体中に注入するための手段、測定された血糖レベルによって決定される速度での 各薬剤の投与を調節するための手段、及び前記のレザバー、ポンプ、測定デバイ ス及び調節手段を含むハウジングを含むいわゆるベッドサイドタイプのものであ る。このタイプの人工膵臓の大きさは、（名称が物語るように）ベッドサイドで の使用に限定されることを意味している。更に、血糖レベルを測定するための手 段は、患者からの血液の採取を必要とするので、この形式の療法は、患者に関し て重い負担を負わせ、その結果として、長期間連続して前記デバイスを用いるこ とは不可能である。 ポータブル人工膵臓は、欧州特許出願公開第００９８５９２号に記載されてい る。前記人工膵臓は、血糖調節薬のためのレザバーと、マイクロコンピューター によって決定された速度で患者の身体中に調節薬を注入するように適合された供 給ポンプとを有する。前記マイクロコンピューターは、患者の身体中に挿入され ているグルコースセンサーからの信号を受信し、その検出されたグルコースレベ ルから必要なインシュリン投与速度を計算する。グルコースセンサーと注入ユニ ット（レザバー、ポンプ及びマイクロコンピューターを含む）とは互いに分離し ていて、センサーの出力信号は、無線によってマイクロコンピューターへと送ら れる。 好ましい態様では、センサー及び無線送信機を含む検出ユニットは、末端に血 糖センサーを有するカテーテルへと伸びている管を有する腕時計形態である。検 出ユニットからの信号を受信するための無線受信機を含む注入ユニットは、ベル トに身に着けられるように適合されている。 このタイプのポータブル人工膵臓は、開ループシステムと関連のある問題（す なわち、紅斑、膿瘍、蜂巣炎及び全身性感染）の原因の一部となるが、前記問題 は、実際には、１本のカテーテルに代えて、２本のカテーテルが用いられるので 更に大きな問題となる。 既存のポンプと関連のある厳密に医学的な問題に加えて、カテーテル（単数又 は複数）が皮膚中に挿入されるとき、有意量の痛み及び外傷も、公知のデバイス の適用と関連がある。 更に、前記のデバイスは、欧州特許出願公開第００９８５９２号の注入ユニッ トの場合のように、ポンプはしばしばかなり嵩ばり且つ一般的にベルトに又は肩 紐で身に着けるので、使用するのに不便であり、また苦痛を引き起こし得る。 移植可能デバイスは、開ループシステムで限定された成功が見出されてはいる が、閉ループシステムで用いるには、このような移植可能デバイスは、センサー ポンプ又は調節デバイスのないこと又は出口の閉塞（例えばフィブリンの蓄積の 結果として起こる可能性がある）によってケトアシドーシスになることがあるの で不適当である。開ループシステムを用いている患者は、ボーラス注射で基礎速 度を補っており、また前記のとおりに規則的な血糖試験を行うことができる。し たがって、移植された閉ループシステムを有する患者の場合に比べて、移植され た開ループシステムが故障しても、重度の低血糖症又は高血糖症が起こる危険性 がはるかに少ない。 例えば欧州特許出願公開第００９８５９２号に記載されているシステムのよう なポータブル閉ループシステムは、信頼性のあるグルコースセンサーを必要とす る。欧州特許出願公開第００９８５９２号で用いられたセンサーは、白金電極及 び銀電極を含む。白金電極及び銀電極は、過酸化水素が電気分解される電気回路 の一部分を形成する。過酸化水素はグルコースオキシダーゼ膜上でグルコースが 酸化される結果として生成され、故に前記回路中を流れる電流によって、センサ ー近傍における過酸化水素濃度の測定、すなわちグルコース濃度の測定が提供さ れる。 前記センサーは、白金電極と銀電極の双方、グルコースオキシダーゼ膜層、グ ルコース、酸素及び過酸化水素に対して透過性であるポリウレタンフィルム、及 び鋼、ガラス及びプラスチックの支持構造を含む複合電極の形態である。前記複 合電極は、被検者の血管中に又は皮膚下中に挿入されるカテーテルの前端に取り 付けられる。 前記電極の正確さ（したがって、インシュリン又はグルカゴンの調節投与の正 確さ）は、グルコン酸及び過酸化水素を生成するグルコース及び酸素の転化効率 に左右される。過酸化水素の量は、血流における利用可能なグルコースの量に確 実に関連していなければならない。しかしながら、誤った測定は、欧州特許出願 公開第００９８５９２号に記載されているセンサーに関しては起こり得る。その 理由は、酸素の供給が不十分な場合に、利用可能なグルコースのすべてが、グル コースオキシダーゼ酵素によって転化されない可能性があるからである。 酸素は、血液中に溶解した形態で利用でき、酸素は、過酸化水素の電気分解の 生成物として生じる。しかしながら、グルコースよりも過剰の酸素が利用可能で あるという推測は、正しくないかもしれない。酸素が過剰な状態で利用できない 場合、グルコースではなく利用可能な酸素の量が、反応における限定要因になり 、電極によって提供される電流は、被検者の血糖の誤った測定を提供する。閉ル ープシステム製造者の究極の意図は、ボーラスインシュリンを自己注射する必要 がなく、患者の完全なインシュリン要求量を供給するシステムを発明することで ある。したがって、前記システムはいずれも、出来る限り目立たず、適用時及び 使用時において痛みと外傷が最小限であり、投与中の不快感が最小であり、なら びに最高度の信頼性と効率の点から患者にとって許容できるものでなければなら ない。これらの目的は、上で概説した理由から、従来技術のデバイスでは満足さ れない。したがって、上記の特質を有するデバイスを提供することは本発明の目 的である。 本発明の更なる面は、開ループシステムと共に用いて、薬物投与速度を変化さ せるべき指標、又はボーラス注射を投与すべき指標を提供するためのセンサーそ れ自体に関するものである。本発明のデバイスを、従来の糖尿病治療で用いて、 一日を通じて様々な間隔で行われる不快で、潜在的に信頼できず、且つ危険な方 法である自己管理の血液試験に取って代えることもできる。 従来の糖尿病治療と関連のある第一の問題のうちの一つ（すなわち、インシュ リンの自己注射、場合により血液試験が前記自己注射よりも先に行われる）は、 人為的な誤りをおかしやすいことである。血液レベルが、例えば不測の又は予期 外の激しい活動の結果として、又は糖分の豊富な食物の摂取を長期に節制する結 果として、低血糖になった糖尿病は、低血糖性昏睡に入る重度に危険な状態であ る。その危険性は、低血糖症状の開始と真性（actual）昏睡状態との間の経過時 間が非常に短くなり得るという事実によって、且つ低血糖は、患者がめまいを起 こし、抑制及び責任感を失うという酩酊に外面的に似ている重大な心理学的影響 を有するという事実によって一層大きくなる。更に、事情を知らない傍観者は、 実際に、低血糖症状を酩酊と間違える可能性がある。 上記要因を考慮すると、血液サンプルを得ることの不便さ及び血糖試験を行う ことの不便さ無しに、患者が、所望の彼又は彼女の血糖レベルを確認することが できる手段を提供することが望ましいと考えられる。 本発明のこの面の別の目的は、糖尿病者（及び、場合により、糖尿病に近い人 々）に、血糖レベルが異常に低いか又は高い状態を知らせる血糖モニターを提供 し、場合により、それによって、低血糖又は高血糖が示されているかどうかにし たがって、例えば糖富化飲料の摂取、又は例えばインシュリンの注射のような是 正措置を糖尿病患者にとらせることである。 比較的高性能及び／又はコストのかかる電気回路が、前記モニターデバイスで 用いられる可能性があることを考慮すると、前記デバイスを製造するのに含まれ る費用を最小にすることが極めて望ましい。このことは、酵素センサーを用いる デバイスの場合に特に当てはまる。なぜならば、前記センサーは、恐らく、寿命 が非常に短いのでたびたび取り替える必要があるからである。いかに優れた発明 、向上又は改良でも、高価格が利点によって正当化されないと消費者が判断する 場合には、その商業的可能性は得られない。 実験的な試作品ではなく、現実の生活条件下で患者が用いることが意図されて いる酵素センサーに関連する更なる問題は、センサーの劣化の問題である。たと えばセンサーが較正されるとしても、不適当な用途、摩耗、製造欠陥、時間によ る酵素活性の変化、又は異質な材料との相互作用が原因で起こるセンサー周囲の 保護膜の輸送特性の変化の結果として、損傷、不効率又は不正確になることがあ る。 Robinson J．(Biotechnology and Bioengineering，Vol.XXIX，p.204-214（19 87）)による論文では、改良されたグルコースオキシダーゼ酵素電極を扱ってお り、また得られた信号から電極の効率に影響を与えるいくつかのパラメーターを 測定する方法を提供している。記載されている実験では、ウシ血清アルブミンに 架橋されたグルコースオキシダーゼ酵素層によって被覆された白金ディスク電極 を用いている。電極は、初めは、０．０ボルトで１０秒間、次に０．８ボルトま で上げて１０秒間保たれる。この方形波電位パターン（square wave potential pattern）が繰り返され、電流が測定される。電流は、ディジタル化されて、２ ００μｓ毎にマイクロコンピューターに送られる。これらの個々の電流示度を平 均して、改良された感度限界を提供したが、にもかかわらず、不満足な感度限界 及び不満足な信号対ノイズ比が認められた。したがって、電流示度を積分して、 電流データよりはむしろ電量データを提供した。次に、この電量データを分析し て、電極と関連がある動力学的パラメーター及び輸送パラメーターを提供する。 それにより、分析データは、様々な電極タイプの評価において用いることができ ることを発見した。 本発明は、広範なコンピューターの使用及び分析を必要としない、例えば拡散 係数（Rishponによって得られる）のような抽象的なパラメーターではなく、直 接の結果を提供する進行中の基礎に基づいてセンサーをin vivoで用いるときに 、センサーの品質又は劣化の測定を提供しようとするものである。 本発明のなお更なる目的は、複雑な多数の測定、平均及び積分を必要としない 、直接の測定を用いて、改良された信号対ノイズ比を提供することにある。