JP2013253087A - 皮膚保護組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】じわ、皺、たるみ、色素沈着及び老人斑のような皮膚の老化及び光損傷の目に見える徴候を治療/遅延をするために皮膚に局所用塗布する有効な代替的化粧組成物の提供。
【解決手段】(a)共役リノール酸及び/または、グリセリドエステル、アミド、塩または置換共役リノール酸から成るその誘導体と、(b)レチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターと、(c)皮膚科学的に許容されるビヒクルとから成る局所用組成物。
【選択図】なし
【解決手段】(a)共役リノール酸及び/または、グリセリドエステル、アミド、塩または置換共役リノール酸から成るその誘導体と、(b)レチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターと、(c)皮膚科学的に許容されるビヒクルとから成る局所用組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、ヒトの皮膚に塗布する局所用組成物、及び、皮膚の状態及び外観を改善するための該組成物の使用に関する。
皮膚は、皮膚科学的異常、苛酷な環境(風、空調及び中央暖房)、または、正常な老化過程(加齢老化)などによって劣化し、また、日光照射(光老化)はこのような皮膚の劣化を加速する。近年は、皮膚の外観及び状態を改善する化粧組成物及び化粧方法に対する要望が非常に大きくなっている。
小じわ、皺、たるみ、色素沈着及び老人斑のような皮膚の加齢老化及び光老化の目に見える徴候を治療するかまたはその進行を妨げる老化防止化粧品に対する消費者の要望は増大の一途を辿っている。
また、消費者が老化防止以外の有益な効果を化粧品に期待することも少なくはない。敏感肌という概念は、敏感肌、乾燥肌及び/または鱗肌などの皮膚の外観及び状態を改善し、赤焼け肌及び/または刺激肌を鎮静する化粧品に対する消費者の要望を喚び起した。消費者はまた、油/皮脂の調節効果をもつ化粧品を要望している。多くの人々が皮膚の色素沈着の程度に関心を抱いている。例えば、老人斑または雀斑のある人々は、色素が沈着したこのような斑点を目立ち難くすることを望んでいる。また別の人々は、日光に曝されることによって生じた皮膚の黒ずみを軽減したり、または、生まれつきの皮膚の色を薄くすることを望んでいる。これらの要望に応えるために、メラノサイト中の色素産生を低減させる製品開発の試みが数多くなされた。しかしながら、これまでに同定された物質は、例えば皮膚刺激のような望ましくない副作用を生じ易い。
従ってこのような物質は化粧品用途に適していなかったり、または、望ましい皮膚美白効果が得られない低濃度でしか塗布できなかったりする。副作用を減らすために異なる皮膚美白物質の組合せを使用することも考察されたが、このような組合せの使用は、競合作用によって皮膚美白効果がむしろ減少するという危険も孕んでいる。従って、皮膚美白用化粧品の効果を改善すること、特にこのような化粧品が皮膚を刺激しないようにすることが要望されている。
皮膚の状態及び外観を改善するためにポリ不飽和必須脂肪酸、遊離酸及びそれらのアルカリ塩またはアンモニウム塩の長鎖トリグリセリドエステルを含む皮膚保護用の化粧組成物及び皮膚科学的組成物は当業界で公知である。例えば、英国特許公開GB2181349Aは、特にリノール酸のトリグリセリドから成る皮膚の滑らかさ及び弾力性を改善するための組成物を記載している。例えば、Dr.August Wolff Gmbhから市販されている製品Linola Fett nは、病的乾燥肌及び皮膚病の治療に有効であり、特に共役リノール酸の9,11異性体の混合物を含有する製品である。
レチノール(ビタミンA)は、ヒト体内で自然に産生される内因性化合物であり、上皮細胞の正常な分化に必須である。天然及び合成のビタミンA誘導体(レチノイド)は多様な皮膚異常の治療に広く使用されており、皮膚の修復剤または回復剤として使用されてきた。例えばレチノイン酸は、ニキビ、しわ、乾癬、老人斑及びシミのような多様な皮膚状態の治療に使用されてきた。例えば、Vahlquist,A.ら,J.Invest.Dermatol.,Vol.94,Holland D.B.and Cunliffe,W.J.(1990),pp.496−498;Ellis,C.N.ら,“Pharmacology of Retinols in Skin”,Vasel,Karger,Vol.3,(1989),pp.249−252;Lowe,N.J.ら,“Pharmacology of Retinols in Skins”,Vol.3,(1989),pp.240−248,国際特許出願PCT Patent Application No.WO93/19743参照。
国際特許WO99/26588は、共役リノール酸と任意にレチノイン酸エステルであるアスコルビン酸レチノイルとを含む皮膚老化防止用化粧クリームを記載している。
しかしながら、小じわ、皺、たるみ、色素沈着及び老人斑のような皮膚の老化及び光損傷の目に見える徴候を治療/遅延をするために皮膚に局所用塗布する有効な代替的化粧組成物の必要性は存続している。
本発明の発明者らは、小じわ、皺、たるみ、色素沈着及び老人斑のような加齢老化または光老化を生じている正常な(しかし美容的には望ましくない)皮膚状態の有効な治療及び予防が、特定の脂肪酸即ち共役リノール酸及び/またはその誘導体と、レチノイン酸、レチノールまたはレチノールのエステル(レチニルエステル)及び/または酵素アシルCoAレチノールトランスフェラーゼ(ARAT)もしくは酵素レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ(LRAT)のインヒビター(本文中では以後LRAT/ARATインヒビターと呼ぶ)との組合せから成る化粧組成物を皮膚に塗布することによって得られることを知見した。本発明の発明者らはまた、このような化粧組成物の使用が、老化防止効果に加えて、敏感肌及び/または刺激肌の鎮静、油/皮脂分泌の調節、皮膚の美白のような別の皮膚保護効果を有利に提供することを知見した。
上記に検討した技術は、相乗的に作用する共役リノール酸とレチノイン酸、レチノールまたはレチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターとの特定の組合せを開示していない。また、このような特定の組合せを、皺、敏感肌、乾燥肌の治療、油/皮脂分泌の調節または皮膚の美白の目的に使用することも開示していない。
Vahlquist,A.ら,J.Invest.Dermatol.,Vol.94,Holland D.B.and Cunliffe,W.J.(1990),pp.496−498
Ellis,C.N.ら,"Pharmacology of Retinols in Skin",Vasel,Karger,Vol.3,(1989),pp.249−252
Lowe,N.J.ら,"Pharmacology of Retinols in Skins",Vol.3,(1989),pp.240−248
本発明の第一の目的は、(a)共役リノール酸及び/またはその誘導体と、
(b)レチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターと、
(c)皮膚科学的に許容されるビヒクルと、
から成る局所用組成物を提供することである。
(b)レチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターと、
(c)皮膚科学的に許容されるビヒクルと、
から成る局所用組成物を提供することである。
本発明の第二の目的は、皺、たるみ、乾燥肌、老化肌及び/または光損傷肌の治療/予防;皮膚のコラーゲン沈積の増進、皮膚のデコリン産生の増進、組織修復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑らかさ及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択された少なくとも1つの皮膚保護効果を与える化粧方法であって、上述の局所用組成物を皮膚に塗布することから成る方法を提供することである。
本発明はまた、皺、たるみ、老化肌及び/または光損傷肌の治療/予防;皮膚のコラーゲン沈積の増進、皮膚のデコリン産生の増進、組織修復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑らかさ及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択された少なくとも1つの皮膚保護効果を与えるための本発明の組成物の使用を包含する。
