JP3457467B2

JP3457467B2 - 皮膚への局所適用組成物

Info

Publication number: JP3457467B2
Application number: JP14442096A
Authority: JP
Inventors: スリークマー・ピレイ; マニシヤ・ナラヤン・マハジヤン; アンソニー・ビンセント・ローリングス
Original assignee: ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 2003-10-20
Anticipated expiration: 2016-06-06
Also published as: ES2184836T3; DE69624038T2; DE69624038D1; CA2178107A1; CA2178107C; ZA964552B; EP0747042B1; JPH0920662A; US5582832A; EP0747042A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アゾール及び脂質
成分を含むヒト皮膚への局所適用組成物及び皮膚の手入
れやコンディショニングのための前記組成物の使用法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】ヒト皮膚の上層即ち表皮は、ケラチノサ
イト、メラニン細胞及びランゲルハンス細胞を含む多く
の異なる細胞種からなる。ケラチノサイトは表皮の主要
細胞種である（ヒト表皮の細胞総数の７５〜８０％）。
表皮内では、ケラチノサイトは４つの異なる分化段階か
らなる。基底層は表皮を真皮と分かつ基底板上に位置す
る。これらの細胞は急速に増殖する大きな円柱状細胞で
ある。これらの基底細胞は表皮内を上方移動して、分化
プロセスが開始する。基底細胞上の層は棘状層である。
棘状層の細胞は、分化した表皮の特徴であるタンパク質
の産生を開始する。棘状層の上方に位置する粒状層は電
子密度が高い粒子であることを特徴とする。この層は、
皮膚の不透水性遮断層の形成に必要な脂質分子の合成を
担う。皮膚の最上層である角質層は細胞器官の破壊によ
って粒状層から形成される。角質層の細胞である角質細
胞は、高耐性細胞エンベロープによって包囲された架橋
性の大きいタンパク質を含んでいる。角質細胞は、（乳
鉢底部の煉瓦状ブロックに似た）特殊な脂質構造の底部
に包埋されており、この構造が皮膚の防御層となる。角
質細胞の最も外側の層は、通常の剥離プロセス中に皮膚
から剥がれ落ちる。表皮性ケラチノサイトの分化は通常
の剥離プロセスを起こす駆動力である。表皮分化は皮膚
の主要機能を果たすのに、即ち外部環境に対する防御層
を形成しかつ身体からの水分損失を防止するのに重要で
ある。成長速度が最も速い基底細胞は最も分化しない。
角質層の最も分化する細胞は成長能力を持たない。

【０００３】ケラチノサイトの分化は成長を阻害するこ
とによって開始される。放射性標識した基質［³Ｈ］チ
ミジンの取り込みによって決定されるＤＮＡの合成速度
は細胞の成長速度の指針となる。従って、ＤＮＡ合成速
度が低下すれば、ケラチノサイトの成長が低下して、分
化が増加することを示す。

【０００４】本発明は一部には、特定の活性成分、即ち
アゾール及び短鎖脂質を組み合わせると分化が相乗的に
増加して、皮膚への有益性が増大し、例えば、コンディ
ショニングが改善され、若々しい外観が改善され、皺が
減少し、しっとり感が得られ、光でダメージを受けた皮
膚や様々な皮膚病（例えばニキビ、乾燥症、魚りんせん
及び乾せん）が治療されるという発見に基づく。

