TW403652B - Novel pyrrolocarbazoles - Google Patents
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Description
經濟部中央榡準局員工消费合作杜印袋 i〇3652_b7 ^ 五、發明説明(1 ) 本發明係關於新穎p比哈叶咬衍生物,其製法,含續物、 醫藥組合物,及其在惡性失調之治療上的用法。 更特別的是,本發明論點之一係關於式!之吡略吵吐衍
式中: R1爲氮或低烷基; R2爲雜芳基;且 R3與R4係獨立爲氳或低烷基;及其醫藥上可接受的鹽。 在一較佳的論點中,本發明係關於某式I化合物,特別 包含式中R1爲氫且R2爲硫代苯基。 在另一個論點中,本發明係關於—含式I化合物或其醫 藥上可接受的鹽之治療上的有效量,輿至少一種醫藥上可 接受之賦形劑混合的醫藥組合物。 在另一個論點中,本發明係關於治療惡性失調的方法, 在哺乳類,特別是人_的小細胞肺癌、結腸癌、腎及前列 腺瘤。係藉投予式1化合物或其醫藥上可接受的鹽之治療 上的有效量至需要該種治療的哺乳類。 "低燒基"—詞係指單基分枝或無分枝之含1至6個碳原子 之飽合碳氟鏈,實例如甲基、乙基、正·丙基、異-丙基、 -4 - i „^— (請先閲讀背面之注意事5r.备填寫本頁) 訂 線_ 適用中國' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403652 五、發明説明(2 ) 正-丁基、第三-丁基、正-戊基、正·己基。 "雜芳基"一詞係指含5或ό員單環之單價未飽合芳香性環 碳基,其中一員爲雜原子,選自Ν,〇或s,實例如硫代苯 基、呋喃基、吡咯基及吡啶基、可任意獨立以羥基、低烷 基、低烷氧基、氣基、氟基、三氟甲基或氰基爲單、雙或 參取代之。 任意或任意地’’意指隨後描述的事件或環境可能或不 可能出現’且該敘述包含該事件或環境出現及不出現的實 例。 "醫藥上可接受的鹽"可爲任何衍生自無機或有機酸的鹽 。"醫藥上可接受的陰離子”一詞意指該等酸加成鹽。該鹽 或該陰離子係選自生物上或其他方面之相合性。 陰離子係衍生自無機酸,實例如鹽酸、氫溴酸、硫酸( 產生硫酸鹽及亞硫酸鹽)、硝酸、磷酸及其類似物,與有 機酸,實例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙_酸、乙二酸、( 草酸)、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、丁稀二 酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、月桂酸、苦杏仁酸、甲基 硫磺酸、乙基硫磺酸、水楊酸、對-甲苯磺酸及其類似物 〇 ”醫療"或"治療"一詞意指哺乳類動物疾病的治療,包含 (i) 預防疾病,意即使該疾病之臨床症狀不得以發展; (ii) 抑制疾病,意即停止臨床症狀的發展;或 (iii) 緩解疾病,意即消減臨床症狀。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) I—L—„----¢------1T------.^ (請先閲讀背面之注意事V备填寫本頁) _ * 4Q3652 '--- L、發明説明( A7 B7 ”有效量"一詞意指一足以對接受治療之疾病狀態提供治 療之劑量。將視病患、疾病及治療之不同而有影響。 式I化合物以下述方式命u名及編號之 Η
例如,式I化合物,式中R 1爲氫、R 2爲3 -硫代苯基、R3 爲氫且R4爲甲基,爲本發明較佳之化合物,則命名爲 :1,3 -二氧- 6- (3 -甲基胺丙基)_1,2,3,6 -四氫_4-(硫代苯-3 基)吡咯幷[3,4 - c ]呋唑。
No. R1 R2 R3 R4 1 Η 3-硫代苯基 Η 乙基 2 8-甲基 2-硫代苯基 Η 甲基 3 Η 3-呋喃基 Η 甲基 4 Η 3 -峨嘻基 甲基 ~ 甲基 分別命名爲: 1. 1,3 -二氧-6-(3-q基胺丙基)-1,2,3,6-四氫-4-(硫代苯 -3-基)-吡咯幷[3,4-c]咔唑。 2_ 1,3 -二氧-8 -甲基-6-(3 -甲基胺丙基)· 12,3,6 -四氫. 4-(硫代苯-2-基)-吡咯幷[3,4-c]咔唑。 ------IK----^ —— {請先閲讀背面之注意填寫本頁)
、1T 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 3. 1,3 -二氣- 6- (3 -甲基胺丙基)-1,2,3,6 -四氫- 4- (吱喃- ,6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 403652 A7 403652 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(4 ) 3 -基)-?比咯幷[3,4-c]吟吐。 4. 1,3 -一乳- 6- (3-( 一 甲基胺)丙基)-1,2,3,6 -四氮 _4_(,比 略-3_基)?比哈并[3,4-c]叶峻。 "溶劑"、”鈍性有機溶劑"或”鈍性溶劑”一詞意指溶劑在 隨後描述之反應狀況下爲鈍性[實例包含有芊、甲苯、乙 腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氣仿、氣甲 烯(或二氣甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶及其類似物]。除非 有特別相反的敘述,用於本發明反應之溶劑爲鈍性有機溶 劑0 ”適量"一詞意指加入足以達成所陳述之功能的量,實例 如加至溶液中以達所需體積(如1 〇 0 〇/〇)。 除了特別相反的敘述,在此描述之反應係於大氣壓下5 °C至1 〇 〇 °C的溫度範圍(以自1 〇。(:至5 0。(:爲佳;以,,室溫,, 或"環境溫度”最佳,如2 0 °C )内發生。此外,除另外説明 ,反應時間與反應條件傾向以概略値表示,如在約大氣壓 下,在約5 °C至1 0 0 Ό之溫度範圍内(以約1 〇 °c至約5 0 °C 爲佳;以約2 0 'C最佳),以約1至約1 〇小時(以約5小時爲 佳)的時間反應。至於在實例中所提及之參數則偏向明示 ,而非概略。 描述於此之化合物及中間物的溶離及純化,如有需要, 可藉任何適當之分離或純化方式完成,實例如過濾、萃取 、結晶、柱狀色層分析法、薄膜色層分析法或厚膜色層分 析法,或此等方法之組合用法。適合之分離及溶離法之特 殊説明如下述做爲參考。然而,當然其他等效之分離或溶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ规格(210X297公釐) ----Γ—Κ----^------tr------漆 (請先閲讀背面之注意填寫本頁) 、 ' A7 B7