本発明の更に別の目的は、皺、たるみ、老化肌及び/または光損傷肌の治療/予防;皮膚のコラーゲン沈積の増進、皮膚のデコリン産生の増進、組織修復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑らかさ及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択された少なくとも1つの美容的皮膚保護効果を与えるための局所用化粧組成物における共役リノール酸及び/またはその誘導体とレチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターとの組合せ使用を提案することである。
従って、本発明の組成物、方法及び使用は老化防止効果を提供し、その結果として、滑らかで撓やかな皮膚の発生が促され、同時に、皮膚の弾力性が改善され皺及び老化肌の出現が減少または遅延され、また、肌の色が改善される。外観、肌理及び状態が、特に輝き及び透明性について全般的に改善され、皮膚が全体的に若々しい外観を得る。本発明の組成物、方法及び使用はまた、敏感肌及び/または刺激肌の鎮静及び緩和、皮膚の美白、油/皮脂分泌の調節にも有効である。従って本発明は、多様な皮膚保護効果を与えるという利点を有している。
本文中に使用された治療するという用語は、皺肌、老化肌及び/または光損傷肌及び/または刺激肌のような上述の典型的な皮膚状態を軽減したり、その進行を妨げたり及び/または予防すること、並びに、刺激及び皺を予防または減少させ、皮膚の撓やかさ、引き締め、滑らかさ、柔軟性及び弾力性を増加させることによって皮膚の質を全般的に高め外観及び肌理を改善すること、をその範囲内に包含する。本発明の組成物、方法及び使用は、皺がある状態、老化した状態、光損傷された状態、刺激された状態に既に陥っている皮膚を治療するためにも、または、正常な老化/光老化過程に起因する上述の望ましくない変化を予防または抑制する目的で若い皮膚を治療するためにも有効であろう。
(詳細な説明)
共役リノール酸(本文中では以後CLAで表す)はジ不飽和長鎖(C18)脂肪酸である。CLAは、(6,8)、(7,9)、(8,10)、(9,11)、(10,12)または(11,13)位置で種々のシス及びトランス二重結合のコンフィギュレーションが可能なリノール酸の位置異性体及び幾何異性体のグループから成る。従ってCLAには異なる24個の異性体が存在する。
共役リノール酸(本文中では以後CLAで表す)はジ不飽和長鎖(C18)脂肪酸である。CLAは、(6,8)、(7,9)、(8,10)、(9,11)、(10,12)または(11,13)位置で種々のシス及びトランス二重結合のコンフィギュレーションが可能なリノール酸の位置異性体及び幾何異性体のグループから成る。従ってCLAには異なる24個の異性体が存在する。
本発明はまた、このような共役リノール酸部分を含む遊離酸の誘導体を包含する。好ましい誘導体は、酸のカルボキシル基の置換から誘導された誘導体、例えばエステル(例えば、トリグリセリドエステル、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル、ホスホエステル)、アミド(例えば、セラミド誘導体)、塩(例えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩);及び/または、C18炭素鎖の置換から誘導された誘導体、例えばアルファヒドロキシ誘導体及び/またはベータヒドロキシ誘導体である。
トリグリセリドエステル誘導体の場合、グリセロール主鎖のCLA置換基の全ての位置異性体が包含される。トリグリセリドは少なくとも1個のCLA部分を含有しなければならない。例えば、グリセロール主鎖の3個のエステル化可能な位置のうちで、1位及び2位はCLAによってエステル化され3位は別の脂質によってエステル化されているか、あるいは、グリセロール主鎖の1位及び3位がCLAでエステル化され、2位が別の脂質でエステル化されている。
本発明に使用され得るCLAの最も好ましい異性体は、シス9トランス11(c9 t11)またはトランス10シス12(t10 c12)異性体である。好ましくは、組成物中に存在する全CLA及び/またはCLA部分の重量の少なくとも1重量%がc9,t11及び/またはt10,c12異性体の形態である。より好ましくは、組成物中に存在する全CLA及び/またはCLA部分の重量の少なくとも20重量%、最も好ましくは少なくとも40重量%がc9,t11及び/またはt10,c12異性体の形態である。
特に好ましい実施態様では、共役リノール酸のc9,t11またはt10,c12異性体が富化されている。“富化された”なる用語は、組成物中に存在する全CLA(及び/またはCLA)部分の重量の少なくとも50重量%がシス9,トランス11及び/またはトランス10,シス12異性体の形態であることを意味する。好ましくは組成物中に存在する全CLA及び/またはCLA部分の重量の少なくとも70重量%、より好ましくは少なくとも80重量%、最も好ましくは少なくとも90重量%がc9,t11及び/またはt10,c12異性体の形態である。
本発明によるCLA及び/またはCLA部分含有誘導体は、桐油または脱水ヒマシ油(Unichema)のような共役リノール酸トリグリセリドに富む油として市販されている。ミックス異性体製品はSigmaから入手でき、c9,t11異性体に富むCLAはMatreya inc.から入手できる。あるいは、本発明の好ましい実施態様によれば、CLAを国際特許WO97/18320に開示された方法で製造してもよい。該特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。好ましい製造方法は実施例1で後述する。
本明細書中で“共役リノール酸”または“CLA”なる用語が使用されているとき、これらの用語が常に、CLA部分を含有するそれらの誘導体をも包含することを理解されたい。“CLA部分”なる用語は、CLA誘導体の(1個または複数の)CLA脂肪酸アシル部分を意味する。
本発明に従って使用されるCLAは局所用組成物中に有効量で存在する。通常は、有効成分の総量が組成物の0.0001−50重量%の範囲になる量で存在する。最小コストで最大効果を得るために、より好ましくはこの量は、0.01−10重量%であり、最も好ましくは0.1−5重量%である。
本発明の組成物はまた、特にレチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/ARTAインヒビターを含む。
“レチノール”なる用語は、レチノールの以下の異性体を包含する:全−トランス−レチノール、13−シス−レチノール、11−シス−レチノール、9−シス−レチノール、3,4−ジデヒドロ−レチノール。好ましい異性体は、全−トランス−レチノール、13−シス−レチノール、3,4−ジデヒドロ−レチノール、9−シス−レチノールである。市場で入手し易いという理由で全−トランス−レチノールが最も好ましい。
レチニルエステルはレチノールのエステルである。“レチノール”なる用語は上記に定義した。本発明に使用され得る適当なレチニルエステルはレチノールのC1−C30エステル、好ましくはC2−C20エステル、最も好ましくはC2−C3エステルであり、より入手し易いという理由でC16エステルが好ましい。本発明に使用され得る好ましいエステルは、市場で最も入手し易く従って最も廉価であるという理由でパルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニル及びリノール酸レチニルから選択される。レチニルエステルはまた有効性の点からも好ましい。
LRAT/ARATインヒビター
レチノールはヒトの体内で天然に産生される内因性化合物であり、上皮細胞の正常な分化に必須である。レチノールのエステルはin−vivoで加水分解されてレチノールを生じる。レチニルエステル及びレチノールは以下のメカニズム:
レチノールはヒトの体内で天然に産生される内因性化合物であり、上皮細胞の正常な分化に必須である。レチノールのエステルはin−vivoで加水分解されてレチノールを生じる。レチニルエステル及びレチノールは以下のメカニズム:
しかしながら内在的に産生されたレチノールの殆どは迅速に不活性脂肪酸エステルに変換されて上皮細胞(ケラチノサイト)に蓄積される。
レチノールから不活性レチニルエステルへのエステル化は、細胞中で、酵素アシルCoAレチノールトランスフェラーゼ(ARAT)によって触媒されてアシルCoAから脂肪酸アシル基が転移するか、または、酵素レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ(LRAT)によって触媒されてホスファチジルコリンからアシル基が転移することによって達成される。これらのエステル化反応はケラチノサイト中で極めて効率的であり、細胞性レチノイドの大部分(95%)はレチニル脂肪酸エステルの形態である。
従って、本出願中の“LRAT/ARATインヒビター”なる用語は、これらのエステル化反応を阻害し、その結果としてレチノイン酸への変換に利用できるレチノールの量を増加させることによってレチノールの作用を増強する因子を意味する。
