JPH08508742A - セラミド前駆体を含む化粧品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （i）0.0001重量％から10重量％の、少なくとも１つのセラミド経路中間体もしくはその前駆体、及び、それらの混合物と、（ii）残部の、前記中間体のための美容上許容可能なビヒクルとを含む、皮膚に局所的に塗布するための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 セラミド前駆体を含む化粧品組成物 発明の分野 本発明は、スキンコンディショニング組成物とスキンコンディショニング方法 とに係わる。本発明は、特に、皮膚角質層内の脂質材料の増大を引き起こす、表 皮内でのセラミド生成の促進に係わる。本発明による組成物は、毛髪と爪とに対 する局所的塗布にも適している。発明の背景 哺乳動物の皮膚の一番外側の層である角質層は、主としてセラミドとコレステ ロールと脂肪酸とから成る細胞間脂質を含む。溶媒抽出による角質からの脂質減 損の研究と酵素阻害の研究とから、角質層のバリヤー機能にとって特にセラミド が不可欠であることが明らかになっている。 正常な皮膚では、このバリヤー機能の障害がある場合に、表皮が適切な酵素の 発現又は活性化を誘発することによって欠損脂質を再合成することが普通である 。しかし、特定の条件下では、脂質の再合成能力の低下が生じる場合がある。こ れは、高齢の被験者の場合に特に当てはまり、こうした被験者の角質層 のセラミド含量は彼らより低年齢の被験者のセラミド含量よりも常に低いという ことが報告されている。 本発明は、セラミド生合成経路のセラミド前駆体の局所的塗布によって、及び ／又は（本明細書で後述するように）セラミドを産生する生合成経路の諸段階を 触媒する役割を果たす酵素の活性を増大させることによって、表皮でのセラミド 合成を促進するという着想に基づいている。セラミドの合成 表皮内でのセラミドの合成は、例えば図１に示す生化学的経路のような様々な 生化学的経路によって行うことが可能である。 こうした経路の各々に共通であるのは、パルミトイル−CoAとセリンであり、 これらは、最初にセリンパルミトイル転移酵素の存在下で3−ケトスフィンガニ ンに変換される。これは律速段階であり、従って、これらの経路に示される通り に3−ケトスフィンガニンとその他の中間体とを経由するセラミド合成の速度に 悪影響を与える可能性がある。 本出願人は、セラミド生合成経路内の１つ以上の中間体（特に、律速段階から 遠位の中間体）を局所的に塗布した後に、表皮内でのセラミド合成の速度を増加 させることが可能であるこ とを発見している。本出願人は更に、パルミトイル−CoAとセリンから成る前駆 体が共に、律速段階の近位に位置する場合でさえ、セラミド合成を促進すること も発見している。 従って、本発明は、上記セラミド中間体の局所的塗布によって、特に表皮中で のセラミド生合成速度を増加させることに基づいて人間の皮膚の品質と状態（特 にその水バリヤー特性）の改善を実現するために、上記セラミド経路中間体の１ つ以上を使用することに係わる。発明の定義 本発明によって、 （i） 0.0001重量％から10重量％のセラミド経路中間体もしくはその前駆体、 又は、それらの混合物と、 （ii） 残部の、上記セラミド経路中間体又はその前駆体のための美容上許容可 能なビヒクル とを含む、人間の皮膚に対する局所的塗布に適した組成物が提供される。 本発明は更に、皮膚からの水分損失を調整する皮膚バリヤーを維持又は修復す るために、セラミド経路中間体、その前駆体、又は、その混合物を局所的に塗布 することによって皮膚（特に、 乾燥した皮膚と老化した皮膚）を処置する方法にも係わる。 本発明は更に、皮膚からの水分損失を調整する皮膚バリヤー機能を維持又は強 化するためと、高齢化又は太陽により誘導された皮膚の老化に関連した皺の発達 を低減又は遅延させるために皮膚を処置するためとに、１つ以上のセラミド経路 中間体もしくはその前駆体、又は、その混合物を使用することにも係わる。 本発明は更に、セラミド経路中間体のための美容上許容可能なビヒクルがその 大部分を構成する、人間の皮膚に局所的に塗布することに適した組成物中におい て、上記組成物の全重量の少なくとも0.0001重量％のセラミド経路中間体を使用 することにも係わる。本発明による組成物の開示 本発明による組成物は、その最も単純な形態では、美容上許容可能なビヒクル と共に、セラミド経路中間体もしくはその前駆体、又は、それらの混合物を含み 、この組成物は、人間の皮膚に対する局所的塗布に適している。 上記中間体又はその前駆体の主要な機能は、表皮内でのセラミドの合成を促進 し、角質層内のセラミド含量の増大をもたら すことである。それによって、皮膚の透水性バリヤー機能が改善され、従って、 皮膚の水分保持能力が強化される。 このようにして角質層内のセラミド含量が増大することによって得られる消費 者の利益は、老人斑（age spot）や角化症や襞や皺やシミや比や色素沈着斑や荒 れ肌や乾燥肌の除去を含む皮膚老化の根絶又は逆転と、皮膚感受性の問題の減少 と皮膚の光損傷の防止と皮膚の弾力性及び柔軟性の損失の低減ともたらす皮膚バ リヤー機能の改善のような、皮膚状態の改善にあると考えられる。セラミド生合成経路 人間の皮膚内でのセラミド生成の３つの生合成経路を個々に示す図１を参照す ると、各々の経路が１つの共通の律速段階、即ち、セリンパルミトイル転移酵素 の存在下でのパルミトイル−CoAとセリンとの3−ケトスフィンガニンへの転換の 段階を有することが分かる。 セラミド経路I（図１）を参照すると、この経路では、3−ケトスフィンガニン がNADPH依存性還元酵素の存在下でスフィンガニンに転換され、更に、脂肪アシ ル−CoAの存在下でスフィンガニンを経由してセラミド（A）に最終的に転換され る。 セラミド経路IIを参照すると、この経路では、3−ケトスフィンゴシンが最初 にスフィンガニンに転換され、その次にスフィンゴシンに転換され、更に、N− アシルスフィンゴシン（セラミド（B））に転換される。 