CZ288583B6 - 1,3-Dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazol, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
1,3-Dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazol, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288583B6 CZ288583B6 CZ19951997A CZ199795A CZ288583B6 CZ 288583 B6 CZ288583 B6 CZ 288583B6 CZ 19951997 A CZ19951997 A CZ 19951997A CZ 199795 A CZ199795 A CZ 199795A CZ 288583 B6 CZ288583 B6 CZ 288583B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thiophen
- formula
- carbazole
- dioxo
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000014921 colon small cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- -1 3-methylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- WTOWBVAIDHKDOZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(methylamino)propyl]-4-thiophen-3-ylpyrrolo[3,4-c]carbazole-1,3-dione Chemical compound C1=C2N(CCCNC)C3=CC=CC=C3C2=C2C(=O)NC(=O)C2=C1C=1C=CSC=1 WTOWBVAIDHKDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 49
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 9
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C=C)=CC2=C1 LSSICPJTIPBTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIQSNUIKRLFSAX-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-n-methyl-n-[3-[2-(2-thiophen-3-ylethenyl)indol-1-yl]propyl]propanamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C(=O)CC(F)(F)F)C=1C=CC=1C=CSC=1 BIQSNUIKRLFSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJCHDQCVJXFKJF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-thiophen-3-ylethenyl)indol-1-yl]propan-1-ol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(CCCO)C=1C=CC=1C=CSC=1 WJCHDQCVJXFKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000014458 Protein Kinase C-epsilon Human genes 0.000 description 2
- 108010078137 Protein Kinase C-epsilon Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxycarbamic acid Chemical class CC(C)(C)ONC(O)=O RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBULZYTDGUSSK-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2-octanoyloxypropyl) octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC ZQBULZYTDGUSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHIEGNMEFWBGK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-thiophen-3-ylethenyl)-1h-indole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C=CC=1C=CSC=1 JAHIEGNMEFWBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRKJLGGOYZIOI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethenylindol-1-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2N(CCCO)C(C=C)=CC2=C1 PQRKJLGGOYZIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-4-[1-[3-(1-imidazolyl)propyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3N(CCCN3C=NC=C3)C=2)=C1NC1=CC=CC=C1 KIWODJBCHRADND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXDPPLUKGIQLV-UHFFFAOYSA-N 3-indol-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2N(CCCO)C=CC2=C1 BOXDPPLUKGIQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024923 Protein kinase C beta type Human genes 0.000 description 1
- 101710094033 Protein kinase C beta type Proteins 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VFOSDIOKPAJPOS-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfanylmethanamine Chemical compound NCSO VFOSDIOKPAJPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- RVQXLNCQSPJCMW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-[2-(2-thiophen-3-ylethenyl)indol-1-yl]propan-1-amine Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(CCCNC)C=1C=CC=1C=CSC=1 RVQXLNCQSPJCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- NUQCCJCVGGTDJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodopropoxy)-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OCCCI)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NUQCCJCVGGTDJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSRGSHIUCVIDRC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-diphenyl-[3-[2-(2-thiophen-3-ylethenyl)indol-1-yl]propoxy]silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCCN(C1=CC=CC=C1C=1)C=1C=CC=1C=CSC=1 SSRGSHIUCVIDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPCXAARSWVHVLY-UHFFFAOYSA-N tris(2-hydroxyethyl)azanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.OCCN(CCO)CCO UPCXAARSWVHVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Abstract
1,3-Dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazol a jeho farmaceuticky p°ijateln soli jsou vhodn pro v²robu farmaceutick ho prost°edku pro oÜet°ov n malign ch onemocn n zvl Üt malobun n²ch plicn ch karcinom , karcinom tlust ho st°eva a n dor ledvin a prostaty.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká l,3-dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazolu, jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho použití pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování maligních onemocnění zvláště maiobuněčných plicních karcinomů, karcinomů tlustého střeva a nádorů ledvin a prostaty.
Dosavadní stav techniky
Z evropského patentového spisu číslo EP-A-03 62695 jsou známy podobné sloučeniny jako podle vynálezu. Tyto sloučeniny mají však fenylovou skupinu místo thiofenylové skupiny a žádná ze jmenovaných sloučenin nemá monomethylaminopropylovou skupinu.
Výzkumu sloučenin za účelem získání nových účinných látek pro léčení zhoubných onemocnění se věnuje stálá pozornost. Vynález je výsledkem takového výzkumu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je l,3-dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3yl)pyrrolo[3,4-c]karbazol a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu spočívá vtom, že obsahuje terapeuticky účinné množství 1,3-dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pynOlo[3,4cjkarbazolu nebo jeho soli a farmaceuticky přijatelný excipient.
Farmaceutických prostředků podle vynálezu se používá k léčení maligních onemocnění zvláště maiobuněčných plicních karcinomů, karcinomů tlustého střeva a nádorů ledvin a prostaty savců zejména lidí podáváním při potřebě takového léčení terapeuticky účinného množství 1,3-dioxo6-(3-methylaminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pynOlo[3,4-c]karbazolu nebo jeho soli.
Farmaceuticky přijatelnou solí může být jakákoli sůl odvozená od anorganické nebo od organické kyseliny. Farmaceuticky přijatelným aniontem se zde vždy míní aniont takovéto adiční soli s kyselinou. Sůl a/nebo anion jsou voleny tak, aby nebylo biologicky nebo jinak nežádoucí. Anionty jsou odvozeny od anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová (poskytuje síranové a hydrogensíranové soli), dusičná a fosforečná a od organických kyselin, jako je například kyselina octová, propionová, glykolová, pyrohroznová, šťavelová, jablečná, malonová, jantarová, maleinová, fúmarová, vinná, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonová, ethansulfonová, salicylová a p-toluensulfonová.
Výraz „léčba“ nebo „léčení“ znamená jakoukoli léčbu nemoci savců včetně:
i) prevence této nemoci, to znamená klinické symptomy se nevyvinou, ii) inhibice nemoci, to znamená zastavení klinických symptomů a/nebo iii) zmírnění nemoci, to znamená vyvolání regrese klinických symptomů.