【０００５】１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃はビタミンＤ₃の
主要な生物活性代謝物質である。１，２５−（ＯＨ）₂
Ｄ₃は、骨吸収や腸からのカルシウム吸収を増加させる
ことによって血中カルシウム濃度の調節で主要な役割を
果たす。外因性又は内因性１，２５−（ＯＨ）₂Ｄ₃及び
その前駆体２５−ヒドロキシ−ビタミンＤ（２５Ｄ）が
ＤＮＡ合成を阻害し（即ち成長を阻害し）、ケラチノサ
イトの分化を誘発することが最近の研究で判明してい
る。例えば、Ｐｉｌｌａｉ等「１，２５−Ｄｉｈｙｄｒ
ｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
ａｎｄＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇｉｎＨ
ｕｍａｎＫｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓＶａｒｉｅｓ
ｗｉｔｈＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ」（Ｔｈ
ｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６３巻，１１号（１９８８年４
月１５日）５３９０−９５ページ）、及びＨａｓｈｉｍ
ｏｔｏ等「Ｇｒｏｗｔｈ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆ
ｆｅｃｔｓｏｆ１，２５−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖ
ｉｔａｍｉｎＤ₃ ｏｎＮｏｒｍａｌａｎｄＰ
ｓｏｒｉａｔｉｃＫｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ」（Ｂ
ｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｅｒｍａｔｏ
ｌｏｇｙ（１９９０）１２３巻，９３−９８ページ）を
参照されたい。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】残念なことに、（血液
や局所経路から）投与された外因性１，２５Ｄ及び内因
性合成１，２５Ｄは、更にヒドロキシル化され表皮細胞
（ケラチノサイト）で急速に不活化する。１，２５Ｄを
まずＣ２４位、次いでＣ２３位で更にヒドロキシル化す
ると、１，２５Ｄは細胞中で不活化する。本発明は、こ
の１，２５Ｄの不活化を阻害し、従って１，２５Ｄのケ
ラチノサイト細胞成熟への作用を強化する方法を記載す
る。イミダゾールによる１，２５Ｄ崩壊の阻害及びその
作用の強化は他の細胞系では記述されている；Ａｖｅｒ
ｙＳ．Ｈ．等「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅ
ＨｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉｃＡｃｔｉｏｎｏｆ
ＶｉｔａｍｉｎＤｗｉｔｈＩｍｉｄａｚｏｌｅ」
（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９７１，８９巻，
９５１−９５７ページ）；ＲｅｉｈａｒｔＴ．Ａ．等
「ＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅＩｎｈｉｂｉｔｓＳｅ
ｌｆ−ｉｎｄｕｃｅｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆ
１，２５−ＤｉｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎＤａｎ
ｄＡｍｐｌｉｆｉｅｓＶｉｔａｍｉｎＤＲｅｃ
ｅｐｔｏｒＵｐｒｅｌａｔｉｏｎｉｎＲａｔＯｓ
ｔｅｏｓａｒｃｏｍａＣｅｌｌｓ」（ＡｒｃｈＢｉ
ｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ．，１９８９，２７２
巻，４５９−４６５ページ）。しかしながら、従来技術
では、アゾールをセラミドと併用するとケラチノサイト
又は他の細胞系で１，２５Ｄの成熟利点が高まるとは教
示されていない。

【０００７】全てのビタミンＤヒドロキシラーゼ（例え
ばビタミンＤを活性化して活性１，２５Ｄとする２５及
び１ヒドロキシラーゼ、並びに１，２５Ｄを不活化する
２４及び２３ヒドロキシラーゼ）は、シトクロムＰ４５
０成分を多酵素複合体の一部として含んでいるヘムを必
要とするタイプのモノオキシゲナーゼに属する。（「ア
ゾール」として公知の）芳香族側鎖で置換されたイミダ
ゾール分子を含んでいるタイプの抗カビ剤は、シトクロ
ムＰ４５０依存性酵素の強力な阻害剤である。これらの
アゾールは多様な作用を有し、例えばビタミンＤの代謝
に関与するＰ４５０酵素系が阻害される；Ａｖｅｒｙ，
Ｓ．Ｈ．等「ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨ
ｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉｃＡｃｔｉｏｎｏｆＶｉ
ｔａｍｉｎＤＷｉｔｈＩｍｉｄａｚｏｌｅ」（Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９７１，８９巻，９５１
−９５７ページ）。イミダゾールがビタミンＤのヒドロ
キシル化の阻害に及ぼす作用は、ビタミンＤ過剰症の抑
制（Ｇｌａｓｓ，Ａ．Ｒ．等「Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏ
ｌｅＲｅｄｕｃｅｓＥｌｅｖａｔｅｄＳｅｒｕｍ
Ｌｅｖｅｌｓｏｆ１，２５−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ
ｖｉｔａｍｉｎＤｉｎＨｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉｃ
Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ」Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１３巻（１９９０）４０７−４
１３ページ）、血中カルシウムの調整（Ａｖｅｒｙ
Ｓ．Ｈ．等「ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨｙ
ｐｅｒｃａｌｃｅｍｉｃＡｃｔｉｏｎｏｆＶｉｔ
ａｍｉｎＤＷｉｔｈＩｍｉｄａｚｏｌｅ」Ｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９７１，８９巻，９５１−９
５７ページ）、及び１，２５Ｄの作用強化（Ｒｅｉｎｈ
ａｒｔ，Ｔ．Ａ．等「ＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅＩ
ｎｈｉｂｉｔｓＳｅｌｆ−ｉｎｄｕｃｅｄＭｅｔａ
ｂｏｌｉｓｍｏｆ１，２５−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｖ
ｉｔａｍｉｎＤａｎｄＡｍｐｌｉｆｉｅｓＶｉ
ｔａｍｉｎＤＲｅｃｅｐｔｏｒＵｐｒｅｇｕｌａｔ
ｉｏｎｉｎＲａｔＯｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａＣ
ｅｌｌｓ」ＡｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙ
ｓ．，２７２巻（１９８９）４５９−４６５ページ）の
ために治療で使用されていた。これらの研究の大半で
は、ビタミンＤ代謝の阻害剤として確立しているケトコ
ナゾール（アゾール）が使用された。