セラミド経路IIIを参照すると、この経路では、セラミド経路Iの場合と同様に 3−ケトスフィンガニンがNADPH依存性還元酵素の存在下でスフィンガニンに転換 されるが、その後でスフィンガニンが先ずスフィンゴシンに転換され、その次に フィトスフィンゴシンに転換され、更にN−アシルフィトスフィンゴシン（セラ ミド（C））に転換される。 セラミド経路I、II、IIIを経由して生成されるセラミドは構造的に互いに異な っていると考えられ、従って、各々にセラミド（A）、（B）、（C）と表す。 上記セラミド経路の各々が単に例示のためのものであって、セラミド生成に使 用可能な経路が上記経路にのみ限定されるものではないということを理解された い。セラミド経路中間体 上記のように、セリンパルミトイル転移酵素の存在下でのパルミトイル−CoA とセリンとの3−ケトスフィンガニンへの転 換は、律速段階、即ち、皮膚及び他の組織の中でのセラミドの形成を制限する段 階である。従って、特に皮膚内でのセラミド形成速度を増大させるためには、こ の律速段階の遠位に位置する１つ以上のセラミド経路に関与するセラミド前駆体 を、有効量皮膚に供給することが好ましい。 従って、スフィンガニンやスフィンゴシンやフィトスフィンゴシンをその典型 例とする、次式の構造（1）を有するスフィンゴイド塩基とその誘導体とを、上 記前駆体として供給することによって、セラミド形成速度を増大させることが可 能である。 前式中でXが、 によって表され、 R¹、R²、R³、R⁵が、互いに無関係に、H−、CH₃（CH₂）_n−、 によって表されるか、又は、そのリン酸化誘導体、硫酸化誘導体、グリコシル化 誘導体、ベンゾイル誘導体であり、且つ、前式中でnが０であるか、又は、１か ら10までの整数であり、R⁴がCH₃（CH₂）_m−であり、このmが１から21までの整数 である。 セラミド経路中間体の好ましいグループの１つは、スフィンガニン、スフィン ゴシン、フィトスフィンゴシンと、これら各々のN−アシル誘導体、Ｏ−アシル 誘導体、N−アルキル誘導体とを含む。 特に好ましいセラミド経路中間体は、次式の構造（2）を有するテトラアセチ ルフィトスフィンゴシンである。 スフィンガニンの特に好ましい誘導体は、次式の構造（3）を 有する N−ア セチルスフィンガニンと、 次式の構造（4）を有するN−メチルスフィンガニンと、 次式の構造（5）を有するN,N′−ジメチルスフィンガニンである。 アシル置換基はC_1-16アシル基が適切であり、アセトキシが好ましい。有利に は、上記セラミド経路中間体が、その中間体中に存在するteh N−原子と１つ以 上のhte酸素原子とにおいてアシル化されることが可能である。アルキル置換基 はC_1-16が適切であり、C_1-4が好ましく、メチルが特に好ましい。窒素原子はモ ノアルキル化又はジアルキル化されることも可能である。 スフィンゴシンの特に好ましい誘導体は、次式の構造（6）を有する−アセチ ルスフィンゴシンと、 次式の構造（7）を有するN−メチルスフィンゴシンと、 次式の構造（8）を有するN,N'−ジメチルスフィンゴシンである。 フィトスフィンゴシンの他の特に好ましい誘導体は、次式の構造（9）を有す るN−アセチルフィトスフィンゴシンと、 次式の構造（10）を有するN−メチルフィトスフィンゴシンと、 次式の構造（11）を有するN,N′−ジメチルフィトスフィンゴシンである。 上記構造（2）から（11）が本発明による有効なセラミド経路中間体の誘導体 を例示することと、同様に有効な本発明による構造（1）に適合する他の数多く の誘導体があることとを理解されたい。 上記で説明したように、セラミド経路中の律速段階の付近で生じる、セラミド 合成の前駆体を使用することも可能である。こうした前駆体はパルミトイル−Co Aとセリンであることが好ましく、これらは共にセリンパルミトイル転移酵素に よって３−ケトスフィンガナンに転換される。 本発明による組成物の中に取り込まれる選択されたセラミド経路中間体（その 前駆体又は混合物を含む）の量は、上記組成物の0.0001重量％から10重量％あり 、好ましくは0.1重量％から５重量％であり、理想的には0,05重量％から２重量 ％である。美容上許容可能なビヒクル 本発明による組成物は、上記セラミド経路中間体を適切な希 釈度で皮膚に供給することを可能にするために、美容上許容可能な及び／又は生 理学的に許容可能な、固体か半固体か液体のビヒクルを更に含むことが可能であ る。このビヒクルの種類は、上記組成物の局所的投与のために選択する方法によ って決まる。このビヒクル自体は不活性であることが可能であり、又は、生理学 的な利点もしくは医薬の利点をそのビヒクル自体が有することも可能である。 この用途のためのビヒクルの選択可能範囲は、上記組成物の所望の製品形態に 応じて広範囲に及ぶ。適切なビヒクルを下記の通りに分類することが可能である 。 ビヒクルとは、上記中間体が適切な濃度で皮膚、毛髪又は爪の表面上に塗布さ れ且つ均一に分布させられることを確かなものにするような、セラミド経路中間 体のための希釈剤、分散剤、又は、溶媒として働くことが可能な物質であるとい うことを理解されたい。こうしたビヒクルは、より一層容易にセラミド経路中間 体が皮膚の状態に影響を与えることを可能にするように、セラミド中間体が皮膚 の中に浸透することを促進することが可能なものであることが好ましい。 本発明による組成物は、ビヒクルとしての水、及び／又は、 水以外の少なくとも１つの美容上許容可能なビヒクルを含むことが可能である。 水以外のビヒクルは、液体又は固体の皮膚軟化剤、溶媒、溶解剤、増粘剤、粉 末を含むことが可能である。単独で使用可能な、又は、１つ以上のビヒクルの混 合物として使用可能な、これらのタイプのビヒクルの各々の例は、次の通りであ る。 ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレアート、ミンク油、セチルア ルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブ チル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル 、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−2−オール、イソセ チルアルコール、エイコサニルアルコール、ベヘニルアルコール、パルミチン酸 セチル、ジメチルポリシロキサンのようなシリコーン油、セバシン酸ジ−n−ブ チル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イ ソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリ コール、ラノリン、ココアバター、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、パー ム核油、菜種油、紅花油、マツヨイグサ油、大豆油、ヒマワリ実油、アボカド油 、ゴマ実油、 ヤシ油、落花生油、ひまし油、アセチル化ラノリンアルコール、石油ゼリー、鉱 油、スクアラン、スクアレン、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミ チン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸 デシル、ミリスチン酸ミリスチルのような皮膚軟化剤と、 プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、一酸化二窒 素のような発射薬と、 エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、アセトン、エチレング リコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエ チレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム アミド、テトラヒドロフランのような溶媒と、 チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム質、コロイド質シリ カナトリウムポリアクリレート、テトラアルキル及び／又はトリアルキルアリー ルアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機 修飾モンモリロナイトクレー、水和ケイ酸アルミニウム、燻蒸シリカ、カルボキ シビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチレングリコー ルモノステアレート、エチレングリコー ルジステアレートのような粉末。 上記美容上許容可能なビヒクルは、本発明の組成物の10重量％から99.999重量 ％を形成し、好ましくは10重量％から99重量％を形成し、最も好ましくは50重量 ％から99重量％を形成し、他の美容用添加剤が含まれない場合には、上記組成物 の残部を形成することが可能である。セラミド経路添加剤 上記の通りのセラミド生合成では、本発明による上記組成物中にセラミド経路 添加剤を含むことが好ましい。 例えば、飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは枝分れ鎖の、脂肪酸もしくはそ のエステル（特にその補酵素Ａ誘導体もしくはアデノシン一リン酸誘導体）、又 は、好ましくは、アルファ、ベータ、もしくは、オメガ−ヒドロキシル化直鎖又 は枝分れ鎖の脂肪酸もしくはそのエステル（特にオメガヒドロキシリノレオイル エステル）が、上記セラミド経路中間体とその前駆体とに伴うことが好ましい。 セラミド経路添加剤を使用する場合には、選択されたセラミド経路添加剤の量 は、上記セラミド経路中間体又はその前駆体の量と同様であることが可能である 。随意に使用可能な皮膚に有効な材料と美容用添加剤 浸透促進剤 本発明による組成物は、角質層を通過して表皮内の作用部位に上記セラミド経 路中間体又はその前駆体が到達することを促進することによって上記セラミド経 路中間体又はその前駆体の有効性を高めることが可能な浸透促進剤を、更に随意 に含むことが可能である。 従って、こうした浸透促進剤は様々な形で働く。例えば、こうした浸透促進剤 は皮膚表面上のセラミド経路中間体の分布を改善することが可能であり、又は、 本発明による組成物を局所的に塗布する時に、この組成物から皮膚内への上記セ ラミド中間体の供給を増大させ、そのセラミド中間体がその作用部位に到達する ことを促進することが可能である。セラミド経路中間体の有効性を増強する他の 仕組みを含むことも可能である。 浸透促進剤の例は次のものを含む。 2−メチルプロパン−2−オール、 プロパン−2−オール、 エチル−2−ヒドロキシプロパノアート、 ヘキサン−2,5−ジオール、 POE（2）エチルエーテル、 ジ（2−ヒドロキシプロピル）エーテル、 ペンタン−2,4−ジオール、 アセトン、 POE（2）メチルエーテル、 2−ヒドロキシプロピオン酸、 2−ヒドロキシオクタン酸、 プロパン−1−オール、 1,4−ジオキサン、 テトラヒドロフラン、 ブタン−1,4−ジオール、 プロピレングリコールジペラルゴナート、 ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、 オクチルアルコール、 オレイルアルコールのPOEエステル、 オレイルアルコール、 ラウリルアルコール、 アジピン酸ジオクチル、 アジピン酸ジカプリル、 アジピン酸ジイソプロピル、 セバシン酸ジイソプロピル、 セバシン酸ジブチル、 セバシン酸ジエチル、 セバシン酸ジメチル、 セバシン酸ジオクチル、 スベリン酸ジブチル、 アゼライン酸ジオクチル、 セバシン酸ジベンジル、 フタル酸ジブチル、 アゼライン酸ジブチル、 ミリスチン酸エチル、 アゼライン酸ジメチル、 ミリスチン酸ブチル、 コハク酸ジブチル、 フタル酸ジデシル、 オレイン酸デシル、 カプロン酸エチル、 サリチル酸エチル、 パルミチン酸イソプロピル、 ラウリン酸エチル、 2−エチル−ヘキシルペラルゴナート、 イソステアリン酸イソプロピル、 ラウリン酸ブチル、 安息香酸ベンジル、 安息香酸ブチル、 ラウリン酸ヘキシル、 カプリン酸エチル、 カプリル酸エチル、 ステアリン酸ブチル、 サリチル酸ベンジル、 ジメチルスルホキシド、 N，N−ジメチルアセトアミド、 N，N−ジメチルホルムアミド、 2−ピロリドン、 1−メチル−2−ピロリドン、 5−メチル−2−ピロリドン、 1，5−ジメチル−2−ピロリドン、 1−エチル−2−ピロリドン、 ホスフィンオキシド、 糖エステル、 テトラヒドロフルフラールアルコール、 尿素、 ジエチル−m−トルアミド、 1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン。 