JPH0859666A - 新規なピロロカルバゾール類 - Google Patents
新規なピロロカルバゾール類Info
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- JPH0859666A JPH0859666A JP7197846A JP19784695A JPH0859666A JP H0859666 A JPH0859666 A JP H0859666A JP 7197846 A JP7197846 A JP 7197846A JP 19784695 A JP19784695 A JP 19784695A JP H0859666 A JPH0859666 A JP H0859666A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Abstract
(57)【要約】
【課題】 悪性疾患、特に小葉肺癌、結腸癌、腎臓及び
前立腺腫瘍に対する医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化６】 （式中、Ｒ1 は、水素又は低級アルキルを表し；Ｒ2
は、ヘテロアリールを表し；そしてＲ3 及びＲ4 は、そ
れぞれ独立して、ハロゲン又は低級アルキルを表す）で
示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及びそ
れを含む医薬組成物。
前立腺腫瘍に対する医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化６】 （式中、Ｒ1 は、水素又は低級アルキルを表し；Ｒ2
は、ヘテロアリールを表し；そしてＲ3 及びＲ4 は、そ
れぞれ独立して、ハロゲン又は低級アルキルを表す）で
示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及びそ
れを含む医薬組成物。
Description
【０００１】本発明は、新規のピロロカルバゾール誘導
体、その製造法、それらを含む医薬組成物；及び悪性疾
患の治療におけるそれらの使用に関するものである。
体、その製造法、それらを含む医薬組成物；及び悪性疾
患の治療におけるそれらの使用に関するものである。
【０００２】より詳細には、本発明の一態様は、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、Ｒ1 は、水素又は低級アルキルを
表し；Ｒ2 は、ヘテロアリールを表し；そしてＲ3 及び
Ｒ4 は、それぞれ独立してハロゲン又は低級アルキルを
表す）で示されるピロロカルバゾール誘導体又は薬学的
に許容しうるその塩に関する。
表し；Ｒ2 は、ヘテロアリールを表し；そしてＲ3 及び
Ｒ4 は、それぞれ独立してハロゲン又は低級アルキルを
表す）で示されるピロロカルバゾール誘導体又は薬学的
に許容しうるその塩に関する。
【０００５】好ましい態様において、本発明は、式
（Ｉ）のある化合物に関するものであり、特にＲ1 が水
素を表し、かつＲ2 がチオフェニルである化合物を含
む。
（Ｉ）のある化合物に関するものであり、特にＲ1 が水
素を表し、かつＲ2 がチオフェニルである化合物を含
む。
【０００６】別の態様において、本発明は、少なくとも
一つの薬学的に許容しうる賦形剤を混合した、治療上有
効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩
を含む医薬組成物に関する。
一つの薬学的に許容しうる賦形剤を混合した、治療上有
効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩
を含む医薬組成物に関する。
【０００７】さらに別の態様として、本発明は、治療上
有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる塩
を、悪性疾患、特に小葉肺癌、結腸癌、腎臓及び前立腺
腫瘍に対する、治療を必要とする哺乳類とりわけヒトに
処方する治療方法に関する。
有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる塩
を、悪性疾患、特に小葉肺癌、結腸癌、腎臓及び前立腺
腫瘍に対する、治療を必要とする哺乳類とりわけヒトに
処方する治療方法に関する。
【０００８】「低級アルキル」とは、１個から６個まで
の炭素原子を含む一価の分岐状又は直鎖状の飽和炭化水
素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシルを意味する。
の炭素原子を含む一価の分岐状又は直鎖状の飽和炭化水
素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシルを意味する。
【０００９】「ヘテロアリール」とは、５個又は６個の
原子の単環を有する、一価の不飽和芳香族炭素環式基
（これらの原子の１つは、窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれたヘテロ原子である）、例えば、チオフ
ェニル、フラニル、ピロリル及びピリジルであり、場合
により、これは、独立して、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロ
メチル及び／又はシアノで、モノ置換、ジ置換又はトリ
置換されていてもよい。
原子の単環を有する、一価の不飽和芳香族炭素環式基
（これらの原子の１つは、窒素原子、酸素原子及び硫黄
原子から選ばれたヘテロ原子である）、例えば、チオフ
ェニル、フラニル、ピロリル及びピリジルであり、場合
により、これは、独立して、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロ
メチル及び／又はシアノで、モノ置換、ジ置換又はトリ
置換されていてもよい。
【００１０】「場合の」又は「場合により」とは、続い
て記載される出来事や状況が起こるかもしれないし、あ
るいは起こらないかもしれないことを意味し、その記述
は当該出来事や状況が起こる場合も、起こらない場合も
含む。
て記載される出来事や状況が起こるかもしれないし、あ
るいは起こらないかもしれないことを意味し、その記述
は当該出来事や状況が起こる場合も、起こらない場合も
含む。
【００１１】「薬学的に許容しうる塩」とは、無機酸も
しくは有機酸から誘導された、どのような塩でもよい。
「薬学的に許容しうるアニオン」とは、このような酸付
加塩のアニオンを示す。塩及び／又はアニオンは、生物
学的に選ばれるわけではないが、そうでなければ望まし
くない。
しくは有機酸から誘導された、どのような塩でもよい。
「薬学的に許容しうるアニオン」とは、このような酸付
加塩のアニオンを示す。塩及び／又はアニオンは、生物
学的に選ばれるわけではないが、そうでなければ望まし
くない。
【００１２】アニオンは、塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫
酸塩と重硫酸塩を与える）、硝酸、リン酸等の無機酸及
び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリ
チル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸から誘導さ
れる。
酸塩と重硫酸塩を与える）、硝酸、リン酸等の無機酸及
び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリ
チル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸から誘導さ
れる。
【００１３】「治療」又は「治療すること」とは、哺乳
類の疾患に対するあらゆる治療を意味し、以下のものを
含む： (i) 疾患の予防、すなわち、疾患の臨床的兆候を表さな
いようにすること； (ii)疾患の抑制、すなわち、疾患の臨床的兆候の発現を
抑えること；及び／又は (iii) 疾患からの回復、すなわち、臨床的兆候の緩解を
もたらすこと。
類の疾患に対するあらゆる治療を意味し、以下のものを
含む： (i) 疾患の予防、すなわち、疾患の臨床的兆候を表さな
いようにすること； (ii)疾患の抑制、すなわち、疾患の臨床的兆候の発現を
抑えること；及び／又は (iii) 疾患からの回復、すなわち、臨床的兆候の緩解を
もたらすこと。
【００１４】「有効量」とは、治療を行っている疾患状
態を治癒するための十分な用量を意味する。これは患
者、疾患、及び治療に対する効果によって変更すること
ができる。
態を治癒するための十分な用量を意味する。これは患
者、疾患、及び治療に対する効果によって変更すること
ができる。
【００１５】式（Ｉ）の化合物は、以下の通り命名さ
れ、番号を付される：
れ、番号を付される：
【００１６】
【化３】
【００１７】例えば、本発明の好ましい化合物である、
Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が３−チオフェニルであり、Ｒ
3 が水素であり、そしてＲ4 がメチルである式（Ｉ）の
化合物は：１，３−ジオキソ−６−（３−メチルアミノ
プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（チ
オフェン−３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾ
ールと命名される。
Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が３−チオフェニルであり、Ｒ
3 が水素であり、そしてＲ4 がメチルである式（Ｉ）の
化合物は：１，３−ジオキソ−６−（３−メチルアミノ
プロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（チ
オフェン−３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾ
ールと命名される。
【００１８】その他の例を以下に示す：
【００１９】
【表１】
【００２０】それぞれ、以下の通り、命名する： １．１，３−ジオキソ−６−（３−エチルアミノプロピ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェ
ン−３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール ２．１，３−ジオキソ−８−メチル−６−（３−メチル
アミノプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４
−（チオフェン−２−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カ
ルバゾール ３．１，３−ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（フラン−
３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール ４．１，３−ジオキソ−６−〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（ピ
ロロ−３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェ
ン−３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール ２．１，３−ジオキソ−８−メチル−６−（３−メチル
アミノプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４
−（チオフェン−２−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カ
ルバゾール ３．１，３−ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（フラン−
３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール ４．１，３−ジオキソ−６−〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（ピ
ロロ−３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール
【００２１】「溶媒」、「不活性有機溶媒」又は「不活
性溶媒」とは、このような溶媒〔例えば、ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホル
ム、塩化メチレン（ジクロロメタン）、ジエチルエーテ
ル、メタノール、ピリジン等を含む〕と関連して記載さ
れている反応状態で、不活性である溶媒を示す。本発明
の反応において使用される溶媒は、特定しない場合、不
活性有機溶媒である。
性溶媒」とは、このような溶媒〔例えば、ベンゼン、ト
ルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホル
ム、塩化メチレン（ジクロロメタン）、ジエチルエーテ
ル、メタノール、ピリジン等を含む〕と関連して記載さ
れている反応状態で、不活性である溶媒を示す。本発明
の反応において使用される溶媒は、特定しない場合、不
活性有機溶媒である。
【００２２】「ｑ．ｓ．」とは、ある特定の機能を達成
するに十分な量を加えることをいい、例えば溶液を所望