この 点に関して、グルコース活性を測定するときの背景ノイズ（background noise） は、パラセタモールのような物質の存在によって著しく増加して、酵素センサー によるグルコース測定の正確さを妨げるかもしれないことに注意すべきである。 Rishponによって記載された電流測定では、積分が行われる前に、不満足な感度 限界と信号対ノイズ比としか得られなかった。実際に「不満足」としてRishpon によって記載された電流グラフ上における各データポイントは、２５００の別々 の測定 値の平均を表していることに注意すべきである。発明の開示 したがって、本発明は、第一の側面おいて： 被検者の皮膚に対して適用するための下部表面を有するハウジング； 被検者の皮膚に対して下部表面によって適当な位置にハウジングを保持するた めの手段； ハウジング内にある薬物溜め； 下部表面が被検者の皮膚と接触しているときに、下部表面を貫通して伸びてい て、且つ薬物溜めと連絡している内部端部と、ハウジングが被検者の皮膚に対し て押し付けられているときに、表皮を通って真皮中に通るように十分な距離で外 側に突き出している外側末端とを有する薬物溜めと関連している中空投与針； 該中空投与針を介して、溜めから被検者の皮膚へと薬物を能動的に放出するた めの手段； 被検者の血漿中にある分析物の濃度を検出し、検出された濃度にしたがって電 気信号を提供するための手段、前記分析物の濃度は、被検者によって必要とされ る薬物の量に直接に又は間接に関連している；及び 前記電気信号を受信し、前記信号に応答して薬物を能動放出する速度を調節す るための手段 を含む、分析物の血漿レベルを生理学的に許容可能な範囲内に保つのに十分な速 度で、被検者の皮膚を介して、前記被検者に対して液体薬物を投与するための液 体投与デバイスを提供する。 本明細書で用いている用語「液体」は、純粋な液体、溶液、懸濁液、低粘度ゲ ル及び他の流動性組成物を含む。用語「薬物」は、薬学的、治療学的、診断学的 及び栄養学的な薬剤、及び前記薬剤を含む組成物を含む。 本発明のデバイスは、適当な針寸法が選択される場合、適用時にはるかに痛み が少ない。好ましくは、針は、皮内（すなわち、針の先端が真皮内側のポイント にまで達する）又は皮下（針の先端が真皮を通過して基底組織中まで貫通する） まで患者の皮膚を貫通するのに適当な長さである。 前記デバイスは、皮膚に対して押し付けることができ、これにより針の正確な 挿入が保証される。好ましくは外径０．２ｍｍ未満を有する細い針を用いる場合 、デバイスの適用と関連があるのは最少量の外傷のみである。 更に、針の挿入様式が不変であるため（デバイスを皮膚に対して押し付け、針 が常に皮膚を正確に貫通している）、被検者は、何らの特別な用心を必要とせず に、又は何らの医学的訓練を受ける必要もなく、デバイスを個人で適用すること ができる。これは、例えば静脈内に又は皮下に挿入されるカテーテルを必要とす る従来技術のデバイスにはあてはまらない。従来のインシュリン療法では、患者 に対して、皮下注射の投与を教えられなければならず、十分な配慮が払われない 場合、前記注射は、厳密に皮下ではなく、むしろ静脈内又は筋肉内に注入される かもしれず、又は針は皮膚下の骨に当たる可能性がある。注射が間違った環境（ 血管または筋肉）に投与される場合、薬物の取り込みは、正確な速度で起こらな い。これらの出来事に関連する危険性は、公知のシステムにとって重要な欠点で ある。 上記の理由により、本発明は、非管理使用に適するという公知の閉ループシス テムを超える重要な利点を提供する。本発明のデバイスは、患者の皮膚に対して 下部表面によって適当な位置にハウジングを保持するための手段も有するので、 前記デバイスは完全にポータブルであり、且つベルト又は腕輪タイプのストリッ プを必要とせずに、すべての衣類の下にある身体上に目立たなく身に着け得る。 更に、前記デバイスは、欧州特許出願公開第００９８５９２号の場合のように 、二つの部分から成るシステムではないので、信号は、分析物の血液濃度を検出 するための手段から、薬物の能動放出速度を調節するための手段へと、直接伝達 され得る。したがって、センサーからの信号が、近くの源からの無線妨害の故に 誤解される危険性は無く、また前記デバイスはそれ自体が近くのデバイスを妨害 することがない。 前記デバイスは、従来技術の比較的複雑なポータブル人工膵臓に比べて、より 安価に製造される。デバイスは、廃棄することができ、好ましくは毎日一回管理 するように設計される。適当にはデバイスは朝とりつけて一日使用される。夜に 取り外すか又は夜中の間身に着けていてもよい。取り外す場合、被検者は、イン シュリンの従来どうりの夜の用量を注入しても良く、又はデバイスを、取り外す 前に、適当なインシュリンのボーラスを投与するように適合させても良い。 適当には、投与針は、どの時も下部表面を貫通して伸びている。 しかしながら、好ましくは、下部表面が被検者の皮膚と接触していない場合に は、該投与針はハウジング内に隠れている。また、前記デバイスは、ハウジング が皮膚に対して押し付けられているときには、下部表面を貫通して投与針を伸ば して、外部に当該距離だけ突き出させるための手段を含む。これは、例えば、ハ ウジングの下部表面上に配置された機械的な、電気的な又は圧電性のセンサーに よって達成することができ、下部表面を貫通して投与針を伸ばすための前記セン サー手段は、センサーによって活性化される。投与針の伸長は、この態様を用い るときに、一貫した適当な様式で実行される。 好ましくは、投与針は、薬物の皮下投与のために、真皮を貫通する。しかしな がら、皮内投与又は皮下投与の選択は、処置しようとする条件、用いようとする 薬物及び選択される療法及び用量処方に左右される。ある種の薬物にとって、貯 留槽効果は望ましいので、すなわち皮膚層内において薬物濃度が増し、そこから 、体循環へと次第に放出されるので、皮内に適用量を投与することは好ましい。 適当な薬物について、この貯留槽効果は、デバイスを取り外した後の長時間の間 、治療学的に有効な血液レベルを提供することができる。 発明の更なる態様によれば、分析物の血漿濃度を検出する手段は、下部表面が 患者の皮膚と接触しているときに、ハウジングの下部表面から伸びているセンサ ー針を含む、前記センサー針は、ハウジングが皮膚に対して押し付けられている ときには、表皮を通って、真皮中に達するように十分な長さが外側に突き出てい る外端を有する。 したがって、ハウジングを適用することによって、投与針と、分析物のための センサー針の双方を確実に挿入することができる。これは、投与針に関連して上 記した理由にとって特に有利である。 適当には、センサー針は、常に下部表面を貫通して伸びている。 好ましくは、前記下部表面が被検者の皮膚と接触していない場合には、前記セ ンサー針はハウジング内に隠れている。また、前記デバイスは、下部表面を貫通 して投与針を伸ばして、外部に該距離だけ突き出させるための手段を含む。 前記デバイスを皮膚に対して押し付けるときに、同じ手段を用いて、投与針と センサー針の双方を同時に下部表面を通過させて伸ばしても良い。別法として、 針が伸びるポイントに隣接しているハウジングの特定の部分が皮膚と接触すると きに、各針を別々に活性化しても良い。 適当には、センサー針は、真皮を貫通する。 投与及び分析物検出を行うために、同じ針を用いても良いと考えられる。しか しながら、投与針とセンサー針とは、空間的に離れた関係にあることが好ましい 。 好ましい態様では、投与針及びセンサー針は導電性であり、分析物の濃度を検 出するための手段は、前記針の間の電流を測定することであり、その回路は、被 検者の皮膚に対して下部表面を適用したときに完成される。第三基準電圧点は、 センサー針と比較して一定の電圧に保たれ、これらの針の間に接続される電源を 含む電気回路を構成する。これらの針は、全体が導電性材料かつくられていても 良く、又はその中に、導電性被覆又は導電性要素を有していても良い。 適当には、電気信号は、回路中を流れる電流の測定を提供する。 適当には、センサー針は酵素を結合して有しており、その酵素は、検出しよう とする分析物に対して特異性であり、及び回路中を流れる電流は、針近傍におけ る酵素反応の反応物の濃度に左右される。 好ましくは、センサー針は、酵素を結合して有しており、その酵素は、検出し ようとする分析物に対して特異性であり、及び回路中を流れる電流は、針近傍に おける酵素反応の生成物の濃度に左右される。 分析物に特異的な酵素の使用は、その酵素を用いて、被検者の血液、血漿又は 組織における分析物の微小な濃度を検出することができる。電流と酵素反応の関 連によって、分析物濃度の定量的評価ができる。もちろん、電流は、広範な電子 工学的技術のうちのいずれか一つの手段によって、適当に増幅又は分析しても良 い。更に、ほんの非常に少量の酵素が大量の基質（分析物）を触媒することがで きるので、酵素によって、高濃度の分析物を等しく正確に測定することができる 。例えば、純粋な酵素は、酵素１モルで１分間当たりに基質を１０，０００〜１ ，０００，０００モル程度の変換を触媒することができる。したがって、針の近 傍における全分析物の反応を保証するために、極めて少量の酵素供給源を針と結 合させるだけでよい。 好ましくは、酵素反応の生成物は、荷電種であるか、又は前記生成物は瞬時に 分解して荷電種を生成するか、又は前記生成物は針の表面で触媒反応して荷電種 を生成する。本明細書で用いている「荷電種（charged species）」という用語 は、イオン、プロトン及び電子を含む。これらの状態のいずれにおいても、針の 近傍での荷電種の生成によって、電流が、電極間に流れる。したがって、回路を 流れる電流は、いつでも、電流を媒介するのに利用可能な荷電種の数に左右され る。 適当には、酵素反応の生成物又はそれらの誘導体は、電気化学反応に参加し、 センサー針は電気化学セルの一つの電極として働き、投与針は別の電極として働 く。電解質のファラデーの法則にしたがって、電気化学セルの電極で消費される 物質の量は、セルに流れる電流に直接比例する。複雑な生物学的システムを組み 込んだ電気化学セルに、前記の関係が厳密に維持されることを期待できないこと は明らかであろうが、前記回路を較正して、電流と分析物濃度の間の相互関係を 与えることはできる。 