Výrazem „účinné množství“ se míní dávka dostatečná k zajištění léčení stavu onemocnění, který je ošetřován. Toto množství se řídí stavem pacienta, onemocněním a prováděnou léčbou.
-1 CZ 288583 B6 l,3-Dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c] karbazol odpovídá obecnému vzorci I, kde znamená R2 thiofenylovou skupinu, přičemž jednotlivé polohy jsou očíslovány následovně:
Výraz „rozpouštědlo“, „inertní organické rozpouštědlo“ nebo „inertní rozpouštědlo“ znamená rozpouštědlo inertní za podmínek popisované reakce, jako například benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), chloroform, methylenchlorid (nebo 10 dichlormethan), diethylether, methanol, pyrridin, pokud není uvedeno jinak.
Výraz „q. s“ znamená přidání množství dostatečného pro dosažení udané funkce, například k přivedení roztoku do požadovaného objemu (to je 100 %).
Pokud není specifikováno opačně, zde popsané reakce se uskutečňují při atmosférickém tlaku v teplotním rozmezí od 5 °C do 100 °C, (výhodně od 10 °C do 50 °C, nejvýhodněji při teplotě místnosti nebo okolí, například 20 °C).
Pokud není určeno jinak, reakční doby a podmínky jsou považovány za přibližné, například 20 uskutečňující se při asi atmosférickém tlaku v teplotním rozmezí asi 5 °C až asi 100 °C (výhodně od asi 10 °C do asi 50 °C, nejvýhodněji asi 20 °C) po dobu asi 1 až asi 10 hodin (výhodně asi 5 hodin). Parametry uvedené v příkladech provedení jsou považovány za určité, ne přibližné.
Izolace a čištění sloučenin a mezi produktů zde popsaných mohou být prováděny, když je třeba, 25 jakýmkoli vhodným separačním nebo čisticím postupem jako je například filtrace, extrakce, krystalizace, sloupcová chromatografie, tenkovrstvá chromatografie nebo chromatografie na tlusté vrstvě, nebo kombinace těchto postupů.
Specifická znázornění vhodných separačních a izolačních postupů mohou být provedena 30 odkazem na zde uvedené příklady provedení. Avšak mohou být také použity jiné ekvivalentní separační nebo izolační postupy.
l,3-Dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c] karbazol se může připravovat následujících způsobem:
-2CZ 288583 B6
Reakční schéma
vzorec 2
R^HO r stupeň 2
vzorec 3 vzorec 4
vzorec 5 vzorec 4 stupeň 4a
vzorec 5a
Y je chránící skupina vzorec 5 nebo vzorec 5a stupeň 5
-3CZ 288583 B6
První krok převádění sloučeniny vzorce 1 na fosfoniovou sůl vzorce 2 se provádí způsobem popsaným v literatuře (Canadian J. Chem. 51, str. 792,1973).
Sloučenina vzorce 1 se rozpustí v protickém rozpouštědle, s výhodou v methanolu, a nechá se reagovat s přebytkem methyljodidu při teplotě 10 až 50 °C, s výhodou při teplotě 25 °C, po dobu 1 až 10 hodin, s výhodou 3 hodin. Přidá se přibližně 1 molámí ekvivalent trifenylfosfínu v polárním rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu, a reakční směs se udržuje na teplotě 100 až 150 °C, s výhodou na teplotě zpětného toku, po dobu 6 až 24 hodin, s výhodou 16 hodin. Když je reakce v podstatě ukončena, izoluje se fosfoniová sůl a čistí se o sobě známými způsoby, s výhodou krystalizaci.
Při kroku 2 se fosfoniová sůl sloučenina vzorce 2 nechá reagovat s thiofenanhehydem vzorce R2CHO v přítomnosti zásady za získání vinylindolu vzorce 3.
Fosfoniová sůl sloučenina vzorce 2 se rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylsulfoxidu, a nechá se reagovat thiofenaldehydem vzorce R2CHO v přítomnosti maskované přísady, s výhodou l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Reakce se provádí při teplotě 20 až 100 °C, s výhodou při teplotě 80 °C, po dobu přibližně 2 hodiny a reakční směs se následně míchá při teplotě 20 °C po dobu 6 až 48 hodin, s výhodou přibližně 16 hodin. Když je reakce v podstatě ukončena, izoluje se vinylindol a čistí se o sobě známými způsoby, s výhodou chromatografií na silikagelu nebo krystalizaci.
Při kroku 3 se vinylindol vzorce 3 nechá reagovat s l-jod-3-(terc.-butyl)difenylsilyloxypropanem a po odstranění chránící skupiny se získá N-hydroxypropylvinylindol vzorce 4.
Vinylindol vzorce 3 se rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu nebo v dimethylsulfoxidu, a nechá se reagovat s hydridem alkalického kovu například s hydridem draselným nebo sodným, s výhodou s hydridem draselným při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě 25 °C. Po 5 minutách až 3 hodinách, s výhodou po 15 minutách, se přidá 1jod-3-(terc.-butyl)difenylsilyloxypropan a reakční směs se míchá při téže teplotě po dobu přibližně 1 až 24 hodin, s výhodou 16 hodin. Když je reakce v podstatě ukončena, izoluje se silylem chráněná sloučenina a čistí se o sobě známými způsoby, s výhodou chromatografií na silikagelu. Silylová skupina se odstraní zpracováním tetrabutylamoniumfluoridem nebo pyridinfluorovodíkovou kyselinou v tetrahydrofuranu nebo v dimethoxyethanu při teplotě 20 až 30 °C v průběhu 1 až 12 hodin, s výhodou 2 hodin. N-Hydroxypropylindol vzorce 4 se čistí s výhodou chromatografií na silikagelu.
V kroku 4 se hydroxylová skupina ve sloučenině vzorce 4 převádí na methylaminoskupinu za získání sloučeniny vzorce 5.
Alkohol vzorce 4 se rozpustí v methylenchloridu nebo v chloroformu, s výhodou v methylenchloridu a zpracovává se v přítomnosti maskované zásady, například 2,6-lutidinu nebo 2,4,6kolidinu, s výhodou 2,6-lutidinu anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové při teplotě -10 až 20 °C, s výhodou 0 °C, po dobu 15 minut až 1 hodiny, s výhodou 30 minut.