の量（すなわち１００％）にすることをいう。
するに十分な量を加えることをいい、例えば溶液を所望
の量（すなわち１００％）にすることをいう。
【００２３】特定しない場合、本明細書中に記載される
反応は、５℃〜１００℃の範囲の温度（好ましくは１０
℃〜５０℃；最も好ましくは「室温」又は「周囲温
度」、例えば２０℃）で、大気圧下で行われる。さら
に、特定しない場合、反応時間や条件はほぼ正確なもの
とする。例えば、反応は、ほぼ大気圧下、５℃〜１００
℃の温度範囲（好ましくは約１０℃〜約５０℃；最も好
ましくは約２０℃）で、約１時間から約１０時間（好ま
しくは約５時間）行われる。実施例に示されているパラ
メータは、特定してあり、近似値ではない。
反応は、５℃〜１００℃の範囲の温度（好ましくは１０
℃〜５０℃；最も好ましくは「室温」又は「周囲温
度」、例えば２０℃）で、大気圧下で行われる。さら
に、特定しない場合、反応時間や条件はほぼ正確なもの
とする。例えば、反応は、ほぼ大気圧下、５℃〜１００
℃の温度範囲（好ましくは約１０℃〜約５０℃；最も好
ましくは約２０℃）で、約１時間から約１０時間（好ま
しくは約５時間）行われる。実施例に示されているパラ
メータは、特定してあり、近似値ではない。
【００２４】本明細書中に記載した化合物及び中間体の
単離及び精製は、所望によっては、どのような適切な分
離又は精製手順、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー若しくは
分取薄層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合
せを用いて行うことができる。後述の実施例には、適切
な分離及び単離手順について具体的な例示をしている
が、もちろん同等の分離又は単離手順を用いることも可
能である。
単離及び精製は、所望によっては、どのような適切な分
離又は精製手順、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー若しくは
分取薄層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合
せを用いて行うことができる。後述の実施例には、適切
な分離及び単離手順について具体的な例示をしている
が、もちろん同等の分離又は単離手順を用いることも可
能である。
【００２５】式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１を参
照して後述の手順に従って製造することができる。式
中、置換基として使用される、例えばＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3
及びＲ4 は、特に指示のない限り、前述と同様の意味を
有する。
照して後述の手順に従って製造することができる。式
中、置換基として使用される、例えばＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3
及びＲ4 は、特に指示のない限り、前述と同様の意味を
有する。
【００２６】場合により置換されていてもよい、式
（１）のＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノメチルイン
ドールは市販されているか、又は通常使用される合成方
法を用いることにより、当業者は容易に調製できる。例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルインドールは、Al
drich Chemical Company, wilwakee,WI から入手でき
る。
（１）のＮ，Ｎ−ジ（低級アルキル）アミノメチルイン
ドールは市販されているか、又は通常使用される合成方
法を用いることにより、当業者は容易に調製できる。例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルインドールは、Al
drich Chemical Company, wilwakee,WI から入手でき
る。
【００２７】
【化４】
【００２８】
【化５】
【００２９】反応スキーム１、工程１に示したように、
式（１）の、場合により置換されていてもよいＮ，Ｎ−
ジ（低級アルキル）アミノメチルインドールは、Canadi
an J. Chemic., Vol.5 p792 (1973)に開示された方法に
より、式（２）の、場合により置換されていてもよいホ
スホニウム塩に変換される。
式（１）の、場合により置換されていてもよいＮ，Ｎ−
ジ（低級アルキル）アミノメチルインドールは、Canadi
an J. Chemic., Vol.5 p792 (1973)に開示された方法に
より、式（２）の、場合により置換されていてもよいホ
スホニウム塩に変換される。
【００３０】式（１）の化合物、好ましくはＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノメチルインドールは、プロトン性溶媒、好
ましくはメタノールに溶解し、過剰なヨウ化メチルを用
いて１０℃〜５０℃（好ましくは２５℃）で１時間〜１
０時間（好ましくは３時間）反応させた。次いで極性溶
媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中で、約１モル
当量のトリフェニルホスフィンを、この生成物に加え、
混合物を１００℃〜１５０℃、好ましくは還流温度に、
６時間〜２４時間、好ましくは１６時間保った。反応が
実質的に終了したとき、場合により置換されていてもよ
い式（２）のホスホニウム塩を従来の方法で単離し、精
製し、好ましくは結晶化した。
メチルアミノメチルインドールは、プロトン性溶媒、好
ましくはメタノールに溶解し、過剰なヨウ化メチルを用
いて１０℃〜５０℃（好ましくは２５℃）で１時間〜１
０時間（好ましくは３時間）反応させた。次いで極性溶
媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中で、約１モル
当量のトリフェニルホスフィンを、この生成物に加え、
混合物を１００℃〜１５０℃、好ましくは還流温度に、
６時間〜２４時間、好ましくは１６時間保った。反応が
実質的に終了したとき、場合により置換されていてもよ
い式（２）のホスホニウム塩を従来の方法で単離し、精
製し、好ましくは結晶化した。
【００３１】反応スキーム１、工程２で示したように、
場合により置換されていてもよい、式（２）のホスホニ
ウム塩を、塩基の存在下、式Ｒ2 ＣＨＯのヘテロアリー
ルアルデヒドと反応させて、式（３）のビニルインドー
ルを得た。
場合により置換されていてもよい、式（２）のホスホニ
ウム塩を、塩基の存在下、式Ｒ2 ＣＨＯのヘテロアリー
ルアルデヒドと反応させて、式（３）のビニルインドー
ルを得た。
【００３２】場合により置換されていてもよい、式
（２）のホスホニウム塩を、極性非プロトン性溶媒（好
ましくはＤＭＳＯ）に溶解し、立体障害塩基（好ましく
は、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−
エン又は１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
カ−７−エン）の存在下で、式Ｒ2 ＣＨＯのアルデヒド
と反応させた。反応は２０℃〜１００℃（好ましくは８
０℃）で約２時間行われ、その後２０℃で６時間〜４８
時間（好ましくは１６時間）撹拌した。反応が実質的に
完了したとき、式（３）のビニルインドールを従来の方
法、好ましくはシリカゲルクロマトグラフィー又は結晶
化によって単離精製した。
（２）のホスホニウム塩を、極性非プロトン性溶媒（好
ましくはＤＭＳＯ）に溶解し、立体障害塩基（好ましく
は、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−
エン又は１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
カ−７−エン）の存在下で、式Ｒ2 ＣＨＯのアルデヒド
と反応させた。反応は２０℃〜１００℃（好ましくは８
０℃）で約２時間行われ、その後２０℃で６時間〜４８
時間（好ましくは１６時間）撹拌した。反応が実質的に
完了したとき、式（３）のビニルインドールを従来の方
法、好ましくはシリカゲルクロマトグラフィー又は結晶
化によって単離精製した。
【００３３】反応スキーム１、工程３で示したように、
式（３）のビニルインドールを、１−ヨード−３−（ｔ
−ブチル）ジフェニルシリルオキシプロパンと反応さ
せ、次いで脱保護して式（４）のＮ−ヒドロキシプロピ
ルビニルインドールを得た。
式（３）のビニルインドールを、１−ヨード−３−（ｔ
−ブチル）ジフェニルシリルオキシプロパンと反応さ
せ、次いで脱保護して式（４）のＮ−ヒドロキシプロピ
ルビニルインドールを得た。
【００３４】式（３）のビニルインドールを、極性非プ
ロトン性溶媒（好ましくはＤＭＦ又はＤＭＳＯ）に溶解
し、水素化アルカリ金属、例えば水素化カリウム又は水
素化ナトリウム（好ましくは、水素化カリウム）で、０
℃〜５０℃（好ましくは２５℃）で処理した。５分〜３
時間（好ましくは１５分間）反応させた後、１−ヨード
−３−（ｔ−ブチル）ジフェニルシリルオキシプロパン
を加え、反応混合物を同温度で１〜２４時間（好ましく
は１６時間）撹拌した。反応が実質的に完了したとき、
シリル保護化合物を従来の方法、好ましくはシリカゲル
クロマトグラフィーによって単離精製した。シリル基
は、テトラヒドロフラン又はメトキシエタン中で、フッ
化テトラブチルアンモニア又はピリジン−フッ化水素酸
で２０℃〜３０℃で、１時間〜１２時間（好ましくは２
時間）処理を行って、除去した。式（４）のＮ−ヒドロ
キシプロピルビニルインドールは、好ましくはシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製した。
ロトン性溶媒（好ましくはＤＭＦ又はＤＭＳＯ）に溶解
し、水素化アルカリ金属、例えば水素化カリウム又は水
素化ナトリウム（好ましくは、水素化カリウム）で、０
℃〜５０℃（好ましくは２５℃）で処理した。５分〜３
時間（好ましくは１５分間）反応させた後、１−ヨード
−３−（ｔ−ブチル）ジフェニルシリルオキシプロパン
を加え、反応混合物を同温度で１〜２４時間（好ましく
は１６時間）撹拌した。反応が実質的に完了したとき、
シリル保護化合物を従来の方法、好ましくはシリカゲル
クロマトグラフィーによって単離精製した。シリル基
は、テトラヒドロフラン又はメトキシエタン中で、フッ
化テトラブチルアンモニア又はピリジン−フッ化水素酸
で２０℃〜３０℃で、１時間〜１２時間（好ましくは２
時間）処理を行って、除去した。式（４）のＮ−ヒドロ
キシプロピルビニルインドールは、好ましくはシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製した。
【００３５】反応スキーム１、工程４に示したように、
式（４）の化合物のヒドロキシ基は、ジ−（低級アルキ
ル）アミノ基に変換して、式（５）の化合物（式中、Ｒ
3 及びＲ4 は低級アルキルである）を得た。
式（４）の化合物のヒドロキシ基は、ジ−（低級アルキ
ル）アミノ基に変換して、式（５）の化合物（式中、Ｒ
3 及びＲ4 は低級アルキルである）を得た。
【００３６】式（４）のアルコールを塩化メチレン又は
クロロホルム（好ましくは塩化メチレン）に溶解し、立
体障害塩基（例えば、２，６−ルチジン又は２，４，６
−コリジン、好ましくは２，６−ルチジン）で処理し、
続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物で−１０℃
〜２０℃（好ましくは０℃）で、１５分〜１時間（好ま
しくは３０分）処理した。次いで、生成物を、式Ｒ3 Ｒ
4 ＮＨ（式中、Ｒ3 及びＲ4 は低級アルキルである）の
アミンの過剰量で０℃〜４０℃（好ましくは２５℃）で
約３時間、反応させ、次いで約０℃で６時間〜２４時間
（好ましくは１２時間）反応を続けた。反応が実質的に
完了したとき、式（５）のアミンを分離し、従来の方
法、好ましくはシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
るか又は工程（５）で直接に用いた。
クロロホルム（好ましくは塩化メチレン）に溶解し、立
体障害塩基（例えば、２，６−ルチジン又は２，４，６
−コリジン、好ましくは２，６−ルチジン）で処理し、
続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物で−１０℃
〜２０℃（好ましくは０℃）で、１５分〜１時間（好ま
しくは３０分）処理した。次いで、生成物を、式Ｒ3 Ｒ
4 ＮＨ（式中、Ｒ3 及びＲ4 は低級アルキルである）の
アミンの過剰量で０℃〜４０℃（好ましくは２５℃）で
約３時間、反応させ、次いで約０℃で６時間〜２４時間
（好ましくは１２時間）反応を続けた。反応が実質的に
完了したとき、式（５）のアミンを分離し、従来の方
法、好ましくはシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
るか又は工程（５）で直接に用いた。
【００３７】反応スキーム１、工程４ａに示したよう
に、少なくともＲ3 及びＲ4 のどちらか一方が水素であ
る式（４）の化合物の水酸基を保護アミノ基に変換し
て、式（５ａ）の化合物を得た。
