JP2003505490A - 皮膚保護組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
改善するための該組成物の使用に関する。
常な老化過程(加齢老化)などによって劣化し、また、日光照射(光老化)はこ
のような皮膚の劣化を加速する。近年は、皮膚の外観及び状態を改善する化粧組
成物及び化粧方法に対する要望が非常に大きくなっている。
の目に見える徴候を治療するかまたはその進行を妨げる老化防止化粧品に対する
消費者の要望は増大の一途を辿っている。
ない。敏感肌という概念は、敏感肌、乾燥肌及び/または鱗肌などの皮膚の外観
及び状態を改善し、赤焼け肌及び/または刺激肌を鎮静する化粧品に対する消費
者の要望を喚び起した。消費者はまた、油/皮脂の調節効果をもつ化粧品を要望
している。多くの人々が皮膚の色素沈着の程度に関心を抱いている。例えば、老
人斑または雀斑のある人々は、色素が沈着したこのような斑点を目立ち難くする
ことを望んでいる。また別の人々は、日光に曝されることによって生じた皮膚の
黒ずみを軽減したり、または、生まれつきの皮膚の色を薄くすることを望んでい
る。これらの要望に応えるために、メラノサイト中の色素産生を低減させる製品
開発の試みが数多くなされた。しかしながら、これまでに同定された物質は、例
えば皮膚刺激のような望ましくない副作用を生じ易い。
皮膚美白効果が得られない低濃度でしか塗布できなかったりする。副作用を減ら
すために異なる皮膚美白物質の組合せを使用することも考察されたが、このよう
な組合せの使用は、競合作用によって皮膚美白効果がむしろ減少するという危険
も孕んでいる。従って、皮膚美白用化粧品の効果を改善すること、特にこのよう
な化粧品が皮膚を刺激しないようにすることが要望されている。
らのアルカリ塩またはアンモニウム塩の長鎖トリグリセリドエステルを含む皮膚
保護用の化粧組成物及び皮膚科学的組成物は当業界で公知である。例えば、英国
特許公開GB2181349Aは、特にリノール酸のトリグリセリドから成る皮
膚の滑らかさ及び弾力性を改善するための組成物を記載している。例えば、Dr
.August Wolff Gmbhから市販されている製品Linola
Fett nは、病的乾燥肌及び皮膚病の治療に有効であり、特に共役リノール
酸の9,11異性体の混合物を含有する製品である。
り、上皮細胞の正常な分化に必須である。天然及び合成のビタミンA誘導体(レ
チノイド)は多様な皮膚異常の治療に広く使用されており、皮膚の修復剤または
回復剤として使用されてきた。例えばレチノイン酸は、ニキビ、しわ、乾癬、老
人斑及びシミのような多様な皮膚状態の治療に使用されてきた。例えば、Vah
lquist,A.ら,J.Invest.Dermatol.,Vol.94
,Holland D.B.and Cunliffe,W.J.(1990)
,pp.496−498;Ellis,C.N.ら,“Pharmacolog
y of Retinols in Skin”,Vasel,Karger,
Vol.3,(1989),pp.249−252;Lowe,N.J.ら,“
Pharmacology of Retinols in Skins”,V
ol.3,(1989),pp.240−248,国際特許出願PCT Pat
ent Application No.WO93/19743参照。
テルであるアスコルビン酸レチノイルとを含む皮膚老化防止用化粧クリームを記
載している。
及び光損傷の目に見える徴候を治療/遅延をするために皮膚に局所用塗布する有
効な代替的化粧組成物の必要性は存続している。
老化または光老化を生じている正常な(しかし美容的には望ましくない)皮膚状
態の有効な治療及び予防が、特定の脂肪酸即ち共役リノール酸及び/またはその
誘導体と、レチノイン酸、レチノールまたはレチノールのエステル(レチニルエ
ステル)及び/または酵素アシルCoAレチノールトランスフェラーゼ(ARA
T)もしくは酵素レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ(LRAT)の
インヒビター(本文中では以後LRAT/ARATインヒビターと呼ぶ)との組
合せから成る化粧組成物を皮膚に塗布することによって得られることを知見した
。本発明の発明者らはまた、このような化粧組成物の使用が、老化防止効果に加
えて、敏感肌及び/または刺激肌の鎮静、油/皮脂分泌の調節、皮膚の美白のよ
うな別の皮膚保護効果を有利に提供することを知見した。
チノールまたはレチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビター
との特定の組合せを開示していない。また、このような特定の組合せを、皺、敏
感肌、乾燥肌の治療、油/皮脂分泌の調節または皮膚の美白の目的に使用するこ
とも開示していない。
RATインヒビターと、 (c)皮膚科学的に許容されるビヒクルと、 から成る局所用組成物を提供することである。
治療/予防;皮膚のコラーゲン沈積の増進、皮膚のデコリン産生の増進、組織修
復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑らかさ
及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択され
た少なくとも1つの皮膚保護効果を与える化粧方法であって、上述の局所用組成
物を皮膚に塗布することから成る方法を提供することである。
のコラーゲン沈積の増進、皮膚のデコリン産生の増進、組織修復の増強;刺激肌
、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑らかさ及び/または引き