本発明の範囲内のLRAT/ARATインヒビターとして認定される化合物は、実施例3で後述するin vitroミクロソームアッセイ(Microsomal Assay)によって測定したときに100μMの濃度でLRATまたはARATによって触媒されるレチノールのエステル化を少なくとも20%阻害する化合物である。本発明の好ましい実施態様では、LRAT/ARATインヒビターは、100μMの濃度でLRATまたはARATによって触媒されるレチノールのエステル化を少なくとも40%、最も好ましくは少なくとも50%阻害する化合物である。化合物がこのようなLRAT/ARATインヒビターであるか否かを判定するために使用されるin vitroミクロソームアッセイは実施例3に後述する。
従って、ある化合物がこのin vitroミクロソームアッセイに合格したとき、即ち、in vitroミクロソームアッセイによって測定したときに化合物がLRATまたはARATに触媒されるレチノールのエステル化を十分に阻害するとき、該化合物はたとえ本文中に特定されていなくても本発明に包含される。
このようなLRAT/ARATインヒビターの例は、脂肪酸アミド、ヒドロキシ脂肪酸アミド、セラミド、メリナミド、イミダゾリジノン及び脂環式不飽和炭化水素、テルペン及び脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリン界面活性剤である。
脂環式不飽和化合物
適当な脂環式不飽和化合物は上述のin−vitroミクロソームアッセイテストによって選択される。
適当な脂環式不飽和化合物は上述のin−vitroミクロソームアッセイテストによって選択される。
好ましい脂環式不飽和化合物は、脂環式不飽和アルデヒド、ケトン、アルコール及びエステル、例えば、アルファダマスコン、ベータダマスコン、デルタダマスコン、イソダマスコン、ダマセノン、アルファイオノン、ベータイオノン、アリルアルファイオノン、イソブチルイオノン、アルファメチルイオノン、ガンマメチルイオノン、ブラーマノール、サンダノール、アルファテルピネオール、リラール、エチルサフラネート、及び、それらの混合物から選択される。好ましくは、最低コストで最高性能を得るために、脂環式不飽和化合物をダマスコン及びイオノンから成るグループから選択する。
最も好ましくは、脂環式不飽和化合物はα−ダマスコン及び/またはα−イオノンである。
ジテルペン
適当なジテルペンは上述のin−vitroミクロソームアッセイテストによって選択される。好ましいジテルペン化合物はゲラニルゲラニオールであり、これはレチノールのエステル化の強力なインヒビターである。
適当なジテルペンは上述のin−vitroミクロソームアッセイテストによって選択される。好ましいジテルペン化合物はゲラニルゲラニオールであり、これはレチノールのエステル化の強力なインヒビターである。
脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリン界面活性剤
本発明に包含される脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリン界面活性剤は上述のin−vitroミクロソームアッセイテストに合格するものである。好ましい脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリンは以下の一般構造:
本発明に包含される脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリン界面活性剤は上述のin−vitroミクロソームアッセイテストに合格するものである。好ましい脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリンは以下の一般構造:
好ましくは、脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリン中のRは8−18個の炭素原子、より好ましくは11−18個の炭素原子を含有している。市場での入手容易性及び有効性の面からより好ましい脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリンはオレイルヒドロキシエチルイミダゾリンである。
脂肪酸アミド
好ましくは、脂肪酸アミドが少なくとも6個の炭素原子を含有している。適当な脂肪酸は飽和及び不飽和の直鎖状または分枝状の脂肪酸を包含する。より長鎖の脂肪酸アミドのほうが皮膚のコンディショニングに有益であるので、適当な脂肪酸は好ましくは8−24個の炭素原子、より好ましくは12−20個の炭素原子を含有し、最も好ましくは12−18個の炭素原子を含有する。必須脂肪酸が皮膚に栄養を与えるので、本発明の最も好ましい実施態様では必須脂肪酸のアミドが使用される。必須脂肪酸の非限定例としては、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ガンマ−リノレン酸、ホモ−ガンマ−リノレン酸、及び、それらの混合物がある。リノール酸はまたセラミドの前駆物質であるので最も好ましい。
好ましくは、脂肪酸アミドが少なくとも6個の炭素原子を含有している。適当な脂肪酸は飽和及び不飽和の直鎖状または分枝状の脂肪酸を包含する。より長鎖の脂肪酸アミドのほうが皮膚のコンディショニングに有益であるので、適当な脂肪酸は好ましくは8−24個の炭素原子、より好ましくは12−20個の炭素原子を含有し、最も好ましくは12−18個の炭素原子を含有する。必須脂肪酸が皮膚に栄養を与えるので、本発明の最も好ましい実施態様では必須脂肪酸のアミドが使用される。必須脂肪酸の非限定例としては、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ガンマ−リノレン酸、ホモ−ガンマ−リノレン酸、及び、それらの混合物がある。リノール酸はまたセラミドの前駆物質であるので最も好ましい。
本発明に包含される好ましいアミドは、モノ−及びジ−アルカノールアミド、特に必須脂肪酸のアルカノールアミドである。アルキルアミドよりもアルカノールアミドのほうが入手し易い。
最も好ましい脂肪酸アミドは、リノール酸、パルミチン酸及びココヤシ油のモノ−及びジエタノールアミド及びホスファチジルエタノールアミン、ジエチルコカミド、リノレアミジルジメチルアミン、ジメチルリノレアミド、ジエチルリノレアミド、ジメチルパルミチド、ミリストイルサルコシンから選択される。
ヒドロキシ脂肪酸アミド
ヒドロキシ脂肪酸アミドの構造は以下の式:
ヒドロキシ脂肪酸アミドの構造は以下の式:
R3は−(CH2)n−を表し、ここでnは0−18の整数である。
好ましくは、R1、R2、R4の各々が独立に、2−20個の炭素原子、より好ましくは2−15個の炭素原子、最も好ましくは3−13個の炭素原子を含有している。
好ましくは、ヒドロキシ酸アミドがα−またはβ−ヒドロキシ酸のアミドである。即ち、nが0または1である。
本発明の組成物に含有させる最も好ましいヒドロキシ脂肪酸アミドは、ラクトアミド−モノエタノールアミド、C13−β−ヒドロキシ酸アミド(2−ヒドロキシ−C13−アミド)、N−ヒドロキシエチル−2−ヒドロキシ−C16アミド、12−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)オクタデカンアミド、及び、ヒマシ油のモノエタノールアミドである。
多環式トリテルペンカルボン酸(PTCA)
適当なLRAT/ARATインヒビターの別の例は、in vitroミクロソームアッセイに合格するPTCAである。
適当なLRAT/ARATインヒビターの別の例は、in vitroミクロソームアッセイに合格するPTCAである。
好ましくはPTCAは五環性のトリテルペンモノカルボン酸である。
最も好ましくはPTCAは、ウルソール酸、オレアノール酸、グリシルレチン酸及びグリシルリジン酸(glycyrrhizic acid)から成るグループから選択される。
PTCAはAldrich及びSigmaから市販されている。PTCAを含有する植物抽出物、例えば、Rosmarinus officinalis(ローズマリー)、Diospyros種(カキ)、Forsythia suspensa(レンギョウ)、Lavandula angustifolia(ラベンダー)、Prunella vulgaris(シソ)、Paeonia lactifolia、Glycyrrhiza glabra(カンゾウ)のエキスは本発明に好適に使用され得る。
組成物のpH次第では、PTCAが組成物中に塩の形態、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で存在し得ることを理解されたい。
セラミド
セラミドは例えば、天然産生セラミド、植物セラミド、短鎖セラミド、擬似セラミドまたはネオセラミドでよい。これらの分子の一般構造は欧州特許公開EP A 711558に記載されている。該特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。有効性の点で最も好ましいセラミド誘導体はアセチルスフィンゴシンである。