【０００８】皮膚関連区域へのアゾールの適用は、その
抗微生物剤としての作用に制限されている。Ｇｕｐｔ
ａ，Ａ．Ｋ．等「ＡｎｔｉｆｕｎｇａｌＡｇｅｎｔ
ｓ：ＡｎＯｖｅｒｖｉｅｗＰａｒｔＩａｎｄ
ＩＩ」（Ｊ. Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍ．，３
０巻（１９９４）６７７−６９８，９１１−９３３ペー
ジ）を参照されたい。ケトコナゾールはふけ防止用シャ
ンプーでも商業的に使用されている。最近の研究では、
炎症性皮膚病（例えば脂漏性皮膚炎）でのアゾールの治
療価値も示唆されている（Ｔａｉｅｂ，Ａ．等「Ｔｏ
ｐｉｃａｌＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅｆｏｒＩｎ
ｆａｎｔｉｌｅＳｅｂｏｒｒｈｏｅｉｃＤｅｒｍａ
ｔｉｔｉｓ」Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，１８１巻
（１９９０）２６−３２ページ；Ｆａｅｒｇｅｍａｎ
ｎ，Ｊ．，「ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＳｅｂｏｒｒ
ｈｏｅｉｃＤｅｒｍａｔｉｔｉｓｏｆｔｈｅＳ
ｃａｌｐＷｉｔｈＫｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅＳｈ
ａｍｐｏｏ」ＡｃｔａＤｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｏｌ．
（Ｓｔｏｃｋｈ）７０巻（１９９０）１７１−１７２ペ
ージ）。ビホナゾールがヒスタミン誘発性紅斑で直接的
な抗炎症活性を示すことが判明している；Ｐｅｔｒｉ，
Ｈ．等「ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓＩｎｔｏ
ＴｈｅＡｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＥｆｆ
ｅｃｔｏｆＢｉｆｏｎａｚｏｌｅ」ＨａｙＲＪ
（編）ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＴｏｐｉｃａｌａｎ
ｔｉｆｕｎｇａｌｔｈｅｒａｐｙ．，Ｓｐｒｉｎｇ
ｅｒｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（１９８６）１２
０−１２４ページ。

【０００９】しかしながら、上述の従来技術では、皮膚
又は皮膚細胞培養物でのビタミンＤの代謝又は成長及び
分化の調節にイミダゾール誘導体を使用することは教示
されていない。更には、従来技術ではアゾールを短鎖脂
質と組み合わせて含んでいる化粧品組成物は記載されて
いない。短鎖脂質をアゾールと組み合わせるとどんな系
でもビタミンＤの有益性が増すと記載した文献があると
は思えない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、（ｉ）アゾー
ル０．０００１〜５０重量％と、（ｉｉ）短鎖セラミ
ド、プソイドセラミド、ネオセラミド及びこれらの混合
物からなる群の中から選択される脂質材料０．０００１
〜５０重量％と、（ｉｉｉ）アゾール及び脂質材料に対
して化粧品に許容可能なベヒクルとを含んでなる組成物
を提供する。