締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択された少なくとも1つ
の皮膚保護効果を与えるための本発明の組成物の使用を包含する。
予防;皮膚のコラーゲン沈積の増進、皮膚のデコリン産生の増進、組織修復の増
強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑らかさ及び/
または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択された少な
くとも1つの美容的皮膚保護効果を与えるための局所用化粧組成物における共役
リノール酸及び/またはその誘導体とレチノイン酸、レチノール、レチニルエス
テル及び/またはLRAT/ARATインヒビターとの組合せ使用を提案するこ
とである。
して、滑らかで撓やかな皮膚の発生が促され、同時に、皮膚の弾力性が改善され
皺及び老化肌の出現が減少または遅延され、また、肌の色が改善される。外観、
肌理及び状態が、特に輝き及び透明性について全般的に改善され、皮膚が全体的
に若々しい外観を得る。本発明の組成物、方法及び使用はまた、敏感肌及び/ま
たは刺激肌の鎮静及び緩和、皮膚の美白、油/皮脂分泌の調節にも有効である。
従って本発明は、多様な皮膚保護効果を与えるという利点を有している。
肌及び/または刺激肌のような上述の典型的な皮膚状態を軽減したり、その進行
を妨げたり及び/または予防すること、並びに、刺激及び皺を予防または減少さ
せ、皮膚の撓やかさ、引き締め、滑らかさ、柔軟性及び弾力性を増加させること
によって皮膚の質を全般的に高め外観及び肌理を改善すること、をその範囲内に
包含する。本発明の組成物、方法及び使用は、皺がある状態、老化した状態、光
損傷された状態、刺激された状態に既に陥っている皮膚を治療するためにも、ま
たは、正常な老化/光老化過程に起因する上述の望ましくない変化を予防または
抑制する目的で若い皮膚を治療するためにも有効であろう。
肪酸である。CLAは、(6,8)、(7,9)、(8,10)、(9,11)
、(10,12)または(11,13)位置で種々のシス及びトランス二重結合
のコンフィギュレーションが可能なリノール酸の位置異性体及び幾何異性体のグ
ループから成る。従ってCLAには異なる24個の異性体が存在する。
る。好ましい誘導体は、酸のカルボキシル基の置換から誘導された誘導体、例え
ばエステル(例えば、トリグリセリドエステル、モノグリセリドエステル、ジグ
リセリドエステル、ホスホエステル)、アミド(例えば、セラミド誘導体)、塩
(例えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩);及び/
または、C18炭素鎖の置換から誘導された誘導体、例えばアルファヒドロキシ
誘導体及び/またはベータヒドロキシ誘導体である。
ての位置異性体が包含される。トリグリセリドは少なくとも1個のCLA部分を
含有しなければならない。例えば、グリセロール主鎖の3個のエステル化可能な
位置のうちで、1位及び2位はCLAによってエステル化され3位は別の脂質に
よってエステル化されているか、あるいは、グリセロール主鎖の1位及び3位が
CLAでエステル化され、2位が別の脂質でエステル化されている。
c9 t11)またはトランス10シス12(t10 c12)異性体である。
好ましくは、組成物中に存在する全CLA及び/またはCLA部分の重量の少な
くとも1重量%がc9,t11及び/またはt10,c12異性体の形態である
。より好ましくは、組成物中に存在する全CLA及び/またはCLA部分の重量
の少なくとも20重量%、最も好ましくは少なくとも40重量%がc9,t11
及び/またはt10,c12異性体の形態である。
12異性体が富化されている。“富化された”なる用語は、組成物中に存在する
全CLA(及び/またはCLA)部分の重量の少なくとも50重量%がシス9,
トランス11及び/またはトランス10,シス12異性体の形態であることを意
味する。好ましくは組成物中に存在する全CLA及び/またはCLA部分の重量
の少なくとも70重量%、より好ましくは少なくとも80重量%、最も好ましく
は少なくとも90重量%がc9,t11及び/またはt10,c12異性体の形
態である。
マシ油(Unichema)のような共役リノール酸トリグリセリドに富む油と
して市販されている。ミックス異性体製品はSigmaから入手でき、c9,t
11異性体に富むCLAはMatreya inc.から入手できる。あるいは
、本発明の好ましい実施態様によれば、CLAを国際特許WO97/18320
に開示された方法で製造してもよい。該特許の記載内容は参照によって本発明に
含まれるものとする。好ましい製造方法は実施例1で後述する。
とき、これらの用語が常に、CLA部分を含有するそれらの誘導体をも包含する
ことを理解されたい。“CLA部分”なる用語は、CLA誘導体の(1個または
複数の)CLA脂肪酸アシル部分を意味する。
は、有効成分の総量が組成物の0.0001−50重量%の範囲になる量で存在
する。最小コストで最大効果を得るために、より好ましくはこの量は、0.01
−10重量%であり、最も好ましくは0.1−5重量%である。
び/またはLRAT/ARTAインヒビターを含む。
ンス−レチノール、13−シス−レチノール、11−シス−レチノール、9−シ
ス−レチノール、3,4−ジデヒドロ−レチノール。好ましい異性体は、全−ト
ランス−レチノール、13−シス−レチノール、3,4−ジデヒドロ−レチノー
ル、9−シス−レチノールである。市場で入手し易いという理由で全−トランス
−レチノールが最も好ましい。
上記に定義した。本発明に使用され得る適当なレチニルエステルはレチノールの