五、發明説明( 離法亦可使用。 式I化合物可參考下述反應圖示1製得。除特別説明,用 於此處之取代基,如R!、與敘述於發明結論 中有相同之定義。 式I之任一經取代之N,N_二(低烷基)胺甲基吲哚可由市 場上購得,或能很快地由諳於此藝者以普通合成之法 。實例如N,N-二甲基胺甲基吲哚可得自阿得里化學 (Aldrich Chemical Company),密耳瓦基,WI。 厶司
反應圖示I ~~WWT~
PlVr 式中R爲低烷基. # ----L---„----裳------訂------線--r (請先閲讀背面之注意#S-*各填寫本頁} * 經濟部中央標準局負工消费合作社印製
403652 A7 B7 五、發明説明(6 ) 式4 步驟4 a
γ爲胺保護基 式5 或 式5a 步驟5 Η
----j---„----裝— (請先閲讀背面之注意wvil填寫本頁) 、βτ 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 -9- 本紙張Λ度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2H)X297公釐) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明(7 ) 舉例説明於反應圖示1,步驟1中,一經任意取代之式j N,N - 一(低燒)胺甲基4丨嗓’可藉揭示於加拿大化學期刊 (Canadian J. Chem.)第51 册,792 頁(1 973 )中的方法轉換 成式2之經任意取代的鳞鹽。 將式I化合物,以N,N -二甲基胺甲基吲哚爲佳,溶解於 質子性溶劑中,以甲醇爲佳,與過量甲基碘於1(rc至5〇 C以2 5 °C爲佳)間反應1至1 〇小時(以3小時爲佳)。然後加 入約含一莫耳等量之三苯膦的極性溶劑(以二甲基甲醯胺 爲佳),使該混合物維持在1 〇 〇 _丨5 〇 °c間,以迴流6至2 4 小時爲倖,以1 6小時爲佳◊當反應完全時,以傳統方式溶 離且純化式2之經任意取代的燐鹽,以結晶法爲佳。 舉例説明於反應圖示1,步驟2中,將式2之經任意取代 的鳞鹽,在鹼的存在下,與式r2CH〇之雜芳基醛反應, 可得式3之乙晞丨嗓。 將式2之經任意取代燐鹽溶解於極性非質子性溶劑中(以 DSMO爲佳),且在阻礙鹼(以15_二氮雜雙環[43〇]壬- 5_烯,或I,8·二氮雜雙環[5,4,0]+-·7·晞爲佳)的存在下 ,與式R2CHO之醛反應。反應於20- 1 00Χ:(以80°c爲佳) 間進行約2小時,接著在約20。(:下攪拌6_4 8小時(以約16 小時爲佳)。當反應完全,藉傳統方式溶離且純化式3之乙 烯吲哚,以矽膠色層分析法或結晶法爲佳。 舉例説明於反應圖示1 ’步驟3中,將式3之乙締丨嗓與 1-决基-3-(第三-丁基)二苯矽氧丙坑反應,再除去保護可 得式4之N -羥丙基乙晞峭哚。 本紙張尺度適用中國國家槺準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ----K--r----^------ΐτ------0 (請先閲讀背面之注各填寫本頁) ‘ 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 403652 A7 B7 五、發明説明(8 ) 將式3之乙稀Θ丨嗓》谷解於極性非質予性溶劑中(以d M F 或D M S Ο爲佳)’與驗金屬氫化物(以氫化钟爲佳)於溫度 在0 - 5 0 C (以2 5 C爲佳)間作用。反應5分鐘至3小時後(以 15分鐘爲佳),加入1-碘-3-(第三-丁基)二苯基矽氧基丙 娱•,於同溫下攪拌該反應約1 _ 2 4小時(以約1 6小時爲佳) 。當反應完全,以傳統方式將受矽烷基保護之化合物溶離 且純化之’以梦膠色層分析法爲佳。砍燒基可以氟化四丁 基銨或吡啶氫氟酸的四氫呋喃或二甲基氧乙烷在2〇_3〇χ; 間,在1與1 2小時(以2小時爲佳)除去。式4之Ν -羥丙基乙 烯吲哚的純化以矽膠色層分析法爲佳。 舉例説明於反應圖示1,步驟4中式4之含羥基化合物可 轉換成二-(低燒基)胺基,產生式5化合物,式中R3輿R4 爲低烷基。 將式4之醇溶解於二氣甲燒或氣仿中(以二氯甲燒爲佳) ,與阻礙酸(實例如2,6 -二甲基吡啶或2 J , 6 -膠吡啶,以 2,6 -二甲基吡啶爲佳)作用,再 1 〇 ec至2 0 °C間(以0。0爲 佳)與三氟甲烷確酸酐作用15分鐘至1小時(以30分鐘爲佳 )。然後該產物與過量之式R3R4NH胺,式中R3和R4爲低 烷基’於0 - 4 0 °C間(以2 5 °C爲佳)作用約3小時,再於〇 °C 下反應6 - 2 4小時(以1 2小時爲佳)^當反應完全時,藉傳 統方式溶離或純化式5的胺,以矽膠色層分析法爲佳,或 直接進行步驟5。 舉例説明於反應圖示1,步驟4 a中,將式4之含羥基化 合物,式中R3及R4至少有一個爲氫,轉換成含保護性胺 •11- 本紙張尺度逋用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ----^K----參— (請先閲讀背面之注意^^"填寫本頁) 訂 線 經濟部中央棣率局員工消費合作杜印复 A7 B7___ 五、發明説明(9 ) 基以生成式5 a化合物。 