に、少なくともＲ3 及びＲ4 のどちらか一方が水素であ
る式（４）の化合物の水酸基を保護アミノ基に変換し
て、式（５ａ）の化合物を得た。
【００３８】式（４）のアルコールを、塩化メチレン又
はクロロホルム（好ましくは塩化メチレン）中に溶解
し、立体障害塩基（例えば、２，６−ルチジン又は２，
４，６−コリジン、好ましくは２，６−ルチジン）で処
理し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物で−
１０℃〜２０℃（好ましくは０℃）で、１５分〜１時間
（好ましくは３０分）処理する。次いで、生成物を式Ｒ
3 Ｒ4 ＮＨ（式中、Ｒ3及びＲ4 の少なくとも一つは水
素である）のアミンの過剰量を０℃〜４０℃（好ましく
は２５℃）で約３時間、反応させ、次いで０℃で６時間
〜２４時間（好ましくは１２時間）反応を続けた。反応
が実質的に完了したとき、ビニルアミンを分離し、従来
の方法で、好ましくはシリカゲルクロマトグラフィーで
精製するか、又は次工程で直接に用いた。
はクロロホルム（好ましくは塩化メチレン）中に溶解
し、立体障害塩基（例えば、２，６−ルチジン又は２，
４，６−コリジン、好ましくは２，６−ルチジン）で処
理し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物で−
１０℃〜２０℃（好ましくは０℃）で、１５分〜１時間
（好ましくは３０分）処理する。次いで、生成物を式Ｒ
3 Ｒ4 ＮＨ（式中、Ｒ3及びＲ4 の少なくとも一つは水
素である）のアミンの過剰量を０℃〜４０℃（好ましく
は２５℃）で約３時間、反応させ、次いで０℃で６時間
〜２４時間（好ましくは１２時間）反応を続けた。反応
が実質的に完了したとき、ビニルアミンを分離し、従来
の方法で、好ましくはシリカゲルクロマトグラフィーで
精製するか、又は次工程で直接に用いた。
【００３９】得られた中間生成物のアミンは、第一級ア
ミン若しくは第二級アミン（すなわち、少なくともＲ3
及びＲ4 の一方が水素である場合）であり、第三級塩基
（好ましくはピリジン）中に溶解し、トリフルオロ酢酸
無水物で５分〜４時間（好ましくは３０分間）、約２５
℃で反応させることにより、保護した。反応が実質的に
完了したとき、式（５ａ）のビニル＝トリフルオロアセ
トアミド化合物を、従来の方法で、好ましくはシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって、単離精製した。
ミン若しくは第二級アミン（すなわち、少なくともＲ3
及びＲ4 の一方が水素である場合）であり、第三級塩基
（好ましくはピリジン）中に溶解し、トリフルオロ酢酸
無水物で５分〜４時間（好ましくは３０分間）、約２５
℃で反応させることにより、保護した。反応が実質的に
完了したとき、式（５ａ）のビニル＝トリフルオロアセ
トアミド化合物を、従来の方法で、好ましくはシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって、単離精製した。
【００４０】あるいはまた、少なくともＲ3 及びＲ4 の
一方が水素である中間生成物アミンは、第三級塩基（好
ましくはトリエチルアミン）の存在下で不活性溶媒中に
溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートで反応させるこ
とにより保護し、ｔ−ブトキシカルバメート誘導体を生
成させた。
一方が水素である中間生成物アミンは、第三級塩基（好
ましくはトリエチルアミン）の存在下で不活性溶媒中に
溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートで反応させるこ
とにより保護し、ｔ−ブトキシカルバメート誘導体を生
成させた。
【００４１】反応スキーム１、工程５に示したように、
式（５）のビニルアミン又は保護されたビニルアミン、
例えば式（５ａ）のビニルトリフルオロアセトアミド化
合物は、マレイミドとの反応で、式（Ｉ）の化合物に変
換した。
式（５）のビニルアミン又は保護されたビニルアミン、
例えば式（５ａ）のビニルトリフルオロアセトアミド化
合物は、マレイミドとの反応で、式（Ｉ）の化合物に変
換した。
【００４２】ビニルアミン、又は式（５）若しくは（５
ａ）の保護されたビニルアミンを、芳香族炭化水素（好
ましくはトルエン）中に、溶解し、２〜３モル当量のマ
レイミド（好ましくは２モル当量）と共に６時間〜２４
時間（好ましくは１６時間）還流した。反応が実質的に
完了した後、ディールス・アルダー付加物を、好ましく
はシリカゲルクロマトグラフィーによって、単離精製し
た。この付加物は、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、ト
ルエン、塩化メチレン、好ましくはベンゼン）中に溶解
し、２〜３モル当量（好ましくは２モル当量）のジクロ
ロジシアノベンゾキノンで、２０℃〜５０℃（好ましく
は２５℃）で１５分〜３時間（好ましくは３０分）処理
した。反応が実質的に完了した後、得られたカルバゾー
ルを、従来の方法で単離した。出発物質のビニルアミン
が式（５ａ）に示されるものであれば、保護基Ｙは除去
する。保護基の除去は、それ自体公知の方法で行うこと
ができる。例えば、トリフルオロアセテート保護基が存
在する場合、トリフルオロアセテート保護基を開裂する
ために、カルバゾールをテトラヒドロフランと混合した
プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、又
はそれらの混合物）中で、無機塩基（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等、好ましくは水酸化ナトリウム）
で、２５℃で１５分間処理する。あるいはまた、アミン
がｔ−ＢＯＣ基で保護されている場合、保護基は酸によ
る処理で除去することができる。得られた式（Ｉ）のピ
ロロカルバゾールは、好ましくはシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって単離精製することができる。
ａ）の保護されたビニルアミンを、芳香族炭化水素（好
ましくはトルエン）中に、溶解し、２〜３モル当量のマ
レイミド（好ましくは２モル当量）と共に６時間〜２４
時間（好ましくは１６時間）還流した。反応が実質的に
完了した後、ディールス・アルダー付加物を、好ましく
はシリカゲルクロマトグラフィーによって、単離精製し
た。この付加物は、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、ト
ルエン、塩化メチレン、好ましくはベンゼン）中に溶解
し、２〜３モル当量（好ましくは２モル当量）のジクロ
ロジシアノベンゾキノンで、２０℃〜５０℃（好ましく
は２５℃）で１５分〜３時間（好ましくは３０分）処理
した。反応が実質的に完了した後、得られたカルバゾー
ルを、従来の方法で単離した。出発物質のビニルアミン
が式（５ａ）に示されるものであれば、保護基Ｙは除去
する。保護基の除去は、それ自体公知の方法で行うこと
ができる。例えば、トリフルオロアセテート保護基が存
在する場合、トリフルオロアセテート保護基を開裂する
ために、カルバゾールをテトラヒドロフランと混合した
プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、又
はそれらの混合物）中で、無機塩基（水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等、好ましくは水酸化ナトリウム）
で、２５℃で１５分間処理する。あるいはまた、アミン
がｔ−ＢＯＣ基で保護されている場合、保護基は酸によ
る処理で除去することができる。得られた式（Ｉ）のピ
ロロカルバゾールは、好ましくはシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって単離精製することができる。
【００４３】式（Ｉ）の化合物は、対応する酸付加塩に
変換可能である。変換は、塩酸のような適切な酸の化学
量論量（例えば、三塩酸塩を生成するためには３モル当
量）での処理によって行われる。典型的には、遊離塩基
は、メタノール、エタノールといった極性有機溶媒中に
溶解し、酸は、水、メタノール又はエタノールに加えら
れる。温度は０℃〜５０℃に保たれる。対応する塩は、
自然に沈殿するか、極性の弱い溶媒を用いて溶液から取
り出すことができる。
変換可能である。変換は、塩酸のような適切な酸の化学
量論量（例えば、三塩酸塩を生成するためには３モル当
量）での処理によって行われる。典型的には、遊離塩基
は、メタノール、エタノールといった極性有機溶媒中に
溶解し、酸は、水、メタノール又はエタノールに加えら
れる。温度は０℃〜５０℃に保たれる。対応する塩は、
自然に沈殿するか、極性の弱い溶媒を用いて溶液から取
り出すことができる。
【００４４】式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、アンモニ
ア、重炭酸ナトリウムのような適切な塩基の過剰量で、
典型的には水性溶媒の存在下で０℃〜５０℃の温度で、
処理することにより対応する遊離塩基への分解が可能で
ある。遊離塩基の形態は、有機溶媒で抽出するといった
従来の方法で単離することができる。
ア、重炭酸ナトリウムのような適切な塩基の過剰量で、
典型的には水性溶媒の存在下で０℃〜５０℃の温度で、
処理することにより対応する遊離塩基への分解が可能で
ある。遊離塩基の形態は、有機溶媒で抽出するといった
従来の方法で単離することができる。
【００４５】式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1 が水素であり、
かつＲ2 が３−チオフェニルであるのが好ましい。Ｒ3
が水素であり、かつＲ4 が低級アルキルである化合物も
好ましく、Ｒ4 がメチルであればより好ましい。上記の
特徴を併せて有する化合物が更に好ましい。化合物が、
１，３−ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）
−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−
３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールである
ことが最も望ましい。
かつＲ2 が３−チオフェニルであるのが好ましい。Ｒ3
が水素であり、かつＲ4 が低級アルキルである化合物も
好ましく、Ｒ4 がメチルであればより好ましい。上記の
特徴を併せて有する化合物が更に好ましい。化合物が、
１，３−ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）
−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−
３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールである
ことが最も望ましい。
【００４６】本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣ
阻害剤であり、種々の悪性疾患を罹っている哺乳類、と
りわけヒトに対する治療のための化学療法剤として有効
である。この悪性疾患には、小葉肺癌、結腸癌、ＭＣＳ
７、１ＤＡ−ＭＢ−４３５及びＭＤＡ−Ｎ細胞系に相応
する乳房腫瘍、及びＣＨＯ／ＰＫＣ−εに相応するよう
なＰＫＣ過剰発現腫瘍などを含む。本発明の異なる化合
物は、通常使用されている方法によって測定可能である
ように、ある種の腫瘍に対しては、他の腫瘍とは相反し
て、より大きな活性度を示す。
阻害剤であり、種々の悪性疾患を罹っている哺乳類、と
りわけヒトに対する治療のための化学療法剤として有効
である。この悪性疾患には、小葉肺癌、結腸癌、ＭＣＳ
７、１ＤＡ−ＭＢ−４３５及びＭＤＡ−Ｎ細胞系に相応
する乳房腫瘍、及びＣＨＯ／ＰＫＣ−εに相応するよう
なＰＫＣ過剰発現腫瘍などを含む。本発明の異なる化合
物は、通常使用されている方法によって測定可能である
ように、ある種の腫瘍に対しては、他の腫瘍とは相反し
て、より大きな活性度を示す。
【００４７】プロテインキナーゼＣ阻害剤の試験管内の
活性は、γ−32ＡＴＰから32Ｐの合成ペプチド基質への
取り込みを測定することによって定量することができ
る。
活性は、γ−32ＡＴＰから32Ｐの合成ペプチド基質への
取り込みを測定することによって定量することができ
る。
【００４８】とりわけ悪性疾患の治療のための、化学療
法剤としての生体内活性は、例えば、(Maneckjee et a
l,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.89, 1169-1173 (F
eb.1992) に記載されているように、腫瘍阻害検定によ
って測定される。種々の検定が、例えばＨＴ−２９結腸
癌細胞、ＳＣＬＣ Ｈ８２細胞、ＣＨＯ／ＰＫＣ−β細
胞及びＣＨＯ／ＰＫＣ−ε細胞を使用して行うことがで
きる。
法剤としての生体内活性は、例えば、(Maneckjee et a
l,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.89, 1169-1173 (F
eb.1992) に記載されているように、腫瘍阻害検定によ
って測定される。種々の検定が、例えばＨＴ−２９結腸
癌細胞、ＳＣＬＣ Ｈ８２細胞、ＣＨＯ／ＰＫＣ−β細