C1−C30エステル、好ましくはC2−C20エステル、最も好ましくはC2 −C3エステルであり、より入手し易いという理由でC16エステルが好ましい
。本発明に使用され得る好ましいエステルは、市場で最も入手し易く従って最も
廉価であるという理由でパルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レ
チニル及びリノール酸レチニルから選択される。レチニルエステルはまた有効性
の点からも好ましい。
正常な分化に必須である。レチノールのエステルはin−vivoで加水分解さ
れてレチノールを生じる。レチニルエステル及びレチノールは以下のメカニズム
:
テルに変換されて上皮細胞(ケラチノサイト)に蓄積される。
シルCoAレチノールトランスフェラーゼ(ARAT)によって触媒されてアシ
ルCoAから脂肪酸アシル基が転移するか、または、酵素レシチンレチノールア
シルトランスフェラーゼ(LRAT)によって触媒されてホスファチジルコリン
からアシル基が転移することによって達成される。これらのエステル化反応はケ
ラチノサイト中で極めて効率的であり、細胞性レチノイドの大部分(95%)は
レチニル脂肪酸エステルの形態である。
のエステル化反応を阻害し、その結果としてレチノイン酸への変換に利用できる
レチノールの量を増加させることによってレチノールの作用を増強する因子を意
味する。
、実施例3で後述するin vitroミクロソームアッセイ(Microso
mal Assay)によって測定したときに100μMの濃度でLRATまた
はARATによって触媒されるレチノールのエステル化を少なくとも20%阻害
する化合物である。本発明の好ましい実施態様では、LRAT/ARATインヒ
ビターは、100μMの濃度でLRATまたはARATによって触媒されるレチ
ノールのエステル化を少なくとも40%、最も好ましくは少なくとも50%阻害
する化合物である。化合物がこのようなLRAT/ARATインヒビターである
か否かを判定するために使用されるin vitroミクロソームアッセイは実
施例3に後述する。
とき、即ち、in vitroミクロソームアッセイによって測定したときに化
合物がLRATまたはARATに触媒されるレチノールのエステル化を十分に阻
害するとき、該化合物はたとえ本文中に特定されていなくても本発明に包含され
る。
シ脂肪酸アミド、セラミド、メリナミド、イミダゾリジノン及び脂環式不飽和炭
化水素、テルペン及び脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリン界面活性剤である。
ストによって選択される。
ル及びエステル、例えば、アルファダマスコン、ベータダマスコン、デルタダマ
スコン、イソダマスコン、ダマセノン、アルファイオノン、ベータイオノン、ア
リルアルファイオノン、イソブチルイオノン、アルファメチルイオノン、ガンマ
メチルイオノン、ブラーマノール、サンダノール、アルファテルピネオール、リ
ラール、エチルサフラネート、及び、それらの混合物から選択される。好ましく
は、最低コストで最高性能を得るために、脂環式不飽和化合物をダマスコン及び
イオノンから成るグループから選択する。
ノンである。
って選択される。好ましいジテルペン化合物はゲラニルゲラニオールであり、こ
れはレチノールのエステル化の強力なインヒビターである。
in−vitroミクロソームアッセイテストに合格するものである。好ましい
脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリンは以下の一般構造:
分枝状の脂肪族炭化水素鎖である〕を有している。
原子、より好ましくは11−18個の炭素原子を含有している。市場での入手容
易性及び有効性の面からより好ましい脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリンはオ
レイルヒドロキシエチルイミダゾリンである。
な脂肪酸は飽和及び不飽和の直鎖状または分枝状の脂肪酸を包含する。より長鎖
の脂肪酸アミドのほうが皮膚のコンディショニングに有益であるので、適当な脂
肪酸は好ましくは8−24個の炭素原子、より好ましくは12−20個の炭素原
子を含有し、最も好ましくは12−18個の炭素原子を含有する。必須脂肪酸が
皮膚に栄養を与えるので、本発明の最も好ましい実施態様では必須脂肪酸のアミ
ドが使用される。必須脂肪酸の非限定例としては、リノール酸、リノレン酸、ア
ラキドン酸、ガンマ−リノレン酸、ホモ−ガンマ−リノレン酸、及び、それらの
混合物がある。リノール酸はまたセラミドの前駆物質であるので最も好ましい。
特に必須脂肪酸のアルカノールアミドである。アルキルアミドよりもアルカノー
ルアミドのほうが入手し易い。
ノ−及びジエタノールアミド及びホスファチジルエタノールアミン、ジエチルコ
カミド、リノレアミジルジメチルアミン、ジメチルリノレアミド、ジエチルリノ
レアミド、ジメチルパルミチド、ミリストイルサルコシンから選択される。
個の炭素原子を含有しヒドロキシル化されてもよい直鎖状または分枝状の飽和ま
たは不飽和の脂肪族炭化水素から選択され、 R3は−(CH2)n−を表し、ここでnは0−18の整数である。
好ましくは2−15個の炭素原子、最も好ましくは3−13個の炭素原子を含有
している。
る。即ち、nが0または1である。
アミド−モノエタノールアミド、C13−β−ヒドロキシ酸アミド(2−ヒドロ
キシ−C13−アミド)、N−ヒドロキシエチル−2−ヒドロキシ−C16アミ
ド、12−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)オクタデカンアミド、及
び、ヒマシ油のモノエタノールアミドである。