【００１１】脂質成分対アゾールの比率は好ましくは
１：１００〜１００：１であり、最も好ましくは約１：
１である。

【００１２】ベヒクルによって、アゾール及び脂質材料
を皮膚上に分散させて、皮膚内に配分することができ
る。本発明によれば、アゾールは、相乗的なケラチノサ
イト前分化（ｐｒｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ）
活性を達成するために、短鎖（即ちＣ₁ーＣ₁₀）セラミ
ド、プソイドセラミド及びネオセラミド（即ち式ＩＩの
セラミドのＲ、式ＩＩＩのプソイドセラミドのＲ₆又は
式ＩＶのネオセラミドのＲ₁₁は１〜１０個の炭素原子を
含む）の中から選択される脂質材料と併用される。

【００１３】本発明は更に、、皺が寄り、薄片状で、老
化し、光のダメージを受けた皮膚の出現を改善又は予防
しかつ皮膚病を治療するための方法を提供し、該方法は
アゾール及び脂質成分を含む組成物を皮膚に適用するこ
とからなる。

【００１４】本発明は更に、皺が寄り、薄片状で、老化
し、光のダメージを受けた皮膚の出現を改善又は予防し
かつ皮膚病を治療するための薬剤の製造での、アゾール
及び脂質成分を含む組成物の使用を提供する。

【００１５】本発明の組成物は、既に乾燥し、薄片状
で、皺が寄り、老化し、光のダメージを受けた状態にあ
るか又は皮膚病にかかった哺乳動物皮膚に局所適用され
るか、あるいは本発明の組成物は劣悪な変化を予防又は
抑制するために正常な健康的皮膚に予防的に適用され得
る。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明の組成物は、アゾールを第
１の主成分として含んでいる。適切なアゾールは式Ｉ

【００１７】

【化１】

【００１８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は−Ｈ又はエト
ニル、チオイル、１〜１２個の炭素原子を含むアルキ
ル、１〜５個のハロゲン原子を含むアリール基、窒素及
び／又は酸素原子を含む複素環式基並びにこれらの混合
物である）で表される。

【００１９】適切なアゾールの例には、非制限的ではあ
るが、エコナゾール、クロトリマゾール、ビホナゾー
ル、ミコナゾール、ケトコナゾール、ブトコナゾール、
クリムバゾール、スルコナゾール、リアラゾール及びこ
れらの混合物が含まれる。

【００２０】性能を最適化する（特にケラチノサイトの
分化を最適化する）ために、アゾールをエコナゾール、
クロトリマゾール、ビホナゾール及びこれらの混合物か
らなる群の中から選択することが好ましい。

【００２１】一般に、アゾールの量は組成物の０．００
０１〜５０重量％である。コストを下げ、相乗作用を最
大にするために、アゾールの量は好ましくは０．００１
〜１％であり、最も好ましくは０．０００１〜０．１％
である。

【００２２】脂質成分本発明の組成物の第２の主成分は脂質である。脂質成分
はセラミド、プソイドセラミド、ネオセラミド及びこれ
らの混合物の中から選択される。

【００２３】セラミドセラミドは、構造式（ＩＩ）：

【００２４】

【化２】

【００２５】（式中、Ａは−ＣＨ₂−、−ＣＨＯＨ−又
は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒは１〜１０個の炭素原子を
有する線状又は分枝状で飽和又は不飽和の脂肪族炭化水
素基であり、これはヒドロキシル基を含んでいてもよ
く、Ｒ₁は８〜２８個の炭素原子を有する線状もしくは
分枝状で飽和もしくは不飽和のヒドロキシル化もしくは
非ヒドロキシル化脂肪族炭化水素基、又はフェニル基を
示し、Ｒ₃及びＲ₅は個々に、Ｈ、ホスフェート基又はス
ルフェート基を示し、Ｒ₄はＨ、ホスフェート基、スル
フェート基又は糖基を示す）で表されるセラミドの中か
ら選択することが好ましい。