胞及びＣＨＯ／ＰＫＣ−ε細胞を使用して行うことがで
きる。
【００４９】式（Ｉ）の化合物は、治療的に有効な用
量、例えば前述した疾患に対する治療を行うのに十分な
用量で投与される。本発明の化合物及び薬学的に許容し
うるその塩の投与は、同様の効用を与える薬剤の許容し
うるあらゆる投与形態によって行うことができる。
量、例えば前述した疾患に対する治療を行うのに十分な
用量で投与される。本発明の化合物及び薬学的に許容し
うるその塩の投与は、同様の効用を与える薬剤の許容し
うるあらゆる投与形態によって行うことができる。
【００５０】本発明の化合物のヒトへの用量は、まだ最
適化する必要があるが、一日の用量は体重に基づいて、
約０．１mg/kg 〜２０．０mg/kg 、好ましくは約０．５
mg/kg 〜１０．０mg/kg 、最も好ましくは約１．０mg/k
g 〜５．０mg/kg である。７０kgのヒトに対する投与と
しては、一日あたりの用量の範囲は、約７．０mg〜１４
００mg、好ましくは約３５．０mg〜７００mg、最も好ま
しくは７０mg〜３５０mgである。投与される活性化合物
の量は、現在治療中の対象及び疾患、苦痛の激しさ、投
与方法やその予定、及び投与を行う医師の判断に依るこ
とはもちろんである。
適化する必要があるが、一日の用量は体重に基づいて、
約０．１mg/kg 〜２０．０mg/kg 、好ましくは約０．５
mg/kg 〜１０．０mg/kg 、最も好ましくは約１．０mg/k
g 〜５．０mg/kg である。７０kgのヒトに対する投与と
しては、一日あたりの用量の範囲は、約７．０mg〜１４
００mg、好ましくは約３５．０mg〜７００mg、最も好ま
しくは７０mg〜３５０mgである。投与される活性化合物
の量は、現在治療中の対象及び疾患、苦痛の激しさ、投
与方法やその予定、及び投与を行う医師の判断に依るこ
とはもちろんである。
【００５１】前述の状態の治療に対して本発明の化合物
の使用においては、薬学的に許容しうる投与の形態で使
用することができる。式（Ｉ）の化合物は、単独でか、
又は他の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて投与
することができ、固体、半固体、液体若しくはエアゾー
ルの投薬形態で、例えば錠剤、カプセル、散薬、液体、
懸濁剤、坐剤、エアゾール等で投与することができる。
また、式（Ｉ）の化合物は、所定の速度での化合物の持
続性投与のため、沈積注射、浸透ポンプ、丸薬、経皮性
（電気的輸送を含む）膏薬等を含む持続性薬剤形態、又
は制御放出薬剤形態で、投与できるし、好ましくは正確
な用量の一回分の投与に適切な単位用量で投与すること
ができる。組成物は、典型的には従来の薬学的な担体又
は賦形剤、及び式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能
なその塩を含有する。加えて、これらの組成物は、他の
薬剤、製薬的剤、担体、補助剤、例えば多薬耐性可逆性
薬剤(multidrug resistance reversing agents) 等を含
んでもよい。
の使用においては、薬学的に許容しうる投与の形態で使
用することができる。式（Ｉ）の化合物は、単独でか、
又は他の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて投与
することができ、固体、半固体、液体若しくはエアゾー
ルの投薬形態で、例えば錠剤、カプセル、散薬、液体、
懸濁剤、坐剤、エアゾール等で投与することができる。
また、式（Ｉ）の化合物は、所定の速度での化合物の持
続性投与のため、沈積注射、浸透ポンプ、丸薬、経皮性
（電気的輸送を含む）膏薬等を含む持続性薬剤形態、又
は制御放出薬剤形態で、投与できるし、好ましくは正確
な用量の一回分の投与に適切な単位用量で投与すること
ができる。組成物は、典型的には従来の薬学的な担体又
は賦形剤、及び式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能
なその塩を含有する。加えて、これらの組成物は、他の
薬剤、製薬的剤、担体、補助剤、例えば多薬耐性可逆性
薬剤(multidrug resistance reversing agents) 等を含
んでもよい。
【００５２】一般的には、意図する投与形態によって、
薬学的に許容しうる組成物は、式（Ｉ）の化合物又は塩
を約０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量
％含有し、残りは適切な薬学的賦形剤、担体等である。
薬学的に許容しうる組成物は、式（Ｉ）の化合物又は塩
を約０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量
％含有し、残りは適切な薬学的賦形剤、担体等である。
【００５３】上記に詳述した条件の好ましい一つの様式
は、苦痛の程度にしたがって調整できる便利な毎日の投
薬養生法を用いた経口投与である。そのような経口投与
としては、薬学的に許容しうる無毒性組成物が、通常採
用される賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウ
ム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリ
ウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネ
シウム等を混合することによって形成される。このよう
な化合物は、溶液、懸濁液、錠剤、分散錠、丸薬、カプ
セル、散薬、持続性処方物等の形態をとる。
は、苦痛の程度にしたがって調整できる便利な毎日の投
薬養生法を用いた経口投与である。そのような経口投与
としては、薬学的に許容しうる無毒性組成物が、通常採
用される賦形剤、例えばマンニトール、ラクトース、澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウ
ム、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリ
ウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネ
シウム等を混合することによって形成される。このよう
な化合物は、溶液、懸濁液、錠剤、分散錠、丸薬、カプ
セル、散薬、持続性処方物等の形態をとる。
【００５４】組成物は、丸薬か錠剤の形をとるのが好ま
しく、そのために、組成物は、活性成分と共に、ラクト
ース、スクロース、リン酸二カルシウム等の希釈剤；ス
テアリン酸マグネシウム等の滑剤；及び澱粉、アラビア
ゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース及
びそれらの誘導体等の結合剤を含む。
しく、そのために、組成物は、活性成分と共に、ラクト
ース、スクロース、リン酸二カルシウム等の希釈剤；ス
テアリン酸マグネシウム等の滑剤；及び澱粉、アラビア
ゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース及
びそれらの誘導体等の結合剤を含む。
【００５５】薬学的に投与可能な液体の組成物は、例え
ば上記の活性化合物、及び、例えば水、食塩水、水性デ
キストロース、グリセロール、グリコール、エタノール
等の担体中の場合によっては薬学的に補助剤を、溶解、
分散等により調製し、溶液や懸濁液を形成することがで
きる。所望により、投与される薬学的組成物は、例えば
湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、具体的に
は、酢酸ナトリウムクエン酸ナトリウム、シクロデキス
トリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノ
ールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレエー
ト等の、少量の無毒性補助物質を含有してもよい。実際
にそのような薬剤形態を製造する方法は、当業者には公
知であるか、又は明らかであろうが、例えばRemington'
s Pharmaceutical Sciences(Mack出版、Penn., Easton
) 第１５版（１９７５年）を参照のこと。投与される
組成物又は配合物は、少なくとも治療対象の徴候を軽減
するのに有効な量で活性成分量を含む。
ば上記の活性化合物、及び、例えば水、食塩水、水性デ
キストロース、グリセロール、グリコール、エタノール
等の担体中の場合によっては薬学的に補助剤を、溶解、
分散等により調製し、溶液や懸濁液を形成することがで
きる。所望により、投与される薬学的組成物は、例えば
湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、具体的に
は、酢酸ナトリウムクエン酸ナトリウム、シクロデキス
トリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノ
ールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレエー
ト等の、少量の無毒性補助物質を含有してもよい。実際
にそのような薬剤形態を製造する方法は、当業者には公
知であるか、又は明らかであろうが、例えばRemington'
s Pharmaceutical Sciences(Mack出版、Penn., Easton
) 第１５版（１９７５年）を参照のこと。投与される
組成物又は配合物は、少なくとも治療対象の徴候を軽減
するのに有効な量で活性成分量を含む。
【００５６】０．００５％〜９５％の範囲の活性成分を
含有し、残部が無毒性の担体から成る投薬形態又は組成
物が製造される。
含有し、残部が無毒性の担体から成る投薬形態又は組成
物が製造される。
【００５７】経口投与のために、薬学的に許容しうる無
毒性の組成物は、通常使用される賦形剤、例えば、マン
ニトール、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロー
スナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシ
ウム、サッカリンナトリウム等の薬学的等級物のいくつ
かを混入することによって形成される。こうした化合物
は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、散薬、持続放出性
の形態をとる。このような組成物は、０．０１％〜９５
％、好ましくは０．１％〜５０％の活性成分を含有して
よい。
毒性の組成物は、通常使用される賦形剤、例えば、マン
ニトール、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロー
スナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシ
ウム、サッカリンナトリウム等の薬学的等級物のいくつ
かを混入することによって形成される。こうした化合物
は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、散薬、持続放出性
の形態をとる。このような組成物は、０．０１％〜９５
％、好ましくは０．１％〜５０％の活性成分を含有して
よい。
【００５８】固体の投与形態としては、例えば、炭酸プ
ロピレン、植物油若しくはトリグリセリド中の溶液又は
懸濁液を、好ましくはゼラチンカプセルに封入する。こ
のようなジエステル溶液及びその製造、及びカプセル封
入は、米国特許第４，３２８，２４５号；４，４０９，
２３９号；４，４１０，５４５号明細書に開示されてい
る。液体の投与形態としては、溶液、例えば、ポリエチ
レングリコール中の溶液を、十分な量の薬学的に許容し
うる液体担体、例えば水で、希釈すると容易に投与用の
計量ができる。
ロピレン、植物油若しくはトリグリセリド中の溶液又は
懸濁液を、好ましくはゼラチンカプセルに封入する。こ
のようなジエステル溶液及びその製造、及びカプセル封
入は、米国特許第４，３２８，２４５号；４，４０９，
２３９号；４，４１０，５４５号明細書に開示されてい
る。液体の投与形態としては、溶液、例えば、ポリエチ
レングリコール中の溶液を、十分な量の薬学的に許容し
うる液体担体、例えば水で、希釈すると容易に投与用の
計量ができる。
【００５９】あるいは、液体又は半固体経口配合物は、
活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセ
リド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロ
ピレン）等に、溶解又は分散し、これらの溶液又は懸濁
液を硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルに封入して製造
できる。
活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセ
リド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロ
ピレン）等に、溶解又は分散し、これらの溶液又は懸濁
液を硬ゼラチン又は軟ゼラチンカプセルに封入して製造
できる。
【００６０】その他の有効な配合物については、米国特
許第２８，８１９号及び４，３５８，６０３号明細書に
開示されている。
許第２８，８１９号及び４，３５８，６０３号明細書に