ソームアッセイに合格するPTCAである。
酸及びグリシルリジン酸(glycyrrhizic acid)から成るグル
ープから選択される。
有する植物抽出物、例えば、Rosmarinus officinalis(
ローズマリー)、Diospyros種(カキ)、Forsythia sus
pensa(レンギョウ)、Lavandula angustifolia(
ラベンダー)、Prunella vulgaris(シソ)、Paeonia
lactifolia、Glycyrrhiza glabra(カンゾウ)
のエキスは本発明に好適に使用され得る。
塩またはアルカリ土類金属塩の形態で存在し得ることを理解されたい。
ラミドまたはネオセラミドでよい。これらの分子の一般構造は欧州特許公開EP
A 711558に記載されている。該特許の記載内容は参照によって本発明
に含まれるものとする。有効性の点で最も好ましいセラミド誘導体はアセチルス
フィンゴシンである。
Tインヒビターは本発明組成物中に、組成物の0.0001重量%−50重量%
の範囲、好ましくは0.01重量%−10重量%の範囲、最も好ましくは0.1
重量%−5重量%の範囲の量で使用される。
体として作用する皮膚科学的/美容的に許容されるビヒクルから成る。ビヒクル
は、水、液体状または固体状の皮膚緩和薬、シリコーン油、乳化剤、溶媒、保湿
剤、増粘剤、粉末、液体発泡剤などのような皮膚保護製品に常用の材料から成り
得る。
%を形成し、別の化粧品添加物が存在しないときは、組成物のバランスを形成し
得る。
定の皮膚有効物質を含有させてもよい。また、ビヒクルが更に、香料、乳白剤、
保存剤、着色剤及び緩衝剤のような添加剤を含有してもよい。
の調製方法を使用し得る。一般には皮膚科学的/美容的に許容される担体に有効
成分を慣用の方法で混和させる。適当な方法としては、組成物に含有させるべき
水または別の溶媒もしくは液体の一部に有効成分を先ず溶解または分散させる。
好ましい組成物は水中油型または油中水型または水中油中水型エマルジョンであ
る。
の皮膚保護製品の形態でよい。組成物はまた、所謂“濯ぎ落とし(wash−o
ff)型”製品、例えば、浴用またはシャワー用ジェルでもよい。これらの組成
物は場合によっては、濯ぎ中に有効成分が皮膚に付着することを促進するデリバ
リーシステムを含んでいる。最も好ましくは製品が“塗り置き(leave−o
n)型”製品、即ち、皮膚に塗布され、塗布直後に入念な濯ぎ段階が不要な製品
である。組成物は、慣用の例えばジャー、ボトル、チューブ、ロール−ボールな
どに任意の適当な方法で包装され得る。また、本発明組成物を同時にまたは順次
に皮膚に塗布される2つの独立組成物のキットとして包装するように設計しても
よい。第一の組成物は共役リノール酸を含有し、第二の組成物はレチノイン酸、
レチノール、レチニルエステル/LRAT/ARATインヒビター化合物を含有
している。
品化してもよい。
うとよい。皮膚の状態、本発明方法に使用した有効成分の濃度、組成物の使用量
及び組成物の塗布頻度などに依存して通常は3−6カ月後に皮膚外観の改善が明
らかになる。一般的に、例えば0.1−5mlという少量の組成物を適当な容器
またはアプリケーターから皮膚に塗布し、手または指または適当なデバイスを使
用して皮膚に塗り延ばすか及び/または擦り込む。組成物が“塗り置き型”製品
または“濯ぎ落とし型”製品のいずれの形態で製品化されているかに応じて任意
に後続の濯ぎ段階を行う。
す。
ル酸の合成を示す。
を6kgの医薬グレードのプロピレングリコールに混合し80−85℃に加熱す
ることによって溶解した。サンプルを冷却し、2kgのベニバナ油を添加した。
標準パイロット規模装置を使用し、混合物を速やかに撹拌しながら170℃で3
時間還流させた。反応混合物を約95℃に冷却し、撹拌機を中速に減速し、温度
を約90℃に維持しながら脱イオン水(8リットル)に溶解した35.5%の塩
酸を1.280リットル使用して混合物を中和した。反応混合物を沈降させ、水
相を流出させた。油相を2×1リットルの5%AR塩溶液及び90℃の2×1リ
ットルの脱イオン水で洗浄し、セッケン性物質を完全に除去した。CLAを富化
した油を真空下に100℃で乾燥した後、約50℃で抜き出し、Whatman
フィルターとセライト−ハイフロ−濾過助剤の薄層とを含むBuchnerシス
テムで濾過した。CLAの混合異性体を含む油を必要になるまで窒素下、−25
℃で保存した。この方法で得られた油の組成を以下の表1に示す:
ール(1−ドデカノール;98%、Aldrich chemicals製)に
5.96kgの脱イオン水と共に添加した。温度を25℃に調整し、少量の水を
予め混合した1%(w/w)のGeotrichum Candidum(Am
ano Pharmaceuticals,Japan)を添加し、激しく撹拌
した。44時間で反応を停止した。容器を80−90℃に加熱し、水相を排出し
、油を脱イオン水で洗浄し、真空下に100℃で30分間乾燥した。油を50℃
に冷却し、Whatmanフィルターとセライト−ハイフロ−濾過助剤の薄層と
を含むBucherシステムで濾過した。
ルコールを除去した。残渣を158℃で25−35ml/分の流速で蒸発させる
ことによってラウリルエステル(c9,t11を富化したCLA)と遊離酸(t
10,c12を富化したCLA)とに粗分離した。ラウリルエステル残渣中に残
留する遊離酸は、171℃で30−40ml/分の流速で更に蒸留することによ
って減少させた。2790gのラウリルエステル残渣を90℃で4MのAR水酸
化ナトリウム330mlを使用して中和し、次いで水相から油を分離し、高温の
脱イオン水で油を3回洗浄し、更に0.1Mのアルカリで洗浄し、湯で2回洗浄