將式4之醇溶解於二氣甲烷或氣仿中(以二氣甲烷爲佳) ,與阻礙驗作用(實例如2,6 -二甲基吡啶或2,4,6 -膠吡啶 ,以2,6 -二甲基吡啶爲佳),再與二氟甲烷磺酸酐於- l〇°C 至2 0 °C間(以0 t爲佳)作用1 5分鐘至1小時(以3 0分鐘爲佳 )。然後該產物與過量之式R3R4NH的胺,式中R3和R4至 少有一者爲氩,於溫度在0-40 Ό間(以25°C爲佳)作用3小 時,再在約0 °C下作用6 - 2 4小時(以1 2小時爲佳)。當反應 完全時,藉傳統方式將乙缔胺溶離或純化,以矽膠色層分 析法或直接進行下述反應。 所形成的中間物爲一級或二級胺(即式中R3和R4至少有 —者爲氫),藉溶解於三級驗(以Ρ比淀爲佳)保護之,再輿 二氟乙酸酐於溫度約2 5 °C下反應5分鐘至4小時(以3 0分鐘 爲佳)。當反應完全時,式5a之乙烯三氟乙醯胺化合物可 藉傳統方式溶離且純化之,以矽膠色層分析法爲佳。 另一種方法,該中間物胺,式中R3* R4至少有一者爲 氳,可藉在三級鹼(以三乙胺爲佳)的存在下,溶於一鈍性 溶劑中以形成保護,再與二第三丁基二碳酸鹽反應,形 成第三-丁基氧胺甲醯衍生物。 舉例説明於反應圖示丨,步驟5中,將式5之乙蟑胺或受 保護之乙燁胺,實例如式5a之乙晞三氟乙醯胺化合物,藉 與順丁烯二醯亞胺作用,轉換成式丨化合物。 將式5或5a之乙烯胺或受保護之乙埽胺溶於芳香性碳 化物(以笨爲佳)中,以2_3莫耳等量之順丁缔二酿亞胺( -12- 本適用中g|@家標準(CNS ) ( 210X297公羞)" -------- I I I I I 訂 線--1 (請先聞讀背面之注意备填寫本頁) ‘ 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 4G3652 A7 —________B7 _ 五、發明説明(〗〇 ) 以2莫耳等量爲佳)迴流6-24小時(以16小時爲佳)。當反 μ七全時,溶離且純化出狄斯·艾德加合物(D i e 1 s - A1 d e r duct) ’以藉矽膠色層分析法爲佳。該加成物溶解於純 性溶劑中(實例如苯、甲苯、二氣甲烷、以苯爲佳),且與 2-3莫耳等量之二氣二氰苯奎寧(以2莫耳等量爲佳),於溫 度2〇-5〇。(:(以25 T爲佳)下作用i 5分鐘至3小時(以3〇分 鐘爲佳)。當反應完全時,將咔唑以傳統方式溶離。如果 起始,乙烯胺爲式5a,該保護基丫則被移除。保護基的移 除可藉由本身已知的方法進行。實例如如果爲三氟乙醯保 護基,則該咔唑與無機鹼(實例如氫氧化鈉、氫氧化鉀及 、類似物,以氫氧化鈉爲佳)在質子性溶劑中(實例如甲醇 、乙醇,或其混合物)與四氫呋喃於約25^下混合約。分 鐘,以使三氟乙酿保護基裂键。另一種方式是如果該胺係 由t.BOC基保;養’該保護基可以酸移除。所形成之式μ 咯吟吐再溶離且純化之,以用砂膠色層分析法爲佳。 式I化合物可轉換成相對的加成鹽。該種轉換可藉與一 化學計量之適合的酸作用而完成,實例如鹽酸(實;如加 ^莫耳等價以形成三氣化氮鹽)。通常自由基溶於極性有 溶劑,實例如甲醇或乙醇,酸則加入水,甲醇或乙醇中。 溫度則維持在(TC至5〇。(:間。該相對的鹽會自發地沉殿, 或可經由一極性較低的溶劑帶出。 式I化合物的酸加成鹽可經與過量之適合鹼,實例如 或碳酸氳納,通常在水性溶劑的存在下,溫度在至W °C之間作用’可分解成相對的自由基,該自由基型式可藉 -13- 本紙張从適用中國國家揉準(CNS) A4規格(2]GX297公翁) ----^r----装------1T------^ (請先閲讀背面之注意填寫本頁) * . 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 403652 A7 __________B7_ 五、發明説明(U ) 傳統方式溶離,實例如以有機溶劑萃取。 式I化合物以式中R1爲氫且R2爲了一硫代苯基爲佳。式 中R3爲氫且R4爲低烷基者亦佳,以甲基更佳。此外,式 中合併有上述特性之化合物亦佳。最佳的化合物爲丨,3二 氧-6-(3-甲基胺丙基)_1,2 3,6_四氫_4_(硫代苯_3-基)〇比 哈幷[3,4-c]味嗤。 本發明化合物爲蛋白質酵素c抑制劑,用於治療哺乳類 ,特別是人類,患有各種不同之惡性病者,包括小細胞肺 癌、結腸癌、與MCS7、MDA-MB-435及MDA-N細胞群 有關的胸部腫瘤、及PKC過度擴張腫瘤,實例如與CHOZ PKC- £相關者,的化學治療製劑。本發明之不同化合物 ,對某些腫瘤,相對於其他方法,具有較大的活性,可由 平常使用的方法測知。 在體外的蛋白質酵素c抑制作用的活性,可自,_3 2 p AT P結合3 2 P進入合成性胜肽萃取物的測量定量之。 在體内對化學治療製劑,尤其是治療惡性疾病的製劑、 的活性、係經由腫瘤抑制測定法測知,實例如麥尼克基
(Maneckjee)♦人描述於 proc. Natl. Acad. Sei USA 第89册,1 1 69- 1 1 73頁( 1 992年2月)中—般。測定法的 偏差可以進行,實例如利用HT — 29結腸癌細胞、sclc H82 細胞、CHO/PKC-0 & CHO/PKC_ ε 細胞。 式I化合物以治療上的有效量投予,實例如—足以對前 述疾病狀況提供治療之劑量。本發明化合物或其醫藥上可 接受之鹽類的投藥,可經由任何類似作用之製劑可接為的 -14- 1紙張^^_適用中國國家揉準(〇阳)八4則^(210\297公董) * ------- „ '·----裝------訂------線--- (請先閲讀背面之注意填寫本頁) > 403652 A7 £7_________ 五、發明説明(12 ) 投藥模式投予。 通常’當本發明化合物要達到人體用之最大化,每天劑 量爲自約每公斤體重之0 · 1至2 0 · 0毫克,以自約每公斤體 重之0 · 5至1 〇 〇毫克爲佳,以自約每公斤體重之丨〇至$ 〇 毫克最佳。