本発明によって使用される浸透促進剤の量は、一般的に、上記組成物の0.1重 量％から50重量％であり、好ましくは0.5重量％から25重量％であり、最も好ま しくは0.5重量％から10重量％である。 本発明による組成物の特に適切な形態は乳剤であり、この場合には乳化剤と共 に油又は油性材料が含まれることが一般的であり、主として使用する乳化剤の平 均親水性親油性比（HLB）に応じて油中水型乳剤又は水中油型乳剤のどちらかが 得られる。油又は油性材料 本発明による組成物は、１つ以上の油又は他の油性材料を随意に含むことが可 能である。 適切な油の例は、本明細書で既に上記で皮膚軟化剤として提 示した油又は油性材料のような、鉱油と、植物油と、油性材料を含む。他の油又 は油性材料は、揮発性及び不揮発性のシリコーン油（例えばポリジメチルシロキ サン）を含む。 乳剤を形成するために油又は油性材料を含む場合には、こうした油又は油性材 料は一般的に上記組成物の90体積％までを占め、好ましくは10体積％から80体積 ％を占める。乳化剤 本発明による組成物は１つ以上の乳化剤を含むことも可能であり、これらの乳 化剤の選択によって油中水型乳剤又は水中油型乳剤のどちらを形成するかが決め られることが一般的である。 油中水型の乳剤を要する時には、選択した乳化剤が一般的に１から６の平均HL B値を有するべきである。水中油型の乳剤を要する時には、選択した乳化剤が６ を上回る平均HLB値を有するべきである。 適切な乳化剤の例を下記の表１に示す。この表には、乳化剤の化学物質名を、 製品として入手可能な商品名の例とその平均HLB値と共に示してある。 上記の乳化剤のリストは本発明を限定することを意図しておらず、本発明によ る使用に適した選択された乳化剤を単に例示するにすぎない。 必要に応じて２つ以上の乳化剤を使用することが可能であることを理解された い。 本発明による組成物の中に混合する乳化剤又はその混合物の量は、その組成物 の１重量％から50重量％が適切であり、２重量％から20重量％が好ましく、２重 量％から10重量％が最も好 ましい。シリコーン界面活性剤 本発明の組成物は更に、上記の随意の乳化剤の代りに、又は、上記の随意の乳 化剤に加えて、乳化剤としても作用する高分子量シリコーン界面活性剤も随意に 含むことが可能である。 こうしたシリコーン界面活性剤は、10,000から50,000の分子量を有するポリオ キシエチレン側鎖及び／又はポリオキシプロピレン側鎖を有する高分子量ジメチ ルポリシロキサンポリマーである。 このジメチルポリシロキサンポリマーは、揮発性シロキサン中分散液として与 えられることが好ましく、この分散液は、例えば１容積％から20容積％の上記ポ リマーと80容積％から99容積％の上記揮発性シロキサンとを含む。この分散液は 、上記揮発性シロキサン中に分散した10容積％の上記ポリマーから成ることが理 想的である。 ポリシロキサンをその中に分散させることが可能な揮発性シロキサンの例は、 ポリジメチルシロキサン（ペンタマー又はヘキサマー）を含む。 特に好ましいシリコーン界面活性剤は、DOW CORNINGから入 手可能なDC 3225C Formulation Aidのようなシクロメチコンコポリオール及びジ メチコンコポリオールである。同様にDOW CORNINGから入手可能なDC Q2-5200の ようなラウリルメチコンコポリオールも、好ましいシリコーン界面活性剤である 。 本発明による組成物中に含まれる場合のシリコーン界面活性剤の量は、一般的 に、上記乳剤の25重量％以下であり、好ましくは0.5重量％から15重量％である 。レチノイド 本発明による組成物は、随意に、皮膚に対するセラミド経路中間体の有効性を より一層増強するために、レチノイン酸又はレチノール（ビタミンＡ）及び／又 はその誘導体のようなレチノイドを更に含むことが可能である。 レチノール自体に加えて、レチノールの誘導体の例は次のものを含む。 酢酸レチニル、 酪酸レチニル、 プロピオン酸レチニル、 オクタン酸レチニル、 ラウリル酸レチニル、 パルミチン酸レチニル、 オレイン酸レチニル、 リノール酸レチニル、 リノレン酸レチニル。 本発明による組成物中に含まれる場合のレチノイドの量は、この組成物の0.01 重量％から10重量％であり、好ましくば0,1重量％から５重量％である。トコフェロール 本発明による組成物は、上記組成物中にレチノイドが含まれる時にそのレチノ イドの抗酸化剤として、及び、皮膚の酸化損傷を低減させるために、トコフェロ ール（ビタミンＥ群）を更に随意に含むことが可能である。ビタミンＥ群は、α −トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロ ールを含む。 本発明による組成物中に含まれる場合のトコフェロールの量は、この組成物の 0.0001重量％から20重量％であり、好ましくは0.0001重量％から10重量％である 。水 本発明の組成物は更に、一般的には組成物の90体積％以下の 水を含むことが可能であり、好ましくは５体積％から80体積％の水を含むことが 可能である。水は、美容上許容可能なビヒクルとして働くことが可能である。