開示されている。
【００６１】非経口投与は、通常、皮下注射、筋肉内注
射又は静脈注射のいずれかの注射で特徴づけられる。注
射可能な薬物は、従来の形態、すなわち溶液、又は懸濁
液、注射の前に液体中で溶液又は懸濁液をつくるのに適
切な固形物の形態、又は乳化剤として調製できる。適切
な賦形剤は、例えば水、食塩水、デキストロース、グリ
セロール、エタノール等である。加えて、所望であれ
ば、投与される薬学的な化合物は、少量の無毒補助基
質、例えば湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤溶解増強剤、具
体的には酢酸ナトリウム、モノウラリル酸ソルビタン、
トリエタノールアミンオレエート、シクロデキシトリン
等も含有してもよい。ごく最近考案された非経口投与の
手段としては、除放性又は持続放出性の方式、例えば一
定量の投与量を維持するなどの方法が採用される。米国
特許第３，７１０，７９５号明細書を参照のこと。
射又は静脈注射のいずれかの注射で特徴づけられる。注
射可能な薬物は、従来の形態、すなわち溶液、又は懸濁
液、注射の前に液体中で溶液又は懸濁液をつくるのに適
切な固形物の形態、又は乳化剤として調製できる。適切
な賦形剤は、例えば水、食塩水、デキストロース、グリ
セロール、エタノール等である。加えて、所望であれ
ば、投与される薬学的な化合物は、少量の無毒補助基
質、例えば湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤溶解増強剤、具
体的には酢酸ナトリウム、モノウラリル酸ソルビタン、
トリエタノールアミンオレエート、シクロデキシトリン
等も含有してもよい。ごく最近考案された非経口投与の
手段としては、除放性又は持続放出性の方式、例えば一
定量の投与量を維持するなどの方法が採用される。米国
特許第３，７１０，７９５号明細書を参照のこと。
【００６２】このような非経口組成物に含まれる活性成
分の割合は、組成物の活性度及び投薬対象の必要度ばか
りでなく、その化合物に特有の性質に依るところが大き
い。しかしながら溶液中の活性成分の割合が、０．０１
％〜１０％であれば採用可能であり、組成物が上記のパ
ーセントにまで希釈される固体であれば、より高いパー
センテージであろう。組成物が、溶液中で０．２％〜２
％の活性剤を含むのが好ましい。
分の割合は、組成物の活性度及び投薬対象の必要度ばか
りでなく、その化合物に特有の性質に依るところが大き
い。しかしながら溶液中の活性成分の割合が、０．０１
％〜１０％であれば採用可能であり、組成物が上記のパ
ーセントにまで希釈される固体であれば、より高いパー
センテージであろう。組成物が、溶液中で０．２％〜２
％の活性剤を含むのが好ましい。
【００６３】活性化合物単独又はそれと他の薬学的に許
容しうる賦形剤との組合せの鼻用溶液も投与が可能であ
る。
容しうる賦形剤との組合せの鼻用溶液も投与が可能であ
る。
【００６４】活性組成物又は塩の配合物は、噴霧用のエ
アゾール若しくは溶液として、又は吹き入れ器用の微粒
子状の粉状物として、単独で又はラクトースのような不
活性担体と組合せて気管に投与してもよい。そのような
場合、配合物の粒子は５０ミクロン未満、好ましくは１
０ミクロン未満の直径を有する。
アゾール若しくは溶液として、又は吹き入れ器用の微粒
子状の粉状物として、単独で又はラクトースのような不
活性担体と組合せて気管に投与してもよい。そのような
場合、配合物の粒子は５０ミクロン未満、好ましくは１
０ミクロン未満の直径を有する。
【００６５】以下の製造例及び実施例は、当業者が本発
明をより明確に理解し、本発明を実施できるようにする
ためのものである。以下の製造例及び実施例は、本発明
の範囲を限定するものではなく、単に本発明を例示し説
明するものと考えられるべきである。
明をより明確に理解し、本発明を実施できるようにする
ためのものである。以下の製造例及び実施例は、本発明
の範囲を限定するものではなく、単に本発明を例示し説
明するものと考えられるべきである。
【００６６】
実施例１ 式（２）の化合物の製造 １Ａ．Ｒ1 が水素の場合 メタノール４０ml中の、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チルインドール（５．４ｇ）（Acta. Chim. Acad. Sci.
Hung.，Vol 34 p439 (1962)）の溶液を、ヨウ化メチル
（１５ml）と混合し、３時間放置した。溶媒を蒸発させ
てガラス状物を得、これにトリフェニルホスフィン（１
１．６ｇ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０
０ml）を加えた。混合物を一晩還流し、その後ＤＭＦの
大部分を減圧留去し、残渣をベンゼン（７５ml）と共に
こねた。こうして生成した結晶をろ別し、少量のベンゼ
ンで洗浄し、真空乾燥して、インドール−２−メチルト
リフェニルホスホニウムヨージド（１０．４ｇ）を得
た。
チルインドール（５．４ｇ）（Acta. Chim. Acad. Sci.
Hung.，Vol 34 p439 (1962)）の溶液を、ヨウ化メチル
（１５ml）と混合し、３時間放置した。溶媒を蒸発させ
てガラス状物を得、これにトリフェニルホスフィン（１
１．６ｇ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０
０ml）を加えた。混合物を一晩還流し、その後ＤＭＦの
大部分を減圧留去し、残渣をベンゼン（７５ml）と共に
こねた。こうして生成した結晶をろ別し、少量のベンゼ
ンで洗浄し、真空乾燥して、インドール−２−メチルト
リフェニルホスホニウムヨージド（１０．４ｇ）を得
た。
【００６７】１Ｂ．Ｒ1 を変えた場合 ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルインドールの代わり
に、所望のＲ1 の置換基で置換したジエチルアミノメチ
ルインドールを使用した以外は、実施例１Ａの手順に従
い、式（２）（式中、Ｒ1 は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル等である）の対応する化合
物、例えば、４−メチルインドール−２−メチルトリフ
ェニルホスホニウムヨージド；５−エチルインドール−
２−メチルトリフェニルホスホニウムヨージド；６−ｎ
−プロピルインドール−２−メチルトリフェニルホスホ
ニウムヨージド；及び７−ｎ−ブチルインドール−２−
トリフェニルホスホニウムヨージドを得た。
に、所望のＲ1 の置換基で置換したジエチルアミノメチ
ルインドールを使用した以外は、実施例１Ａの手順に従
い、式（２）（式中、Ｒ1 は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル等である）の対応する化合
物、例えば、４−メチルインドール−２−メチルトリフ
ェニルホスホニウムヨージド；５−エチルインドール−
２−メチルトリフェニルホスホニウムヨージド；６−ｎ
−プロピルインドール−２−メチルトリフェニルホスホ
ニウムヨージド；及び７−ｎ−ブチルインドール−２−
トリフェニルホスホニウムヨージドを得た。
【００６８】実施例２ 式（３）の化合物の製造 ２Ａ．Ｒ1 が水素であり、そしてＲ2 がチオフェン−３
−イルである場合 ジメチルスルホキシド６０ml中の、インドール−２−メ
チルトリフェニルホスホスホニウムヨージド１．０４ｇ
の溶液に、チオフェン−３−カルボキシアルデヒド１７
５μl を加え、続いて１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ−７−エン２５０μl を加えた。この
混合物を窒素ガス下で４０℃で１時間、次いで８０℃で
２時間撹拌し、最後に２０℃で一晩撹拌した。この混合
物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を
乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールから結晶
化して精製した。２−〔２−（チオフェン−３−イル）
ビニル〕インドールの収量は２００mgであった（収率４
４％）。
−イルである場合 ジメチルスルホキシド６０ml中の、インドール−２−メ
チルトリフェニルホスホスホニウムヨージド１．０４ｇ
の溶液に、チオフェン−３−カルボキシアルデヒド１７
５μl を加え、続いて１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデカ−７−エン２５０μl を加えた。この
混合物を窒素ガス下で４０℃で１時間、次いで８０℃で
２時間撹拌し、最後に２０℃で一晩撹拌した。この混合
物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を
乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールから結晶
化して精製した。２−〔２−（チオフェン−３−イル）
ビニル〕インドールの収量は２００mgであった（収率４
４％）。
【００６９】２Ｂ．Ｒ1 、Ｒ2 を変えた場合 場合によりインドール−２−メチルトリフェニルホスホ
ニウムヨージドの代わりに、例えば上記実施例１の方法
で製造した式（２）の他の化合物を使用し、場合により
チオフェン−３−カルボキシアルデヒドの代わりに、式
Ｒ2 ＣＨＯの他の化合物を使用した以外は、実施例２Ａ
の手順に従い、式（３）の以下の化合物を得た：２−
〔２−（チオフェン−２−イル）ビニル〕インドール；
２−〔２−（フラン−３−イル）ビニル〕インドール；
２−〔２−（ピロ−ル−３−イル）ビニル〕インドー
ル；２−〔２−（ピリジン−３−イル）ビニル〕インド
ール；４−メチル−２−〔２−（チオフェン−３−イ
ル）ビニル〕インドール；５−エチル−２−〔２−（チ
オフェン−３−イル）ビニル〕インドール；６−ｎ−プ
ロピル−２−〔２−（チオフェン−３−イル）ビニル〕
インドール；及び７−ｎ−ブチル−２−〔２−（チオフ
ェン−３−イル）ビニル〕インドール。
ニウムヨージドの代わりに、例えば上記実施例１の方法
で製造した式（２）の他の化合物を使用し、場合により
チオフェン−３−カルボキシアルデヒドの代わりに、式
Ｒ2 ＣＨＯの他の化合物を使用した以外は、実施例２Ａ
の手順に従い、式（３）の以下の化合物を得た：２−
〔２−（チオフェン−２−イル）ビニル〕インドール；
２−〔２−（フラン−３−イル）ビニル〕インドール；
２−〔２−（ピロ−ル−３−イル）ビニル〕インドー
ル；２−〔２−（ピリジン−３−イル）ビニル〕インド
ール；４−メチル−２−〔２−（チオフェン−３−イ
ル）ビニル〕インドール；５−エチル−２−〔２−（チ
オフェン−３−イル）ビニル〕インドール；６−ｎ−プ
ロピル−２−〔２−（チオフェン−３−イル）ビニル〕
インドール；及び７−ｎ−ブチル−２−〔２−（チオフ
ェン−３−イル）ビニル〕インドール。
【００７０】実施例３ 式（４）の化合物の製造 ３Ａ．Ｒ1 が水素であり、そしてＲ2 がチオフェン−３
−イルである場合 ２−〔２−（チオフェン−３−イル）ビニル〕インドー
ル（２００mg）の溶液を、ジメチルホルムアミド３mlに
溶解し、水素化カリウム４０mgで２５℃で１５分間処理
した。次いで、１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ）プロパン（５００mg）を加え、反応混
合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を、ジエチルエー
テルと水とに分配した後、有機相を乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣を、分取用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）により
精製した。１−〔３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）プロピル〕−２−〔２−（チオフェン−３−イ
ル）ビニル〕インドールの収量は３３０mgであった（収
率７１％）。
−イルである場合 ２−〔２−（チオフェン−３−イル）ビニル〕インドー
ル（２００mg）の溶液を、ジメチルホルムアミド３mlに
溶解し、水素化カリウム４０mgで２５℃で１５分間処理
した。次いで、１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ）プロパン（５００mg）を加え、反応混
合物を２５℃で一晩撹拌した。混合物を、ジエチルエー
テルと水とに分配した後、有機相を乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣を、分取用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）により
精製した。１−〔３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）プロピル〕−２−〔２−（チオフェン−３−イ
ル）ビニル〕インドールの収量は３３０mgであった（収
率７１％）。
【００７１】この物質をテトラヒドロフラン２ml中に溶
解し、１M フッ化テトラブチルアンモニウム２mlの溶液
で２５℃で２時間処理した。この混合物をジエチルエー