因此,對一體重爲7〇公斤的人,其投予劑量範 圍將自約每天70至140()毫克,以每日自約35〇至7〇〇 毫克爲佳,以每曰70至35〇毫克最佳。當然,所投予之主 成分的量’將視病體、待治療之疾病狀況、病痛的嚴重程 度、投藥時間表的方式及開處方之醫師的判斷而定。 本發明化合物可以任何醫藥上可接受的模式應用在上述 狀況的治療。式I化合物可單獨,或與其他醫藥上可接受 之賦形劑合併投予,包括固體、半固體、液體或噴氣之藥 劑型式,實例如錠劑、膠囊劑、粉劑、液劑、懸液劑、栓 劑、噴氣劑或其類似劑型。式Ϊ化合物亦可以持續或控制 釋出劑型爲之,包括儲藏式注射、滲透性幫浦、藥丸、經 皮貼片(包括電極傳遞)及其類似物。本化合物之表時間的 投藥,以專先決定之速率爲之,以適用於單一精確劑量投 藥之單劑量劑型爲佳。該組合物一般包括傳統上醫藥載劑 或賦形劑,及式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。此外, 該等組合物可包括其他醫藥製劑藥品製劑,載劑,佐劑等 ’實例如多種藥品抗逆相製劑。 通常’視所欲投藥的模式之不同,醫藥上可接受之組合 物將含重量之約0.1%至90%之式!化合物或其鹽,以= 0.5%至50%爲佳,其餘部分乃爲通合之醫藥上的職形劑 -15- > A4規格(210X297公釐) 裝 訂 --- 線- (請先聞讀背面之注意填寫本頁) - 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 40C652 A7 B7___ 五、發明説明(13 ) ,載劑等。
爲上述詳細狀況之一種較佳的投藥方式爲口服,爲便於 每曰用量方式,可依病痛的程度而調整的方式爲之。此等 口服投藥’可經由併入任何正常使用之賦形劑,實例如甘 露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、甜精鈉、滑石粉、纖維素 、交鏈幾甲基纖維素納(Sodium crosscarmellose)、葡萄糖 、果膠、蔗糖、碳酸鎂及其類似物,形成醫藥上可接受之 無毒性衍生物。該等组合物以溶液、懸液、錠劑、溶解性 錠劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、持續釋出性劑型及其類似物 爲之D 該組合物以丸劑或鍵劑的型式爲佳,因此,該組合物連 同主成分外,另含一稀釋劑,實例如乳糖、蔗糖、#酸穷 或其類似物;一潤滑劑,實例如硬脂酸鎂或其類似物;一 粘合劑,實例如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶、果膠、 纖維素及其衍生物,及其類似物。 液體之醫藥上可投予之組合物能以實例如溶解、分散等 製得。定義於上之主成分及於載劑中之任意醫藥佐劑,實 例如水、生理食鹽水、水溶性右旋葡萄糖、甘油、甘醇、 乙醇及其類似物,藉此形成溶液或懸液。如有需要,被投 予之醫藥組合物亦可含少量之無毒性輔助物,實例如澄潤 劑、乳化劑、或助溶劑、酸鹼値緩衝劑及其類似物,實例 如乙酸納、檸蒙酸納、環糊精衍生物,山梁醇單月桂酸、 三乙銨乙醯、三乙銨油醯等。如已知製劑型式,確實的製 法街精於此藝者是很清楚的,實例如見雷明頓(Remingt〇n,s) -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4胁(210X297公釐) ' ----r--K----^------ΐτ------0 (請先聞讀背面之注意事/备填寫本頁) ' 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 -------B7_ 五、發明説明(]4 ) 的藥物科學,由馬克(M a c k )出版公司出版,依斯頓 (Easton) ’ 賓夕凡尼亞州(pennSylvania),第 1 5 版,1 9 7 5, 被投予之組合物或組成,無論如何,將含能有效解除接受 治療之病體的症狀之用量的主成分。 主成份含量在0.0 0 5 %至9 5 %的範圍與自無毒性載劑之 補充平衡之製劑型式或组合物可被製備之。 以口服投藥而言’醫藥上可接受之無毒性的組合物可經 由與任何正常應用之賦形劑併用而形成,實例如醫藥品等 級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素衍 生物、交鏈羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、碳酸鎂、甜精鈉、 滑石粉及其類似物《該等組成以溶液、懸液、錠劑、膠囊 、粉劑、持續性持出組合物及其類似物的型式爲之《該等 組合物可含0.0 1 %至9 5 %之主成分,以〇 . 1 _ 5 〇 %爲佳。 以固體劑型而言,該溶液或懸液,在實例如碳酸丙晞、 蔬菜油或三甘油酯中,以裝入果膠膠囊中爲佳。此等雙酯 溶液其製備及膠囊充填,揭示於美國專利書第4,32 8,2 45 ,第4,409,239和4,410,545號中。以液體劑型而言,該 溶液,實例如在聚乙烯甘油中,可與一足量之醫藥可接受 之液體載劑,實例如水,稀釋以可容易地測量以投藥。 另一種方式,液體或半固體口服型式可經由將主成分或 其鹽類、溶解或分散於蔬菜油、甘醇、三酸甘油酯、丙晞 甘油酯(實例如碳酸丙晞)及其類似物中,再將該等溶液或 懸液裝入硬或軟膠囊殼中。 其他有用的型式,包括那些列於美國專利書中第28,819 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規210X297$« ) II I 裝 II 訂------^- J. - I {請先閱讀背面之注意#填寫本頁} - . A7 B7 4G3652 五、發明説明(15 及4,358,603號中之型式。 非經腸道之投藥,一般爲注射法,可爲皮下、肌肉内或 靜脈内注射。注射液可製成傳統型式,可爲液態溶液或懸 液,適合於注射前可在液體中形成溶液或懸液之固體,或 乳劑。適合之賦形劑有實例如水、生理食鹽水、右旋葡萄 糖、甘醇、乙醇及其類似物。