他の美容用添加剤 本発明の組成物において随意に使用可能な他の美容用添加剤の例は、パラ−ヒ ドロキシベンゾアートエステルのような防腐剤、ブチルヒドロキシトルエンのよ うな抗酸化剤、グリセロールやソルビトールや2−ピロリドン−5−カルボキシレ ートやジブチルフタレートやゼラチンやポリエチレンやグリコール（好ましくは PEG 200-600）のような湿潤剤、トリエタノールアミン又は水酸化ナトリウムの ような塩基と組み合わせた乳酸のような緩衝剤、グリセロールエーテルのような 界面活性剤、合成セラミドか動物性セラミドか植物性セラミドのようなセラミド 、擬似セラミド、ホスホリピド、1,25ジヒドロキシコレカルシフェロールのよう なビタミン、蜜ろうやオゾケライトワックスやパラフィンワックスのようなワッ クス、アロエベラ抽出物やヤグルマギク抽出物やアメリカマンサク抽出物やニワ トコ抽出物やキュウリ抽出物のような植物抽出物、増粘剤、活性増強剤、着色剤 、香料、超微酸化チタン（IV）のような日焼止め剤、 p−アミノ安息香酸とそのエステルや、エチルヘキシルp−メトキシシンナメート や、2−エトキシエチルp−メトキシシンナメートや、ブチルメトキシジベンゾイ ルメタンような有機日焼止め剤や、これらの混合物を含む。 更に別の好ましい組成物では、リポソーム分散液を生じさせるために、上記セ ラミド経路中間体を、セラミド、擬似セラミド、ポリオール脂肪酸ポリエステル 、ステロール（特にコレステロール）、ガラクトシルジアシル−グリセロール、 グリコスフィンゴリピド、脂肪酸及びそのエステル、これらの混合物、並びに、 他の成分（例えば、メバロン酸、ヘキサデシルコハク酸モノベヘニルエステルエ トキシレート（7.3 EO）、及び／又は、これらの誘導体）と組み合わせる。好ま しいセラミド経路添加剤は、セラミド、コレステロール、コレステロール経路中 間体又はその前駆体（例えば、メバロン酸）、脂肪酸経路中間体又はその前駆体 （酢酸、マロン酸）を含む。 更に別の好ましい組成物は、更に、セラミド経路中間体と上記の通りの追加さ れた随意の添加剤とに組み合わせる形で、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アル ファ、ベータ、又は、オメガヒドロキシ酸、特にグリコール酸、乳酸、2−ヒド ロキシオ クタン酸）とケトカルボン酸とこれらのエステルと混合物とから選択される、有 機酸成分を含むことも可能である。本発明がその範囲内に全ての鏡像体とジアス テレオマーとこれらの混合物とを含むことを理解されたい。 本発明の更に別の組成物では、上記セラミド経路中間体を、セラミド及び他の 成分（例えば、メバロン酸、マロン酸、及び／又はこれらの誘導体）と随意に組 み合わせる形で、スクワレン又はスクワラン中に溶解し、揮発性及び不揮発性シ リコーンと調合し、無水の又は概ね無水の単相系を生じさせる。 上記組成物の残部を化粧用添加剤で形成することが可能である。組成物の保存 本発明による組成物を、この組成物が製造後と販売前と使用前に長期間の貯蔵 寿命を有するように保存することが好ましい。上記組成物が無期限の貯蔵寿命を 有することが理想的である。 上記セラミド経路中間体は、特に本発明の好ましい組成物を特徴付ける皮膚の pH値に近いpH値において、バクテリアやかびや菌類や他の微生物による悪影響を 受ける可能性が高いと考えられる。従って、上記組成物を防腐処理するための処 置がとら れない限り、前駆体の生分解のために上記組成物の貯蔵寿命が許容不可能なほど 短いものとなる可能性がある。 上記組成物を防腐処理するためには、哺乳動物の皮膚又は毛髪に上記組成物が 局所的に投与される前に微生物によって上記組成物が腐敗させられること及び／ 又は上記前駆体が生分解することとに起因する可能性がある繁殖可能な微生物性 汚染物質を、上記組成物が全く含まないか又は実質的に含まないことが好ましい 。しかし、本発明は、組成物使用前に微生物の大規模な増殖を生じさせないよう な防腐条件が得られる場合には、バクテリア胞子のような繁殖性ではあるが休眠 状態の微生物を含むことも可能な、上記定義の通りの組成物にも係るということ を理解されたい。 上記組成物の防腐処理を実現するために使用可能な方法の例は、次のものを含 む。（i）滅菌 本発明による組成物を、繁殖性の微生物汚染物質の概ね総てを除去又は殺すた めの滅菌によって防腐処理することが可能である。これは、例えば、致死線量の ガンマ線を使用する放射線照射によって、熱滅菌によって、又は、製薬業で公知 の手法を 使用する限外濾過によって実現することが可能である。（ii）化学防腐剤 バクテリア、菌類、又は他の微生物の成長を防止するか殺す働きを有する化学 防腐剤をこの組成物中に含ませることによっても、本発明による組成物を防腐処 理することが可能である。 化学防腐剤の例は、エタノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸 、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、p−ヒドロキシ安息香酸のメ チルエステルとエチルエステルとプロピルエステルとブチルエステルを含む。本 発明による組成物に混合することが可能な化学防腐剤の量は、一般的に0.05重量 ％から５重量％であり、好ましくは0.1重量％から２重量％であり、この選択し た量は、微生物増殖を停止させるのに十分な量である。（iii）水分活性抑制剤 グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、砂糖、塩（例えば、ア ルカリ金属のハロゲン化物、硫酸塩、カルボン酸塩）のような水分活性抑制剤を 含むことによって、本発明による組成物の防腐処理を行うことも可能である。水 分活性抑制剤を使用する場合には、水分活性（α_w）を１から＜0.9に低 減させ、好ましくは＜0.85に低減させ、最も好ましくは＜0.8に低減させるのに 十分な量の水分活性抑制剤を上記組成物に混合しなければならず、これらの値の 最小値は、この値では酵母、かび、菌類が増殖しないような値である。プロセス 本発明は、上記定義の通りの有効量のセラミド経路中間体を、当該中間体のた めの美容上許容可能な基剤と混合する段階を含む、本発明による組成物を調製す るためのプロセスも提供する。本発明による組成物の使用 本発明による組成物は、先ず第１に、特にセラミドの合成を促進することによ って人間の皮膚バリヤー機能を維持又は増強するための、人間の皮膚に対する局 所的塗布のための製品として意図されている。