テルと水とに分配した後、有機相を乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣を、分取用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）により
精製した。１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−〔２
−（チオフェン−３−イル）ビニル〕インドール１２１
mgを得た（収率６８％）。
解し、１M フッ化テトラブチルアンモニウム２mlの溶液
で２５℃で２時間処理した。この混合物をジエチルエー
テルと水とに分配した後、有機相を乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣を、分取用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）により
精製した。１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−〔２
−（チオフェン−３−イル）ビニル〕インドール１２１
mgを得た（収率６８％）。
【００７２】３Ｂ．Ｒ1 及びＲ2 を変えた場合 ２−〔２−（チオフェン−３−イル）ビニル〕インドー
ルの代わりに、例えば上記実施例２で製造した式（３）
の他の化合物を使用した以外は、実施例３Ａの手順に従
い、式（４）の対応するヒドロキシプロピル化合物を得
た。
ルの代わりに、例えば上記実施例２で製造した式（３）
の他の化合物を使用した以外は、実施例３Ａの手順に従
い、式（４）の対応するヒドロキシプロピル化合物を得
た。
【００７３】実施例４ 式（５ａ）の化合物の製造 ４Ａ．Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がチオフェン−３−イル
であり、Ｒ3 が水素であり、そしてＲ4 がメチルである
場合 塩化メチレン３ml中の、１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−２−〔２−（チオフェン−３−イル）ビニル〕イ
ンドール（１２１mg）溶液を、２，６−ルチジン１２０
μl で処理し、０℃に冷却した。トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物（１００μl ）を加え、３０分撹拌した
後、４０％メチルアミン水溶液５mlを導入し、反応混合
物を２５℃で３時間撹拌した。更に、０℃で１２時間撹
拌した後、反応混合物を塩化メチレンと水とに分配し、
有機相を乾燥し、溶媒を減圧留去した。分取用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メ
チレンで溶出）に付し、１−〔（３−メチルアミノ）プ
ロピル〕−２−〔２−（チオフェン−３−イル）ビニ
ル〕インドール８３mgを得た（収率６７％）。この生成
物を、ピリジン１５０μl を含有する塩化メチレン３ml
に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（４０μl ）を加え
た。３０分後に、混合物を、ジエチルエーテルと重炭酸
ナトリウム水溶液とに分配し、有機相を乾燥し、溶媒を
減圧留去した。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付し、１
−〔３−（Ｎ−メチルトリフルオロメチルアセトアミ
ド）プロピル〕−２−〔２−（チオフェン−３−イル）
ビニル〕インドール８０mgを得た（収率７３％）。
であり、Ｒ3 が水素であり、そしてＲ4 がメチルである
場合 塩化メチレン３ml中の、１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−２−〔２−（チオフェン−３−イル）ビニル〕イ
ンドール（１２１mg）溶液を、２，６−ルチジン１２０
μl で処理し、０℃に冷却した。トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物（１００μl ）を加え、３０分撹拌した
後、４０％メチルアミン水溶液５mlを導入し、反応混合
物を２５℃で３時間撹拌した。更に、０℃で１２時間撹
拌した後、反応混合物を塩化メチレンと水とに分配し、
有機相を乾燥し、溶媒を減圧留去した。分取用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メ
チレンで溶出）に付し、１−〔（３−メチルアミノ）プ
ロピル〕−２−〔２−（チオフェン−３−イル）ビニ
ル〕インドール８３mgを得た（収率６７％）。この生成
物を、ピリジン１５０μl を含有する塩化メチレン３ml
に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（４０μl ）を加え
た。３０分後に、混合物を、ジエチルエーテルと重炭酸
ナトリウム水溶液とに分配し、有機相を乾燥し、溶媒を
減圧留去した。分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（３：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付し、１
−〔３−（Ｎ−メチルトリフルオロメチルアセトアミ
ド）プロピル〕−２−〔２−（チオフェン−３−イル）
ビニル〕インドール８０mgを得た（収率７３％）。
【００７４】４Ｂ．Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及びＲ4 を変え
た場合 場合により１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−〔２
−（チオフェン−３−イル）ビニル〕インドールの代わ
りに、例えば上記実施例３で製造した式（４）の化合物
を使用した以外は、実施例４Ａと同様の手順に従い、式
（５）及び（５ａ）の対応する化合物を得た。
た場合 場合により１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−〔２
−（チオフェン−３−イル）ビニル〕インドールの代わ
りに、例えば上記実施例３で製造した式（４）の化合物
を使用した以外は、実施例４Ａと同様の手順に従い、式
（５）及び（５ａ）の対応する化合物を得た。
【００７５】実施例５ 式（Ｉ）の化合物の製造 ５Ａ．Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 がチオフェン−３−イル
であり、Ｒ3 が水素であり、そしてＲ4 がメチルである
場合 トルエン２ml中の１−〔３−（Ｎ−メチルトリフルオロ
メチルアセトアミド）プロピル〕−２−〔２−（チオフ
ェン−３−イル）ビニル〕インドール（８０mg）の溶液
を、マレイミド４０mgで処理した。一晩還流後、溶媒を
減圧留去し、残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにより精製し、ディールス−アルダー付加物２０
mgを得た（収率２０％）。1 H NMR (CDCl3):7.96(m,1H),7.35-7.15(m,4H),7.13(m,1
H),7.02(m,1H),4.40(d,1H),4.13(t,2H),3.73(m,2H),3.4
5(t,2H),3.12(m,2H),3.06(s,3H),2.02(5.2H)
であり、Ｒ3 が水素であり、そしてＲ4 がメチルである
場合 トルエン２ml中の１−〔３−（Ｎ−メチルトリフルオロ
メチルアセトアミド）プロピル〕−２−〔２−（チオフ
ェン−３−イル）ビニル〕インドール（８０mg）の溶液
を、マレイミド４０mgで処理した。一晩還流後、溶媒を
減圧留去し、残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにより精製し、ディールス−アルダー付加物２０
mgを得た（収率２０％）。1 H NMR (CDCl3):7.96(m,1H),7.35-7.15(m,4H),7.13(m,1
H),7.02(m,1H),4.40(d,1H),4.13(t,2H),3.73(m,2H),3.4
5(t,2H),3.12(m,2H),3.06(s,3H),2.02(5.2H)
【００７６】この物質をベンゼン３ml中に溶解し、ジク
ロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）２０mgで処理し
た。２０分後、別のＤＤＱ１０mgを加えた。１０分後、
反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（２：１の
ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付した。この方法によ
り、１，３−ジオキソ−６−（Ｎ−メチルトリフルオロ
メチルアセトアミド）−１，２，３，６−テトラヒドロ
−４−（チオフェン−３−イル）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕カルバゾール１８mgを黄色の泡沫状で得た。
ロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）２０mgで処理し
た。２０分後、別のＤＤＱ１０mgを加えた。１０分後、
反応混合物を分取用薄層クロマトグラフィー（２：１の
ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出）に付した。この方法によ
り、１，３−ジオキソ−６−（Ｎ−メチルトリフルオロ
メチルアセトアミド）−１，２，３，６−テトラヒドロ
−４−（チオフェン−３−イル）−ピロロ〔３，４−
ｃ〕カルバゾール１８mgを黄色の泡沫状で得た。
【００７７】この生成物を１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ４
ml中に溶解し、１M ＮａＯＨ１mlを加えた。１５分間撹
拌の後、混合物を塩化メチレンと水とに分配した。有機
相を分離し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層ク
ロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％メタノ−ル
で溶出）に付し、１，３−ジオキソ−６−（３−メチル
アミノプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４
−（チオフェン−３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カ
ルバゾール１５mgを得た。1 H NMR (d6-DMSO):8.96(d,H),8.00(s,1H),7.95(m,1H),
7.74(d,1H),7.62(m,3H),7.35(t,1H),4.59(t,2H),2.55
(t,2H),2.29(s,3H),1.97(t,2H).Ｃ22Ｈ19Ｎ3 Ｏ2Ｓとし
てＨＲＭＳの計算値：３８９．１１９７；実測値３８
９．１１９８。
ml中に溶解し、１M ＮａＯＨ１mlを加えた。１５分間撹
拌の後、混合物を塩化メチレンと水とに分配した。有機
相を分離し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層ク
ロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％メタノ−ル
で溶出）に付し、１，３−ジオキソ−６−（３−メチル
アミノプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４
−（チオフェン−３−イル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カ
ルバゾール１５mgを得た。1 H NMR (d6-DMSO):8.96(d,H),8.00(s,1H),7.95(m,1H),
7.74(d,1H),7.62(m,3H),7.35(t,1H),4.59(t,2H),2.55
(t,2H),2.29(s,3H),1.97(t,2H).Ｃ22Ｈ19Ｎ3 Ｏ2Ｓとし
てＨＲＭＳの計算値：３８９．１１９７；実測値３８
９．１１９８。
【００７８】Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 を変えた場合 １−〔３−（Ｎ−メチルトリフルオロメチルアセトアミ
ド）プロピル〕−２−〔２−（チオフェン−３−イル）
ビニル〕インドールの代わりに、例えば上記実施例４Ｂ
のように製造した式（５）又は（５ａ）の他の化合物を
使用した以外は、実施例５Ａの手順に従って、式（Ｉ）
の対応するピロロカルバゾール誘導体を得た。
ド）プロピル〕−２−〔２−（チオフェン−３−イル）
ビニル〕インドールの代わりに、例えば上記実施例４Ｂ
のように製造した式（５）又は（５ａ）の他の化合物を
使用した以外は、実施例５Ａの手順に従って、式（Ｉ）
の対応するピロロカルバゾール誘導体を得た。
【００７９】実施例６ この実施例は、式（Ｉ）の活性化合物、例えば１，３−
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む、経口
投与用の代表的な薬学的な配合物の製造法を示す。
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む、経口
投与用の代表的な薬学的な配合物の製造法を示す。