セラミドは例えば、天然産生セラミド、植物セラミド、短鎖セラミド、擬似セラミドまたはネオセラミドでよい。これらの分子の一般構造は欧州特許公開EP A 711558に記載されている。該特許の記載内容は参照によって本発明に含まれるものとする。有効性の点で最も好ましいセラミド誘導体はアセチルスフィンゴシンである。
レチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターは本発明組成物中に、組成物の0.0001重量%−50重量%の範囲、好ましくは0.01重量%−10重量%の範囲、最も好ましくは0.1重量%−5重量%の範囲の量で使用される。
皮膚科学的に許容されるビヒクル
本発明に従って使用される組成物はまた、有効成分の希釈剤、分散剤または担体として作用する皮膚科学的/美容的に許容されるビヒクルから成る。ビヒクルは、水、液体状または固体状の皮膚緩和薬、シリコーン油、乳化剤、溶媒、保湿剤、増粘剤、粉末、液体発泡剤などのような皮膚保護製品に常用の材料から成り得る。
本発明に従って使用される組成物はまた、有効成分の希釈剤、分散剤または担体として作用する皮膚科学的/美容的に許容されるビヒクルから成る。ビヒクルは、水、液体状または固体状の皮膚緩和薬、シリコーン油、乳化剤、溶媒、保湿剤、増粘剤、粉末、液体発泡剤などのような皮膚保護製品に常用の材料から成り得る。
ビヒクルは一般的に組成物の5−99.9重量%、好ましくは25−80重量%を形成し、別の化粧品添加物が存在しないときは、組成物のバランスを形成し得る。
任意の皮膚有効物質及び化粧品添加物
有効成分以外に、日光遮断剤、別の皮膚美白剤、日焼け剤のようなその他の特定の皮膚有効物質を含有させてもよい。また、ビヒクルが更に、香料、乳白剤、保存剤、着色剤及び緩衝剤のような添加剤を含有してもよい。
有効成分以外に、日光遮断剤、別の皮膚美白剤、日焼け剤のようなその他の特定の皮膚有効物質を含有させてもよい。また、ビヒクルが更に、香料、乳白剤、保存剤、着色剤及び緩衝剤のような添加剤を含有してもよい。
製品の調製、形態、使用及び包装
本発明方法に使用される局所用組成物を調製するために、皮膚保護製品の通常の調製方法を使用し得る。一般には皮膚科学的/美容的に許容される担体に有効成分を慣用の方法で混和させる。適当な方法としては、組成物に含有させるべき水または別の溶媒もしくは液体の一部に有効成分を先ず溶解または分散させる。好ましい組成物は水中油型または油中水型または水中油中水型エマルジョンである。
本発明方法に使用される局所用組成物を調製するために、皮膚保護製品の通常の調製方法を使用し得る。一般には皮膚科学的/美容的に許容される担体に有効成分を慣用の方法で混和させる。適当な方法としては、組成物に含有させるべき水または別の溶媒もしくは液体の一部に有効成分を先ず溶解または分散させる。好ましい組成物は水中油型または油中水型または水中油中水型エマルジョンである。
組成物は、クリーム、ジェルまたはローション、カプセル、などのような慣用の皮膚保護製品の形態でよい。組成物はまた、所謂“濯ぎ落とし(wash−off)型”製品、例えば、浴用またはシャワー用ジェルでもよい。これらの組成物は場合によっては、濯ぎ中に有効成分が皮膚に付着することを促進するデリバリーシステムを含んでいる。最も好ましくは製品が“塗り置き(leave−on)型”製品、即ち、皮膚に塗布され、塗布直後に入念な濯ぎ段階が不要な製品である。組成物は、慣用の例えばジャー、ボトル、チューブ、ロール−ボールなどに任意の適当な方法で包装され得る。また、本発明組成物を同時にまたは順次に皮膚に塗布される2つの独立組成物のキットとして包装するように設計してもよい。第一の組成物は共役リノール酸を含有し、第二の組成物はレチノイン酸、レチノール、レチニルエステル/LRAT/ARATインヒビター化合物を含有している。
本発明組成物はまた、錠剤、カプセルなどのような経口摂取に適した形態に製品化してもよい。
本発明方法は、治療を要する皮膚に対して1日1回またはそれ以上の回数で行うとよい。皮膚の状態、本発明方法に使用した有効成分の濃度、組成物の使用量及び組成物の塗布頻度などに依存して通常は3−6カ月後に皮膚外観の改善が明らかになる。一般的に、例えば0.1−5mlという少量の組成物を適当な容器またはアプリケーターから皮膚に塗布し、手または指または適当なデバイスを使用して皮膚に塗り延ばすか及び/または擦り込む。組成物が“塗り置き型”製品または“濯ぎ落とし型”製品のいずれの形態で製品化されているかに応じて任意に後続の濯ぎ段階を行う。
本発明がより容易に理解できるように、以下の実施例を単なる代表例として示す。
実施例1
この実施例はc9 t11異性体及びt10 c12異性体を含む共役リノール酸の合成を示す。
この実施例はc9 t11異性体及びt10 c12異性体を含む共役リノール酸の合成を示す。
CLAの混合異性体の製造
“Analar Reagent”(AR)水酸化ナトリウム(0.6kg)を6kgの医薬グレードのプロピレングリコールに混合し80−85℃に加熱することによって溶解した。サンプルを冷却し、2kgのベニバナ油を添加した。標準パイロット規模装置を使用し、混合物を速やかに撹拌しながら170℃で3時間還流させた。反応混合物を約95℃に冷却し、撹拌機を中速に減速し、温度を約90℃に維持しながら脱イオン水(8リットル)に溶解した35.5%の塩酸を1.280リットル使用して混合物を中和した。反応混合物を沈降させ、水相を流出させた。油相を2×1リットルの5%AR塩溶液及び90℃の2×1リットルの脱イオン水で洗浄し、セッケン性物質を完全に除去した。CLAを富化した油を真空下に100℃で乾燥した後、約50℃で抜き出し、Whatmanフィルターとセライト−ハイフロ−濾過助剤の薄層とを含むBuchnerシステムで濾過した。CLAの混合異性体を含む油を必要になるまで窒素下、−25℃で保存した。この方法で得られた油の組成を以下の表1に示す:
“Analar Reagent”(AR)水酸化ナトリウム(0.6kg)を6kgの医薬グレードのプロピレングリコールに混合し80−85℃に加熱することによって溶解した。サンプルを冷却し、2kgのベニバナ油を添加した。標準パイロット規模装置を使用し、混合物を速やかに撹拌しながら170℃で3時間還流させた。反応混合物を約95℃に冷却し、撹拌機を中速に減速し、温度を約90℃に維持しながら脱イオン水(8リットル)に溶解した35.5%の塩酸を1.280リットル使用して混合物を中和した。反応混合物を沈降させ、水相を流出させた。油相を2×1リットルの5%AR塩溶液及び90℃の2×1リットルの脱イオン水で洗浄し、セッケン性物質を完全に除去した。CLAを富化した油を真空下に100℃で乾燥した後、約50℃で抜き出し、Whatmanフィルターとセライト−ハイフロ−濾過助剤の薄層とを含むBuchnerシステムで濾過した。CLAの混合異性体を含む油を必要になるまで窒素下、−25℃で保存した。この方法で得られた油の組成を以下の表1に示す:
2.c9 t11異性体を富化したCLAの製造
(I)ラウリルエステルの調製:
ベニバナから調製したCLA(2.0kg)を2×モル当量のラウリルアルコール(1−ドデカノール;98%、Aldrich chemicals製)に5.96kgの脱イオン水と共に添加した。温度を25℃に調整し、少量の水を予め混合した1%(w/w)のGeotrichum Candidum(Amano Pharmaceuticals,Japan)を添加し、激しく撹拌した。44時間で反応を停止した。容器を80−90℃に加熱し、水相を排出し、油を脱イオン水で洗浄し、真空下に100℃で30分間乾燥した。油を50℃に冷却し、Whatmanフィルターとセライト−ハイフロ−濾過助剤の薄層とを含むBucherシステムで濾過した。
(I)ラウリルエステルの調製:
ベニバナから調製したCLA(2.0kg)を2×モル当量のラウリルアルコール(1−ドデカノール;98%、Aldrich chemicals製)に5.96kgの脱イオン水と共に添加した。温度を25℃に調整し、少量の水を予め混合した1%(w/w)のGeotrichum Candidum(Amano Pharmaceuticals,Japan)を添加し、激しく撹拌した。44時間で反応を停止した。容器を80−90℃に加熱し、水相を排出し、油を脱イオン水で洗浄し、真空下に100℃で30分間乾燥した。油を50℃に冷却し、Whatmanフィルターとセライト−ハイフロ−濾過助剤の薄層とを含むBucherシステムで濾過した。
(II)c9,t11を富化したCLAエステルの分離:
130℃で25−35ml/分で分子蒸留させることによって残留ラウリルアルコールを除去した。残渣を158℃で25−35ml/分の流速で蒸発させることによってラウリルエステル(c9,t11を富化したCLA)と遊離酸(t10,c12を富化したCLA)とに粗分離した。ラウリルエステル残渣中に残留する遊離酸は、171℃で30−40ml/分の流速で更に蒸留することによって減少させた。2790gのラウリルエステル残渣を90℃で4MのAR水酸化ナトリウム330mlを使用して中和し、次いで水相から油を分離し、高温の脱イオン水で油を3回洗浄し、更に0.1Mのアルカリで洗浄し、湯で2回洗浄した。富化したラウリルエステル油サンプルを上記同様に乾燥した。