此外,如有需要,待投予之 醫藥組合物亦可含少量之無毒性輔助物,實例如澄潤劑或 乳化劑、酸鹼緩衝劑、增溶劑及其類似物,實例如乙酸鈉 、山梨醇單月桂酸、三乙胺油醯、環糊精等。—項近期之 非經腸遵投藥的方法,係應用緩慢釋出或 植入,使可維持—…劑量“τ見美 3,710,795號。 在孩等非經腸道投藥之组合物中所含主成分的百分比, 係高度視其專-之藥物特性、與該主成分活性和病體的需 求而定。然而,在溶液中以〇.〇 1%至1〇%之主成分百分比 應用之,但,如果該组合物爲固體,且將稀釋至上述百分 比,其百分比將會更高。該组合物以於溶液中含 之主成分爲佳。 孩王成份之鼻部用溶液可單獨或與其他醫藥上可a 賦形劑合併投藥。 κ 該主成分或鹽亦可以喷氣或嘴霧溶液,或吹藥式微粒粉 末,可單獨或與一鈍性載劑,實例如乳糖合併£^在此等情 況下,該等型式之粒子的直徑小於5 〇 米。 小以小於1 0微 18- 本紙張尺度適用中(CNS) A4規格_( 2獻297公董 -------K----^------1T------^ (請先閱讀背面之注^备填寫本頁) _ 經濟部中夬標準局貝工消費合作杜中製 A7 B7 五、發明説明(16 ) 其下所列的製備和實例可使諳於此藝者能更清楚地了解 及進行本發明。但此等實例並非爲本發明範疇之限制,僅 止於做爲舉例説明及其代表。 實例 實例1 式2化合物之製備 1 A. R1爲氣: 將2-1^,1^-二甲基胺甲基叼丨噪(5.4公.克)(Acta. Chim· Acad. S.ci. Hung.,第34册,439頁,(I962)之40毫升甲醇溶液與碘 甲烷(1 5.毫升)混合且留置3小時。溶劑蒸發後形成晶體, 加入三苯膦(11.6公克)及二甲基甲醯胺(〇\1?)(100毫升) 。將該混合物迴流隔夜,在減壓下再蒸飽出大部分的DMF ,殘餘物以苯滴定(7 5毫升)。過濾出所形成的晶體,以少 量苯清洗,在眞空下乾燥,可得碘化吲哚-2 -甲基三苯騰 (1 〇 · 4 公克)。 1 B.不同的R 1 藉由實例1A的方法,以2-二乙基胺甲基啕哚取代2_二乙 基胺甲基吲哚,以所欲之R1取代基取代,可得相對之式2 化合物,式中R1爲甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正.丁 基、第三-丁基、正-戊基、正-已基及其類似物,實例如: 碘化4-甲基啕哚-2 -甲基三苯基膦; 碘化5 -乙基吲哚 2 -甲基三苯基膦; 碘化6 -正-丙基啕哚-2 -甲基三苯基膦;與 碘化7 -正-丁基峭哚_2_甲基三苯基膦。 19- 本紙張尺度適用中國國家棣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -----^---^----裝------訂------線--- (請先閲讀背面之注意事ν-φ填寫本頁) · 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 ^03655 λ7 ____Β7 五、發明説明(17 ) 實例2 式3化合物的製備 2A.R1爲氩、R2爲硫代苯_3_基 在1_04公克之碘化4哚_2_甲基三苯基膦之6〇毫升的二 甲基亞颯溶液中加入175微升之硫化苯基_3羧醛,再加入 25〇微升之1,8-二氮雜雙環[5,4,〇] +一7_烯。該混合物於 N 2下,4 0 C攪拌1小時,然後在8 〇 攪拌2小時,最後在 20C下授拌隔夜。將混合物倒入水中,以二乙謎萃取。乾 燥有機層’在減壓下除去溶劑,殘餘物自甲醇中以結晶法 純化。2 - [ 2 -(硫代苯_ 3 -基)乙烯基]吲哚之產量爲2 〇 〇毫克 (4 4%) 〇 2B.不同的R1與R2 藉由實例2 A的方法,可任意將碘化吲哚· 2 -甲基三苯基 膦以其他式2化合物取代,以如上實例2之製備,且可任意 將硫代苯基-3-羧醛以其他式R2CHO化合物取代,可得下 列式3化合物: 2-[2-(硫代苯-2-基)乙缔基]崎哚; 2 - [ 2 -(吱喃-3 -基)乙稀基]弓卜朵; 2-[2-(吡咯-3-基)乙烯基]钊哚; 2 - [ 2 -(吡啶-3 ·基)乙烯基]吲哚; 4-甲基-2-[2-(硫代苯-3-基)乙烯基]丨哚; 5 -乙基-2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基)乙烯基]峭哚; 6 -正-丙基-2- [2-(硫代苯-3-基)乙烯基]叫丨哚;和 7 -正-丁基-2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基)乙烯基]吲哚。 -20- 本紙張XJt適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210'〆297公嫠) I n I I n n^1111 ,1T— I 11 1-^ (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) · 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 補槪2 A7 __ ___B7 五、發明説明(18 ) 實例3 式4化合物的製備 3A.R1爲氳且R2爲硫代苯_3-基 將2-[2-(硫代苯小基)乙烯]啕哚(2〇〇毫克)溶解於3毫 升二甲基甲醯胺中,並與40毫克氳化鉀在25。(:下作用15 分鐘。然後加入1-碘_3-(第三-丁基二苯基甲矽烷基氧基) 丙烷(5 0 0毫克),該反應混合物於2 5 〇c下隔夜攪拌。將該 混合物分配於二乙醚與水中後,乾燥有機層,在減壓下除 去溶劑。以製備性TLC於矽膠(以5:1(己烷/EtOAC洗提) 純化殘餘物。1-[3-(第三-丁基二苯基甲矽烷基氧基)丙烷 基]-2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基)乙埽]啕哚的產量爲3 3 〇毫克 (7 1 %) 〇 將該物溶於2毫升之四氫吱喃中,再與2毫升的1 μ氟化 四丁基胺於25 °C下作用2小時。