Produkt se nechává reagovat s nadbytkem methylaminu při teplotě 0 až 40 °C, s výhodou 25 °C po dobu přibližně 3 hodin, načež se reakční směs ponechá při teplotě 0 °C po dobu 6 až 24 hodin, s výhodou 12 hodin. Když je reakce v podstatě ukončena, izoluje se vinylamin vzorce 5 a čistí se o sobě známými způsoby, s výhodou chromatografií na silikagelu nebo se přímo použije v kroku 5.
Je také možné v kroku 4a převádět hydroxylovou skupinu ve sloučenině vzorce 4 na chráněnou methylaminoskupinu za získání sloučeniny vzorce 5a. V takovém případě se získaný vinylamin
-4CZ 288583 B6 rozpustí v inertním rozpouštědle v přítomnosti terciární zásady, s výhodou triethylaminu a nechá se reagovat se diterc.-butyldikarbonátem za získání terc.-butoxykarbamátového derivátu.
V kroku 5 se vinylamin vzorce 5 nebo chráněný vinylamin vzorce 5a, jako je vinyltrifluoracetamidová sloučenina vzorce 5a převádí na sloučeninu obecného vzorce I reakcí s maleimidem.
Vinylamin vzorce 5 nebo chráněný vinylamin vzorce 5a se v aromatickém uhlovodíku, s výhodou v toluenu, a vaří pod zpětným chladičem se 2 až 3 molámími ekvivalenty, s výhodou se 2 molámími ekvivalenty, maleimidu po dobu 6 až 24 hodin, s výhodou 16 hodin. Když je reakce v podstatě ukončena, izoluje se Diels-Alderův adukt a čistí se s výhodou chromatografií na silikagelu.
Tento adukt se rozpustí v inertním rozpouštědle, například v benzenu, v toluenu nebo v methylenchloridu, s výhodou v toluenu, a nechá se reagovat se 2 až 3 molámími ekvivalenty, s výhodou se 2 molámími ekvivalenty dichlordikyanbenzochinonu při teplotě 20 až 50 °C, s výhodou 25 °C, po dobu 15 minut až 3 hodin, s výhodou 30 minut. Když je reakce v podstatě ukončena, výsledný karbazol se izoluje konvenčními postupy.
Jestliže výchozí vinylamin má vzorec 5a, odstraní se chránící skupina Y. Odstranění chránící skupiny se může provést o sobě známými prostředky. Jestliže například je přítomna trifluoroctová chránící skupina, karbazol se zpracuje s anorganickou zásadou (hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně, výhodně hydroxid sodný) v protickém rozpouštědle (methanol, ethanol nebo jejich směsí, smísí se s tetrahydrofuranem po dobu asi 15 minut při asi 25 °C, aby se odštěpila trifluoroctová chránící skupina. Alternativně když je amin chráněn t.BOC skupinou (terc.-butoxykarbonyl), odstraní se tato chránící skupina zpracováním s kyselinou. Výsledný pyrrolokarbazol vzorce I se izoluje a vyčistí, výhodně silikagelovou chromatografií.
Sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na odpovídající adiční soli s kyselinou. Přeměna se provede zpracováním se stechiometrickým množstvím příslušné kyseliny jako je kyselina chlorovodíková (například 3 molámí ekvivalenty k vytvoření trihydrogenchloridové soli). Typicky se volná báze rozpustí v polárním organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol a kyselina se přidá ve vodě methanolu nebo ethanolu. Teplota se udržuje při 0 až 50 °C. Odpovídající sůl se sráží spontánně nebo může být převedena z roztoku méně polárním rozpouštědlem.
Adiční soli s kyselinou sloučenin vzorce I mohou být rozloženy na odpovídající volné báze zpracováním s přebytkem vhodné zásady jako je hydrogenuhličitan amonný nebo sodný, typicky v přítomnosti vodného rozpouštědla a při teplotě mezi 0 °C až 50 °C. Forma volné báze se izoluje konvenčními prostředky jako je extrakce organickým rozpouštědlem.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou inhibitory proteinové kinázy C, užitečnými jako chemoterapeutické prostředky pro léčení savců, zejména lidí, majících různé maligní chorobné stavy zahrnující: malobuněčný plicní karcinom, střevní karcinom, prsní tumory odpovídající MCS7, MDA-MB-435 a MDA-N buněčným liniím a PKC přečnívajícím tumorům jako jsou ty, které odpovídají CHO/PKC-epsilon. Různé sloučeniny tohoto vynálezu vykazují větší účinnost vůči určitým tumorům oproti jiným, jak může být určeno běžně používanými metodami. Účinnost in vitro pro inhibici proteinové kinázy C se kvantitativně měří začleněním 32P z gama-32P ATP do syntetických peptidových substrátů.
Účinnost in vivo pro chemoterapeutické prostředky, zejména pro léčení maligních onemocnění, se určuje testy inhibice tumorů, například jak je popsáno Maneckjee, a kol., v Proč. Nati, Acad. Sci. USA, Sv. 89, 1 169-1 173 (únor 1992). Variace této zkoušky mohou být provedeny například za použití buněk HT-29 karcinomu střeva, SCLC H82 buněk, CHO/PKC-beta a CHO/PKC-epsilon buněk.
-5CZ 288583 B6
Sloučeniny vzorce I se podávají v terapeuticky účinné dávce, například v dávce dostatečné pro zajištění léčení pro stavy nemocí dříve popsaných. Podání sloučeniny tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli může být jakýmkoli akceptovaným způsobem podání pro prostředky, které slouží podobným využitím.
I když úrovně dávek je třeba pro sloučeniny tohoto vynálezu optimalizovat, obvykle je denní dávka od asi 0,1 do asi 20,0 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně asi 0,5 až 10,0 mg/kg tělesné hmotnosti a výhodněji asi 1,0 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti. Tak pro podání 70 kg těžké osobě by dávkovači rozmezí bylo mezi asi 7,0 až 1 400 mg za den, výhodně asi 35,0 až 700 mg na den a nejvýhodněji asi 70 až 350 mg na den. Množství podávané aktivní sloučeniny však bude závislé na subjektu a stavu onemocnění, které má být léčeno, závažnosti postižení, způsobu a rozvrhu podávání a mínění předpisujícího lékaře.