130℃で25−35ml/分で分子蒸留させることによって残留ラウリルアルコールを除去した。残渣を158℃で25−35ml/分の流速で蒸発させることによってラウリルエステル(c9,t11を富化したCLA)と遊離酸(t10,c12を富化したCLA)とに粗分離した。ラウリルエステル残渣中に残留する遊離酸は、171℃で30−40ml/分の流速で更に蒸留することによって減少させた。2790gのラウリルエステル残渣を90℃で4MのAR水酸化ナトリウム330mlを使用して中和し、次いで水相から油を分離し、高温の脱イオン水で油を3回洗浄し、更に0.1Mのアルカリで洗浄し、湯で2回洗浄した。富化したラウリルエステル油サンプルを上記同様に乾燥した。
(III)c9,t11を富化したCLAラウリルエステルのケン化
c9,t11を富化したCLAのラウリルエステルをAR水酸化ナトリウム/96%食品グレードエタノールを使用してケン化し、AR濃塩酸を使用して再び酸性化した。富化CLA遊離脂肪酸を含有する反応混合物を100℃で乾燥し、上記同様に約50℃で濾過した。ラウリルアルコールを132℃で25−30ml/分で蒸発させた。残留ラウリルアルコールを完全に除去するために、SP392 Mucor mieheiリパーゼ(5%,Novo Nordisk製のbatch lux 0110)を使用して遊離アルコールを反応混合物中に存在する脂肪酸とエステル化した。真空下、155℃、15−20ml/分で分子蒸留を使用してc9,t11富化CLAを含有する脂肪酸をラウリルエステルから分離した。上記方法で製造したc9,t11富化CLAの組成を以下の表2に示す:
c9,t11を富化したCLAのラウリルエステルをAR水酸化ナトリウム/96%食品グレードエタノールを使用してケン化し、AR濃塩酸を使用して再び酸性化した。富化CLA遊離脂肪酸を含有する反応混合物を100℃で乾燥し、上記同様に約50℃で濾過した。ラウリルアルコールを132℃で25−30ml/分で蒸発させた。残留ラウリルアルコールを完全に除去するために、SP392 Mucor mieheiリパーゼ(5%,Novo Nordisk製のbatch lux 0110)を使用して遊離アルコールを反応混合物中に存在する脂肪酸とエステル化した。真空下、155℃、15−20ml/分で分子蒸留を使用してc9,t11富化CLAを含有する脂肪酸をラウリルエステルから分離した。上記方法で製造したc9,t11富化CLAの組成を以下の表2に示す:
(II)t10,c12を富化したCLAの分離:
130℃で25−35ml/分で分子蒸留させることによって残留ラウリルアルコールを除去した。残渣を158℃で25−35ml/分の流速で蒸発させることによってラウリルエステル(c9,t11を富化したCLA)と遊離酸(t10,c12を富化したCLA)に粗分離した。
130℃で25−35ml/分で分子蒸留させることによって残留ラウリルアルコールを除去した。残渣を158℃で25−35ml/分の流速で蒸発させることによってラウリルエステル(c9,t11を富化したCLA)と遊離酸(t10,c12を富化したCLA)に粗分離した。
t10,c12富化CLAの単離
エステル含量を減少させるために前段階(II)で得られたCLA遊離酸を160−165℃で20−30ml/分で再度蒸留した。131℃で25−30ml/分の流速で蒸留することによって残留ラウリルアルコールを更に減少させた。残留ラウリルアルコールを完全に除去するために、SP392 Mucor mieheiリパーゼ(5%,Novo Nordisk製のbatch lux 0110)を使用して遊離アルコールを反応混合物中に存在する脂肪酸とエステル化した。真空下、155℃、15−20ml/分で分子蒸留を使用してt10,c12富化CLAを含有する脂肪酸をラウリルエステルから分離した。この方法で製造したt10,c12富化CLAの組成を以下の表3に示す:
エステル含量を減少させるために前段階(II)で得られたCLA遊離酸を160−165℃で20−30ml/分で再度蒸留した。131℃で25−30ml/分の流速で蒸留することによって残留ラウリルアルコールを更に減少させた。残留ラウリルアルコールを完全に除去するために、SP392 Mucor mieheiリパーゼ(5%,Novo Nordisk製のbatch lux 0110)を使用して遊離アルコールを反応混合物中に存在する脂肪酸とエステル化した。真空下、155℃、15−20ml/分で分子蒸留を使用してt10,c12富化CLAを含有する脂肪酸をラウリルエステルから分離した。この方法で製造したt10,c12富化CLAの組成を以下の表3に示す:
実施例2−t10,c12 CLAトリグリセリドの製造
実施例1に従って調製したt10,c12富化CLA(10g)を1.01g(10.1%)のグリセロール(Ellis and Everards製のPricerine 9083グリセリンCP)と混合し、0.5g(約5%)のSP392 Mucor Miehei非特異的リパーゼ(Novo Nordisk Batch Lux 0110製のMucor Meihei)を添加した。混合材料をロータリーエバポレーターで真空下、60℃、少量の窒素ブリードを伴って撹拌した。
実施例1に従って調製したt10,c12富化CLA(10g)を1.01g(10.1%)のグリセロール(Ellis and Everards製のPricerine 9083グリセリンCP)と混合し、0.5g(約5%)のSP392 Mucor Miehei非特異的リパーゼ(Novo Nordisk Batch Lux 0110製のMucor Meihei)を添加した。混合材料をロータリーエバポレーターで真空下、60℃、少量の窒素ブリードを伴って撹拌した。
96時間後、混合物をBucherフィルターのセライトスーパーセル濾過助剤の薄層で濾過することによって反応を停止させ、CLAトリグリセリド油相を収集した。油相の組成を以下の表4に示す:
実施例3
この実施例は、レチノールのエステル化を検定するin vitroミクロソームアッセイを使用して本発明の範囲内のLRAT/ARATインヒビターを同定する方法を示す。
この実施例は、レチノールのエステル化を検定するin vitroミクロソームアッセイを使用して本発明の範囲内のLRAT/ARATインヒビターを同定する方法を示す。
レチノールのin vitroミクロソームエステル化方法
ミクロソームは、J.C.Saari and D.L.Bredberg,“CoA and Non−CoA Dependent Retinol Esterification in Retinal Pigment Epithelium”J.Biol.Chem.23,8084−90(1988)に記載の手順で得られる。
ミクロソームは、J.C.Saari and D.L.Bredberg,“CoA and Non−CoA Dependent Retinol Esterification in Retinal Pigment Epithelium”J.Biol.Chem.23,8084−90(1988)に記載の手順で得られる。
0.1Mのリン酸ナトリウムバッファpH7と、5mMのジチオトレイトールと、2mg/mlのウシ血清アルブミンと、40マイクロモーラーのパルミトイルCoAと、40マイクロモーラーのジラウロイルホスファチジルコリンと、10マイクロモーラーのレチノールと被検化合物または溶媒ブランクとを含有する溶液を、ウシのレチナール色の上皮細胞から単離したミクロソーム画分と共に37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後、等容量のエタノールを加えて反応を停止させ、形成されたレチニルエステル(ARAT触媒反応からはパルミチン酸レチニル、LRAT触媒反応からはラウリン酸レチニル)をヘキサンで抽出した。ヘキサン層を取り出し、窒素下で蒸発させ、残渣を3.9×300mmのC18逆相カラムでテトラヒドロフラン移動相中の80%メタノールを使用してHPLCによって分析し、蛍光を検出(325nmで励起、480nmで発光)して、レチニルエステルを定量した。溶媒ブランクの存在下で形成されたエステルの量を100%とし、これを使用して被検化合物によるエステル形成阻害のパーセントを計算した。対照としてはミクロソームのアリコートを5分間煮沸することによって失活させたものを用いた。この結果によれば、エステル形成が少なくとも95%阻害されていた。
得られた結果を表5にまとめる。
アセチルスフィンゴシン、LODEA、LOMEA及びヒドロキシエチルイミダゾリン界面活性剤が強力なレチノールエステル化インヒビターであり、その他の界面活性剤及びその他の複素環化合物は本質的に不活性であることが認められる。カプリルヒドロキシエチルイミダゾリン(R=CH3(CH2)6)はLRATを十分に阻害しなかった。