適当には、酵素反応が、進行するのに遊離酸素を必要とするとき、センサー針 の構造は、酸素の供給源と連絡しているセンサー針の内部末端から、センサー針 がハウジングから突き出している部分の外面に向けて酸素を通過させる。 好ましくは、前記針は、内部末端と酵素との間に連絡を提供するために、外部 （皮膚を貫通している）末端に開口を有する中空針である。 中空針の使用（又は酸素を酵素の配置位置にまで到達させる針のいくつかの他 の構造の使用）は、中空針によって、反応速度が酸素の欠如によって決して制限 されないことが保証されるので、従来の移植される酵素センサーを超える重要な 利点を与える。いくつか例を挙げると、酸素の供給源は、ハウジングの内側にあ る空気、ハウジングの外側にある空気、ハウジング内にある酸素レザバー、又は ハウジング内側にある酸素源（例えば、電気化学セル）であり得る。 好ましくは、酵素は、針の表面上にある酵素含有被覆の形態である。 更に、好ましくは、酵素含有被覆は、分析物透過性材料の保護被覆によって隠 蔽されている。 適当には、前記の分析物透過性材料は、過弗素化イオン交換膜、例えば「Nafi on」（「Nafion」は商標である）である。このタイプの材料は、デバイスの運転 前及び運転中に、酵素を保護する。センサーが中空針の形態である場合、被覆は 、前記針の開口末端を隠蔽して、液体が針に入ってくるのを妨げるようにしても よい。 好ましい態様によれば、分析物はグルコースであり、薬物は、グルカゴン及び インシュリン又はそれらの類似化合物から選択される。 本発明のデバイスで用いられるインシュリンは、患者の要求条件を満たすよう に選択しても良い。インシュリンは、ウシ、ブタ、ヒトの又は合成のインシュリ ンであっても良く、また短期作用又は長期作用であっても良く、又は異なるタイ プのインシュリンの混合物を含んでいても良い。 好ましくは、本発明のこの好ましい態様では、酵素は、グルコースオキシダー ゼである。 更に、好ましくは、生成物は過酸化水素である。 好ましい態様では、過酸化水素は触媒されて、酸素、水素イオン、及び電子を 生成し、また回路を流れる電流の大きさは、生成される電子の数と関連がある。 適当には、過酸化水素は、白金供給源、すなわち過酸化水素の酸化を触媒する 白金供給源の側に、生成される。白金は、センサー針表面上の被覆内におけるコ ロイド状分散物であっても良く、白金は、酵素供給源との完全な混合物中に分散 された粒子によって担持されていてもよく、またはセンサー針の表面上に提供さ れても良く、又はセンサー針は、白金、又は例えば白金イリジウムのような白金 合金を含んでいても良い。 電気回路が、被検者の皮膚に接触するように適合されている基準電極（refere nce electrode）を含み、且つセンサー針が、基準電極に関して固定電位でバイ アスをかけられる場合、高度の正確さが達成され得る。 適当には、電気回路は、センサー針と投与針との間に電流を流す演算増幅器（ operational amplifier）を有するポテンシオスタットを含む。 更に、好ましくは、電源及びセンサー針は、前記増幅器の正入力と直列に接続 されていて、抵抗器及び投与針は、前記増幅器の出力と直列に接続されていて、 基準電極は、前記増幅器の負入力に接続されている。 以下で更に説明しているように、ポテンシオスタットは、電流をセンサー針と 投与針の間に流すことによって、基準電極に関して前以てセットされたレベルに センサー針の電位を保つ。したがって、センサー針は作用電極として働き、及び 投与針は対電極（counter electrode）として働く。 基準電極中を流れる電流は、十分に較正されたポテンシオスタットによって、 最小であり、作用電極と対電極の間の電流は、「セル」中にある抵抗（この場合 では、前記二つの針間に存在する皮膚と組織）とは無関係である。したがって、 電流は、電流を運ぶのに利用可能な移動荷電種の数によって制限される。 適当には、回路を流れる電流は、抵抗をはさんで電圧低下を測定することによ って、測定される。 好ましくは、前記抵抗をはさむように接続された電圧計は、電圧低下の大きさ によって決定される信号を提供し、その信号は、増幅され、電気信号を受信する ための手段、及びそれに応答する薬物の能動放出速度を調節するための手段に対 して供給される。 更に、好ましくは、能動放出の速度を調節するための前記手段は、受信した信 号から必要な薬物用量を計算し、且つ能動放出速度を調節して必要な用量を提供 する予めプログラムすることができるマイクロプロセッサーである。 所望により、回路は、電流を断続的に流すことができる切り替え手段を含む。 この態様では、電流が定常状態に達するのにかかる時間を分析して（定常状態に 達する場合）、デバイスの運転に関する情報を確定することができる。したがっ て、適当には、電流が妨げられると、センサー針に電荷が蓄積し、そして電流が 流れ始めると、電荷が放電される。 脈動電流を用いて、輸送パラメーター及び動力学的パラメーターについて有用 な情報を導き出す方法の説明は、上記J.Rishponによる論文に記載されている。 ０．０Ｖ（１０秒）〜０．８Ｖ（１０秒）において定期的に大きくした電圧を用 いることによって、また２００μｓの間隔で電流をサンプリングし、ディジタル 化信号を積分して時間電量応答を得ることにより、生じる電流を詳細に観察する ことによって、感度は、定常状態測定によって得られる感度より著しく増大した 。ただし、電流測定値をディジタル化し、平均し、及び積分するため、マイクロ コンピーターを含む精巧なデバイスが必要であった。 好ましくは、切り替え手段は、センサー針に対して電圧を断続的に印加するた めの手段を含む。適当には、電圧は、ステップ電圧（stepped voltage）として 印加される。酵素反応は電流とは独立して進行するので、電流が切断されるとき 、電荷はセンサー針に蓄積する。電流が通ずると、電荷は放電することができ、 そして電流は、定常状態レベルまで落ち込むピークの形態をとる。 好ましくは、電流は、ステップ電圧が印加される直後に測定される。これによ って、大きな電流を測定することができ、信号のノイズに対する割合が改善され る。 好ましい態様では、回路は、異なる時間で電流を比較するための手段を更に含 む。この情報を用いて、電極の効率及び状態を評価することができる。一つの態 様では、電流がピークレベルから定常状態レベルへと落ち込むときに、電流は、 時間ｔ₁及びｔ₂の二度測定され、Ｉ(ｔ₁)値及びＩ(ｔ₂)値と記述される。本発明 者らは、比Ｉ(ｔ₁)／Ｉ(ｔ₂)は、電極に特有であり、且つ測定される分析物の濃 度とは無関係な定数であることを発見した。また、電極のどのような任意の構造 についても、前記の比は、電極が正常に機能している限りにおいては一定のまま であるが、グルコースを検出する能力が損なわれると、前記の比は変化する。し たがって、この比を繰り返し測定することにより、時間の経過と共にセンサーの 品質をモニターする方法が提供される。それによって、センサーを取り替える必 要が生じる時期を使用者に知らせることができる。 デバイスの適用を容易にするために、好ましい態様では、デバイスを皮膚に対 して押し付けるときに、皮膚に対して加えられる圧力の実質的な割合が針先に大 して向けられるように、下部表面を造形する。したがって、針は、下部表面の適 当な部分から絶えず突き出ていても良く、又は針は、下部表面が皮膚に対して押 し付けられるときに、下部表面の適当な部分から伸びても良い。好ましくは、下 部表面のデザインによって皮膚の弾性を補正するように、下部表面の形状を適合 させる。一般的に、前記の事柄は、少なくともハウジングが皮膚に対して押し付 けられている間、圧力の実質的な部分は、下部表面の皮膚に接触している部分を 通じてではなくて、むしろ針の先それ自体を通じて指向されるように、下部表面 が造形されていることを意味している。 適当には、例えば、ハウジングの下部表面は凸面形状を有し、及び中空針は凸 面体の中心から伸びていても良く、又は下部表面は、針が突き出す突起を備えて いても良く、又は下部表面は、（適当には、これは、底対高さの比が大きい逆円 錐である）円錐の頂点から伸びている針を有する円錐形であっても良い。 好ましくは適当な位置にハウジングを固定するための手段は、それらの下部表 面上に感圧接着被覆を含む。それによって、ベルト、肩紐又は腕輪に身に着けな ければならない種類のデバイスと比べて、本発明のデバイスは、はるかに目立た ない。 適当には、投与針及び／又はセンサー針（単数又は複数）は、ハウジングの外 側に、０．３〜３．０ｍｍ突き出し、外径は０．０５〜０．４ｍｍ、好ましくは ０．１〜０．３ｍｍを有し、及び内径は０．０２〜０．１ｍｍ、好ましくは０． ０５〜０．０７５ｍｍを有する。前記針の寸法によって、皮内投与又は皮下投与 ができ、また小さな外径によって、前記針（単数又は複数）の適用は比較的痛み がないことが保証される。 本発明の好ましい態様では、溜めは、薬物で満たされたときに膨張し、また薬 物を放出させるために収縮させることができる膨張可能・収縮可能な室の形態で ある。適当には、前記薬物溜めは、充満時には、０．２ｍｌ〜１０．０ｍｌ程度 の容積を有する。 更に好ましくは、薬物を能動放出するための手段は、薬物を放出させるために 、薬物溜めを収縮させるガスを発生させるための、ハウジング内にある電気で調 節されるガス発生器を含む。適当には、前記ガス発生器は電解槽である。電解槽 の使用は、ガスの発生を高度に調節でき、また正確な量の薬物を投与するのに適 当であり、更に脈動的な投与が要求される場合に、薬物の投与を実質的に瞬時に 開 始及び停止するのにも適当であるので、好ましい。 好ましい特徴として、本デバイスは、ガス発生器に電圧を印加し、それによっ て薬物溜めから薬物の放出を開始させるために押すことができる開始ボタンを含 む。 適当には、能動放出の速度を調節するための手段は、ガス発生の時間及び速度 を調節するための電気回路を含み、それによって、薬物溜めからの薬物の放出を 調節する。 所望により、本デバイスは、薬物に対して透過性であるが、固体不純物に対し ては不透過性である膜を更に含む。