Při využívání sloučenin tohoto vynálezu pro léčení výše uvedených stavů může být použití jakýkoli farmaceuticky akceptovatelný způsob podávání. Sloučeniny vzorce I mohou být podávány buď samotné, nebo v kombinaci s jinými farmaceuticky akceptovatelnými základy včetně tuhých, polotuhých, kapalných nebo aerosolových dávkovačích forem jako jsou například tablety, tobolky, prášky, kapaliny, suspenze, čípky, aerosoly a podobně. Sloučeniny vzorce I mohou být také podávány v trvalých formách nebo v dávkovačích formách řízeného uvolňování včetně depotních injekci, osmotických pump, pilulek, transdermálních (včetně elektrotransportních) náplastí a podobně, pro prolongované podávání sloučeniny předem stanovenou rychlostí výhodně v jednotkových dávkovačích formách vhodných pro jednotlivé podání přesného dávkování.
Směsi budou typicky zahrnovat konvenční farmaceutický nosič nebo základ a sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl. Navíc tyto směsi mohou zahrnovat jiné medicinální prostředky, farmaceutické prostředky, nosiče, základy atd. jako jsou multiléčivé odolnost rezervující prostředky.
Obvykle v závislosti na uvažovaném způsobu podávání bude farmaceuticky akceptovatelná směs obsahovat asi 0,1 % až 90 %, výhodně asi 0,5 % až 50 % hmotnostních sloučeniny nebo soli vzorce I, přičemž zbytek jsou vhodné farmaceutické základy, nosiče a tak dále.
Jedním výhodným způsobem podávání pro podmínky, které byly detailně uvedeny výše, je orální podání za použití obvyklého denního dávkovacího předpisu, který může být nastaven podle stupně závažnosti. Pro takovéto orální podávání se vytvoří farmaceuticky akceptovatelná netoxická směs začleněním kteréhokoli z normálně využívaných základů jako je například manitol, laktkóza, škrob, stearát hořečnatý, sacharinát sodný, talek, celulóza, sodná kroskarmelóza, glukóza, želatina, sacharóza, uhličitan hořečnatý a podobně. Takovéto směsi mají formu roztoků, suspenzí, tablet, dispergovatelných tablet, pilulek, tobolek, prášků, formulací s opožděným uvolňováním a podobně.
Výhodně mají směsi formu pilulek nebo tablet a tak taková směs obsahuje spolu s aktivní složkou ředidlo jako je laktkóza, sacharóza, fosforečnan dvojvápenatý a podobně, lubrikant, jako je stearan hořečnatý nebo podobně a pojivo jako je škrob, klovatina, polyvinylpyrrolidin, želatina, celulóza a její deriváty a podobně.
Kapalné farmaceuticky podatelně směsi mohou být například připraveny rozpouštěním, dispergací a tak dále aktivní sloučeniny definované výše a volitelných farmaceutických základů v nosiči jako je například voda, fyziologický roztok, vodný roztok dextrosy, glycerol, glykoly, ethanol a podobně, čímž se vytvoří roztok nebo suspenze. Když je třeba, farmaceutická směs, která má být podávána, může také obsahovat malá množství netoxických pomocných látek jako jsou smáčecí prostředky, emulgační prostředky nebo solubilizační prostředky, pH pufrující prostředky a podobně, například octan sodný, citran sodný, deriváty cyklodextrinu, sorbitanmonolaurat, triethanolaminacetat, triethanolaminoleat atd.
-6CZ 288583 B6
Aktuální způsoby přípravy takovýchto dávkovačích forem jsou známy nebo jsou zřejmé odborníkům v tomto oboru, například viz Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. vydání, 1975. Směs neboli formulace, která má být podávána, bude v kterémkoli případě obsahovat takové množství aktivní sloučeniny, které je účinné k zmírnění symptomů subjektu, který je léčen.
Dávkovači formy nebo směsi obsahující aktivní složku v rozmezí 0,05 % až 95 % mohou být připraveny v rovnováze vytvořené z netoxického nosiče.
Pro orální podání se vytvoří farmaceuticky akceptovatelná netoxická směs začleněním kteréhokoli normálně využívaného základu jako jsou například farmaceutické jakosti manitolu, laktkózy, škrobu, stearanu hořečnatého, talku, derivátů celulózy, sodné kroskarmelózy, glukózy, sacharózy, uhličitanu hořečnatého, sodného sacharinu, talku a podobně. Takovéto směsi mají formu roztoků, suspenzí, tablet, tobolek, prášků, formulací trvalého uvolňování a podobně. Takovéto směsi mohou obsahovat 0,01 % až 95 % aktivní složky, výhodně 0,1 až 50 %.
Pro tuhou dávkovači formu, roztok nebo suspenze v například propylenkarbonatu, rostlinných olejích nebo triglyceridech, se výhodně zapouzdří vželatinové tobolce. Takovéto diesterové roztoky a jejich příprava a zapouzdření jsou zveřejněny v US patentech číslo 4 328 245, 4 409 239 a 4 410 545.
Pro kapalnou dávkovači formu, může být roztok například v polyethylenglykolu zředěn dostatečným množstvím farmaceuticky akceptovatelného kapalného nosiče například vody, aby bylo snadné odměřování při dávkování.
Alternativně kapalné nebo polotuhé orální směsi mohou být připraveny rozpouštěním nebo dispergací aktivní sloučeniny nebo soli v rostlinných olejích, glykolech, triglyceridech, propylenglykolesterech (například propylenkarbonatu) a pod., a zapouzdřením těchto roztoků nebo suspenzí do tvrdých nebo měkkých želatinových tobolkových pouzder.
Jiné užitečné formulace zahrnují ty, které jsou shrnuty v US patentech číslo Re 28 819 a 4 358 603.
Parenterální podání se obvykle provádí injekcí buď subkutánně, intramuskulámě, nebo intravenózně. Injektovatelné látky mohou být připraveny v konvenčních formách buď jako kapalné roztoky, nebo suspenze, v tuhých formách vhodných pro roztok nebo suspenzi v kapalině před injekcí, nebo jako emulze. Vhodné základy jsou například voda, fyziologický roztok, dextrosa, glycerol, ethanol nebo podobně.