【００８０】 成 分 １錠あたりの量(mg) 活性化合物 ２００ 噴霧乾燥ラクトース １４８ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記の成分を、混合し、硬殻ゼラチンカプセルに導入し
た。例えば，実施例１〜６により製造した式（Ｉ）の他
の化合物は、本実施例の経口投与可能な配合物の製造に
おいて、活性化合物として使用することができる。
た。例えば，実施例１〜６により製造した式（Ｉ）の他
の化合物は、本実施例の経口投与可能な配合物の製造に
おいて、活性化合物として使用することができる。
【００８１】実施例７ この実施例は、式（Ｉ）の活性化合物、例えば１，３−
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む、経口
投与用の別の代表的な薬学的配合物を示す製造法を示
す。
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む、経口
投与用の別の代表的な薬学的配合物を示す製造法を示
す。
【００８２】 成 分 １錠あたりの量(mg) 活性化合物 ４００ コーンスターチ ５０ ラクトース １４５ ステアリン酸マグネシウム ５ 上記の成分を、十分混合し、切れ目が一本ついている錠
剤に型押しした。例えば、実施例１〜６により製造した
式（Ｉ）の他の化合物は、本実施例の経口投与可能な配
合物の製造において、活性化合物として使用することが
できる。
剤に型押しした。例えば、実施例１〜６により製造した
式（Ｉ）の他の化合物は、本実施例の経口投与可能な配
合物の製造において、活性化合物として使用することが
できる。
【００８３】実施例８ この実施例は、式（Ｉ）の活性化合物、例えば１，３−
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む代表的
な薬学的な配合物の製造法を示す。
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む代表的
な薬学的な配合物の製造法を示す。
【００８４】以下の組成を有する経口投与用懸濁液を製
造した： 成 分 量 活性化合物 １．０ｇ フマル酸 ０．５ｇ 塩化ナトリウム ２．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ グラニュー糖 ２５．５ｇ ソルビトール（７０％溶液） １２．８５ｇ Ｖｅｅｇｕｍ Ｋ（バンダービルト社）１．０ｇ 着香料 ０．０３５ml 着色剤 ０．５mg 蒸留水 ｑ．ｓ．〜１００ml 例えば、実施例１〜６により製造した式（Ｉ）の他の化
合物は、本実施例の経口投与可能な配合物の製造におい
て、活性化合物として使用することができる。
造した： 成 分 量 活性化合物 １．０ｇ フマル酸 ０．５ｇ 塩化ナトリウム ２．０ｇ メチルパラベン ０．１ｇ グラニュー糖 ２５．５ｇ ソルビトール（７０％溶液） １２．８５ｇ Ｖｅｅｇｕｍ Ｋ（バンダービルト社）１．０ｇ 着香料 ０．０３５ml 着色剤 ０．５mg 蒸留水 ｑ．ｓ．〜１００ml 例えば、実施例１〜６により製造した式（Ｉ）の他の化
合物は、本実施例の経口投与可能な配合物の製造におい
て、活性化合物として使用することができる。
【００８５】実施例９ この実施例は、式（Ｉ）の活性化合物、例えば１，３−
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む、代表
的な薬学的配合物の製造法を示す。
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む、代表
的な薬学的配合物の製造法を示す。
【００８６】以下の成分を有するpH７．４に緩衝化した
注射製剤を製造した： 成 分 量 活性化合物 ０．２ｇ 酢酸ナトリウム緩衝液（０．４M) ２．０ml 塩酸（１N) ｑ．ｓ．〜pH７．４ 水（蒸留・滅菌） ｑ．ｓ．〜２０ml 例えば、実施例１〜６により製造した式（Ｉ）の他の化
合物は、本実施例の注射製剤の製造において、活性化合
物として使用することができる。
注射製剤を製造した： 成 分 量 活性化合物 ０．２ｇ 酢酸ナトリウム緩衝液（０．４M) ２．０ml 塩酸（１N) ｑ．ｓ．〜pH７．４ 水（蒸留・滅菌） ｑ．ｓ．〜２０ml 例えば、実施例１〜６により製造した式（Ｉ）の他の化
合物は、本実施例の注射製剤の製造において、活性化合
物として使用することができる。
【００８７】実施例１０ この実施例は、式（Ｉ）の活性化合物、例えば１，３−
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む、代表
的な薬学的配合物の製造法を示す。
ジオキソ−６−（３−メチルアミノプロピル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオフェン−３−イ
ル）−ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾールを含む、代表
的な薬学的配合物の製造法を示す。
【００８８】以下の成分を有する総量２．５グラムの坐
薬を、製造した：
薬を、製造した：
【００８９】 量 活性化合物 ５００mg ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ−１５* 残量 （＊飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Riches-Nelso
n,Inc., New York,N.Y. 社の製品） 例えば，実施例１〜６により製造された式（Ｉ）の他の
化合物は、本実施例の坐薬製造における活性化合物とし
て使用することができる。
n,Inc., New York,N.Y. 社の製品） 例えば，実施例１〜６により製造された式（Ｉ）の他の
化合物は、本実施例の坐薬製造における活性化合物とし
て使用することができる。
【００９０】実施例１１ 活性を利用するプロテインキナーゼＣ阻害検定の試験管
内（In Vitro）での測定 プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害活性は、γ−32Ｐ
ＡＴＰから合成ペプチド基質への32Ｐの混入度を測定
することにより定量化された。阻害の能力は、ラットの
脳からのＰＫＣのβ1 イソチームと、合成ペプチド基質
ala-lys-arg-arg-arg-leu-ser-ser-leu-arg-ala とを使
用して測定した。
内（In Vitro）での測定 プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害活性は、γ−32Ｐ
ＡＴＰから合成ペプチド基質への32Ｐの混入度を測定
することにより定量化された。阻害の能力は、ラットの
脳からのＰＫＣのβ1 イソチームと、合成ペプチド基質
ala-lys-arg-arg-arg-leu-ser-ser-leu-arg-ala とを使
用して測定した。
【００９１】トリス−塩酸２５mM（pH７．５）、Ｍｇ
（ＮＯ3 ）２．５mM、ＥＧＴＡ１．０mM、基質２０μM
、ホスファチジルセリン（ＰＳ）１μg/ml、ジアシル
グリセロール（ジ−Ｃ８）５×１０-6M 、及びＡＴＰ５
０μM を含む反応混合物を、γ−32Ｐ ＡＴＰ（＞５０
００Ci/mmol ）と共に活動電位を起こさせて、反応ごと
に約１０6 ＣＰＭ及びウェルあたり５０μl 中のＰＫＣ
０．０８μg/mlを得た。この検定は、種々の濃縮物を加
えた試験化合物を用いた場合と、用いなかった場合とで
行った。室温で５分間インキュベートした後、５０％Ｔ
ＣＡ溶液０．２V を加えて、反応を停止した。各ウェル
（対照、及び試験化合物）から３０μl の試料を、What
man Ｐ−８１イオン交換クロマトグラフィー紙の上にス
ポットした。３２−Ｐの混入は、Beckmann ＬＳ ５０
００ ＴＡ液体シンチレーション計数器上で数えた。５
×１０-6M ｄｉＣ８、及びホスファチジルセリン１μg/
mlによって活性化されたＰＫＣの阻害率は以下の式： 阻害率＝１．０−〔（試料ＣＰＭ−基礎ＣＰＭ）／（総
ＣＰＭ−基礎ＣＰＭ）〕×１００ によって決定し、５０％阻害率を達成するのに必要な濃
度を決定した。
（ＮＯ3 ）２．５mM、ＥＧＴＡ１．０mM、基質２０μM
、ホスファチジルセリン（ＰＳ）１μg/ml、ジアシル
グリセロール（ジ−Ｃ８）５×１０-6M 、及びＡＴＰ５
０μM を含む反応混合物を、γ−32Ｐ ＡＴＰ（＞５０
００Ci/mmol ）と共に活動電位を起こさせて、反応ごと
に約１０6 ＣＰＭ及びウェルあたり５０μl 中のＰＫＣ
０．０８μg/mlを得た。この検定は、種々の濃縮物を加
えた試験化合物を用いた場合と、用いなかった場合とで
行った。室温で５分間インキュベートした後、５０％Ｔ
ＣＡ溶液０．２V を加えて、反応を停止した。各ウェル
（対照、及び試験化合物）から３０μl の試料を、What
man Ｐ−８１イオン交換クロマトグラフィー紙の上にス
ポットした。３２−Ｐの混入は、Beckmann ＬＳ ５０
００ ＴＡ液体シンチレーション計数器上で数えた。５
×１０-6M ｄｉＣ８、及びホスファチジルセリン１μg/
mlによって活性化されたＰＫＣの阻害率は以下の式： 阻害率＝１．０−〔（試料ＣＰＭ−基礎ＣＰＭ）／（総
ＣＰＭ−基礎ＣＰＭ）〕×１００ によって決定し、５０％阻害率を達成するのに必要な濃
度を決定した。
【００９２】本発明の化合物は、上記の方法により試験
した場合、プロテインキナ−ゼＣの活性阻害剤である；
例えば、１，３−ジオキソ−６−（３−メチルアミノプ
ロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオ
フェン−３−イル）ピロロ〔３、４−ｃ〕カルバゾール
−ＩＣ50 ３０nM
した場合、プロテインキナ−ゼＣの活性阻害剤である；
例えば、１，３−ジオキソ−６−（３−メチルアミノプ
ロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（チオ
フェン−３−イル）ピロロ〔３、４−ｃ〕カルバゾール
−ＩＣ50 ３０nM
【００９３】実施例１２ 活性を利用する小葉肺癌異種移植検定の生体外（In Viv
o ）での測定 この方法は、Maneckjee et al., Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA. Vol 89,1169-1173(Feb.1992)に、記載されてい
る方法を変形したものである。Ｈ８２小葉肺癌（ＳＣＬ
Ｃ）細胞は、冷凍保存されたものを解凍し、ＲＰＭＩ中
で培養した。注射の前に、細胞をトリプシン化し、計数
を行い、ＰＢＳ：溶解された基底膜製剤（Matrigel商
標）（１：２）の中で再懸濁し、５×１０5 又は１．５
×１０6 cells/mlに濃縮した。４〜５週令の雌の無胸腺
マウス（Harlan Sprague Dawley ）を、接種試験の前日
に、１匹あたり２００Ｒの照射を行い、１匹あたりＳＣ
ＬＣ０．２mlの側腹部への皮下注射（１匹あたり、１×
１０5 又は３×１０5 のＳＣＬＣ細胞）を行った。３０
匹のマウスのグループは、一日に一回（ＤＭＳＯ中に溶
解し、ＰＢＳ中２０％ＤＭＳＯの最終賦形剤に希釈し
た）試料化合物１０mg/kg を腹膜内投与により処置し
た。治療は接種２時間後に開始し、４５日間継続した。
賦形剤で処置したマウスと未処置のマウスを対照として
用いた。
o ）での測定 この方法は、Maneckjee et al., Proc. Natl. Acad. Sc
i. USA. Vol 89,1169-1173(Feb.1992)に、記載されてい
る方法を変形したものである。Ｈ８２小葉肺癌（ＳＣＬ
Ｃ）細胞は、冷凍保存されたものを解凍し、ＲＰＭＩ中
で培養した。注射の前に、細胞をトリプシン化し、計数
を行い、ＰＢＳ：溶解された基底膜製剤（Matrigel商
標）（１：２）の中で再懸濁し、５×１０5 又は１．５
×１０6 cells/mlに濃縮した。４〜５週令の雌の無胸腺
マウス（Harlan Sprague Dawley ）を、接種試験の前日
に、１匹あたり２００Ｒの照射を行い、１匹あたりＳＣ
ＬＣ０．２mlの側腹部への皮下注射（１匹あたり、１×
１０5 又は３×１０5 のＳＣＬＣ細胞）を行った。３０
匹のマウスのグループは、一日に一回（ＤＭＳＯ中に溶
解し、ＰＢＳ中２０％ＤＭＳＯの最終賦形剤に希釈し
た）試料化合物１０mg/kg を腹膜内投与により処置し
た。治療は接種２時間後に開始し、４５日間継続した。
賦形剤で処置したマウスと未処置のマウスを対照として
用いた。
【００９４】統計分析：フィッシャー厳格テスト（Fish
er Exact test)〔Kendall M., Stuart A. 著, The Adva
nced Theory of Statistics, Vol 2（MacMillan Pub. C
o.NY,1979)〕を用いて、グループ間の腫瘍発生頻度を比
較した。マン・ホイットニー・Ｕテスト(The Mann Whit
ney U test) 〔Hollander N., Wolfe D.A., Non-parame
tric Statistical Methods (John Wiley and Sons, NY.
1973)〕は、生存時間の差異比較に用い、ログランク・
テスト（Log Rank Test)〔Kalbfleisch J.O.,Prentice
R.L. The Statistical Analysis of Failure Time Data