前記膜は投与針の内部末端を隠蔽している。 本発明は、第二の面において、被検者の血漿中の分析物の濃度をモニターする ためのデバイスを提供し、当該デバイスは： 被検者の皮膚に対して適用するための下部表面を有するハウジング； 被検者の皮膚に対して下部表面によってハウジングを適当な位置に保持するた めの手段； 前記下部表面に取り付けられた二つの電極の間に接続された電源を含む電気検 出回路、前記の回路は被検者の皮膚に対して下部表面を適用するときに完成され 、前記電極の一方は、前記下部表面が皮膚に対して適用されるときに、表皮を貫 通して、真皮中に通るセンサー針であり且つセンサー針に結合した酵素を有し、 前記酵素は検出しようとする分析物に対して特異的であり、また、前記回路を流 れる電流は、前記センサー針の近傍にある分析物の濃度に直接に又は間接に左右 され；及び 前記電気検出回路を流れる電流を測定するための手段、測定された電流から分 析物の血漿濃度を計算するための手段及び計算された濃度を被検者に連絡するた めの連絡手段を含む通信回路 を含む。 前記デバイスの適用時には痛みが少なく、実際に、従来の針で刺す血液検査に 比べて、痛みが少ない。しかしながら、前記の血液検査とは異なり、血液レベル が再検査される必要がある場合に、本発明のデバイスは、繰り返して管理される 必要がない。実際に、本デバイスは、例えば１２時間、１日、２日又は最大１週 間までの期間にわたって、連続モニターするために、適当な場所に身に着けても 良い。一般的に、その期間は、センサー針と結合している酵素の消耗、又は酵素 の効率の低下によって制限される。現在好ましい管理の頻度は、１日１回であり 、それによって、センサー針は常に最適な状態にあること、また被検者が定期的 に適用場所を変えることも保証される。 適当には、酵素はグルコースオキシダーゼであり、測定しようとする分析物は グルコースである。 しかしながら、本発明は、グルコース検出デバイスのみに限定されない。別の 分析物を検出する必要がある場合には、同様な酵素センサーを適当に用いても良 い。好ましい態様にしたがって、センサー針は作用電極であり、前記二つの電極 のうちのもう一方は対電極であり、前記二つの電極は被検者の皮膚と接触するた めに白金表面の形態である。 対電極は侵襲性電極（すなわち、針）であることができるが、本発明の場合に は且つ苦痛を避けるためにも、第二の針とすることは必須ではなく、皮膚に対し て載置される対電極を用いることが好ましい。好ましくは、前記電極は面積を最 大化して、感度を増加させる。ある種の場合には、皮膚に対して載置される電極 では感度が十分でないかも知れず、侵襲性の針を用いても良いであろう。 好ましくは、電気検出回路は、患者の皮膚と接触するための銀／塩化銀表面の 形態での、ハウジングの下部表面上の基準電極、及び作用電極と対電極の間に電 流を流す演算増幅器を有するポテンシオスタットも含む。 前記回路は、本発明の第一の側面における本発明の態様に関して上記したよう に動作する。 特に好ましい態様によれば、ハウジングは、第一部分と第二部分とを含み、前 記第一部分は下部表面と各電極を含み、第二部分は電源と通信回路を含む。 適当には、第一部分は、廃棄して、取り替えることができ、第二部分は、何回 も再使用することができるように、第一部分は、第二部分上に着脱自在に取り付 けられる。 二つの部分から成るデバイスを用いるとき、コストはかなり低くすることがで きる。第一部分は廃棄可能な要素（接着剤、電極被覆など）のすべてを含むが、 第二部分は例えば電気部品、通信手段及び電源のような再使用可能な要素を含む 。例えばバッテリーのような電源は定期的に取り替えなければならないが、酵素 センサーと比較すると、比較的耐久性のある要素である。２年間にわたる予想寿 命を有する長期バッテリーを用いることができる。したがって、前記バッテリー は、第一部分と比較して、何百回も再使用することができる。 適当には、計算された分析物血漿濃度が前以て決められた範囲外に落ち込んだ ときに、通信手段が作動する。 更に、適当には、通信手段は可聴警報を含む。 したがって、被検者が、高血糖又は低血糖と関連のある血液レベルに近い場合 に、可聴警報を鳴らせることができ、また深刻な状態に発展する前に、是正措置 をとることができる。好ましくは、患者の状態によって異なる音が警報として発 せられる。更に、状況が一層悪化する場合、異なる音又は大きな音を発するよう にすることもできる。 好ましくは、通信手段は連続的に動作して、被検者の分析物血漿濃度を絶え間 なく示す。 更に、好ましくは、通信手段は、分析物濃度の可視表示を含む。適当には、可 視表示は、数値として、分析物濃度を示すための液晶ディスプレーの形態である 。 例えば、点灯数がおおよその血糖レベルを示す多数の光り、又は血糖レベルな どに関連のある数値を示す目盛盤を有する光の系列のような他の可視ディスプレ ーも勿論可能である。 本発明のデバイスと関係のある最も重要な利点のうちの一つは、患者が、１日 中、血糖レベルを検査することができ、経験を通じて、普通の日常のルーティン と関連する、及び例えば激しい運動、異なるタイプの食品及び飲み物及びインシ ュリン用量の変化のような異例な出来事と関連する血糖レベルの変動パターンに 関して精通することができる点である。これによって、糖尿病患者に対して、す なわち彼又は彼女の血糖レベルに関する様々な因子の効果を気づかせ、厳しい要 求 がされる前に、予防的行動をとることができる。そのような関連付けを開発する ために、糖尿病患者による意識的な訓練は必要ない。なぜならば、この種の関連 付けは、経験を通じてつくり上げられるからである。 これまでにも、糖尿病の被検者は、血糖レベルを増加又は減少させるべきであ る場合を認識することができたが、これは、一般的に、高血糖症状又は低血糖症 状の始まりの結果である。前記症状が発症する前に、調整的な行動が必要とされ ることを認識することによって、被検者の血糖レベルははるかに規則正しくなる 。 追加の利点は、本発明のデバイスを用いている糖尿病被検者は、無関係な症状 を、異常に高い又は低い血糖レベルと関係のある症状であると間違えることがな いという点である。客観的な検査は、被検者が誤ってインシュリンを増加させた り又は糖分を摂取したりすることを防止するのに役立つ。 明示的に列挙しないが、本発明の第一の側面における本発明の特徴の多くは、 当業者には明らかなように、第二の側面中に組み込むのに適している。更に、本 発明の双方の側面を組み合わせて、モニタリング及びディスプレイの特徴を有す る投与デバイスを提供することができる。 第三の側面では、本発明は、次の工程：すなわち、ａ）電気回路の一部分を形 成する酵素センサーで表皮を貫く工程、その場合、前記回路を流れる電流は、分 析物と酵素反応することによって生成された種の存在に左右される；ｂ）電流の みが断続的に電気回路を流れるように、酵素センサーに対して周期的電位を供給 する工程；及びｃ）電流が流れ始めた直後に電流を測定する工程 を含む、分析物の血漿濃度を測定する方法を提供する。 上記の理由から、また以下で更に説明しているように、この方法は、従来技術 で公知の時間電量法に比べて、はるかに単純でより効率の良い様式で、正確な結 果を提供することを発見した。 適当には、電圧を周期的ステップ電位として断続的に供給して、切断期間及び 接続期間を提供し、それによって、接続期間の始めにピーク電流を生じさせ、次 第に定常状態電流レベルへと減少させて行く。 本発明の好ましい態様では、切断期間は少なくとも１秒であり、接続期間は少 なくとも２０μ秒の長さである。 好ましくは、接続期間は２０〜４００μ秒である。更に好ましくは、それは、 ４０〜８０μ秒である。 更に、好ましくは、切断期間は１〜１５秒であり、より好ましくは５〜１０秒 である。 これらの期間は、以下で更に説明するタイプのグルコースセンサーで用いると 、良い結果を提供することを発見した。接続期間の開始時に強いピーク電流を提 供するために、切断期間は、電流依存種の実質的な量が電極で蓄積するのに十分 に長い時間であるべきである。 適当には、電流は、接続期間の最初の１５μ秒内に測定する。好ましくは、電 流は、接続期間の開始後０．２５〜１０μ秒に測定する。最も好ましくは、接続 期間の開始後０．５〜３μ秒に測定する。 接続期間の初期に電流を測定することによって、強いピーク電流が得られ、そ れによって、定常状態電流測定に比べて、信号対ノイズ比を上昇させる。Rishpo n（前記）によって説明された方法では、測定は、２００μ秒ごとにのみ行われ た。本発明者らは、電極の多くの構造においては、２００μ秒後には電流が定常 状態レベルまで実質的に低下するので、測定は接続期間の初めの２００μ秒より 十分早く行う場合に最も良い結果が得られることを発見した。 本発明のデバイスに関して上記したように、好ましくは、本方法は、接続期間 中に電流を第２回目にも測定する工程、二つの測定値間の比を計算する工程、及 び前記の比を、記憶させておいた値又は値の範囲と比較して、センサーが正常に 作動しているかどうかを決定する工程を更に含む。好ましくは、第二の電流測定 は、電流が定常状態レベルまで低下したときに行う。 適当には、本方法は、計算された比が、記憶させておいた値又は値の範囲と異 なる場合、センサーに欠陥があるという指摘を提供する工程も含む。 この指摘は、多くの方法で行うことができ、好ましくは、可視警報又は可聴警 報を提供することによって行うことができる。