した。富化したラウリルエステル油サンプルを上記同様に乾燥した。
96%食品グレードエタノールを使用してケン化し、AR濃塩酸を使用して再び
酸性化した。富化CLA遊離脂肪酸を含有する反応混合物を100℃で乾燥し、
上記同様に約50℃で濾過した。ラウリルアルコールを132℃で25−30m
l/分で蒸発させた。残留ラウリルアルコールを完全に除去するために、SP3
92 Mucor mieheiリパーゼ(5%,Novo Nordisk製
のbatch lux 0110)を使用して遊離アルコールを反応混合物中に
存在する脂肪酸とエステル化した。真空下、155℃、15−20ml/分で分
子蒸留を使用してc9,t11富化CLAを含有する脂肪酸をラウリルエステル
から分離した。上記方法で製造したc9,t11富化CLAの組成を以下の表2
に示す:
ルコールを除去した。残渣を158℃で25−35ml/分の流速で蒸発させる
ことによってラウリルエステル(c9,t11を富化したCLA)と遊離酸(t
10,c12を富化したCLA)に粗分離した。
60−165℃で20−30ml/分で再度蒸留した。131℃で25−30m
l/分の流速で蒸留することによって残留ラウリルアルコールを更に減少させた
。残留ラウリルアルコールを完全に除去するために、SP392 Mucor
mieheiリパーゼ(5%,Novo Nordisk製のbatch lu
x 0110)を使用して遊離アルコールを反応混合物中に存在する脂肪酸とエ
ステル化した。真空下、155℃、15−20ml/分で分子蒸留を使用してt
10,c12富化CLAを含有する脂肪酸をラウリルエステルから分離した。こ
の方法で製造したt10,c12富化CLAの組成を以下の表3に示す:
(10.1%)のグリセロール(Ellis and Everards製のP
ricerine 9083グリセリンCP)と混合し、0.5g(約5%)の
SP392 Mucor Miehei非特異的リパーゼ(Novo Nord
isk Batch Lux 0110製のMucor Meihei)を添加
した。混合材料をロータリーエバポレーターで真空下、60℃、少量の窒素ブリ
ードを伴って撹拌した。
剤の薄層で濾過することによって反応を停止させ、CLAトリグリセリド油相を
収集した。油相の組成を以下の表4に示す:
ームアッセイを使用して本発明の範囲内のLRAT/ARATインヒビターを同
定する方法を示す。
“CoA and Non−CoA Dependent Retinol E
sterification in Retinal Pigment Epi
thelium”J.Biol.Chem.23,8084−90(1988)
に記載の手順で得られる。
と、2mg/mlのウシ血清アルブミンと、40マイクロモーラーのパルミトイ
ルCoAと、40マイクロモーラーのジラウロイルホスファチジルコリンと、1
0マイクロモーラーのレチノールと被検化合物または溶媒ブランクとを含有する
溶液を、ウシのレチナール色の上皮細胞から単離したミクロソーム画分と共に3
7℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後、等容量のエタノール
を加えて反応を停止させ、形成されたレチニルエステル(ARAT触媒反応から
はパルミチン酸レチニル、LRAT触媒反応からはラウリン酸レチニル)をヘキ
サンで抽出した。ヘキサン層を取り出し、窒素下で蒸発させ、残渣を3.9×3
00mmのC18逆相カラムでテトラヒドロフラン移動相中の80%メタノール
を使用してHPLCによって分析し、蛍光を検出(325nmで励起、480n
mで発光)して、レチニルエステルを定量した。溶媒ブランクの存在下で形成さ
れたエステルの量を100%とし、これを使用して被検化合物によるエステル形
成阻害のパーセントを計算した。対照としてはミクロソームのアリコートを5分
間煮沸することによって失活させたものを用いた。この結果によれば、エステル
形成が少なくとも95%阻害されていた。
ダゾリン界面活性剤が強力なレチノールエステル化インヒビターであり、その他
の界面活性剤及びその他の複素環化合物は本質的に不活性であることが認められ
る。カプリルヒドロキシエチルイミダゾリン(R=CH3(CH2)6)はLR
ATを十分に阻害しなかった。
た化合物に対して行った。
の濃度で試験された。
びダマスコンは、LRAT及びARATに触媒されるレチノールエステル化の強
力なインヒビターであると認められる。これらは、レチノール中に存在するトリ
メチルシクロヘキセン環系を含有している。
ストを行った。得られた結果を表7にまとめる。
に触媒されるレチノールエステル化を阻害しないかまたは十分に阻害しないこと
が明らかである。
−vitroミクロソームアッセイテストを行った。
た、Sigma、及び、CTC Organics(Atlanta,Geor
gia)からも入手可能。2 Givaudan Co.、Bedoukian Co.、または、Dra
goco Co.から入手可能。
ルのエステル化を阻害することが明らかである。ゲラニルゲラニオールはファル
ネソールよりも実質的に強力なエステル化インヒビターである。
張り)を与えることが知られている。デコリンは、コラーゲンが皮膚の細胞外マ
トリックス中に調節的に適正に沈積するために重要であることが知られたプロテ
オグリカンである。また、老化肌及び/または光損傷肌では皮膚中のコラーゲン
及びデコリンのレベルが著しく低下していることも公知である。多くの研究は、
皮膚のI型コラーゲンのレベルが加齢及び/または光損傷の増加に伴って低下す
ることを証明した(例えば、Lavker,R.J.Inv.Derm.,(1