このin vitroミクロソームアッセイテストを表6A及び表6Bに挙げた化合物に対して行った。
表6Aの化合物は100μMの濃度で試験された。表6Bの化合物は10μMの濃度で試験された。
表6A及び表6Bの結果から、ある種の脂環式不飽和化合物、特にイオノン及びダマスコンは、LRAT及びARATに触媒されるレチノールエステル化の強力なインヒビターであると認められる。これらは、レチノール中に存在するトリメチルシクロヘキセン環系を含有している。
追加の脂環式不飽和化合物に対してin−vitroミクロソームアッセイテストを行った。得られた結果を表7にまとめる。
表7の化合物は100μMの濃度で試験した。
表7の結果から、脂環式不飽和化合物の必ずしも全部がLRAT及びARATに触媒されるレチノールエステル化を阻害しないかまたは十分に阻害しないことが明らかである。
ジテルペン化合物、ゲラニルゲラニオールまたはファルネソールに対してin−vitroミクロソームアッセイテストを行った。
得られた結果を表8にまとめる。
2 Givaudan Co.、Bedoukian Co.、または、Dragoco Co.から入手可能。
表8の結果から、ゲラニルゲラニオール及びファルネソールの双方がレチノールのエステル化を阻害することが明らかである。ゲラニルゲラニオールはファルネソールよりも実質的に強力なエステル化インヒビターである。
実施例4
比較目的のレチノイン酸による局所処理後のin vivo皮膚のプロコラーゲン−I及びデコリンの上方調節の同定
主要なマトリックス皮膚タンパク質であるコラーゲンは、皮膚に引張り強度(張り)を与えることが知られている。デコリンは、コラーゲンが皮膚の細胞外マトリックス中に調節的に適正に沈積するために重要であることが知られたプロテオグリカンである。また、老化肌及び/または光損傷肌では皮膚中のコラーゲン及びデコリンのレベルが著しく低下していることも公知である。多くの研究は、皮膚のI型コラーゲンのレベルが加齢及び/または光損傷の増加に伴って低下することを証明した(例えば、Lavker,R.J.Inv.Derm.,(1979),73,79−66;Griffithsら,N.Eng.J.med.(1993)329,530−535)。デコリンの場合、mRNA発現及びプロテオグリカンの発現はin vitroの光損傷皮膚中で大幅に減少することが証明された(Bernsteinら,Lab.Invest.(1995)72,662−669)。従ってこれらの皮膚タンパク質のレベル低下は、皺及び弛みの原因となる皮膚の引張り強度の低下に関連している。
比較目的のレチノイン酸による局所処理後のin vivo皮膚のプロコラーゲン−I及びデコリンの上方調節の同定
主要なマトリックス皮膚タンパク質であるコラーゲンは、皮膚に引張り強度(張り)を与えることが知られている。デコリンは、コラーゲンが皮膚の細胞外マトリックス中に調節的に適正に沈積するために重要であることが知られたプロテオグリカンである。また、老化肌及び/または光損傷肌では皮膚中のコラーゲン及びデコリンのレベルが著しく低下していることも公知である。多くの研究は、皮膚のI型コラーゲンのレベルが加齢及び/または光損傷の増加に伴って低下することを証明した(例えば、Lavker,R.J.Inv.Derm.,(1979),73,79−66;Griffithsら,N.Eng.J.med.(1993)329,530−535)。デコリンの場合、mRNA発現及びプロテオグリカンの発現はin vitroの光損傷皮膚中で大幅に減少することが証明された(Bernsteinら,Lab.Invest.(1995)72,662−669)。従ってこれらの皮膚タンパク質のレベル低下は、皺及び弛みの原因となる皮膚の引張り強度の低下に関連している。
レチノイン酸が老化防止の強力な有効成分であり、光損傷した皮膚の真皮修復を誘発することは公知である。レチノイン酸で皮膚を局所処理した後の皺の消滅及び真皮の修復は、皮膚における新しいコラーゲンの沈積及び合成によって生じることが教示された(例えば、Griffithsら,N.Eng.J.med.(1993)329,530−535)。レチノイン酸を使用して皮膚のコラーゲンレベルを向上させることによって真皮マトリックスを強化すると老化防止/真皮修復という有益な効果が得られることは広く認められている。プロコラーゲン−Iはコラーゲンの前駆物質である。被検化合物の塗布に応答したプロコラーゲン−Iの産生増加は、コラーゲンレベル上昇のマーカーである。
両腕の前腕外側が同程度またはほぼ同程度の軽度から中等度の光損傷を生じた女性の2つのグループを募集した。彼女らに、湿潤剤ベース中の0.05%のレチノイン酸(RetinovaRTM)を提供し、また、プラセーボ対照として同様の官能特性を有するが有効成分非含有の調和した色の湿潤クリーム(DermacareRTMローション)を提供した。2つのグループの参加者の各人が一方の腕の前腕外側にRetinovaRTMを塗布し、他方の腕の前腕外側にプラセーボ(DermacareRTM)を塗布した。グループ1では前腕外側に対する1日1回の製品塗布を14週間継続し、グループ2では前腕外側に対する製品塗布を28週間継続した。試験の終了時点で、各前腕の処理領域から全厚み4mmの2つのパンチ生検組織を採取した。皮膚の細胞外マトリックス成分、デコリン及びプロコラーゲン−I、の発現に対するレチノイン酸処理の効果をプラセーボ処理した前腕に比較して同定するために、参加者から採取した生検組織の免疫組織化学分析を行った。以下の手順に従った。
材料
ロウ引き切片用の抗体希釈バッファは、トリス緩衝生理食塩水(TBS)、3%ウシ血清アルブミン(BSA)、0.05%トリトンX−100及び0.05%ナトリウムアジドから構成した。プロコラーゲン−I(アミノ末端)に対する第一抗体はChemicon International Inc.(cat# MAB 1912、ラットIgG1)から入手し、トリプシンで前処理(0.5mg/ml、25分間、37℃)した後の切片に1:800の希釈度で4℃で一夜使用した。デコリンに対する第一抗体はBiogenesis(ウサギポリクローナル)から入手し、ロウ引き切片に1:800の希釈度で4℃で一夜使用した。DAKOから入手した抗ラットビオチニル化第二抗体(cat# E0468、ウサギポリクローナル)は、1:400の希釈度でロウ引き切片に使用した。Amershamから得られた抗ウサギビオチニル化第二抗体(cat# RPN 1004、ロバポリクローナル)は1:400の希釈度でロウ引き切片に使用した。Zymedから得られたストレプトアビジンコンジュゲートアルカリホスファターゼ(cat# 43−4322)は1:2500の濃度で使用した。ファーストレッド色素原はDAKO(cat# K597)から得られた。Sigmaから得られた核対比染料ギル#3ヘマトキシリン(cat# GHS−3)を濾過し、希釈しないで使用した。トリプシンはSigma(cat# T−7186)から入手し、スライドはDADOのGlycergel(cat# C563)で作製した。
ロウ引き切片用の抗体希釈バッファは、トリス緩衝生理食塩水(TBS)、3%ウシ血清アルブミン(BSA)、0.05%トリトンX−100及び0.05%ナトリウムアジドから構成した。プロコラーゲン−I(アミノ末端)に対する第一抗体はChemicon International Inc.(cat# MAB 1912、ラットIgG1)から入手し、トリプシンで前処理(0.5mg/ml、25分間、37℃)した後の切片に1:800の希釈度で4℃で一夜使用した。デコリンに対する第一抗体はBiogenesis(ウサギポリクローナル)から入手し、ロウ引き切片に1:800の希釈度で4℃で一夜使用した。DAKOから入手した抗ラットビオチニル化第二抗体(cat# E0468、ウサギポリクローナル)は、1:400の希釈度でロウ引き切片に使用した。Amershamから得られた抗ウサギビオチニル化第二抗体(cat# RPN 1004、ロバポリクローナル)は1:400の希釈度でロウ引き切片に使用した。Zymedから得られたストレプトアビジンコンジュゲートアルカリホスファターゼ(cat# 43−4322)は1:2500の濃度で使用した。ファーストレッド色素原はDAKO(cat# K597)から得られた。Sigmaから得られた核対比染料ギル#3ヘマトキシリン(cat# GHS−3)を濾過し、希釈しないで使用した。トリプシンはSigma(cat# T−7186)から入手し、スライドはDADOのGlycergel(cat# C563)で作製した。
方法