図面の簡単な説明 以下、添付の図面：すなわち、 図１は、本発明の液体投与デバイスの横断面図であり； 図２は、図１のデバイスの細部の拡大図であり； 図３は、本発明の第二の液体投与デバイスの横断面図であり； 図４は、図３のデバイスの下面図であり； 図５は、図３のデバイスの電気回路の該略図であり； 図６は、本発明のデバイスで用いるためのセンサー針の別の構造を示しており ； 図７は、図６のセンサー針の細部を示しており； 図８は、本発明の第二の側面の、血漿グルコースレベルをモニターするデバイ スの態様の概略横断面図であり； 図９は、図８で示したデバイスの下面の平面図であり； 図１０は、組み立てる前に、図８で概略的に示したタイプの実用デバイスの透 視図であり； 図１１は、組み立て時の図１０のデバイスの透視図であり； 図１２は、センサー電極に対して印加された電位と、センサー電極から得られ た対応電流との線図であり； 図１３は、異なるグルコース濃度で得られた実電流分布のプロットであり； 図１４は、電流とグルコース濃度との間にある線形関係を示しているグルコー ス濃度に対する瞬時電流値のプロットであり； 図１５は、三つの異なる電極について、様々なグルコース濃度に関して、異な る時間で読みとられた二つの瞬時電流示度の比のプロットであり、この比を用い て、電極の性能を評価することができる方法を示している； 図１６は、本発明のデバイスで用いるためのセンサー針の更なる態様の側横断 面図であり； 図１７は、図１６のセンサー針の正面図である を参照しながら、単なる一例として示している本発明の態様に関する記述によっ て更に詳細に本発明を説明する。発明の実施態様 図１は“Ｉ型”糖尿病被検者（即ち、インシュリン依存性真性糖尿病に罹患し た）へのインシュリンの制御投与に用いるための、一般的に１０で表示する、本 発明によるデバイスを示す。 デバイス１０は液体形（懸濁液、溶液又は液体）のインシュリンを貯蔵するた めのインシュリン溜め１２とガス発生室１３とを含有するハウジング１１を含む 。ガス発生室１３の膨張がインシュリン溜め１２の対応する収縮を生じるように 、溜め１２とガス発生室１３とはエラストマー膜１４によって分離される。 白金−イリジウム投与針１５はハウジング１１の下面１６を貫いて２．５ｍｍ の距離だけ突出する。投与針１５は中空であり、内部端部１７においてインシュ リン溜め１２へ開放する。ハウジング１１の下面１６が被検者の皮膚に押圧され ると、投与針１５が表皮と真皮を貫通して、それによってインシュリン溜め１２ と被検者の皮下組織との間の中空針１５による連絡を確立するように、投与針１ ５は外部端部１８においても開放する。短い針を用いる場合には、真皮の毛細血 管系によって連絡が確立されることができる。 ガス発生室１３にはプログラム可能なマイクロプロセッサー２１の制御下でバ ッテリー２０によって電力が与えられる電解セル１９が備えられる。マイクロプ ロセッサー２１は水の電解によって電解セル１９中でガスが発生される速度を制 御する。 電解セル１９は疎水性材料の壁を有し、この壁はガスを透過させるが、水はセ ル内に保留する。電解セル１９によってガスが発生すると、ガス発生室１３内で 圧力が上昇し、室１３の容積を膨張させ、対応してインシュリン溜め１２を収縮 させ、インシュリンを溜め１２から針１５を通して（使用時には、患者の組織中 に）押し出させる。 マイクロプロセッサー２１は、一般的に２２で表示されるグルコースセンサー によって、患者の血糖レベルをモニターすることによって、ガス発生速度を制御 し、その結果、インシュリン投与速度を制御する。センサー２２は下面１６から 約２ｍｍ突出する白金−イリジウムセンサー針２３を含む。 図２をさらに参照すると、センサー針２３が中空であり、両端部において開放 していることを見ることができる。内部端部２４はハウジング１１から外部雰囲 気まで伸長する通路２５に通ずる。したがって、センサー針２３の外部端部２６ は通路２５を介して過剰な酸素の供給と連絡する。針２３はグルコースオキシダ ーゼ酵素被膜２７によって被覆されている。この全複含針構造は“Ｎａｆｉｏｎ ”２８の層によって覆われ、この層は保護物質として役立つが、グルコース、水 、酸素及び過酸化水素に対して透過性である。“Ｎａｆｉｏｎ”層２８はステン レス鋼針２３の開放端部２６をも覆い、それによって、血液が針２３の中空内部 に侵入して、中空内部を塞ぐのを防止する。 センサー針２３内の酸素は“Ｎａｆｉｏｎ”被膜２８を通ってグルコースオキ シダーゼ酵素被膜２７中に拡散することができる。さらに、グルコースと水も“ Ｎａｆｉｏｎ”層２８を通ってグルコースオキシダーゼ酵素含有層２７中に拡散 することができる。この酵素はグルコースと酸素及び水との反応を触媒して、グ ルコン酸と過酸化水素とを生成する。したがって、白金−イリジウム針２３を囲 む酵素層２７中で過酸化水素が、血流中の有効グルコースの量に直接依存する量 で生じる。 投与針１５は銀／塩化銀層で被覆されている。投与針１５とセンサー針２３の 間でバッテリー２０がハウジング内の内部連結ワイヤー３１（図２）を介して連 結される。したがって、針１５、２３が真皮又は皮下組織に突入するときに、針 １５、２３の間に電気的連結が確立されることによって回路が閉ざされる。回路 は効果的に電気化学的セルであり、１電極は水溶液中の標準の銀／塩化銀電極（ 即ち、血流中にその被膜が浸漬された針２３）であり、他方の電極は過酸化水素 が供給される白金電極である。 センサー針を通しての電流の流れを生じる自由移動電荷が反応： Ｈ₂Ｏ₂ → Ｏ₂ ＋ ２Ｈ⁺ ＋ ２ｅ^- において白金上での過酸化水素の触媒酸化によって生成する。 この反応において得られた電子はセンサー針２３を通して電流を流動させる。 回路を通る電流はセンサー針２３において得られる電子数によって制限される 。 このことは、電子が過酸化水素酸化によって得られ、過酸化水素はグルコースの 酵素酸化によって得られるので、電流が血流中のグルコース濃度に依存すること を意味する。 回路を通る電流はマイクロプロセッサー２１によって増幅され、測定される。 記憶されたプログラムを含むマイクロプロセッサー２１はグルコースを最適生理 的濃度に維持するために、各時点において、供給されなければならない正確なイ ンシュリン量を算出する。 電解セル１９によって生じるガス量の増減が針１５によって被検者中に注入さ れるインシュリン量の対応する増減を生じるので、マイクロプロセッサー２１は 電解セル１９を通って流れる電流を制御することによって、この濃度を維持する 。それ故、実際に、デバイス１０は人工膵臓として作用し、血流中のグルコース 濃度を連続的にモニターし、測定されたグルコース濃度を考慮するために進行中 のインシュリン投与速度を常に調節する。 先行技術のインシュリツ投与デバイスとは対照的に、皮膚の任意の適当な部分 （例えば、上腕又は腹部）に取り付けられることができるデバイス１０は目立た ない。デバイス１０は施用するのが容易であり、無痛である；下面１６を皮膚に 押圧することによって簡単に、２個の針１５、２３が皮膚に突入し、下面１６上 に備えられた接着剤層２９がデバイスを治療過程を通して適所に維持する。約５ ｃｍの直径と約１ｃｍの厚さを有するデバイスは１２時間、１日間又は１週間ま でを通して治療のために充分な量のインシュリンを含有することができる。 デバイスに用いられるインシュリンは患者の要求を満たすように選択されるこ とができる。インシュリンはウシ、ブタ、ヒトのインシュリン若しくは合成イン シュリンであることができ、短期作用性若しくは長期作用性であることができる 、又は異なる種類のインシュリンの混合物を含むことができる。 針１５、２３はその上部に被膜を含むことができ、０．２ｍｍの外径を有する 。したがって、感染される恐れのある大きい、開放創（従来の投与カニューレと センサーインプラントとによる）は存在しない。さらに、施用部位を例えば毎日 変えることができるので、創傷は殆ど直ちに治癒し、センサー針又は投与針のい ず れもフィブリンによって被覆される可能性は無い。 本発明の好ましい実施態様を図３に説明する。一般的に４０で表示されるデバ イスはインシュリン溜め４２と、内部に電解セル４４が備えられるガス発生室４ ３とを含有するハウジング４１を含む。ため４２とガス発生室４３とはエラスト マー膜４５によって分離されていて、電解セル４４によってガスが発生すると、 ガス発生室４３が膨張し、膜４５を下方に移動させることによって、インシュリ ン溜め４２を収縮させて、薬物をインシュリン溜めから放出させるようになって いる。 図１と２に関して上述した種類の、センサー針４８と投与針４９とに連結した ポテンシオスタット４７を含むグルコース感知装置からのシグナルを受容するマ イクロプロセッサー４６によって、ガス発生速度は制御される。このポテンシオ スタットはハウジング４１の（皮膚接触）下面５１上の基準電極５０にも連結す る。ハウジング４１の下面５１上のセンサー針４８、投与針４９及び基準電極５ ０の配置を図４に説明する。 図５はデバイス４０の電子回路の概略図である。ポテンシオスタット４７は点 線で輪郭が示されている。これは演算増幅器５１と、演算増幅器５１の正の入力 とセンサー針４８（作用電極として作用する）との間に連結された電源（Ｖｉｎ ）と、演算増幅器５１の出力と投与針４９（対向電極として作用する）との間に 連結された抵抗５２とを含む。基準電極５０は演算増幅器５１の負の入力に連結 する。 ポテンシオスタット４７は作用電極４８を基準電極に対して一定電位に維持す るために役立つ。演算増幅器の両方の入力は実際に同じ電位であるので、基準電 極５０と作用電極４８との電位差はＶｉｎに等しい。増幅器５１を通る電流は、 センサー針４８によって検出されるグルコース量に依存し、作用電極４８と対向 電極４９との間の“セル”の抵抗に実際に依存しない（少なくとも演算増幅器の 作用範囲内で）。 電流は抵抗５２を横切る電圧低下から電圧計５３を用いて算出され、電圧計５ ３はマイクロプロセッサー４６にシグナルを与え、マイクロプロセッサー４６は このシグナルをセンサー針４８を囲む組織中のある一定のグルコース濃度を示す ものと解釈する。電圧計５３は実際にはフローティング入力電圧計と電圧計の出 力に連結した増幅器との両方を含んでいて、適当な強度のシグナルをマイクロプ ロセッサー４６に与える。電解セル４４（図３）と、電圧計の出力に連結した増 幅器と、マイクロプロセッサー４６とに電力を与えるために、１個以上の電源（ 図示せず）が包含されることもある。そのような電源（単数又は複数）はポテン シオスタット回路に用いられるものでもよく、又は分離した電源（単数又は複数 ）が備えられることもできる。 図２に示したセンサー針の構成の代替えセンサー針構成を図６に示す。中空ス テンレス鋼センサー針６０は例えば過フッ素化イオン交換膜、“Ｎａｆｉｏｎ” 、グルコースオキシダーゼ酵素及び炭素担体付き触媒のような、ペルフルオロス ルホン酸ポリマーのキャスティング溶液から形成された単被膜層６１を有する。 