979),73,79−66;Griffithsら,N.Eng.J.med
.(1993)329,530−535)。デコリンの場合、mRNA発現及び
プロテオグリカンの発現はin vitroの光損傷皮膚中で大幅に減少するこ
とが証明された(Bernsteinら,Lab.Invest.(1995)
72,662−669)。従ってこれらの皮膚タンパク質のレベル低下は、皺及
び弛みの原因となる皮膚の引張り強度の低下に関連している。
を誘発することは公知である。レチノイン酸で皮膚を局所処理した後の皺の消滅
及び真皮の修復は、皮膚における新しいコラーゲンの沈積及び合成によって生じ
ることが教示された(例えば、Griffithsら,N.Eng.J.med
.(1993)329,530−535)。レチノイン酸を使用して皮膚のコラ
ーゲンレベルを向上させることによって真皮マトリックスを強化すると老化防止
/真皮修復という有益な効果が得られることは広く認められている。プロコラー
ゲン−Iはコラーゲンの前駆物質である。被検化合物の塗布に応答したプロコラ
ーゲン−Iの産生増加は、コラーゲンレベル上昇のマーカーである。
女性の2つのグループを募集した。彼女らに、湿潤剤ベース中の0.05%のレ
チノイン酸(RetinovaRTM)を提供し、また、プラセーボ対照として
同様の官能特性を有するが有効成分非含有の調和した色の湿潤クリーム(Der
macareRTMローション)を提供した。2つのグループの参加者の各人が
一方の腕の前腕外側にRetinovaRTMを塗布し、他方の腕の前腕外側に
プラセーボ(DermacareRTM)を塗布した。グループ1では前腕外側
に対する1日1回の製品塗布を14週間継続し、グループ2では前腕外側に対す
る製品塗布を28週間継続した。試験の終了時点で、各前腕の処理領域から全厚
み4mmの2つのパンチ生検組織を採取した。皮膚の細胞外マトリックス成分、
デコリン及びプロコラーゲン−I、の発現に対するレチノイン酸処理の効果をプ
ラセーボ処理した前腕に比較して同定するために、参加者から採取した生検組織
の免疫組織化学分析を行った。以下の手順に従った。
%ウシ血清アルブミン(BSA)、0.05%トリトンX−100及び0.05
%ナトリウムアジドから構成した。プロコラーゲン−I(アミノ末端)に対する
第一抗体はChemicon International Inc.(cat
# MAB 1912、ラットIgG1)から入手し、トリプシンで前処理(0
.5mg/ml、25分間、37℃)した後の切片に1:800の希釈度で4℃
で一夜使用した。デコリンに対する第一抗体はBiogenesis(ウサギポ
リクローナル)から入手し、ロウ引き切片に1:800の希釈度で4℃で一夜使
用した。DAKOから入手した抗ラットビオチニル化第二抗体(cat# E0
468、ウサギポリクローナル)は、1:400の希釈度でロウ引き切片に使用
した。Amershamから得られた抗ウサギビオチニル化第二抗体(cat#
RPN 1004、ロバポリクローナル)は1:400の希釈度でロウ引き切
片に使用した。Zymedから得られたストレプトアビジンコンジュゲートアル
カリホスファターゼ(cat# 43−4322)は1:2500の濃度で使用
した。ファーストレッド色素原はDAKO(cat# K597)から得られた
。Sigmaから得られた核対比染料ギル#3ヘマトキシリン(cat# GH
S−3)を濾過し、希釈しないで使用した。トリプシンはSigma(cat#
T−7186)から入手し、スライドはDADOのGlycergel(ca
t# C563)で作製した。
ーキングした。キシレン及びアルコールによってスライドを脱ロウし、水に入れ
、次いでTBSに移した。DAKORTMペンを使用して切片に円を描いた。必
要ならばトリプシンを各抗体に関する指定通りに使用して切片を抗原回収用に加
工した。抗原回収が必要な場合、スライドを0.5mg/mlのトリプシン(S
igma Cat# T−7186)と共に35℃で25分間インキュベートし
た。次いで、プロテアーゼをTBSで濯ぎ落とした(2×2分間)。抗原回収が
必要なときは抗原検索の後、そうでないときは切片に円を描いた後直接に、TB
S/0.5%BSA/0.1%ナトリウムアジド中の第二抗体宿主血清の5%溶
液をブロッキング溶液として使用し、非特異的抗体結合を湿潤室中で室温で少な
くとも20分間ブロックした。余剰のブロッキング溶液を排出させたが、切片が
乾燥しないようにした。次に切片を(上記の指定通りに適宜希釈した)第一抗体
と共に湿潤室中で4℃で一夜インキュベートした。次いで、切片が乾燥しないよ
うにして抗体を切片から排除した。次に、未結合の第一抗体を除去するためにス
ライドをTBSで洗浄し−順次に、1分間の濯ぎ及び5分間の洗浄を3回行う−
、次いで適当な(上記の指定通りに適宜希釈した)第二抗体と共に湿潤室中で室
温で1時間インキュベートした。
合の第二抗体を除去するために、TBS中でスライドを洗浄し、1分間濯ぎ、次
いで4×5分間洗浄した。ビオチニル化第二抗体の場合、続いて切片をストレプ
トアビジンコンジュゲートと共に37℃で45分間インキュベートし、次いでT
BS中で洗浄して未結合のストレプトアビジンコンジュゲートを除去した。色素
原を添加し、過染を避けるために観察しながら発色させた。次に切片を対比染色
してスライドに作製した。
careRTM)処理部位との間のプロコラーゲン−I及びデコリンの発現の差
は、光学顕微鏡を用いた免疫組織化学染色切片の目視評価によって判定した。
著な上方調節が確認された。
ノイン酸に誘発される真皮修復の明らかに同定できるマーカーである。
0000細胞/cm2で播種し、10%ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ改質