生検組織のロウ引き切片をシラン被覆スライドに作製し、55℃で18時間ベーキングした。キシレン及びアルコールによってスライドを脱ロウし、水に入れ、次いでTBSに移した。DAKORTMペンを使用して切片に円を描いた。必要ならばトリプシンを各抗体に関する指定通りに使用して切片を抗原回収用に加工した。抗原回収が必要な場合、スライドを0.5mg/mlのトリプシン(Sigma Cat# T−7186)と共に35℃で25分間インキュベートした。次いで、プロテアーゼをTBSで濯ぎ落とした(2×2分間)。抗原回収が必要なときは抗原検索の後、そうでないときは切片に円を描いた後直接に、TBS/0.5%BSA/0.1%ナトリウムアジド中の第二抗体宿主血清の5%溶液をブロッキング溶液として使用し、非特異的抗体結合を湿潤室中で室温で少なくとも20分間ブロックした。余剰のブロッキング溶液を排出させたが、切片が乾燥しないようにした。次に切片を(上記の指定通りに適宜希釈した)第一抗体と共に湿潤室中で4℃で一夜インキュベートした。次いで、切片が乾燥しないようにして抗体を切片から排除した。次に、未結合の第一抗体を除去するためにスライドをTBSで洗浄し−順次に、1分間の濯ぎ及び5分間の洗浄を3回行う−、次いで適当な(上記の指定通りに適宜希釈した)第二抗体と共に湿潤室中で室温で1時間インキュベートした。
生検組織のロウ引き切片をシラン被覆スライドに作製し、55℃で18時間ベーキングした。キシレン及びアルコールによってスライドを脱ロウし、水に入れ、次いでTBSに移した。DAKORTMペンを使用して切片に円を描いた。必要ならばトリプシンを各抗体に関する指定通りに使用して切片を抗原回収用に加工した。抗原回収が必要な場合、スライドを0.5mg/mlのトリプシン(Sigma Cat# T−7186)と共に35℃で25分間インキュベートした。次いで、プロテアーゼをTBSで濯ぎ落とした(2×2分間)。抗原回収が必要なときは抗原検索の後、そうでないときは切片に円を描いた後直接に、TBS/0.5%BSA/0.1%ナトリウムアジド中の第二抗体宿主血清の5%溶液をブロッキング溶液として使用し、非特異的抗体結合を湿潤室中で室温で少なくとも20分間ブロックした。余剰のブロッキング溶液を排出させたが、切片が乾燥しないようにした。次に切片を(上記の指定通りに適宜希釈した)第一抗体と共に湿潤室中で4℃で一夜インキュベートした。次いで、切片が乾燥しないようにして抗体を切片から排除した。次に、未結合の第一抗体を除去するためにスライドをTBSで洗浄し−順次に、1分間の濯ぎ及び5分間の洗浄を3回行う−、次いで適当な(上記の指定通りに適宜希釈した)第二抗体と共に湿潤室中で室温で1時間インキュベートした。
続いて、切片が乾燥しないようにして抗体溶液をスライドから排除した。未結合の第二抗体を除去するために、TBS中でスライドを洗浄し、1分間濯ぎ、次いで4×5分間洗浄した。ビオチニル化第二抗体の場合、続いて切片をストレプトアビジンコンジュゲートと共に37℃で45分間インキュベートし、次いでTBS中で洗浄して未結合のストレプトアビジンコンジュゲートを除去した。色素原を添加し、過染を避けるために観察しながら発色させた。次に切片を対比染色してスライドに作製した。
レチノイン酸(RetinovaRTM)処理部位とプラセーボ(DermacareRTM)処理部位との間のプロコラーゲン−I及びデコリンの発現の差は、光学顕微鏡を用いた免疫組織化学染色切片の目視評価によって判定した。
この分析から、以下の表9に示すように、レチノイン酸(RetinovaRTM)を局所塗布した後の光損傷皮膚中のプロコラーゲン−I及びデコリンの顕著な上方調節が確認された。
従って細胞外マトリックス成分であるプロコラーゲン−Iとデコリンとはレチノイン酸に誘発される真皮修復の明らかに同定できるマーカーである。
実施例5
ヒト真皮繊維芽細胞中のプロコラーゲン−I及びデコリン合成の測定手順
真皮繊維芽細胞ならし培地の調製
原発性ヒト包皮の継代2(P2)の繊維芽細胞を12−ウェルのプレートに10000細胞/cm2で播種し、10%ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ改質イーグル培地(DMEM)に入れて5%二酸化炭素及び4%酸素雰囲気中で24時間維持した。この時間の経過後、細胞を無血清DMEMで洗浄し、次いで新しい無血清DMEM培地中で更に60時間インキュベートした。次に繊維芽細胞単層を無血清DMEMで再度洗浄した。三重複試験の形態で、最終容量0.4ml/ウェルの新しい無血清DMEM中で被検試薬とビヒクル対照とを細胞に添加し、更に24時間インキュベートした。この繊維芽細胞ならし培地を直ちに分析するかまたは後で分析するために液体窒素中で急冷凍して−70℃で保存した。次に細胞をカウントし、次いでドット−ブロット分析から得られたデータを細胞数に標準化した。
ヒト真皮繊維芽細胞中のプロコラーゲン−I及びデコリン合成の測定手順
真皮繊維芽細胞ならし培地の調製
原発性ヒト包皮の継代2(P2)の繊維芽細胞を12−ウェルのプレートに10000細胞/cm2で播種し、10%ウシ胎仔血清を補充したダルベッコ改質イーグル培地(DMEM)に入れて5%二酸化炭素及び4%酸素雰囲気中で24時間維持した。この時間の経過後、細胞を無血清DMEMで洗浄し、次いで新しい無血清DMEM培地中で更に60時間インキュベートした。次に繊維芽細胞単層を無血清DMEMで再度洗浄した。三重複試験の形態で、最終容量0.4ml/ウェルの新しい無血清DMEM中で被検試薬とビヒクル対照とを細胞に添加し、更に24時間インキュベートした。この繊維芽細胞ならし培地を直ちに分析するかまたは後で分析するために液体窒素中で急冷凍して−70℃で保存した。次に細胞をカウントし、次いでドット−ブロット分析から得られたデータを細胞数に標準化した。
実施例6
真皮繊維芽細胞ならし培地中のプロコラーゲン−I及びデコリンタンパク質のドット−ブロットアッセイ
ビヒクル(対照として)または被検試薬で処理した真皮繊維芽細胞ならし培地のサンプルに、20mMのジチオトレイトール(200mMの予製液を1:10に希釈)及び0.1%のドデシル硫酸ナトリウム(10%の予製液を1:100に希釈)を補充し、十分に混合し、次いで75℃で2分間インキュベートした。アッセイ標準は、上述のように、175cm2のフラスコ中に10000細胞/cm2で播種し無血清DMEM中に維持することによって繊維芽細胞から調製した正味の繊維芽細胞ならし培地の系列希釈によって作製した。
真皮繊維芽細胞ならし培地中のプロコラーゲン−I及びデコリンタンパク質のドット−ブロットアッセイ
ビヒクル(対照として)または被検試薬で処理した真皮繊維芽細胞ならし培地のサンプルに、20mMのジチオトレイトール(200mMの予製液を1:10に希釈)及び0.1%のドデシル硫酸ナトリウム(10%の予製液を1:100に希釈)を補充し、十分に混合し、次いで75℃で2分間インキュベートした。アッセイ標準は、上述のように、175cm2のフラスコ中に10000細胞/cm2で播種し無血清DMEM中に維持することによって繊維芽細胞から調製した正味の繊維芽細胞ならし培地の系列希釈によって作製した。
次いで、Bio−Radの96−ウェルBio−Dot装置を製造業者の説明書に記載された通りに使用し、三重複試験の形態で、予め湿らせたImmobilon−P転移膜シートにアッセイサンプルを塗布した。1ウェルあたり約200μlの培地を塗布した。培地を重力下で膜濾過(30分間)した後、膜をPBS(200μl)で2回洗浄した。これらのPBS洗浄液を重力下で膜濾過した(2×15分)。次に、Bio−Dot装置を真空マニホルドに接続し、第三及び最終のPBS洗浄を吸引下で実施した。装置を分解し、膜を取り出し、必要に応じて速やかに裁断し、ブロッキングバッファに入れて4℃で一夜維持した。デコリン分析用に調製した膜は、PBS中の3%(w/v)のBSA/0.1%(v/v)のトゥイーン20でブロックし、一方、プロコラーゲン−I分析用に調製した膜は、PBS中の5%(w/v)粉末脱脂ドライミルク/0.05%トゥイーン20でブロックした。
翌日、膜を1:10000の希釈度のヒトのプロコラーゲン−Iに対する第一抗体(MAB1912;ラットモノクローナル;Chemicon Int.Inc.,Temecula,CA)またはヒトのデコリンに対する第一抗体(ウサギポリクローナル;Biogenesis)によって室温で2時間プローブした。次に膜をTBS/0.05%トゥイーン20で洗浄し(3×5分間)、次いで必要に応じて1:1000の希釈度の125I−コンジュゲート抗−ラットまたは抗−ウサギF(ab’)2フラグメント(Amersham)と共に室温で1時間インキュベートした。この後に、ImmobilonストリップをTBS/トゥイーン20で再度洗浄した後(3×5分間)、室温で風乾した。乾燥した膜をセロファンに包み、Molecular Dynamics ストレージ蛍光スクリーンに16−18時間露光した。
この時間の経過時点で、露光したスクリーンをImageQuantTMソフトウェアを使用してリン光体イメージング装置(Molecular Dynamics Phosphorimager SF)で走査した。ドットの強度をImageQuantTM中の定量ツールを使用しコンピューター支援イメージ解析によって評価し、細胞数に標準化し、デコリン及びプロコラーゲン−Iの合成に対する種々の被検試薬の効果をビヒクル処理対照の100任意単位の値に比較して判定した。
実施例7
試験