図７により詳細に説明するように、“Ｎａｆｉｏｎ”膜６２は酵素６３に不溶 性生体適合性保護マトリックスを与え、この酵素を電極構造中に長期間使用可能 に保有する。膜６２は多量の酸素を溶解し、これが次に酵素に隣接してシグナル 発生のための過酸化水素形成を促進するために有効になる。炭素担体付き触媒は 約１０重量％の白金を有する白金負荷炭素粒子６４の形状である。粒子６４は２ つの機能を果たす：第一に、過酸化水素の酸化のための触媒表面を過酸化水素が 発生するマトリックス層６２中にまんべんなく分散させる；第二に、触媒の炭素 担体は酸化反応によって生じる電子のために導電性路を与える。この種類の支持 層を有する電極は米国特許第５，２２７，０４２号に開示されており、この特許 の開示は本明細書に援用される。米国特許第５，２２７，０４２号の開示による と、白金の代わりに例えばパラジウム、ルテニウム又はロジウムのような、白金 族からの他の触媒を用いることができる。 図８は本発明の第２態様の実施態様、即ち、分析物の血漿(plasma)濃度をモニ ターするためのデバイスの概略図である。一般的に５０で表示される、デバイス は第１部分５２と第２部分５３とに脱着可能なハウジング５１を含む。デバイス ５０は本発明の第１態様に共通した幾つかの特徴を有する。詳しくは、ハウジン グ５１の第１部分５２は接着性下面５４を有し、この下面には作用電極５５と、 対向電極５６と、基準電極５７とが備えられる。電極５５、５６、５７は前述し たようにポテンシオスタット５８に連結する。 作用電極５５は、前述したように、グルコースオキシダーゼ酵素被膜で被覆さ れた白金−イリジウム針である。対向電極５６は被検者の皮膚に載せられるのに 適した白金−イリジウム表面の形状であり、基準電極５７は被検者の皮膚に載せ られるのに適した銀／塩化銀表面の形状である。前述したように、作用電極５５ と対向電極５６との間を通る電流は作用電極５５の付近のグルコース濃度の尺度 を与える。この電流は、ポテンチオスタット５８を通る測定済み電流からのグル コース血漿濃度の算出を可能にするように目盛りを付けられたマイクロプロセッ サー５９によって測定される。 マイクロプロセッサー５９は高血糖症又は低血糖症の場合に可聴アラーム６０ を作動させるように予めプログラムされる。これらの症状は、算出されたグルコ ース濃度が特定の範囲よりも上昇又は降下する場合にマイクロプロセッサーによ って認識される。マイクロプロセッサー５９によって高血糖症又は低血糖症のい ずれが表示されるかに依存して、アラーム６０が異なるサウンドを発する。実際 には、グルコース血漿濃度が危険レベルに達する前に、マイクロプロセッサー５ ９は可聴アラームを始動させる。したがって、被検者又は被検者を指導する人は 、症例に応じて、是正処置が絶対的に重大になる前に、グルコース富化食物若し くは飲み物を投与することによって又はインシュリンを投与することによって充 分に間に合って行動することができる。 マイクロプロセッサー５９は液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）６１にも連絡し、こ のディスプレイはセブンセグメントディスプレイを有して、被検者の血漿中のグ ルコースレベルの数字表示をする。したがって、デバイス５０が連続的な規模で 装着される場合には、被検者は自分の血糖レベルを随意にチェックすることがで きる。このようにして、被検者は必要であるときにインシュリン及び／又は糖の 摂取を決定することができるので、伝統的な判断基準（即ち、固定した投与量、 時々の血液検査の結果に応じた可変な投与量）に応じてインシュリンを自己投与 する自己投与糖尿病者の血漿グルコースプロフィルよりも健康な個体の血漿グル コースプロフィルに密接に類似する血漿グルコースプロフィルを生じることがで きる。 インシュリン投与前の血液検査は、患者が最適投与量を決定することを可能に することができるが、糖尿病者が注射間の自分のグルコース摂取必要性を客観的 に判断することは不可能であるので、糖尿病の被検者は厳密に制御された食事に 限定されるか、さもなくば糖摂取の安全レベルを誤って判断する危険を犯すこと になる。 バッテリー６２はデバイスに電力を与え、スタートボタン６３は被検者の皮膚 に投与された後にデバイスを始動させるために備えられる。 説明したように、デバイス５０は２部分５２、５３から成り、これらの部分は 相互から分離可能である。第１部分５２は使い捨て式であり、３個の電極５５、 ５６、５７と下面５４とを含む。電極の効率は経時的に低下する（特に、酵素セ ンサー又は作用電極５５の信頼性は無期限に安定には留まらない）ので、電極を 規則的に交換することが好ましい。第２部分５３はデバイスの再使用可能な要素 の全てを収容する。ポテンシオスタット５８と電極５５、５６、５７との間は２ 組の相互係合可能な(interengagable)接点６４、６５によって電気的に接触され 、接点６４、６５は第１部分５２が第２部分５３上に装着されるときに共に嵌合 する。したがって、第１部分５２は例えば毎日交換することができるが、第２部 分は無期限に再使用することができる。 適当には、バッテリー６２は、バッテリー６２の交換が必要になるまで、第２ 部分５３を２〜３年間にわたって連続的に作用させる長期間バッテリーである。 マイクロプロセッサー５９はバッテリー６２の電力レベルをモニターする。バッ テリー６２が消耗されると、その電力は低下し、マイクロプロセッサー５９はア ラーム６０を始動させて、バッテリー６２の交換が必要であることを知らせる特 定の警報を与えさせる。 プッシュボタン６３は、血中グルコースレベルが許容可能な範囲外に移動した ときにアラームをリセットするために用いることができる点で、付加的な機能を 果たす；次に、マイクロプロセッサー５９が、算出されたグルコースレベルが次 に許容可能な範囲外に移動するときに、又はレベルが正常に回復せず、患者の血 漿グルコースレベルが測定可能にいっそう悪化したときに、初めてアラームを再 始動させる。 図９はデバイス５０の下側の図を示す。このように、第１部分５２の下面５４ が中心に作用電極５５（即ち、酵素センサー針）を有するのが見られる。いずれ の側にも、２つのほぼ半円形面５６、５７が斜線によって表示される。表面５６ は対向電極の白金−イリジウム面であり、表面５７は基準電極の銀／塩化銀面で ある。デバイス５０を被検者の皮膚に対して適所に固定保持するために、下面５ ４は適当な接着剤を備える。 図１０と１１では、図８と９のデバイス５０を透視図として見ることができる 。図１０は組み立てられる前の第１部分と第２部分５２、５３を示す。第１部分 ５２はその上面に３個の接点を有し、これらは第２部分５３の下面の相補的な３ 個の接点（図示せず）を受容する。図１１に示すように、第２部分５３は血中グ ルコースレベルの数字を表示する液晶ディスプレイ６１を備える。ＬＣＤ６１の 他に、プッシュボタン６３を見ることができる。図８と図９に示されない他の特 徴は剥離ライナー６４であり、これは使用前の第１部分５２の下面（図示せず） を覆う。剥離ライナー６４は安全のために（即ち、使用前に針を覆うために）と 被検者の皮膚への貼付時に電極表面が損傷されていないことを保証するためにの 両方で備えられる。 図１１は、第１部分５２が第２部分５３上に取り付けられて単一ハウジング５ １を形成したときのデバイス５０を示す。第１部分と第２部分５２、５３はスナ ップ作用機構（図示せず）によって一緒に維持される。使用時に、剥離ライナー ６４は除去され、ハウジング５０が被検者の皮膚面に直接存在するので、センサ ー針（図示せず）が表皮を通って真皮中に突入し（センサー針の長さに依存して 、センサー針が真皮を貫通して皮下組織に達することもある）、センサー針上の 酵素被膜と被検者の血漿との間の接触を可能にする。被検者の皮膚と各平面電極 との間でも接触が行われる。プッシュボタン６３を押すと、モニターリングデバ イ スの作用が開始する。２４時間の終了時に、第１部分５２を第２部分５３から分 離して、次の２４時間の期間を通して血中グルコースレベルをモニターするため に新しい、同じ部分と交換する。 測定回路の作用は上記で説明されており、作用電極は基準電極より高い一定電 位に維持される。しかし、本発明のより精妙な(sophisticated)実施態様では、 図１２に示すように、電位が作用電極に間欠的にのみ印加される。図１２から、 電位が電流が流れない低い値（好ましくは、０．０Ｖ）と電流が流れることが許 される高い値（例えば、０．６Ｖ）との間で電位が段階的であることを見ること ができる。図１２は一定の縮尺で描かれていず、遮断(disconnect)期間が接続期 間よりも数倍長いことが好ましい。好ましい実施態様では、遮断期間は３〜１２ 秒間であり、接続期間は２０〜３００マイクロ秒間である。以下に述べる実験で は、遮断期間は７秒間であり、接続期間は６０マイクロ秒間であった。 非接続期間では、酵素反応が進行し、過酸化水素がセンサー電極に蓄積する。 しかし、電位が印加されず、電流が流れないために、過酸化水素は電位が印加さ れ、電流が流れるまで、連続的に蓄積する。図１２の上半分に見られるように、 電流はピークから始まり、このピークは過酸化水素が消耗されるにつれて降下す る。 さらに図１３を参照すると、この方法を用いて得られた実際の曲線を見ること ができる。これらの曲線から、ピーク値が、定常状態値（例えば３０マイクロ秒 間後に得られた値）よりも数倍大きいことが見られる。０、1、２、４及び８ｍ Ｍのグルコース濃度に関して得られたピーク値を比較するならば、ピーク濃度は 容易に識別され、測定されることができるが、定常状態濃度は殆ど識別不能であ るほど非常に密接していることを知ることができる。したがって、間欠的に電圧 を印加し、ピークにおいて（又はその直後に）得られた電流を測定することによ って非常に改良されたシグナル対ノイズ比が得られる。このことはこの種類の酵 素センサーを用いて行われることができる測定の正確さを非常に強化し、グルコ ース濃度に対するピーク電流の関係が実際に線状であることが判明している。図 １４の測定は電位が印加された後１マイクロ秒に行われたものである。