イーグル培地(DMEM)に入れて5%二酸化炭素及び4%酸素雰囲気中で24
時間維持した。この時間の経過後、細胞を無血清DMEMで洗浄し、次いで新し
い無血清DMEM培地中で更に60時間インキュベートした。次に繊維芽細胞単
層を無血清DMEMで再度洗浄した。三重複試験の形態で、最終容量0.4ml
/ウェルの新しい無血清DMEM中で被検試薬とビヒクル対照とを細胞に添加し
、更に24時間インキュベートした。この繊維芽細胞ならし培地を直ちに分析す
るかまたは後で分析するために液体窒素中で急冷凍して−70℃で保存した。次
に細胞をカウントし、次いでドット−ブロット分析から得られたデータを細胞数
に標準化した。
のサンプルに、20mMのジチオトレイトール(200mMの予製液を1:10
に希釈)及び0.1%のドデシル硫酸ナトリウム(10%の予製液を1:100
に希釈)を補充し、十分に混合し、次いで75℃で2分間インキュベートした。
アッセイ標準は、上述のように、175cm2のフラスコ中に10000細胞/
cm2で播種し無血清DMEM中に維持することによって繊維芽細胞から調製し
た正味の繊維芽細胞ならし培地の系列希釈によって作製した。
書に記載された通りに使用し、三重複試験の形態で、予め湿らせたImmobi
lon−P転移膜シートにアッセイサンプルを塗布した。1ウェルあたり約20
0μlの培地を塗布した。培地を重力下で膜濾過(30分間)した後、膜をPB
S(200μl)で2回洗浄した。これらのPBS洗浄液を重力下で膜濾過した
(2×15分)。次に、Bio−Dot装置を真空マニホルドに接続し、第三及
び最終のPBS洗浄を吸引下で実施した。装置を分解し、膜を取り出し、必要に
応じて速やかに裁断し、ブロッキングバッファに入れて4℃で一夜維持した。デ
コリン分析用に調製した膜は、PBS中の3%(w/v)のBSA/0.1%(
v/v)のトゥイーン20でブロックし、一方、プロコラーゲン−I分析用に調
製した膜は、PBS中の5%(w/v)粉末脱脂ドライミルク/0.05%トゥ
イーン20でブロックした。
抗体(MAB1912;ラットモノクローナル;Chemicon Int.I
nc.,Temecula,CA)またはヒトのデコリンに対する第一抗体(ウ
サギポリクローナル;Biogenesis)によって室温で2時間プローブし
た。次に膜をTBS/0.05%トゥイーン20で洗浄し(3×5分間)、次い
で必要に応じて1:1000の希釈度の125I−コンジュゲート抗−ラットま
たは抗−ウサギF(ab’)2フラグメント(Amersham)と共に室温で
1時間インキュベートした。この後に、ImmobilonストリップをTBS
/トゥイーン20で再度洗浄した後(3×5分間)、室温で風乾した。乾燥した
膜をセロファンに包み、Molecular Dynamics ストレージ蛍
光スクリーンに16−18時間露光した。
トウェアを使用してリン光体イメージング装置(Molecular Dyna
mics Phosphorimager SF)で走査した。ドットの強度を
ImageQuantTM中の定量ツールを使用しコンピューター支援イメージ
解析によって評価し、細胞数に標準化し、デコリン及びプロコラーゲン−Iの合
成に対する種々の被検試薬の効果をビヒクル処理対照の100任意単位の値に比
較して判定した。
酸とLRAT/ARATインヒビターCeramide 6との組合せの相乗効
果、及び、有効成分の使用量を示す。結果を標準化するために、被検物質の効果
を、ビヒクル処理対照の100任意単位の値に比較して判定した。試験に使用し
た試薬の濃度は細胞生存率に全く影響を与えなかった。
せが対照に比較してヒト真皮繊維芽細胞中のプロコラーゲン−I及び/またはデ
コリンの合成を顕著に上方調節することを示す。
デコリンレベルの上昇は、皺の消滅及び光損傷皮膚の真皮修復のような多くの皮
膚有益効果に関連する皮膚中のコラーゲンの調節された適正な沈積に重要である
。
細胞中のプロコラーゲン−I合成に与える相乗効果、及び、有効成分の使用量を
示す。結果を標準化するために、被検物質の効果をビヒクル処理対照の100任
意単位の値に比較して判定した。試験に使用した試薬の濃度は細胞生存率に全く
影響を与えなかった。
ヒト真皮繊維芽細胞中のプロコラーゲン−Iの合成を顕著に上方調節することを
示す。
デコリンレベルの上昇は、皺の消滅及び光損傷皮膚の真皮修復のような多くの皮
膚有益効果に関連する皮膚中のコラーゲンの調節された適正な沈積に重要である
。
ンを示す。
きる。これらは化粧品用途に適している。組成物は、老化または光老化によって
劣化した正常な皮膚に塗布されると皺のある肌、老化した肌、光損傷された肌及
び/または刺激肌の外観を改善するため、また、若い皮膚に塗布されるとこのよ
うな劣化性変化を予防または遅延させるために有効なトリートメント化粧品を提
供する。組成物はまた、刺激肌の鎮静、乾燥肌の調湿、肌の色の美白、及び、油
/皮脂分泌の抑制にも有効である。
テルであるアスコルビン酸レチノイルとを含む皮膚老化防止用化粧クリームを記
載している。 他の多くの特許出願は、リノール酸とレチノール及び/またはその誘導体とを
含有する組成物を記載している。これらの特許出願としては、国際特許WO−A
−98/13020、米国特許US−A−5,759,556、US−A−5,
723,139、欧州特許公開EP−A−742,005、及び、米国特許US
−A−5,451,405がある。
Claims (18)
- 【請求項1】 (a)共役リノール酸、及び/または、グリセリドエステル
、アミド、塩または置換共役リノール酸から成るその誘導体と、 (b)レチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/A