(John Wileyand Sons, NY, 1980) 〕は、各腫瘍が２０
００mm3 に達するまでの時間の比較に用いた。この方法
で試験した場合、本発明の化合物が腫瘍成長を阻害し
た。
er Exact test)〔Kendall M., Stuart A. 著, The Adva
nced Theory of Statistics, Vol 2（MacMillan Pub. C
o.NY,1979)〕を用いて、グループ間の腫瘍発生頻度を比
較した。マン・ホイットニー・Ｕテスト(The Mann Whit
ney U test) 〔Hollander N., Wolfe D.A., Non-parame
tric Statistical Methods (John Wiley and Sons, NY.
1973)〕は、生存時間の差異比較に用い、ログランク・
テスト（Log Rank Test)〔Kalbfleisch J.O.,Prentice
R.L. The Statistical Analysis of Failure Time Data
(John Wileyand Sons, NY, 1980) 〕は、各腫瘍が２０
００mm3 に達するまでの時間の比較に用いた。この方法
で試験した場合、本発明の化合物が腫瘍成長を阻害し
た。
【００９５】実施例１３ 活性を利用する結腸癌異種移植検定の生体内での測定 Ｈ８２小葉肺癌細胞の代わりに、ＨＴ−２９結腸癌細胞
を使用した以外は、実施例１３の手順に従い、５×１０
6 cells/mlの濃度に増殖し、マウス１匹あたり１×１０
6 cells の濃度で投与し、結腸癌に対する活性を測定し
た。この方法で試験した場合、本発明の化合物が腫瘍増
殖を阻害した。
を使用した以外は、実施例１３の手順に従い、５×１０
6 cells/mlの濃度に増殖し、マウス１匹あたり１×１０
6 cells の濃度で投与し、結腸癌に対する活性を測定し
た。この方法で試験した場合、本発明の化合物が腫瘍増
殖を阻害した。
【００９６】本発明を具体的な実施例により記述した
が、本発明の本来の精神及び範囲から逸脱することな
く、種々の変更がなされ、相当物で置き換えうることを
当業者は理解すべきである。加えて、ある特定の状況、
物質、組成物、製法、工程を本発明の目的、精神及び範
囲に適合させるべく、多くの修正がなされてもよい。こ
うした修正はすべて本発明の特許請求の範囲に含まれる
ものである。上記に引用したすべての特許及び出版物は
参考文献として組み込まれている。
が、本発明の本来の精神及び範囲から逸脱することな
く、種々の変更がなされ、相当物で置き換えうることを
当業者は理解すべきである。加えて、ある特定の状況、
物質、組成物、製法、工程を本発明の目的、精神及び範
囲に適合させるべく、多くの修正がなされてもよい。こ
うした修正はすべて本発明の特許請求の範囲に含まれる
ものである。上記に引用したすべての特許及び出版物は
参考文献として組み込まれている。
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素又は低級アルキルを表し；Ｒ2
は、ヘテロアリールを表し；そしてＲ3 及びＲ4 は、そ
れぞれ独立して、ハロゲン又は低級アルキルを表す）で
示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。 - 【請求項２】 請求項１の化合物又は塩及び薬学的に許
容しうる賦形剤を含む医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28604394A | 1994-08-04 | 1994-08-04 | |
| US08/286043 | 1994-08-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859666A true JPH0859666A (ja) | 1996-03-05 |
| JP2672290B2 JP2672290B2 (ja) | 1997-11-05 |
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ID=23096813
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP7197846A Expired - Fee Related JP2672290B2 (ja) | 1994-08-04 | 1995-08-03 | 新規なピロロカルバゾール類 |
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| DE (1) | DE69505470T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2123873T3 (ja) |
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| IL (1) | IL114785A (ja) |
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| MY (1) | MY117092A (ja) |
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| NZ (1) | NZ272687A (ja) |
| PE (1) | PE34996A1 (ja) |
| PL (1) | PL180801B1 (ja) |
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| SA (1) | SA95160203B1 (ja) |
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| TW (1) | TW403652B (ja) |
| UY (1) | UY24010A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA956327B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010073719A1 (ja) * | 2008-12-26 | 2010-07-01 | 国立大学法人京都大学 | Ｅｇ５阻害剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283203B1 (it) * | 1996-03-07 | 1998-04-16 | Ausimont Spa | Composizioni estinguenti la fiamma |
| US6020298A (en) * | 1997-03-05 | 2000-02-01 | Ausimont S.P.A. | Solvent cleaning agents including additives of the formula Rf -CFX-L containing perfluoroalkylenic units |
| DE19744257B4 (de) * | 1997-10-07 | 2004-04-15 | Zentaris Gmbh | Beta-Carboline und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen |
| US7122679B2 (en) * | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
| EP1464645A1 (en) * | 2001-12-18 | 2004-10-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Indole derivative |
| MXPA04010617A (es) * | 2002-04-26 | 2004-12-13 | Warner Lambert Co | Inhibidores de quinasa de puntos de control (wee1 y chk1). |
| US7094798B1 (en) | 2002-04-26 | 2006-08-22 | Pfizer Inc | Inhibitors of checkpoint kinases (Wee1 and Chk1) |
| KR101351120B1 (ko) * | 2009-06-10 | 2014-01-15 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | ４환성 화합물 |
| MX355836B (es) | 2010-08-20 | 2018-05-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composicion que comprende compuestos tetraciclicos. |
| AU2013321235B2 (en) | 2012-09-25 | 2017-07-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | RET inhibitor |
| KR101577098B1 (ko) | 2012-11-20 | 2015-12-14 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
| RU2016146119A (ru) | 2014-04-25 | 2018-05-29 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Новый кристалл тетрациклического соединения |
| KR102478887B1 (ko) | 2014-04-25 | 2022-12-16 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물을 고용량 함유하는 제제 |
| TWI803187B (zh) | 2014-08-08 | 2023-05-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | 包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑 |
| JP6741596B2 (ja) | 2015-01-16 | 2020-08-19 | 中外製薬株式会社 | 併用医薬 |
| WO2020050241A1 (ja) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | 中外製薬株式会社 | ４環性化合物の製造方法 |
| KR102509614B1 (ko) * | 2022-08-09 | 2023-03-13 | 김학수 | 부직포 패널 제조방법 및 제조장치 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8611762D0 (en) * | 1986-05-14 | 1986-06-25 | Wellcome Found | Polycyclic biocidal compounds |
| US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| DE3833008A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Goedecke Ag | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
| US5166204A (en) * | 1989-11-01 | 1992-11-24 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Isoindole derivatives and salts thereof and antitumor agent comprising the same |
| DE4005969A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE4217964A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
| AU678435B2 (en) * | 1993-05-10 | 1997-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
| NZ267337A (en) * | 1993-05-28 | 2005-01-28 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Indolocarbazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
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1995
- 1995-07-21 DE DE69505470T patent/DE69505470T2/de not_active Expired - Fee Related
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