この組成物は、乾燥した、老化し た、又は、損傷した皮膚を処置し、皮膚からの水分の損失を低減させ、角質層の 柔軟性を増大させ、皮膚の品質を改善するのに特に有効である。この組成物は、 毛髪又は爪に使用することも可能である。 使用の際には、少量（例えば１mlから５ml）の上記組成物を、適切な容器又は アプリケーターから皮膚か毛髪か爪の露出区域 に塗布し、更に、必要に応じて、手か指か他の適切な手段を使用して処置対象区 域の表面上に広げるか又はこの区域内に摺り込む。製品形態と包装 本発明の局所的な皮膚及び／又は毛髪及び／又は爪処置組成物を、4,000mPas から10,000mPasの粘度を有するローションとして、10,000mPasから20,000mPasの 粘度を有する流動性クリームとして、又は、20,000mPasから100,000mPas以上の 粘度を有するクリームとして調合することが可能である。この組成物を、その粘 度と消費者の用途とに適合するように適切な容器で包装することが可能である。 例えば、ローション又は流動性クリームは、瓶、ロールボールアプリケーター 、発射剤で噴射するエアゾール装置、又は、指操作に適したポンプ付きの容器の 形に包装することが可能である。上記組成物がクリームである場合には、チュー ブ又は蓋付き容器のような非変形性の瓶又は絞り出し容器の中に簡単に収容する ことが可能である。 従って、本発明は、本明細書で定義する通りの美容上許容可能な組成物を含む 密閉容器も提供する。表皮脂質（セラミド）生合成の証明 表皮脂質（特に、セラミド）の生合成を、下記の方法によって測定することが 可能である。セラミド経路中間体としてのスフィンゴシンからのセラミド生合成 の結果も示す。表皮脂質生合成の生体外測定 表皮脂質内への放射能標識化脂質前駆体の取込みのレベルを比較的短時間（24 時間）に亙って生体外で測定することによって、表皮内の脂質レベルに対するセ ラミド経路中間体（CPI）の促進作用を定量した。 １．方法 皮下脂肪を含まない掻爬した全厚皮膚の打ち抜き生体組織片（6mm）を採取し 、放射能標識化脂質前駆体（Amersham製、1-14C酢酸4μCi/ml、ナトリウム塩、7 .4MBq/ml）とCPI（96％ v/vエタノールビヒクル中）とを含む培養液（動物血清 、成長因子、又は、ホルモンを含まないSigma Chemical Co.製MCDB 153）3ml上 に真皮を下側に向けて浮べた。空気中での24時間に亙る37℃でのインキュベーシ ョン（Harvard/LTE定温器）の後に、30分間に亙って37℃の10mMエチレンジアミ ン四酢酸溶液中にインキュベーションすることによって真皮から 表皮を単離し、脂質抽出のためにクロロホルム：メタノール（2:1 v/v）溶液3ml 中に入れた。18時間後に塩化カリウム溶液0.75ml（0.88%w/v）を混合しながら添 加し、遠心分離後に、上部２つの液体相が生じ、即ち、上部水性相と、脂質を含 む下部有機相とが生じた。Beckman ReadySafeシンチレーション流体（4ml）を上 記有機層のアリコート100μｌに加え、上記脂質中に存在する放射能を測定する ためにBeckman LS 6000ICシンチレーション計数器で計数した。 その後で、上記有機層のアリコート1mlを窒素下で蒸発させて乾燥させ、クロ ロホルム：メタノール（2:1v /v）溶液100μｌ中に再溶解し、高性能薄層クロマ トグラフィープレート（HPTLC、シリカゲル60、10x20cm、Merck製）に移した。 様々な脂質種を分離させるために、上記プレートを、（i）クロロホルム：メタ ノール：アセトン（76:20:4）で15mmに移動させ、その後に30mmに移動させ、（i i）クロロホルム：メタノール：アセトン（79:12.5:8.5）で80mmに移動させ、最 後に（iii）クロロホルム：酢酸エチル：ジエチルエーテル：メタノール（72:20 :6:2）で95mmに移動させた。120℃で乾燥させた後に、上記プレートを酸性硫酸 銅溶液（硫酸銅10％、リン酸８％）15mlで１ 分間に亙って飽和させ、その後で脂質を１分間に亙って120℃に加熱し更に160℃ に10分間に亙って加熱することによって炭化させた。脂質バンドを基準脂質標準 （Sigma Chemlcal Co.）を使用してし区別し、Shimadzu CS-9000 flying spotデ ンシトメーターを使用して420nmで反射デンシトメトリー走査（reflectance den sitometric scanning）によって定量した。その後で上記プレートを、増感スク リーン付きのカセット内のＸ線フィルム（Amersham Multipurpose MP）上に置き 、１週間から４週間に亙って露出した。Fuji RGII X-線フィルム処理装置を使用 してフィルムを現像し、Shimadzu CS-9000 flying spotデンシトメーターを使用 して530nmで透過デンシトメトリー走査によってバンドを定量した 各バンド中の脂質の質量で各バンド中の放射能を割算することによって、比放 射能を計算した。各脂質の種類を基準脂質標準を使用して識別した。 ２．統計分析 スチューデントｔ検定を使用して平均値を比較し、有意性を5%の水準に設定し た。 ３．結果 ３つの別々の状況（実験Ａ、Ｂ、Ｃ）における表皮脂質生合成に対するCPI（ スフィンゴシン）の作用を、図２に示す。スフィンゴシン（SPH）が媒質中に0.0 8mMの含量で含まれていた時に、表皮脂質中に取り込まれた放射能標識化酢酸塩 の量が増大し、対照（Ｃ）スフィンゴシンなしでインキュベーション）よりも常 に20−25％の増大を生じさせたことが明らかであり、このことは表皮脂質生合成 の再現性のある促進を実証した。 個々の脂質種に対するスフィンゴシンの作用を、HPTLCを使用して測定した。 検査した各々の脂質種の場合において、含量0.08mMのスフィンゴシンが、対照（ スフィンゴシンなし）の場合に比較して、放射能標識化酢酸塩の取り込み量を増 大させた。各脂質種の比放射能（放射能／質量）と、スフィンゴシン処置脂質の 比放射能と対照脂質の比放射能との間の比率とを表１に示す。