Navíc, když je třeba, farmaceutické směsi, které mají být podávány, mohou také obsahovat malá množství netoxických pomocných látek, jako jsou smáčecí nebo emulgační prostředky, prostředky pufrující pH, prostředky zvyšující rozpustnost a podobně, jako je například octan sodný, sorbitanmonolaurat, thiethanolaminoleat, cyklodextriny a tak dále. Nověji navržený přístup pro parenterální podání využívá implantaci pomalu uvolňovacího nebo trvale uvolňovacího systému, tak, že se udržuje konstantní úroveň dávkování. Viz například US patent číslo 3 710 795.
Procentáž aktivní sloučeniny obsažené v takovýchto parenterálních směsích je velmi závislá na její specifické povaze stejně jako na aktivitě této sloučeniny a na potřebách subjektu. Jsou však využitelné procentáže aktivní sloučeniny v roztoku 0,01 % až 10 % a budou vyšší, když směs je tuhá látka, která bude následně zředěna na výše uvedenou procentáž. Výhodně bude směs obsahovat 0,2 až 2 % aktivního prostředku v roztoku. Mohou být také podávány nasální roztoky aktivní sloučeniny samotné nebo v kombinaci s jinými farmaceuticky akceptovatelnými základy.
-7CZ 288583 B6
Formulace aktivní sloučeniny nebo soli mohou být také podávány do respiračního traktu jako aerosol nebo roztok pro rozprašovač nebo jako mikrojemný prášek pro insuflaci, samotné nebo v kombinaci s inertním nosičem jako je laktkóza. V takovém případě mají částice formulací průměry menší než 50 mikrometrů, výhodně menší než 10 mikrometrů.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava sloučeniny vzorce 2
Roztok 2-N,N-dimethylaminomethylindolu (5,4 g) (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 34, str. 439, 1962) ve 40 ml methanolu se smíchá s methyljodidem (15 ml). Reakční směs se ponechá v klidu po dobu 3 hodin. Odpařením rozpouštědla se získá sklo, ke kterému se přidá trifenylfosfin (11,6 g) a dimethylformamid (100 ml). Reakční směs se vaří pod zpětných chladičem přes noc, většina dimethylformamidu se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s benzenem (75 ml). Vytvořené krystaly se odfiltrují, promyjí se malým množstvím benzenu a vysuší se ve vakuu. Tak se získá indol-2-methyltrifenylfosfoniumjodid (10,4 g).
Příklad 2
Příprava sloučeniny vzorce 3
Do roztoku 1,04 g indol-2-methyltrifenylfosfoniumjodidu v 60 ml dimethylsulfoxidu se přidá 175 μΐ thiofen-3-karboxaldehydu a následně 250 μΐ l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Reakční směs se míchá v prostředí dusíku při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny, pak při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin a nakonec se míchá přes noc při teplotě 20 °C. Směs se vlije do vody a extrahuje se diethyletherem. Organická vrstva se vysuší, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se 200 mg 2-[thiofen-3-yl)vinyl] indolu (44% výtěžek).
Příklad 3
Příprava sloučeniny vzorce 4
Rozpustí se 2-[2-(thiofen-3-yl)vinyl]indol (200 mg) ve 3 ml dimethylforamidu a přidá se 40 mg hydridu draselného a ponechá se na teplotě 20 °C po dobu 15 minut. Přidá se l-jod-3-(terc.butyldifenylsilyloxy)propan (500 mg) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 25 °C. Po rozdělení směsi mezi diethylether a vodu se organická vrstva vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě TLC na silikagelu (za použití jako elučního činidla směsi 5:1 hexan/ethylacetát). Získá se 330 mg l-[3-(terc.-butyldifenylsilyloxy)propyl]-2-[2-(thiofen-3-yl)viny 1] indolu (71 % výtěžek).
Produkt se rozpouští ve 2 ml tetrahydrofuranu, přidají se 2 ml roztoku 1M tetrabutylamoniumfluoridu a ponechá se při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin. Po rozdělení směsi mezi diethylether a vodu se organická vrstva vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě TLC na silikagelu (za použití jako elučního činidla směsi 2:1 hexan/ethylacetát. Získá se 121 mg l-(3-hydroxypropyl)-2-[2(thiofen-3-yl)vinyl] indolu (68% výtěžek).
-8CZ 288583 B6
Příklad 4
Příprava sloučeniny vzorce 5a
Do roztoku l-(3-hydroxypropyl)-2-[2-(thiofen-3-yl)vinyl]indolu (121 mg) ve 3 ml methylenchloridu se přidá 120 μΐ 2,6-lutidinu a roztok se ochladí na 0 °C. Přidá se anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (100 μΐ, míchá se po dobu 30 minut, přidá se 5 ml 40% vodného roztoku methylaminu a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin. Po dobu dalších 12 hodin se reakční směs míchá při teplotě 0 °C, rozdělí se mezi methylenchlorid a vodu, organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě TLC na silikagelu (za použití jako elučního činidla roztoku 10 % methanolu v methylenchloridu). Získá se 83 mg l-[3-(methylamino)propyl]-2-[2(thiofen-3-yl)vinyl]indolu (67% výtěžek).
Tento produkt se rozpustí ve 3 ml methylenchloridu obsahujícího 150 μΐ pyridinu a přidá se anhydrid trifluoroctové kyseliny (40 μΐ). Po 30 minutách se směs rozdělí mezi diethylether a hydrogenuhličitan sodný, organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě TLC na silikagelu za použití jako elučního činidla směsi 3:1 hexan/ethylacetát. Získá se 80 mg l-[3-(N-methyltrifluormethylacetamido)-propyl]-2-[2-(thiofen-3-yl)vinyl]indolu (73% výtěžek).
Příklad 5
Příprava sloučeniny vzorce I
Do roztoku l-[3-(N-methyltrifluormethylacetamido)-propyl]-2-[2-(thiofen-3-yl)vinyl]indolu (80 mg) ve 2 ml toluenu se přidá 40 mg maleimidu. Vaří se pod zpětným chladičem přes noc, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě TLC na silikagelu. Získá se 20 mg Diels-Alderova aduktu (20% výtěžek).