RATインヒビターと、 (c)皮膚科学的に許容されるビヒクルと、 から成る局所用組成物。 - 【請求項2】 共役リノール酸またはその誘導体が、シス9 トランス11
異性体またはトランス10 シス12異性体であることを特徴とする請求項1に
記載の局所用組成物。 - 【請求項3】 組成物の成分(b)が、レチノイン酸、レチノールまたはレ
チニルエステルであることを特徴とする請求項1または2に記載の局所用組成物
。 - 【請求項4】 成分(b)が、レチノールまたはリノレアミドモノエタノー
ルアミド(MEA)であることを特徴とする請求項3に記載の局所用組成物。 - 【請求項5】 レチニルエステルがリノール酸レチニルであることを特徴と
する請求項1から4のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - 【請求項6】 組成物が塗り置き型組成物であることを特徴とする請求項1
から5のいずれか一項に記載の局所用組成物。 - 【請求項7】 酸及び/またはその誘導体の少なくとも1重量%の共役リノ
ール部分がシス9,トランス11異性体及び/またはトランス10,シス12異
性体として存在することを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の局
所用組成物。 - 【請求項8】 LRAT/ARATインヒビターが、脂肪酸アミド、ヒドロ
キシ脂肪酸アミド、セラミド、メリナミド、イミダゾリジノン、脂環式不飽和炭
化水素、テルペン、または、脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリン界面活性剤、
または、それらの混合物であることを特徴とする請求項1から7のいずれか一項
に記載の局所用組成物。 - 【請求項9】 脂環式不飽和化合物が、脂環式不飽和アルデヒド、ケトン、
アルコール及びエステル、例えば、アルファダマスコン、ベータダマスコン、デ
ルタダマスコン、イソダマスコン、ダマセノン、アルファイオノン、ベータイオ
ノン、アリルアルファイオノン、イソブチルイオノン、アルファメチルイオノン
、ガンマメチルイオノン、ブラーマノール、サンダノール、アルファテルピネオ
ール、リラール、エチルサフラネート及びそれらの混合物から選択されることを
特徴とする請求項8に記載の局所用組成物。 - 【請求項10】 脂環式不飽和化合物が、αダマスコンまたはαイオノンで
あることを特徴とする請求項9に記載の局所用組成物。 - 【請求項11】 脂肪酸アミド中の脂肪酸が、リノール酸、リノレン酸、ア
ラキドン酸、ガンマ−リノレン酸、ホモ−ガンマ−リノレン酸、及び、それらの
混合物から選択されることを特徴とする請求項8に記載の局所用組成物。 - 【請求項12】 脂肪酸アミド中の脂肪酸がリノール酸であることを特徴と
する請求項11に記載の局所用組成物。 - 【請求項13】 ヒドロキシ脂肪酸アミドが、ラクトアミド−モノエタノー
ルアミド、C13−β−ヒドロキシ酸アミド(2−ヒドロキシ−C13−アミド
)、N−ヒドロキシエチル−2−ヒドロキシ−C16アミド、12−ヒドロキシ
−N−(2−ヒドロキシエチル)オクタデカンアミド、及び、ヒマシ油のモノエ
タノールアミド、及び、それらの混合物であることを特徴とする請求項8に記載
の局所用組成物。 - 【請求項14】 テルペンが五員環状のトリテルペンモノカルボン酸である
ことを特徴とする請求項8に記載の局所用組成物。 - 【請求項15】 セラミドが、アセチルスフィンゴシンであるセラミド誘導
体であることを特徴とする請求項8に記載の局所用組成物。 - 【請求項16】 皺、たるみ、乾燥肌、老化肌及び/または光損傷肌の治療
/予防;皮膚のコラーゲンレベルの増進、皮膚のデコリンレベルの増進/維持、
組織修復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑
らかさ及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選
択された少なくとも1つの皮膚保護効果を与える化粧方法であって、請求項1か
ら15のいずれか一項に記載の局所用組成物を皮膚に塗布することから成る方法
。 - 【請求項17】 皺、たるみ、老化肌、乾燥肌及び/または光損傷肌の治療
/予防;皮膚のコラーゲンレベルの増進/維持、皮膚のデコリンレベルの増進/
維持、組織修復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌
理、滑らかさ及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;
から選択された少なくとも1つの皮膚保護効果を与えるための、請求項1から1
5のいずれか一項に記載の組成物の使用。 - 【請求項18】 皺、たるみ、老化肌及び/または光損傷肌の治療/予防;
皮膚のコラーゲンレベルの増進/維持、皮膚のデコリンレベルの増進/維持、組
織修復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑ら
かさ及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択
された少なくとも1つの美容的皮膚保護効果を与えるための局所用化粧組成物に
おける共役リノール酸及び/またはその誘導体とレチノイン酸、レチノール、レ
チニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターとの組合せ使用。
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