【００２６】セラミドの構造は他に、参考として本明細
書の一部を構成するものとする米国特許第４，９５０，
６８８号（Ｂｏｗｓｅｒ等）で同定されている。

【００２７】構造式（ＩＩ）で表されるセラミドは天然
であり、適切な植物源又は動物組織（例えばブタ皮膚）
又は神経組織から単離することができる。セラミドは更
に、以下の参考文献の一つに記載されている手順に従っ
て合成され得る：Ｓｈｏｙａｍａ，Ｙ．等，Ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓ．，１９巻（１９７
８）２５０−２５８ページ。

【００２８】Ｈｉｎｏ，Ｔ．等，Ｊｏｕｒｎａｌｏ
ｆＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐａｒｋｉｎ．Ｔｒａ
ｎ．Ｊ．（１９８６）１６８７ページ。

【００２９】Ｊｕｎａｎａ，Ｒ．等，Ｈｅｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ａｃｔａ，６９巻（１９８６）３６８ページ。

【００３０】Ｋｉｓｏ，Ｍ．等，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈ
ｙｄｒａｔｅＣｈｅｍ．，５巻（１９８６）９３ペー
ジ。

【００３１】Ｋｏｌｋｅ，Ｋ．等，Ｃａｒｂｏｈｙ
ｄ．Ｒｅｓ．，１５８巻（１９８６）１１３ページ。

【００３２】Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｒ．等，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏ．Ｌｅｔ．，（１９８６）４８１ページ。

【００３３】セラミドは種々の立体異性体（即ちＤ−ト
レオ、Ｌ−トレオ、Ｄ−エリトロ及びＬ−エリトロ）の
混合物であってもよい。アゾールとの相乗作用を達成す
るためには、短鎖セラミド（式中、Ａは−ＣＨ₂であ
り、Ｒ₄は水素であり、Ｒ₃は水素であり、Ｒ₁は８〜２
０個の炭素原子を含む）が最も好ましい。

【００３４】プソイドセラミドプソイドセラミド（即ち合成セラミド様構造体）は好ま
しくは、一般構造式（ＩＩＩ）：

【００３５】

【化３】

【００３６】［式中、Ｂは−ＯＣＨ₂−、−ＣＨＣＨＯ
Ｈ又は−ＣＨ₂を示し、Ｒ₆は１〜１０個の炭素原子を有
する線状もしくは分枝状で飽和もしくは不飽和もしくは
ヒドロキシル化脂肪族炭化水素基又は上述したような基
（２）を示し、Ｒ₇は８〜２８個の炭素原子を有する線
状もしくは分枝状で飽和もしくは不飽和もしくはヒドロ
キシル化炭化水素基又はフェニル基を示し、Ｒ₈はＨ、
基−（ＣＨ₂）_CＲ₁₀（式中ｃは１〜６の整数であり、Ｒ
₁₀は−ＯＨ、ホスフェート基、スルフェート基であ
る）、糖基又は構造式（４）：

【００３７】

【化４】

【００３８】（式中、Ｘ₁、Ｘ₂及びＸ₃はそれぞれ個々
にＨ、Ｃ_1-5アルキル又はＣ_1-5ヒドロキシアルキルを示
し、ｄは０又は１〜４の整数である）で表される基を示
し、ｐは０又は１であり、Ｒ₉はＨ、ホスフェート基、
スルフェート基又は糖基を示す］で表されるプソイドセ
ラミドの中から選択される。

【００３９】プソイドセラミドは、米国特許第４，７７
８，８２３号、米国特許第５，１９８，２１０号又は米
国特許第５，２０６，０２０号に記載の手順に従って合
成され得る。これらの特許は全て参考として本明細書の
一部を構成するものとする。

【００４０】相乗作用を達成しかつコストを最小限にす
るために、Ｒ₈がＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり、Ｒ₉が水素であ
り、Ｂが−ＯＣＨ₂又はＣＨ₂であり、Ｒ₇が１０〜２２
個の炭素原子を含んでいるプソイドセラミドを使用する
ことが好ましい。