在將該混合物分配於二乙 謎於水中後,乾燥有機層,在減壓下除去溶劑。殘餘物以 製備性TLC於矽膠(以2:1已烷/EtOAc洗提)純化,可得卜 .(3 -幾基丙基)-2-[2-(硫代苯-3-基)乙晞]4丨噪121毫克 (6 8%) 〇 3 B .不同的R 1和R2 藉由實例3 A的方法’將2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基)乙烯基]p弓丨 嗓以其他式3化合物取代,以如上實例2之製備,可得式4 之相對羥基丙基化合物。 實例4 式5a化合物的製備 -21 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) --------- -----I------、玎------0 (請先閲讀背面之注意事>,^填寫本頁) * - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 403652 g 五、發明説明(19 ) 4八.尺1爲氫,112爲硫代苯-3-基’113爲氳且114爲甲基 將1-(3 -獲基丙基)-2-[2-(硫代苯-3 -基)乙缔]朵(121毫 克)之3毫升之二氯甲烷溶液,與120微升之2,6 -二甲基吡 啶作用,在冷卻至0°C。加入三氟甲娱1磺酸酐(1〇〇微升), 挽拌30分鐘後,倒入5毫升之40%的水溶性f胺,再將反 應混合物在25 °C下攪拌3小時。在0°C下再攪拌12小時後 ,將該反應混合物分配於二氣甲烷與水中,乾燥有機層, 在減签下除去溶劑。由製備性T L C於矽膠上(以1 〇 〇/0甲醇 二氯甲烷洗提)可得83毫克的1-[3-(甲胺)丙基)-2-[2-(硫 代苯-3.基)乙晞基]吲哚(67°/。)。將產物溶解於含150微升 吡啶之3毫升二氣甲烷中,加入三氟乙酸酐(40微升)。3〇 分鐘後,將混合物分配於二乙醚與水溶性碳酸氫鈉中。乾 燥有機層,在減壓下除去溶劑。由製備性TLC於矽膠上( 以3:1己烷/EtOAc洗提)可得80毫克的1·[3-(Ν-甲基三氣 甲基乙醃亞胺基)丙基)-2-[2-(硫代苯-3 -基)乙烯]嗓 (73%)。 4Β_ 不同的 Rl、R2、R31R4 藉由實例4A之方法,任意將1-(3-羥丙基)-2-[2-(硫代苯· 3 -基)乙埽]吲》朵以式4化合物取代,以如實例3之製備,可 得相對之式5和5a化合物。 實例5 式I化合物之製備 5A.Rl爲氫、R2爲硫代苯-3-基,R3爲氫,R4爲甲基 將1-[3-(Ν -甲基三氟甲基乙醯亞胺)-丙基)·2-[2-(硫苯 裝------訂------線—I (請先聞讀背面之注填寫本頁) · 1 22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4^格(210Χ297公釐) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 ^〇365£ ~ A7 ------- —_B7_ 五、發明説明(2〇 ) -3-基)乙埽基]峋哚(80毫克)之2毫升甲苯溶液與40毫克 的順丁缔二醯亞胺作用。在隔夜迴流後,在減壓下將溶劑 蒸發’殘餘物以製備性T LC於矽膠上純化,可得2 0毫克 的狄斯-艾德加合物(Die丨s-Alder ad duct)( 2 0%) H NMR (CDC13> : 7.96 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 4H), 7.13 广’ 1H),7.02 (m,1H>, 4_40 (dr 1H>, 4.13 (t, 2H), 3.73 H), 3.45 (tf 2H), 3.12 (m, 2H), 3.06-(3, 3H), 2.02 (5.2H). 將該物質溶解於3毫升苯中,再與20毫克二氣二氮苯奎 寧(DDQ)作用。20分鐘後,加入另外的DDQ 10毫克。 1 0分鐘後,將反應混合物應用於T l C板上,以2 : 1之己烷 / E t Ο A c洗提,由此法可得1 8毫克之1,3 -二氧-6 - ( N -甲基 三氟甲基乙醯亞胺)-1,2,3,6 -四氩-4-(硫代苯-3-基)-吡咯 幷[3,4-c]吟峻,爲黃色泡沫。 將該產物溶解於4毫升之1:1的MeOH/THF中,加入1 毫升1M的NaOH。攪拌15分鐘後,將該混合物分配於二 氣甲烷與水中。分離有機層,在減磬下除去溶劑。由殘餘 物的製備性TLC(以10%之甲醇的二氣甲烷洗提)可得i 5 毫克的1,3 -二氧-6 - (3 -甲基胺丙基)-1,2,3,6 -四氫-4 -(硫 代私-3-基)-p比洛弁[3,4-c]叶峻。 XH NMR (dg-DMSO) : 8·96 (d, Η) , 8.00 1H>, 7.95 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (mf 3H),7.35 (t, 1H), 4.59 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97 (t, 2H). HRMS calcd. for c22Hi9N3〇2S: 389.1197; Found: 389.1198. 5B.不同的R1、R2與R3 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -----------^------------^ (請先閲讀背面之注意填寫本育) A7 B7 402652 五、發明説明(21 藉由實例5八之方法’將1]3,_甲基三氟甲基乙 丙基)-2 - [ 2 -(硫代苯-3 -基)乙埽基]峋哚以其他式5或$ &化 合物取代’以如上述實例4B製備,可得式〗之相對的:咯 咔唑衍生物。 本實例係説明含式I主成分化合物,實例如i,3二w (3_甲基胺丙基)·1,2,3,6-四氣_4_(硫代苯_3_基)_吡咯幷 [3,4-c]咔唑,用於口服途徑之代表性醫藥組合物的製備。 每錠含量.臺去 主成份 200 乳糖,喷霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 將上述成分混合後充填入硬膠囊中。 其他式I化合物’實例如依據實例而製備的,可做爲 本實例中之口服投予途徑之組成中的主成分。