それ故、 各 データ点は特定のグルコース濃度に対するｔ＝１ｍｓ μＳにおける単一電流読 取り値を表す。 ｔ＝１μｓにおける電流Ｉ₁とｔ＝５５μｓにおけるＩ_zとを測定し、次に比Ｉ₁ ／Ｉ₂を計算することによって、電極の性能を評価した。この比を各グルコース 濃度に関して３種類の異なる電極で算出した。これらの電極の１つ（実験１０１ ）は劣化し、グルコースを適当に測定するその能力を失っていたが、他の２電極 （実験１１１と１１２）は完全に機能性であった。各場合に比Ｉ₁／Ｉ₂はグルコ ース濃度に関係なく、実験１１１と１１２に用いた電極では同じであることを見 ることができる。しかし、実験１０１ではＩ₁／Ｉ₂の値が低く得られ、性能の低 下が示唆された。図１５の実施に用いた原理に基づく、より高度な分析方法も可 能であろうが、図１５は電極性能を連続的にモニターする非常に簡単で、効果的 な方法を表す。比Ｉ₁／Ｉ₂が測定可能な量だけ変化するときに警報を発するか又 は目視可能な表示を与え、電極を交換すべきであることを表示するように検出回 路を設計することができる。 最良の結果を得るためには、Ｉ₁をできるだけ迅速に（例えば、回路が閉ざさ れた後１〜１．５μｓ）測定し、電流が定常状態に達したときに（例えば、総接 続時間の９０％が経過した後に）Ｉ₂を測定することが有利であると判明してい る。 要約すると、上述し、図１２〜１５によって説明した“パルスサンプリング方 法”は下記利点を与える： （ｉ）シグナルが連続サンプリング方法によるよりも少なくとも２桁大きい。 それ故、増幅はあまり必要ではなく、高度な精度が得られる； （ii）シグナル対ノイズ比が非常に大きく改良される：生じるノイズはシグナ ルの１０％未満である。連続サンプリング（又は連続電流）方法では、ノイズが シグナル自体よりも大きく、その値はサンプルの平均化によって除去される。 （iii）パルスサンプリング方法は例えばアスコルビン酸、尿酸、パラセタモ ール等のような物質の存在に対する感受性が低い。この理由は酵素検出が２つの 反応（第一に、分析物が転化され、例えば過酸化水素のような副生成物が形成さ れ る化学反応と；第二に、過酸化水素が消耗され、電流が電極を通って流れる電気 化学反応）を用いて行われるからである。化学反応は反応物と酵素とが存在する 場合に常に行われ、電気化学反応は電極が充分な電位であるときにのみ行われる 。この電位では、上記物質も電極と反応して、好ましくない電流を誘導し、この 電流が過酸化水素分解によって発生する電流に加わる。パルスサンプリング方法 を用いる場合には、電圧が間欠的に電極に接続される。遮断された場合には、過 酸化水素が電極部位に蓄積するが、これらの遮断中に他の物質は測定可能に蓄積 しない。それ故、電位を再接続すると、他の物質に由来するシグナルに比べて過 酸化水素シグナルの“増幅”が生じ、それ故、ノイズへのこれらの物質の寄与は それほど有意ではない。アスコルビン酸／尿酸／パラセタモールのシグナルに比 べて過酸化水素シグナルのこの“増幅”は、電圧が連続的に印加された場合には 、存在しない。 （iv）パルスの値、勾配及び形状はセンサーの状態についての重要な情報を有 する。これを用いてセンサーをモニターすることができる。先行技術の電極では 、センサーの劣化が分析物測定値の人為的な増減としてのみ示され、この人為的 な増減はセンサー劣化の兆候と解釈されず、実際の測定値として誤って解釈され る傾向が大きい。誤ったシグナルと故障したセンサーとを識別するこの能力は、 本発明によるセンサーが測定ツールとして用いるための既知センサーに比べては るかに安定であることを意味する。 図１６と１７では、一般的に７０と表示される、本発明によるデバイスに用い るためのセンサー針を表示する。針７０は斜めに切断された先端７２を有する白 金−イリジウムロッド７１を含む。ロッド７１は直径０．３ｍｍである。 横孔(transverse bore)７３がロッドの厚さを通して伸び、この孔７３に過フ ッ素化イオン交換膜（“Ｎａｆｉｏｎ”）のキャスティング溶液とグルコースオ キシダーゼ酵素とから形成される酵素マトリックス７４を充填する。孔７５はロ ッドの長さを軸方向に通って伸び、酵素マトリックス７４と雰囲気とを連絡させ る。孔７５は直径０．１ｍｍである。孔７３と７５の各々はレーザー穿孔(laser drilling)によって便利に形成することができる。 針７０は前述した針と正確に同じように作用するが、酵素マトリックス７４が 針の内部から供給され、外部被膜として供給されるのではないと言う利点を有す る。このことは酵素層が製造中に（即ち、針がデバイスの本体に取り付けられる ときに）損傷される又はひっかき傷を付けられる傾向を解消する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＵＡ， ＵＳ，ＶＮ 【要約の続き】 を通る電流は電圧計（５３）によって測定され、電圧計 （５３）からのシグナルは増幅されて、マイクロプロセ ッサー（４６）に伝えられ、マイクロプロセッサーは被 検者の血漿中で検出された分析物のレベルに基づいて適 切な薬物投与速度を決定する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．被検者の皮膚を介して液体薬物を、分析物の血漿濃度を生理的に許容さ れる範囲内に維持するために充分な速度で投与するための液体投与デバイスであ って、 被検者の皮膚に貼付するための下面を有するハウジングと； 下面を被検者の皮膚に接触させてハウジングを適所に維持するための手段と； ハウジング内の薬物溜めと； 該下面が被検者の皮膚と接触するときに該下面を通って伸びる、薬物溜めに関 係した中空投与針であって、該薬物溜めに連絡した内部端部と、ハウジングが皮 膚に圧着されるときに表皮を通って真皮中に突入するために充分な距離外方に突 出する外部端部とを有する投与針と； 該針を介して該溜めから薬物を実際に放出するための手段と； 被検者の血漿中の、被検者によって必要とされる薬物の量に直接又は間接的に 関連した分析物の濃度を検出して、この検出された濃度に応じて電気シグナルを 与えるための手段と； 該電気シグナルを受容して、それに応じて、薬物の実際の放出速度を制御する ための手段と を含むデバイス。 ２．前記投与針が該下面を通って永久的に伸びる、請求項１記載のデバイス 。 ３．下面が被検者の皮膚に接触しないときに、前記投与針がハウジング内に 引き込まれている、請求項１記載のデバイスであって、ハウジングが皮膚に圧着 されるときに該投与針を下面から伸長させて、前記距離外方に突出させるための 手段を含むデバイス。 ４．薬物の皮下投与のために、投与針が真皮を通って突入する、請求項１〜 ３のいずれかに記載のデバイス。 ５．分析物の血漿濃度を検出するための前記手段がハウジングの下面が被検 者の皮膚に接触するときに該下面から伸長するセンサー針を含み、該センサー針 がハウジングが皮膚に圧着されるときに表皮を通って真皮中に突入するために充 分な距離外方に突出する外部端部を有する、請求項１〜４のいずれかに記載のデ バイス。 ６．前記センサー針が該下面を通って永久的に伸びる、請求項５記載のデバ イス。 ７．前記下面が被検者の皮膚に接触しないときに、前記センサー針がハウジ ング内に引き込まれている、請求項５記載のデバイスであって、ハウジングが皮 膚に圧着されるときに該センサー針を下面から伸長させて、前記距離外方に突出 させるための手段を含むデバイス。 ８．センサー針が真皮を通って突入する、請求項５〜７のいずれかに記載の デバイス。 ９．投与針とセンサー針とが間隔をおいて離れた関係にある、請求項５〜８ のいずれかに記載のデバイス。 １０．投与針とセンサー針とが導電性であり、分析物の濃度を検出するため の手段が両方の針の間に接続された電源を含む電気回路であり、該回路が被検者 の皮膚に該下面が貼付されたときに完成する、請求項５〜９のいずれかに記載の デバイス。 １１．前記電気シグナルが回路を通って流れる電流の尺度である、請求項１ ０記載のデバイス。 １２．センサー針がそれに結合した酵素を有し、この酵素が検出されるべき 分析物に特異的であり、回路を通る電流が針付近の酵素反応の反応物の濃度に依 存する、請求項１０又は１１に記載のデバイス。 １３．センサー針がそれに結合した酵素を有し、この酵素が検出されるべき 分析物に特異的であり、回路を通る電流が針付近の酵素反応の生成物の濃度に依 存する、請求項１０又は１１に記載のデバイス。 １４．前記生成物が荷電した種である、請求項１３記載のデバイス。 １５．前記生成物が自然に分解して、荷電した種を生成する、請求項１３又 は１４記載のデバイス。 １６．前記生成物が針の表面と触媒的に反応して、荷電した種を生成する、 請求項１３〜１５のいずれかに記載のデバイス。 １７．前記生成物又はその誘導体が電気化学的反応に参加し、センサー針が 電気化学セルの１電極として作用し、投与針が他の電極として作用する、請求項 １３〜１６のいずれかに記載のデバイス。 １８．酵素反応が進行のために遊離酸素を必要とし、センサー針の構造が酸 素の供給源と連絡したその内部端部から、ハウジングから突出するセンサー部分 の外面まで酸素を通過させる、請求項１３〜１７のいずれかに記載のデバイス。 １９．針が外部（皮膚突入）端部において開放して、内部端部と酵素とを連 絡させる中空針である、請求項１８記載のデバイス。 ２０．酵素が針の表面上の酵素含有被膜の形状である、請求項１３〜１９の いずれかに記載のデバイス。 ２１．酵素含有被膜が分析物透過性物質の保護被膜によって覆われる、請求 項２０記載のデバイス。 ２２，前記物質が過フッ素化イオン交換膜である、請求項２１記載のデバイ ス。 ２３．分析物がグルコースである、請求項１〜２２のいずれかに記載のデバ イス。 ２４．薬物がグルカゴン及びインシュリン又はこれらの類似体から選択され る、請求項１〜２３のいずれかに記載のデバイス。 ２５．前記酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項１０に従属する場 合の請求項２３又は２４に記載のデバイス。 ２６．前記生成物が過酸化水素である、請求項１３に記載又は、請求項１３ に従属する場合の請求項１５〜２５のいずれかに記載のデバイス。 ２７．過酸化水素が触媒されて、酸素、水素イオン及び電子を生成し、回路 を通る電流の大きさが生成される電子数に関係する、請求項２６記載のデバイス 。 ２８．過酸化水素が白金供給源に隣接して生成され、この白金供給源が過酸 化水素の還元を触媒する、請求項２７記載のデバイス。 ２９．白金がセンサー針の表面上の被膜内のコロイド状分散液中に存在する 、請求項２８記載のデバイス。 ３０．白金が酵素供給源との完全な混合物中に分散した粒子によって運ばれ る、請求項２８記載のデバイス。 ３１．白金がセンサー針の表面に供給される、請求項２８記載のデバイス。 ３２．センサー針が白金を含む、請求項２８記載のデバイス。 ３３．センサー針が例えば白金−イリジウムのような白金合金を含む、請求 項２８記載のデバイス。 ３４．電気回路が被検者の皮膚に接触するのに適した基準電極を含み、セン サー針が基準電極に対して一定電位にバイアスをかけられる、請求項１０に従属 する場合の請求項１〜３３のいずれかに記載のデバイス。 ３５．電気回路が、センサー針と投与針との間に電流を駆動する、演算増幅 器を有するポテンシオスタットを含む、請求項３４記載のデバイス。 ３６．電源とセンサー針とが増幅器の正の入力に直列に接続し、抵抗と投与 針とが増幅器出力に直列に接続し、基準電極が増幅器の負の入力に接続する、請 求項３５記載のデバイス。 ３７．回路を通る電流が前記抵抗を横切る電圧低下を測定することによって 、決定される、請求項３６記載のデバイス。 ３８．前記抵抗を横切って接続された電圧計が電圧低下によって決定された シグナルを与え、このシグナルが増幅され、受容した電気シグナルに応じて薬物 の実際の放出速度を制御する手段に供給される、請求項３７記載のデバイス。 ３９．薬物の実際の放出速度を制御する前記手段が予めプログラム可能なマ イクロプロセッサーであり、このマイクロプロセッサーが受容したシグナルから 必要な薬物量を算出し、この必要な投与量を供給するために実際の放出速度を制 御する、請求項１〜３８のいずれかに記載のデバイス。 ４０．回路が電流を間欠的に流すための切り換え手段を含む、請求項１０に 従属する場合の請求項１〜３９のいずれかに記載のデバイス。 ４１．切り換え手段がセンサー針に間欠的に電圧を印加するための手段を含 む、請求項４０記載のデバイス。 ４２．異なる時点での電流を比較するための手段を含む、請求項４０記載の デバイス。 ４３．異なる時点での電流を比較するための手段が実際の放出速度を制御す るための手段と一体である、請求項４２記載のデバイス。 ４４．下面が皮膚に圧着されるときに、皮膚に加えられる圧力のかなりの割 合が針尖端に導かれる、請求項１〜４３のいずれかに記載のデバイス。 ４５．ハウジングを適所に貼付するための手段が、ハウジング下面の感圧接 着剤被膜を含む、請求項１〜４４のいずれかに記載のデバイス。 ４６．投与針及び／又はセンサー針がハウジングの外方に０．３〜３．０ｍ ｍだけ突出し、０．１〜０．４ｍｍの外径と０．０５〜０．０７５ｍｍの内径と を有する、請求項１〜４５のいずれかに記載のデバイス。 ４７．薬物溜めが、薬物が充填されたときに膨張し、それから薬物を投与す るために収縮することができる膨張−収縮可能な室の形状である、請求項１〜４ ６のいずれかに記載のデバイス。 ４８．薬物溜めが、充填されたときに、０．２ｍｌ〜１０．０ｍｌのオーダ ーの容積を有する、請求項１〜４７のいずれかに記載のデバイス。 ４９．薬物を実際に放出するための手段が、薬物溜めから薬物を放出するた めにガスを発生して薬物溜めを収縮させるための、ハウジング内の電気制御ガス 発生器を含む、請求項４７又は４８に記載のデバイス。 ５０．ガス発生器が電解セルである、請求項４７記載のデバイス。 ５１．ガス発生器にエネルギーを与え、それによって、薬物溜めからの薬物 放出を開始させるために、押し下げ可能であるスタートボタンをさらに含む、請 求項４９又は５０に記載のデバイス。 ５２．実際の放出速度を制御するための手段が、ガス発生の時間と速度とを 制御し、それによって薬物溜めからの薬物の放出を制御するための電子回路を含 む、請求項４９〜５１のいずれかに記載のデバイス。 ５３．薬物に対しては透過性であり、固体不純物に対して不透過性であって 、 投与針の内部端部を覆う膜をさらに含む、請求項１〜５２のいずれかに記載のデ バイス。 ５４．被検者の血漿中の分析物の濃度をモニターするデバイスであって、 被検者の皮膚に貼付するための下面を有するハウジングと； 下面を被検者の皮膚に接触させてハウジングを適所に維持するための手段と； 前記下面に取り付けられた２個の電極を横切って接続された電源を含み、前記 下面を被検者の皮膚に貼付するときに完成される電気的検出回路であって、前記 電極の１つが、該下面が皮膚に貼付されるときに表皮から真皮まで突入するため のセンサー針であり、該センサー針がそれに結合して、被検出分析物に特異的で ある酵素を有し、この回路を流れる電流が該センサー針の付近の分析物濃度に直 接又は間接的に依存する電気的検出回路と； 前記電気的検出回路を通って流れる電流を測定する手段と、測定された電流か ら分析物の血漿濃度を算出する手段と、算出された濃度を被検者に伝えるための 通信手段とを含む通信回路と を含むデバイス。 ５５．酵素がグルコースオキシダーゼであり、測定されるべき分析物がグル コースである、請求項５４記載のデバイス。 ５６．センサー針が作用電極であり、前記２電極の他方が患者の皮膚と接触 するための白金面の形状の対向電極である、請求項５５又は５６に記載のデバイ ス。 ５７．電気的検出回路が、患者の皮膚と接触するための銀／塩化銀面の形状 の、ハウジングの下面の基準電極及び、作用電極と対向電極との間に電流を駆動 する、演算増幅器を有するポテンシオスタットをも含む、請求項５４〜５６のい ずれかに記載のデバイス。 ５８．電源とセンサー針とが増幅器の正の入力に直列に接続し、抵抗と投与 針とが増幅器出力に直列に接続し、基準電極が増幅器の負の入力に接続する、請 求項５７記載のデバイス。 ５９．回路を通る電流が前記抵抗を横切る電圧低下を測定することによって 、 決定される、請求項５８記載のデバイス。 ６０．前記抵抗を横切って接続された電圧計が電圧低下の大きさによって決 定されたシグナルを与え、このシグナルが増幅されて、通信手段に供給される、 請求項５９記載のデバイス。 ６１．回路が電流を間欠的に流すための切り換え手段を含む、請求項５４〜 ６０のいずれかに記載のデバイス。 ６２．切り換え手段がセンサー針に間欠的に電圧を印加するための手段を含 む、請求項６１記載のデバイス。 ６３．異なる時点での電流を比較するための手段をさらに含む、請求項６２ 記載のデバイス。 ６４．異なる時点での電流を比較するための手段が実際の放出速度を制御す るための手段と一体である、請求項６３記載のデバイス。 ６５．センサー針が内部皮膚接触端部と酸素供給源との間の連絡を可能にす る流路を備える、請求項５４〜６４のいずれかに記載のデバイス。 ６６．酸素供給源が大気である、請求項６５記載のデバイス。 ６７．ハウジングが第１部分と第２部分とを含み、第１部分が下面と電極と を含み、第２部分が電源と通信回路とを含む、請求項５４〜６６のいずれかに記 載のデバイス。 ６８．第１部分が廃棄され、交換されることができ、第２部分が数回再使用 されることができるように、第１部分が第２部分上に脱着可能に取り付けられる 、請求項６７記載のデバイス。 ６９．算出された分析物血漿濃度が所定の範囲外になると、通信手段が始動 される、請求項５４〜６８のいずれかに記載のデバイス。 ７０．通信手段が可聴アラームを含む、請求項５４〜６９のいずれかに記載 のデバイス。 ７１．通信手段が連続的に作動して、被検者の分析物血漿濃度を常に表示す る、請求項５４〜７０のいずれかに記載のデバイス。 ７２．通信手段が分析物濃度を表示するための目視可能なディスプレイを含 む、請求項５４〜７１のいずれかに記載のデバイス。 ７３．目視可能なディスプレイが分析物濃度を数値として表示する液晶ディ スプレイの形状である、請求項７２記載のデバイス。 ７４．分析物の血漿濃度の測定方法であって、 （ａ）回路を通る電流が分析物との酵素反応によって生成される種の存在に依 存する電気回路の一部を成す酵素センサーを皮膚に突入させる工程と； （ｂ）電流が電気回路を通って間欠的にのみ流れるように、酵素センサーに定 期的な電位を供給する工程と； （ｃ）電流が流れ始めた直後の電流を測定する工程と を含む方法。 ７５．定期的な段階的電位として電位を間欠的に供給して、遮断期間と接続 期間とを与え、それによって、接続期間の開始時にピーク電流を生じさせ、定常 状態電流レベル方向に低下させる、請求項７４記載の方法。 ７６．遮断期間が少なくとも１秒間の長さであり、接続期間が少なくとも２ ０マイクロ秒間の長さである、請求項７５記載の方法。 ７７．接続期間が２０〜４００マイクロ秒間の範囲内である、請求項７５又 は７６に記載の方法。 ７８．遮断期間が１〜１５秒間の範囲内である、請求項７５〜７７のいずれ かに記載の方法。 ７９．電流を接続期間の最初の１５マイクロ秒間に測定する、請求項７５〜 ７８のいずれかに記載の方法。 ８０．電流を接続期間の開始後０．５〜１０マイクロ秒間に測定する、請求 項７９記載の方法。 ８１．接続期間中に再度、電流を測定して、２つの測定値の比を算出し、こ の比を記憶された値又は記憶されたある範囲内の値と比較して、センサーが正常 に機能しているかどうかを判定する工程をさらに含む、請求項７５〜８０のいず れかに記載の方法。 ８２．算出された比が記憶された値又は記憶されたある範囲内の値と異なる 場合に、センサーが不良であることを表示する工程をさらに含む、請求項８１記 載の方法。 ８３．添付図面の図１〜５に関連し、例示して、実質的に前述した通りの液 体投与デバイス。 ８４．添付図面の図６と７に関連し、例示して、実質的に前述した通りの、 請求項１又は５４記載のデバイスと共に用いるためのセンサー針。 ８５．添付図面の図８〜１１に関連し、例示して、実質的に前述した通りの 、分析物濃度をモニターするためのデバイス。 ８６．添付図面の図１２に関連し、例示して、実質的に前述した通りの、分 析物の血漿濃度を測定するための方法。