セラミド及びグル コシルセラミド種は、スフィンゴシン処置後に放射能標識化酢酸塩の取込みの最 大の増加を示し、その後に無極性脂質が続き、最後がリン脂質と硫酸コレステロ ールになった。 上記のデータは平均（標準偏差）として示され、対照脂質とスフィンゴシン処置 脂質とに関してｎ＝４である。 ４．結論 スフィンゴシンは表皮脂質生合成を促進し、検査した脂質種全ての合成を増加 させたが、グルコシルセラミド及びセラミド種の生合成を特に増加させた。表皮ケラチン細胞グルコシルセラミド合成に対するセラミド前駆体の作用 １．方法 人間の表皮ケラチン細胞（clonetics製）を、６個の窪みのあるプレートの中 に入れ、37℃、5% CO2におけるKeratinocyte Growth Medium（clonetics製KGM、 カルシウム0.15mM）中で のインキュベーションの後に80%の集密度（confluency）にした。放射能標識化 脂質前駆体（1-14C 酢酸 ２μCi/ml、ナトリウム塩、7.4MBq/ml Amersham製）と CPI（エタノールビヒクル中96%v/v）とを含む新鮮な媒質を加え、上記の通りに2 4時間に亙ってインキュベートした。掻爬によって細胞を収集し、凍結乾燥し、 上記の通りにクロロホルム：メタノール溶液（2:1 v/v）3mlを使用して脂質を抽 出した。Scintiverse BDシンチレーション流体（10ml、Fisher製）を、有機層の アリコート100μｌに加え、Beckman LS 6000 ICシンチレーション計数器で計数 し、上記脂質中の放射能を測定した。 その後で、有機相のアリコート200μｌを1ccアミノプロピル−シリカカラム（ Walters製）に加え、ヘキサンと、クロロホルム：イソプロパノール（2:1 v/v） と、メタノール中の酢酸（2% v/v）とで連続的に洗浄することによって、脂質フ ラクションを溶離した。各フラクション中の放射能を上記の通りに測定し、脂質 全ての総放射能と比較した。更に、フラクションを蒸発させて乾燥させ、クロロ ホルム：イソプロパノール（2:1 v/v）20μｌ中に再溶解し、各フラクション中 に含まれる脂質種を、器官培養実験に関してHPTLCで説明した通りに高 性能薄層クロマトグラフィーによって識別した。 ２．統計分析 スチューデントｔ検定を使用して平均値を比較し、有意性を５％の水準に設定 した。 ３．結果 （HPTLCによって識別されるような）グルコシルセラミド合成に対する、CPIの スフィンゴシン（SPH）と、フィトスフィンゴシン（PHYT）と、テトラアセチル フィトスフィンゴシン（TAPS）との作用を、図３に示す。CPIが上記媒質中に0.0 2mMの含量で含まれる時に、全ての脂質の中に取り込まれた放射能標識化酢酸塩 の割合が24時間に亙って対照（CPIを含まない）に比較して著しく増大したこと が、表から明らかであり、このことは表皮ケラチン細胞グルコシルセラミド合成 の促進を実証していた。更に、TAPSは、SPHの場合に比べて著しく高い放射能標 識化酢酸塩の取込み割合を生じさせ、このことはTAPSがSPHよりも大きくグルコ シルセラミドの合成を促進したことを実証していた。PHYTはSPHよりも有効であ るが、TAPSよりは効果が低かった。培養中の表皮ケラチン細胞中のセラミド／セレブロシドの中への脂質前駆体の取 込み 方法 細胞培養 人間の表皮ケラチン細胞を、カルシウム0.15mMを含む無血清のKeratinocyte G rowth Medium（KGM、Clonetics Corporation,San Diego CA）中で集密度90%に成 長させた。細胞を、エタノール中に溶解した脂質前駆体（フィトスフィンゴシン 、テトラアセチルフィトスフィンゴシン、杜松酸（juniperic acid））と共に24 時間に亙ってインキュベートした。このインキュベーションの後に、細胞を塩化 カリウム溶液（0.88%、w/v）1.8ml中に収集し、クロロホルム：メタノールを使 用して脂質を抽出し、脂質を含むクロロホルム層を高性能薄層クロマトグラフィ ーによって分析した。脂質分析 有機相を窒素下で乾燥し、クロロホルム200μｌ中に再懸濁した。アミノプロ ピルカラムクロマトグラフィーを使用して様々な脂質種をその各々の極性に基づ いて分離した。脂質200μｌを、ヘキサンと、ヘキサン：酢酸エチル（85:15、v/ v） と、クロロホルム：イソプロパノール（2:1、v/v）とで連続的に洗浄した。その 後で、フラクションを窒素下で蒸発させて乾燥させ、クロロホルム：メタノール （2:1 v/v）100μｌ中に再懸濁した。この脂質の1/3を高性能薄層クロマトグラ フィー（HPTLC）シリカゲルプレート上にスポットし、適切な溶媒系で展開させ た。脂質の分離後に、上記プレートを10%硫酸銅溶液中に漬け、20分間に亙って1 65℃で炭化し、反射デンシトメトリーによって定量した。結果 テトラ−アセチルフィトスフィンゴシン（TAPS）とフィトスフィンゴシン（PH YT）と杜松酸（HA）とを、フィトセラミド１（セラミド１様分子）を生成する能 力に関して調べた。スフィンゴシンに比較してTAPSとPHYTとに余分のヒドロキシ 基が存在するので、生成されたセラミドは、クロマトグラフィーにおいてセラミ ド１とセラミド２との間に移動した。こうした結果に示されるように、TAPSとHA は多量のフィトセラミド１を生じさせた。しかし、PHYTとHAは、より多くのグル コシル誘導体を生じさせた。結論 スフィンゴイド塩基とオメガヒドロキシ脂肪酸との組み合わせが、セラミド１ 様分子を生成するために表皮ケラチン細胞によって使用されることを可能にする 。 臨床試験 １．局所的TAPS処置の後での角質層のセラミド含量 10人の被験者に対する１ヶ月の臨床試験において、エタノール／プロピレング リコール（1:1）ビヒクル中にテトラアセチルフィトスフィンゴシン（TAPS）を1 %含む溶液を、１日につき２回に亙って手掌前腕に塗布し、この前腕の隣接部位 に対してはビヒクルだけを塗布した。用量は、約35平方センチメートルに対して 100μｌだった。１ヶ月の処置の後に、セロテープポリエステルテープを使用し てテープ剥ぎ取りすることによって各部位から皮膚表面の生体組織片を採取した 。