'H NMR (CDCLj): 7,96 (m, 1H), 7,35-7,15 (m, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,02 (5, 2H).
Tento produkt se rozpustí ve 3 ml benzenu a přidá se 20 mg dichlordikyanbenzochinonu (DDQ). Po 10 minutách se přidá dalších 10 mg DDQ. Po 10 minutách se reakční směs vnese na desku pro preparativní chromatografii v tenké vrstvě a jako elučního činidla se použije směsi 2:1 hexan/ethylacetát. Získá se 18 mg l,3-dioxo-6-(N-methyltrifluormethylacetamidopropyl)l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazolu v podobě žluté pěny.
Produkt se rozpustí ve 4 ml směsi methanol/tetrahydrofuran a přidá se 1 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Míchá se po dobu 15 minut a směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se oddělí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní chromatografií v tenké vrstvě TLC na silikagelu (za použití jako elučního činidla roztoku 10 % methanolu v methylenchloridu). Získá se 15 mg l,3-dioxo-6-(N-methyltrifluormethylacetamidopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazolu.
'H NMR (d6-DMSO): 8,96 (d, H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,35 (t, 1H), 4,59 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,97 (t, 2H).
HRMS pro C22H19N3O2S: vypočteno 389,1197, nalezeno 389,1198.
-9CZ 288583 B6
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku vždy 1,3dioxo-6-(N-methyltrifluormethylacetamidopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazol.
Příklad 6
Tento příklad objasňuje přípravu farmaceutického prostředku pro orální podání.
Složka________________________________Množství v tabletě (mg) účinná látka 200 laktóza sušená rozprašováním 148 stearan hořečnatý 2
Složky se smíchají a zavedou se do želatinových tobolek s tvrdým pouzdrem.
Příklad 7
Tento příklad objasňuje přípravu dalšího farmaceutického prostředku pro orální podání.
| Složka | Množství v tabletě (mg) |
| účinná látka kukuřičný škrob laktóza stearan hořečnatý | 400 50 145 5 |
Složky se smíchají a lisují se za získání tablet s jedním vroubkem.
Příklad 8
Tento příklad objasňuje přípravu suspenze pro orální podání.
Složka________________________________Množství v tabletě (mg)
| účinná látka | 1,00 g |
| kyselina fumarová | 0,50 g |
| chlorid sodný | 2,00 g |
| methylparaben | 0,10 g |
| zrnitý cukr | 25,40 g |
| sorbitol (70% roztok) | 12,85 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,10 g |
| ochucovací přísada | 0,035 g |
| barvivo | 0,50 g |
| destilovaná voda do | 100,00 ml |
Příklad 9
Tento příklad objasňuje injektovatelný prostředek pufrovaný na hodnotu pH 7,4.
-10CZ 288583 B6
Složka_______________________________Množství v tabletě (mg) účinná látka 0,2 g octan sodný (0,4M) jako pufr 2,0 ml
HCl(lN)dopH 7,4 voda (destilovaná, sterilní) do 20,0 ml
Příklad 10
Tento příklad objasňuje čípky o hmotnosti 2,5 g.
účinná látka 500,0 mg
WitepsolH-15 do 2,5 g
Witepsol H-l 5 je obchodní produkt společnosti Riches-Nelson, lne. New York, N.Y., přičemž jde o produkt na bázi triglyceridů nasycených rostlinných mastných kyselin.
Příklad 11
Určení aktivity in vitro využívající inhibičního testu proteinové kinázy C
Inhibiční aktivita proteinové kinázy C (PKC) se kvantifikuje měřením začlenění 32P z gama-32P ATP do syntetických peptidových substrátů. Inhibiční potenciál se měří za použití betal isoenzymu PKC z krysího mozku a syntetického peptidového substrátu ala-lys-arg-arg-arg-leuser-ser-leu-arg-ala.
Reakční směs obsahující 25 mM tris-HCl, pH 7,5, 2,5 mM dusičnanu hořečnatého, 1,0 mM EGTA, 20 mikroM substrátu. 1 mikrog/ml fosfatidylserinu (PS), 5.106 M-diacylglycerolu (diC8) a 50 mM ATP se obohatí gama-32P ATP (> 5000 Ci/mmol) čímž se získá přibližně 106 CPM na reakční směs a 0,08 mikrogramů/ml PKC v 50 mikrolitrech objemu na prohlubeň. Test probíhá s nebo bez testované sloučeniny přidané v různých koncentrací. Po 5 minutách inkubace při teplotě místnosti se reakce zastaví přídavkem 0,2 V 50% TCA roztoku.
mikrolitrový vzorek z každé prohlubně (kontrolní a testovaná sloučenina) se pak nakápne na Whatman P-81 iontoměnný chromatografický papír a začlenění 32P se pak počítá na Beckman LS 5000 TA kapalinovém scintilačním čítači. Procentní inhibice PKC aktivované 5.10-6 M di-C8 a jedním mikrogramem/ml fosfatidylserinu se určí podle vzorce:
% inhibice = 1,0 -/(vzorková CPM-bazální CPM/(celková CPM-bazální CPM/ . 100 a určí se koncentrace nutná k dosažení 50%ní inhibice.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou aktivními inhibitoiy proteinové kinázy C když jsou testovány touto metodou, například l,3-dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pynOlo[3,4cjkarbazol - IC50 je 30 nM.
Příklad 12
Určení aktivity in vivo využívající Xenograft testu malobuněčného plicního karcinomu
Tento postup je modifikací postupu popsaného Maneckjee a kol. v Proč. Nati, Acad. Sci. USA, Sv. 89, 1 169-1 173 (únor 1992).
-11CZ 288583 B6
Buňky H82 malobuněčného plicního karcinomu se rozmrazí ze zmrazené zásoby a vypěstují v RPMI. Před injekcí se buňky trypsinizují, spočítají a resuspendují v PBS: solubilizovaný základní membránový přípravek (MatrigelR) (1:2) na koncentrace 5:105 nebo 1,5.106 buněk/ml. Samičí athymické lysé myši, 4 až 5 týdnů staré (Harlan Sprague Dawley) obdrží 200R/myš ozáření jeden den před vyvoláním odezvy a je jim dáno 0,2 ml SCLC/myš subkutánní injekcí do boku (koncentrace 1.105 nebo 3.105 SCLC buněk/myš. Skupiny 30 myší se léčí intraperitoneálně jednou za den, testovanou sloučeninou v množství 10 mg/kg (solubilizované v DMSO a zředěné na finální vehikulovou koncentraci 20 % DMSO v PBS). Léčení jsou zahájena 2 hodiny po vyvolání odezvy a pokračují 45 dnů. Vehikulem léčené a neléčené myši jsou použity jako kontrola.