1例6 A 本實例係説明含式Ϊ主成分化合物,實例如i,3 _二氧6 (3-甲基胺丙基)-1,2,3,6-四氫_4_(硫代苯·3_基)_吡咯并 [3,4 - c ]咔峻,用於口服途徑之另一個代表性醫藥組人 的製備。 量,毫克 400 5 0 145 5 -24- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4规格(2丨0X297公瘦) ----^-----裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意填寫本頁) · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 主成分 玉米澱粉 乳糖 硬脂酸鎂 40365^ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(22 將上述成分切實地混合,再壓製成單橫線錠。 其他式I化合物,實例如依據實例丨-6而製備者,可做爲 本實例申之口服投予途徑之组成中的主成分。 實例7 本實例係説明含式I主成分化合物,實例如i,3 ·二氧6 (3 -甲基胺丙基)-1,2,3,6·四氫- 4- (硫代苯·3_基)·咐啥幷 [3,4 - c ]咔唑之代表性醫藥組合物的製備。 一具有下列組成之口服投藥之懸劑可由此製得。 成分 含量 主成分 1 - 〇公克 丁烯二酸 〇. 5公克 氯化鈉 2 0公克 甲基乙二醯 〇. 1公克 顆粒糖 2 5.5公克 山梨醇(70%的溶液) 1 2 8 5公克 維膠(Veegum) K(Vanderbilt CO.) 1 . 〇公克 芳香劑 0.03 5毫升 著色劑 0.5毫克 蒸餘水 適量加至1 〇 〇毫升 其他式I化合物,實例如依據實例1 - 6而製備者 本實例中之口服投予途徑之組成中的主成分。 可做爲 實例8 本實例係説明含式I主成分化合物,實例如丨,3 _二氧_6 -25- 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) —^#--------線 (請先閱讀背面之注意填寫本頁) . < 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 40365^; A7 ____B7_ 五、發明説明(23 ) (3 -甲基胺丙基)-1,2,3,6 -四氳-4-(硫代苯-3-基)-吡咯幷 [3,4 - c ]咔唑之代表性醫藥組合物的製備。 一含下列組成之酸鹼値調整至7.4之可供注射之製劑可 由此製得。 成分 含量 主成分 0.2公克 乙酸納缓衝溶液(0.4M) 2.0毫升 HC1(1N) 適量加至酸鹼値爲7.4 水(無菌、蒸餾水) 適量加至20毫升 其他式I化合物,實例如依據實例1_6而製備者,可做爲 本實例中之可供注射之组成製劑的主成分。 實例9 本實例係説明含式I主成分化合物,實例如1,3 _二氧_ 6 -(3 -甲基胺丙基)-1,2,3,6 -四氫-4-(硫代苯-3-基)-吡咯并 [3,4,c]咔唑之代表性醫藥組合物的製備。 一含下列組成之總重量爲2 · 5公克之栓劑可由此製得。 成分 含量 主成分 500毫克
Witepsol Η- 1 5 * 平衡量 (*飽合蔬菜脂肪酸之三酸甘油醋;爲李奇斯-尼爾森(以心^· Nelson)公司之產品,紐約,N.Y.) 其他式I化合物,實例如依據實例1_6而製備者,可做爲 本實例中之检劑组成製劑的主成分。 實例1 0 -26- 本紙張Λ度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ----Κ--:----參------訂------^ (請先閣讀背面之注意填寫本頁) · _ 403C5^ A7 B7_________ 五、發明説明(24 ) 體外利用蛋白質酵素C抑制分析之活性測定 蛋白質酵素c(ρκc)的抑制活性、可經由自r -3 2p atP 合3 2 p進入合成性胜肽萃取物之測量定量之=> 該抑制強度 可以自白鼠腦部之PKC的々1,異酵素輿合成性胜肽萃取 物 ala-lys-arg-arg-arg-leu-ser-ser-leu-arg-ala 測得 〇 將含 25mM 之 Tris-Hcl,pH 7.5,2.5mM 之 Mg(N03) ’ l.OmM之EGTA,20// Μ之萃取物,1微克/毫升之磷酸 血清(PS) ’ 5xlO_6M 之二醯甘醇(di-c8),與 50" Μ之 ΑΤΡ箝入r'32P ATP(75,000 Ci/毫莫耳),可得每反應 約106 CPM及每小窪50微升中〇.〇8微克/毫升之PKC。該 分析在有或無待測化合物,於各種不同濃度下進行。在室 溫加溫5分鐘後,加入0.2 v之5 0 % T C A溶液以中止反應 。自每個小窪中取出3 0微升的樣本(對照組及測試組),然 後點至懷特曼(Whatman)P-81離子交換色層分析紙上, 然後以貝特曼(B e c km an ) L S 5 Ο Ο Ο T A液相間光計數器計 算所結合之32P。依據下列公式可計算抑制,經由5χ1〇-6 Μ之diC8與1微克/毫升磷酸血清活化之pkc的百分比:抑 制百分比:1.0-[(CPM-baSal CPM 樣本)/(CPM_basal C P Μ之總量)]X 1 0 0同時,所需達到5 〇。/〇抑制效果之濃度 亦可計得。 