各々の「生体組織片」は、８枚の連続したテープストリップ（各々 2×3cm） から成った。角質層材料をメタノール中で音波処理によって上記テープから遊離 させ、そのメタノールを蒸発させ、脂質を2:1クロロホルム：メタノール中に抽 出した。固相抽出カラムを予備的な脂質分離のために使用し、その後で高性能薄 層クロマトグラフィー（HPTLC）を行い、セラミド定量のためのデンシトメトリ ーを行った。脱脂したスクアムをタンパク質抽出緩衝液中でインキュベートし、 タンパク質含量をPierce BCA検定によって測定した。 結論 これらの結果は、TAPSが角質層内のセラミドの含量を増大させるが、コレステ ロールの含量と脂肪酸の含量とに対しては影響しないということを示し、従って 、セラミド前駆体として特異的であることを明らかにした。実施例 本発明を以下の実施例によって例示する。実施例１ この実施例は、高内相油中水型乳剤の例を示す。 次の通りの組成を有する高内相油中水型乳剤を調製した。 実施例２ この実施例も、次の変更点を除いて実施例１の組成と同様の組成を有する、高 内相油中水型乳剤の例を示す。 （i）上記完全水素化やし油の代わりに液体パラフィンを使用し、 （ii）フィトスフィンゴシン自体の代わりに、構造（11）を有する部分的にエ ステル化したフィトスフィンゴシンを使用した。実施例３ この実施例も、フィトスフィンゴシン自体の代わりにスフィンゴシンを使用し たことを除いて実施例１の組成と同様の組成を有する、高内相油中水型乳剤の例 を示す。実施例４ この実施例は、水中油型のクリームの例を示す。 次の組成を有する水中油型のクリーム乳剤を調製した。 実施例５ この実施例も、水中油型の乳剤の例を示すが、この場合は、構造（8）を有す るスフィンゴシン誘導体の代わりに構造（5）を有するスフィンガニン誘導体を 使用したことを除いて実施例４の組成と同様の組成を有する乳剤を調製した。実施例６ この実施例も、水中油型の乳剤の例を示すが、この場合は、構造（8）を有す るスフィンゴシン誘導体の代わりにスフィンガニンを使用したことを除いて実施 例４の組成と同様の組成を有する乳剤を調製した。実施例７ この実施例は、本発明によるアルコール性ローションの例を示す。 このローションは次の組成を有した。 実施例８ この実施例は、本発明のスフィンゴシン誘導体を含むアルコール性ローションの 例を示す。 このローションは次の組成を有した。 実施例９、実施例10 本発明による次の組成物は、乾燥皮膚の処置に使用可能なローションである。 実施例11、実施例12 本発明による次の組成物は、乾燥皮膚の処置に使用可能なローションである。 実施例13 この実施例は、高内相油中水型乳液の例を示す。 次の組成を有する高内相油中水型乳剤を調製した。 実施例14 この実施例は、水中油型クリームの例を示す。 次の組成を有する水中油型クリーム乳剤を調製した。 実施例15 この実施例は、アルコール性ローションの例を示す。 このローションは次の組成を有した。 実施例16 この実施例は、本発明のスフィンガニン誘導体を含むアルコール性ローション の例を示す。 このローションは次の組成を有した。 実施例17、実施例18 本発明による次の組成物は、乾燥皮膚の処置に使用可能なローションである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ローリングス，アントニー・ビンセント アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07481、ウイツコフ、スペンサー・ドライ ブ・509 (72)発明者 スコツト，イアン・リチヤード アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07401、アレンデイル、アーカデイア・ロ ード・69

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．人間の皮膚に局所的に塗布するのに適した組成物であって、 （i）0.0001重量％から10重量％の、１つ以上のセラミド経路中間体もしくはそ の前駆体、又は、それらの混合物と、 （ii）残部の、前記中間体ための美容上許容可能なビヒクル とを含む組成物。 ２．前記セラミド経路中間体又はその前駆体が、スフィンガニン、スフィンゴシ ン、もしくは、フィトスフィンゴシン、又は、それらのN−アシル、O−アシル、 もしくは、N−アルキル誘導体、又は、それらの混合物を含む請求項１に記載の 組成物。 ３．前記セラミド経路中間体前駆体が、N−メチルスフィンガニン又はN,N'−ジ メチルスフィンガニンを含む請求項１又は２に記載の組成物。 ４．前記セラミド経路中間体前駆体が、N−メチルスフィンゴシン又はN,N′−ジ メチルスフィンゴシンを含む請求項１又は２に記載の組成物。 ５．前記セラミド経路中間体前駆体が、N−メチルフィトスフィンゴシン又はN,N '−ジメチルフィトスフィンゴシンを含む請 求項１又は２に記載の組成物。 ６．前記セラミド経路中間体が、テトラアセチルフィトスフィンゴシンを含む請 求項１又は２に記載の組成物。 ７．前記セラミド経路前駆体が、セリン又はパルミトイルCoAを含む請求項１に 記載の組成物。 ８．前記セラミド経路前駆体が前記組成物の0.01重量％から５重量％を形成する 請求項１から７のいずれかに記載の組成物。 ９．飽和もしくは不飽和のアルファ、ベータもしくはオメガヒドロキシ脂肪酸、 セラミド、コレステロール、コレステロール経路中間体もしくはその前駆体、脂 肪酸経路中間体もしくはその前駆体、又は、それらの混合物の中から選択される 、セラミド経路添加剤を更に含む請求項１から８のいずれかに記載の組成物。 10．請求項１に記載の前記セラミド経路中間体又はその前駆体に皮膚を局所的に 接触させる段階を含む、皮膚、特に乾燥又は損傷した皮膚を処置するための方法 。 11．皮膚のバリヤー機能の維持又は増進における、請求項１に記載のセラミド経 路中間体又はその前駆体の使用。 12．高齢化又は太陽光に起因する皮膚老化に関連した皺の発達 を低減又は遅延させるための皮膚の処置における、セラミド経路中間体又はその 前駆体の使用。