Statistická analýza: A Fisher Exact test (Kendail M., Stuart A., The Advanced Theory of Statistics, Sv. 2, (MacMillan Pub. Co. NY, 1979)) je použit pro srovnání podílů výskytu tumoru mezi skupinami. The Mann Whitney U test (Hollander N., Wolfe D.A., Non-parametric Statistical Methods (John Wiley and Sons, lne., NY, 1973)) je použit pro srovnání rozdílů doby přežití a A log rank test (Kalbfleisch J.D., Prentice R.L., The Statistical Analysis of Failure Time Data (John Wiley and Sons, lne., NY 1980)) je použit pro srovnání doby pro každý tumor, kdy dosáhne 2000 mm3.
Sloučeniny tohoto vynálezu inhibují růst tumorů, když jsou testovány tímto způsobem.
Příklad 13
Určení aktivity in vivo použitím xenograftového testu u karcinomu tlustého střeva
Postupem příkladu 12 a substitucí buněk H82 malobuněčného plicního karcinomu buňkami HT29 rakoviny tlustého střeva vypěstovanými do koncentrace 5.106 buněk/ml a podávanými v koncentraci 1.106 buněk/myš je určena účinnost vůči karcinomu tlustého střeva.
Sloučeniny tohoto vynálezu inhibují růst tumorů, když jsou testovány tímto způsobem.
I když je vynález popsán s odkazem na určitá provedení, je pracovníkům v oboru zřejmé, že jsou možné různé modifikace v rámci vynálezu. Vynález všechny takové modifikace materiálů, směsí látek a způsobů v rozsahu patentových nároků zahrnuje.
Průmyslová využitelnost l,3-Dioxo~6-(3-methylaminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazol pro výrobu farmaceutických prostředků, který ho obsahuje pro ošetřování maligních onemocnění zvláště malobuněčných plicních karcinomů, karcinomů tlustého střeva a nádorů ledvin a prostaty.
Claims (3)
1. l,3-Dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pynOlo[3,4-c]karbazol a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje l,3-dioxo-6-(3methylaminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pynOlo[3,4-c]karbazol nebo jeho sůl podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný excipient.
3. Použití 1,3-dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pynOlo [3,4-c]karbazol nebo jeho soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování maligních onemocnění zvláště malobuněčných plicních karcinomů, karcinomů tlustého střeva a nádorů ledvin a prostaty.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28604394A | 1994-08-04 | 1994-08-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ199795A3 CZ199795A3 (en) | 1996-02-14 |
| CZ288583B6 true CZ288583B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=23096813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19951997A CZ288583B6 (cs) | 1994-08-04 | 1995-08-03 | 1,3-Dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazol, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5721267A (cs) |
| EP (1) | EP0695755B1 (cs) |
| JP (1) | JP2672290B2 (cs) |
| KR (1) | KR100326790B1 (cs) |
| CN (1) | CN1051551C (cs) |
| AT (1) | ATE172463T1 (cs) |
| AU (1) | AU692563B2 (cs) |
| BR (1) | BR9503536A (cs) |
| CA (1) | CA2155148A1 (cs) |
| CO (1) | CO4410329A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288583B6 (cs) |
| DE (1) | DE69505470T2 (cs) |
| DK (1) | DK0695755T3 (cs) |
| ES (1) | ES2123873T3 (cs) |
| FI (1) | FI111258B (cs) |
| HU (1) | HU225567B1 (cs) |
| IL (1) | IL114785A (cs) |
| MA (1) | MA23639A1 (cs) |
| MY (1) | MY117092A (cs) |
| NO (1) | NO304833B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ272687A (cs) |
| PE (1) | PE34996A1 (cs) |
| PL (1) | PL180801B1 (cs) |
| RU (1) | RU2162089C2 (cs) |
| SA (1) | SA95160203B1 (cs) |
| TR (1) | TR199500954A1 (cs) |
| TW (1) | TW403652B (cs) |
| UY (1) | UY24010A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA956327B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283203B1 (it) * | 1996-03-07 | 1998-04-16 | Ausimont Spa | Composizioni estinguenti la fiamma |
| US6020298A (en) * | 1997-03-05 | 2000-02-01 | Ausimont S.P.A. | Solvent cleaning agents including additives of the formula Rf -CFX-L containing perfluoroalkylenic units |
| DE19744257B4 (de) * | 1997-10-07 | 2004-04-15 | Zentaris Gmbh | Beta-Carboline und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen |
| US7122679B2 (en) | 2000-05-09 | 2006-10-17 | Cephalon, Inc. | Multicyclic compounds and the use thereof |
| JPWO2003051883A1 (ja) * | 2001-12-18 | 2005-04-28 | 協和醗酵工業株式会社 | インドール誘導体 |
| EP1501831A1 (en) * | 2002-04-26 | 2005-02-02 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1) |
| US7094798B1 (en) | 2002-04-26 | 2006-08-22 | Pfizer Inc | Inhibitors of checkpoint kinases (Wee1 and Chk1) |
| JP2012051804A (ja) * | 2008-12-26 | 2012-03-15 | Kyoto Univ | Ｅｇ５阻害剤 |
| RU2404983C1 (ru) * | 2009-06-08 | 2010-11-27 | Федеральное Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Южный Федеральный Университет" | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-R1-6-R2-5-АРИЛ-ПИРРОЛО[3,4-с]КАРБАЗОЛ-1,3(2Н,6Н)-ДИОНОВ |
| MA33418B1 (fr) * | 2009-06-10 | 2012-07-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composé tétracyclique |
| SG187614A1 (en) | 2010-08-20 | 2013-03-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composition containing tetracyclic compound |
| CA2885722C (en) | 2012-09-25 | 2020-06-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ret inhibitor |
| KR101577098B1 (ko) | 2012-11-20 | 2015-12-14 | 주식회사 두산 | 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기 전계 발광 소자 |
| PL3135287T3 (pl) | 2014-04-25 | 2025-03-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparat zawierający związek tetracykliczny w dużej dawce |
| KR20160142383A (ko) | 2014-04-25 | 2016-12-12 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 4환성 화합물의 신규 결정 |
| TWI803187B (zh) | 2014-08-08 | 2023-05-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | 包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑 |
| WO2016114375A1 (ja) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | 中外製薬株式会社 | 併用医薬 |
| WO2020050241A1 (ja) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | 中外製薬株式会社 | ４環性化合物の製造方法 |
| KR102509614B1 (ko) * | 2022-08-09 | 2023-03-13 | 김학수 | 부직포 패널 제조방법 및 제조장치 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8611762D0 (en) * | 1986-05-14 | 1986-06-25 | Wellcome Found | Polycyclic biocidal compounds |
| US4785085A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-15 | Bristol-Myers Company | Rebeccamycin analogs |
| NZ227850A (en) * | 1988-02-10 | 1991-11-26 | Hoffmann La Roche | Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders |
| DE3833008A1 (de) * | 1988-09-29 | 1990-04-05 | Goedecke Ag | Pyrrolocarbozol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| MC2096A1 (fr) * | 1989-02-23 | 1991-02-15 | Hoffmann La Roche | Pyrroles substitues |
| GB2239013B (en) * | 1989-11-01 | 1993-06-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Novel isoindole derivatives and salts thereof,processes for producing the same and antitumor agent comprising the same |
| DE4005969A1 (de) * | 1990-02-26 | 1991-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue trisubstituierte pyrrole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE4217964A1 (de) * | 1992-05-30 | 1993-12-02 | Goedecke Ag | Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung |
| AU678435B2 (en) * | 1993-05-10 | 1997-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrroles |
| AU679752B2 (en) * | 1993-05-28 | 1997-07-10 | Cephalon, Inc. | Use of indolocarbazole derivatives to treat a pathological condition of the prostate |
-
1995
- 1995-07-21 ES ES95111472T patent/ES2123873T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 AT AT95111472T patent/ATE172463T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-21 DE DE69505470T patent/DE69505470T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 DK DK95111472T patent/DK0695755T3/da active
- 1995-07-21 EP EP95111472A patent/EP0695755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-25 TW TW084107708A patent/TW403652B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 AU AU27220/95A patent/AU692563B2/en not_active Ceased
- 1995-07-28 ZA ZA956327A patent/ZA956327B/xx unknown
- 1995-07-31 NZ NZ272687A patent/NZ272687A/en unknown
- 1995-07-31 HU HU9502270A patent/HU225567B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-31 IL IL114785A patent/IL114785A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-01 CA CA002155148A patent/CA2155148A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-01 PE PE1995275075A patent/PE34996A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-08-02 MY MYPI95002255A patent/MY117092A/en unknown
- 1995-08-03 JP JP7197846A patent/JP2672290B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-03 PL PL95309874A patent/PL180801B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 KR KR1019950023928A patent/KR100326790B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-03 TR TR95/00954A patent/TR199500954A1/xx unknown
- 1995-08-03 CO CO95034716A patent/CO4410329A1/es unknown
- 1995-08-03 FI FI953710A patent/FI111258B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 UY UY24010A patent/UY24010A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 CZ CZ19951997A patent/CZ288583B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 BR BR9503536A patent/BR9503536A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 CN CN95108687A patent/CN1051551C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-03 RU RU95113107/04A patent/RU2162089C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-03 NO NO953052A patent/NO304833B1/no unknown
- 1995-08-03 MA MA23980A patent/MA23639A1/fr unknown
- 1995-08-27 SA SA95160203A patent/SA95160203B1/ar unknown
-
1997
- 1997-01-22 US US08/787,594 patent/US5721267A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288583B6 (cs) | 1,3-Dioxo-6-(3-methylaminopropyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-(thiofen-3-yl)pyrrolo[3,4-c]karbazol, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DE60008372T2 (de) | Pharmazeutisch aktive verbindungen | |
| CA3050188C (en) | Imidazopyrazine compounds, preparation methods and uses thereof | |
| EP0747353A2 (en) | Indole derivatives | |
| US11713306B2 (en) | 5-substituted difluoropiperidine compounds with blood-brain barrier penetrable capability | |
| CZ284591B6 (cs) | /(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5 -tetrahydro-1(2H)-acenaftylen-1-ony a sloučeniny příbuzné, způsob jejich přípravy a použití | |
| EP1833477B1 (en) | Pyrazolo-heteroaryl compounds useful to treat tnf-alpha and il-1 mediated diseases | |
| JP2008540368A (ja) | ５−ｈｔ２リガンドとしての四環式アザピラジノインドリン | |
| US6815449B2 (en) | LK6-A derivatives | |
| JPH01279864A (ja) | 新規の１，２―ジヒドロピリド〔３，４―ｂ〕―ピラジン類製造用の中間体 | |
| EP1272490B1 (en) | Sodium salt of an azo derivative of 5-aminosalicylic acid | |
| HK1012341B (en) | Pyrrolocarbazole | |
| JPH05132481A (ja) | １−（ピリジニルアルキル）−１ｈ−インドール類、インドリン類および関連類似体 | |
| EP0586585B1 (en) | 1,2-dihydropyrido(3,4-b)pyrazines as fungicides | |
| JPH01165588A (ja) | ５，６，７，８‐テトラハイドロ‐４ｈ‐イソオキサゾロ〔４，５‐ｃ〕アゼピン誘導体、異性体およびそれらの酸付加塩 | |
| CZ286092B6 (cs) | Pyrrolo /2,3-b/indolketony a jejich analogy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva | |
| HK40010470B (en) | Imidazopyrazine compound, preparation method therefor and use thereof | |
| HK40010470A (en) | Imidazopyrazine compound, preparation method therefor and use thereof | |
| HK1053118B (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof | |
| JPH0834787A (ja) | ピロロカルバゾール誘導体及びその製造方法 | |
| HK1053118A1 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060803 |