本發明化合物’實例如1,3 -二氧_ 6 - ( 3 -甲基胺丙基) 1,2,3,6-四氫-4-(硫代苯-3-基)-吡咯(3,4_^]吵峡_1〇 3 Ο η Μ,當以此法測試時爲具活性之蛋白質酵素c抑制^ -27- I紙張尺度適用中國國家橾準(CNS > Α4规格( 210X297公釐) ------— Κ--η----餐—— (請先聞讀背面之注^/填寫本頁) 、1Τ 線 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 mzc^2 a7 _ _B7 五、發明説明(25 ) 實例1 1 體内利用小細胞肺癌外物移殖分析之活性測定 本法爲描述於麥尼克基等人之Proc. Natl. Acad. Sci., US A第89期1 169-1 173頁(1992年2月)中之方法的修正。 將H82小細胞肺癌(SCLC)的細胞自冰凍品溶解,且於 RPMT中生長。注射前,先將細胞加入胰蛋白質酵素,計 數且再次懸浮於PBS中:可溶性基膜製劑(麥采膠 ® Matrigel®),至濃度爲5χ1〇5或1·5χ106細胞/毫升。讓 無胸腺的雌鼠,4-5星期大(哈雷史配格道利(Harlan Sprague Daw ley)),在實驗開始前一天先接受200 R/鼠 的放射線照射,在腰部以皮下注射〇_2毫升的SCLC/鼠(濃 度爲1x10 5或3x10 5 SCLC細胞/鼠)。30隻老鼠,一天一 次腹膜内注射10毫克/公斤之待測化合物(溶於DMSO中, 且稀釋至最後賦形劑濃度爲PBS中有20%的DMSO)。在 試驗後2小時開始進行治療,持績4 5天°以安慰劑治療及 未受治療之老鼠做爲對照組。 統計分析:以費雪(Fisher)精確法來比較各組之腫瘤發生 率(肯得爾(Kendall) M·,史都特(Stuart) A·,高級統計理論 (The Advanced Theory of Statistics)第 2 册,(麥克米蘭 (MacMillan)出版社,NY. 1979)曼.懷特尼(Mann Whitney) U法來比較存活時間之不同[何蘭得(η 〇丨丨a n d e r ) N .,渥夫 (Wolie) D,A.非母數統計法,(j〇hn Wiley and Sons, Inc. NY. 1973)] ’及對數分級法比較每個腫瘤成長至2 00〇立方 -28 - 本紙張A度適用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ----K--:----裝------訂------線-- (請先閎讀背面之注意事/4填寫本頁〕 · . 403652 五、發明説明(26 ) - 釐米所需的時間夬伯眷奩 天伯費當(ka丨bfleisch)J D潘特斯 (PrentiCe)R.L·,衰竭時間㈣之統計分析—η w
Sons,Inc·,NY· 1980)] 〇 當以此法測定時,本發明化合物可抑制腫瘤成長。 實例1 2 體内利用結腸癌外物移植活性測定 藉實例1 1的方法’將H 8 2小細胞肺癌細胞以Η T - 2 9結 腸癌細胞取代,待成長至濃度爲5χ1〇(5細胞/毫升,且於濃 度爲1X1 06細胞/鼠時投藥,以測定抗結腸癌的濃度。 當以此法測定_,本發明化合物可抑制腫瘤成長。 當本發明對其特別之具體實洌描述於此做爲參考時,諳 於此藝者應了解,在不與本發明之實質精神及範疇背離之 下,可做各種不同的改變,且可以等效價之物取代。此外 ,亦可做許多修改,以適用於特殊的情況、物質、組成、 方法,步驟,以完成本發明之目的、精神及範疇。所有的 修正,均在其後申請專利範圍附綠的範疇内。所有上述引 用之專利及出版物均附於此做爲參考。 I 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意^^备填寫本頁) , · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -29- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(2l()x297公董)
Claims (1)
- A8 B8 C8 D8 第84107708號專利申請案 中文申請專利範面修正本(89年2月)1 · 一種如下式化合物:式中: R1為氫; R2為硫代苯;且 R3和R4獨立為氫或Cl_C6烷基; 或其醫藥上可接受之鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物,式中R2為3 _硫代苯基 〇 3·根據申清專利範圍第2項之化合物,式中r3為氫且r4為 Cj-Cg貌基。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 4 ·根據申請專利範圍第3項之化合物,式中R3為氫且R4為甲 基’即1,3· 一氧- 6- (3 -甲基胺丙基)-1,2,3,6 -四氛- 4- (硫 代年*-3 -基)-p比洛并[3,4-c]p卡吐。 5.—種作為蛋白質激酶c抑制劑之醫藥組合物,其包含根據 申請專利範圍第1項之化合物或鹽及醫藥上可接受之賦形 劑。 6 . —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物及其醫藥上 可接受之鹽的方法,該方法包括由式5或5 a化合物: 本紙張尺度適用中國國家棣準(CNS ) M規格(2丨〇χ297公釐) 403652 as B〇 C8 D8 六、申請專利範圍式中,R 1 - R4如申請專利範園第1項中之定義,Y為胺基 保護基, 與順丁烯二醯亞胺反應;如有需要,可移去保護基Υ ; 且,如有需要,可將式I化合物轉換成醫藥上可接受的 鹽。 7 .根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物,其係由 根據申請專利範園第6項之方法製備。 ---------r裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家椹準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐)
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