以下の表10は、ヒト真皮繊維芽細胞中のデコリン合成に対する共役リノール酸とLRAT/ARATインヒビターCeramide 6との組合せの相乗効果、及び、有効成分の使用量を示す。結果を標準化するために、被検物質の効果を、ビヒクル処理対照の100任意単位の値に比較して判定した。試験に使用した試薬の濃度は細胞生存率に全く影響を与えなかった。
試験
以下の表10は、ヒト真皮繊維芽細胞中のデコリン合成に対する共役リノール酸とLRAT/ARATインヒビターCeramide 6との組合せの相乗効果、及び、有効成分の使用量を示す。結果を標準化するために、被検物質の効果を、ビヒクル処理対照の100任意単位の値に比較して判定した。試験に使用した試薬の濃度は細胞生存率に全く影響を与えなかった。
表10の結果は、共役リノール酸とLRAT/ARATインヒビターとの組合せが対照に比較してヒト真皮繊維芽細胞中のプロコラーゲン−I及び/またはデコリンの合成を顕著に上方調節することを示す。
皮膚中のデコリンのレベルは皮膚の状態及び外観の改善に関連する。皮膚中のデコリンレベルの上昇は、皺の消滅及び光損傷皮膚の真皮修復のような多くの皮膚有益効果に関連する皮膚中のコラーゲンの調節された適正な沈積に重要である。
CLAとレチノイン酸との相乗作用
以下の表11は、共役リノール酸とレチノイン酸との組合せがヒト真皮繊維芽細胞中のプロコラーゲン−I合成に与える相乗効果、及び、有効成分の使用量を示す。結果を標準化するために、被検物質の効果をビヒクル処理対照の100任意単位の値に比較して判定した。試験に使用した試薬の濃度は細胞生存率に全く影響を与えなかった。
以下の表11は、共役リノール酸とレチノイン酸との組合せがヒト真皮繊維芽細胞中のプロコラーゲン−I合成に与える相乗効果、及び、有効成分の使用量を示す。結果を標準化するために、被検物質の効果をビヒクル処理対照の100任意単位の値に比較して判定した。試験に使用した試薬の濃度は細胞生存率に全く影響を与えなかった。
表11の結果は、共役リノール酸とレチノイン酸との組合せが対照に比較してヒト真皮繊維芽細胞中のプロコラーゲン−Iの合成を顕著に上方調節することを示す。
皮膚中のデコリンのレベルは皮膚の状態及び外観の改善に関連する。皮膚中のデコリンレベルの上昇は、皺の消滅及び光損傷皮膚の真皮修復のような多くの皮膚有益効果に関連する皮膚中のコラーゲンの調節された適正な沈積に重要である。
実施例8
この実施例は本発明の水中油型クリームを示す。
この実施例は本発明の水中油型クリームを示す。
実施例9
この実施例は本発明のアルコール性ローションを示す。
この実施例は本発明のアルコール性ローションを示す。
実施例10
この実施例は本発明の組成物を含有させた日光防御クリームを示す。
この実施例は本発明の組成物を含有させた日光防御クリームを示す。
実施例11
この実施例は本発明の組成物を含有させた高含量分散質の油中水型エマルジョンを示す。
この実施例は本発明の組成物を含有させた高含量分散質の油中水型エマルジョンを示す。
実施例8−11は本発明の局所用組成物を示す。組成物は慣用の方法で加工できる。これらは化粧品用途に適している。組成物は、老化または光老化によって劣化した正常な皮膚に塗布されると皺のある肌、老化した肌、光損傷された肌及び/または刺激肌の外観を改善するため、また、若い皮膚に塗布されるとこのような劣化性変化を予防または遅延させるために有効なトリートメント化粧品を提供する。組成物はまた、刺激肌の鎮静、乾燥肌の調湿、肌の色の美白、及び、油/皮脂分泌の抑制にも有効である。
Claims (18)
- (a)共役リノール酸、及び/または、グリセリドエステル、アミド、塩または置換共役リノール酸から成るその誘導体と、
(b)レチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターと、
(c)皮膚科学的に許容されるビヒクルと、
から成る局所用組成物。 - 共役リノール酸またはその誘導体が、シス9 トランス11異性体またはトランス10 シス12異性体であることを特徴とする請求項1に記載の局所用組成物。
- 組成物の成分(b)が、レチノイン酸、レチノールまたはレチニルエステルであることを特徴とする請求項1または2に記載の局所用組成物。
- 成分(b)が、レチノールまたはリノレアミドモノエタノールアミド(MEA)であることを特徴とする請求項3に記載の局所用組成物。
- レチニルエステルがリノール酸レチニルであることを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 組成物が塗り置き型組成物であることを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 酸及び/またはその誘導体の少なくとも1重量%の共役リノール部分がシス9,トランス11異性体及び/またはトランス10,シス12異性体として存在することを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- LRAT/ARATインヒビターが、脂肪酸アミド、ヒドロキシ脂肪酸アミド、セラミド、メリナミド、イミダゾリジノン、脂環式不飽和炭化水素、テルペン、または、脂肪酸ヒドロキシエチルイミダゾリン界面活性剤、または、それらの混合物であることを特徴とする請求項1から7のいずれか一項に記載の局所用組成物。
- 脂環式不飽和化合物が、脂環式不飽和アルデヒド、ケトン、アルコール及びエステル、例えば、アルファダマスコン、ベータダマスコン、デルタダマスコン、イソダマスコン、ダマセノン、アルファイオノン、ベータイオノン、アリルアルファイオノン、イソブチルイオノン、アルファメチルイオノン、ガンマメチルイオノン、ブラーマノール、サンダノール、アルファテルピネオール、リラール、エチルサフラネート及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする請求項8に記載の局所用組成物。
- 脂環式不飽和化合物が、αダマスコンまたはαイオノンであることを特徴とする請求項9に記載の局所用組成物。
- 脂肪酸アミド中の脂肪酸が、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ガンマ−リノレン酸、ホモ−ガンマ−リノレン酸、及び、それらの混合物から選択されることを特徴とする請求項8に記載の局所用組成物。
- 脂肪酸アミド中の脂肪酸がリノール酸であることを特徴とする請求項11に記載の局所用組成物。
- ヒドロキシ脂肪酸アミドが、ラクトアミド−モノエタノールアミド、C13−β−ヒドロキシ酸アミド(2−ヒドロキシ−C13−アミド)、N−ヒドロキシエチル−2−ヒドロキシ−C16アミド、12−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)オクタデカンアミド、及び、ヒマシ油のモノエタノールアミド、及び、それらの混合物であることを特徴とする請求項8に記載の局所用組成物。
- テルペンが五員環状のトリテルペンモノカルボン酸であることを特徴とする請求項8に記載の局所用組成物。
- セラミドが、アセチルスフィンゴシンであるセラミド誘導体であることを特徴とする請求項8に記載の局所用組成物。
- 皺、たるみ、乾燥肌、老化肌及び/または光損傷肌の治療/予防;皮膚のコラーゲンレベルの増進、皮膚のデコリンレベルの増進/維持、組織修復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑らかさ及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択された少なくとも1つの皮膚保護効果を与える化粧方法であって、請求項1から15のいずれか一項に記載の局所用組成物を皮膚に塗布することから成る方法。
- 皺、たるみ、老化肌、乾燥肌及び/または光損傷肌の治療/予防;皮膚のコラーゲンレベルの増進/維持、皮膚のデコリンレベルの増進/維持、組織修復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑らかさ及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択された少なくとも1つの皮膚保護効果を与えるための、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 皺、たるみ、老化肌及び/または光損傷肌の治療/予防;皮膚のコラーゲンレベルの増進/維持、皮膚のデコリンレベルの増進/維持、組織修復の増強;刺激肌、赤焼け肌及び/または敏感肌の鎮静;皮膚の肌理、滑らかさ及び/または引き締めの改善;皮膚の美白;油/皮脂分泌の調節;から選択された少なくとも1つの美容的皮膚保護効果を与えるための局所用化粧組成物における共役リノール酸及び/またはその誘導体とレチノイン酸、レチノール、レチニルエステル及び/またはLRAT/ARATインヒビターとの組合せ使用。
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