【００４１】ネオセラミドネオセラミドは、プソイドセラミドと同様に、合成セラ
ミド様構造体である。しかしながら、これはネオセラミ
ドはプソイドセラミドよりも局在する極性基が多い。ネ
オセラミドは一般構造式（ＩＶ）：

【００４２】

【化５】

【００４３】（式中、Ｒ₁₁は１〜１０個の炭素原子を有
する線状又は分枝状の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基
であり、これはヒドロキシ基、エステル基及び／又はエ
ーテル基を含んでいてもよく、Ｒ₁₂は７〜４８個の炭素
原子を有する線状又は分枝状の飽和又は不飽和脂肪族炭
化水素基であり、Ｒ₁₃及びＲ₁₄は同一であるか又は異な
り、各々水素、スルフェート基、ホスフェート基又は糖
基からなる群の中から選択される）で表されるネオセラ
ミドの中から選択される。

【００４４】ネオセラミドは２ステップで製造され得
る：まず、ハロプロパンジオール又はグリシドールをア
ルキルアミン（Ｒ¹²ＮＨ₂）と反応させて、式（Ｖ）：

【００４５】

【化６】

【００４６】のネオスフィンゴシンを調製する。本発明
の好ましい実施態様では、アルキルアミンは好ましくは
第一級アミンであり、１〜４８個、好ましくは７〜２６
個、最も好ましくは１１〜１８個の炭素原子を含んでい
る。

【００４７】グリシドールを使用する場合、溶媒中の１
当量アルキルアミンの攪拌混合物に、０．８〜２．０当
量、好ましくは１．０当量のグリシドールをゆっくり添
加する。適切な溶媒にはエタノール、メタノール、イソ
プロパノール又は水が含まれるが、これらに限定はされ
ない。反応は何も加えずに（ｎｅａｔ）実施してもよ
い。混合物を好ましくは２５〜１００℃で十分な時間
（例えば１〜４８時間）加熱することが好ましい。反応
終了後、ネオスフィンゴシンを単離する。ハロプロパン
ジオール（１当量）を使用する場合、適切なハロプロパ
ンジオールにはブロモプロパンジオール、クロロプロパ
ンジオール、３−トシルプロパンジオール及びヨードプ
ロパンジオールが含まれるが、これらに限定はされな
い。溶媒中、１〜３当量の塩基（例えば炭酸カリウム
等）の存在下で、１当量のハロプロパンジオールを１当
量のアルキルアミンと反応させることが好ましい。上述
したのと同じ溶媒を使用してもよい。同様の処理を行っ
て、式Ｖのネオスフィンゴシンを単離する。

【００４８】得られた式Ｖのネオスフィンゴシンを塩化
アシル、アシル無水物、（触媒を含むもしくは含まな
い）脂肪酸、又は脂肪酸エステルと反応させて、式ＩＶ
のネオセラミドに変換してもよい。

【００４９】

【化７】

【００５０】本発明の好ましい実施態様では、Ｒ¹¹は好
ましくは１〜１６個、最も好ましくは１〜１０個の炭素
原子を含む第一級アルキル基であり、Ｒ¹²は７〜２４個
の炭素原子を含み、Ｒ¹³は水素であり、Ｒ¹⁴は水素であ
る。

【００５１】セラミド、プソイドセラミド及びネオセラ
ミドの好ましい特定例は、以下の式：

【００５２】

【化８】

【００５３】で表される。

【００５４】プソイドセラミド：Ｎ−（２−ヒドロキシオクタデシル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）プロパンアミドＮ−（２−ヒドロキシヘキサデシル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）ヘプタンアミドＮ−（２−ヒドロキシオクタデシル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）エタンアミドＮ−（２−ヒドロキシオクタデシル）−Ｎ−（２−Ｏ−
グルコピラノシル）エチルペンタンアミドＮ−（２−ヒドロキシドデシル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）ヘキサンアミドＮ−（２−ヒドロキシドデシル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−ブチルヘキサンアミドＮ−（２−ヒドロキシヘキサデシル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）エタンアミドＮ−（２−ヒドロキシドデシル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−ヒドロキシヘキサンアミドＮ−（２−ヒドロキシテトラアデシル）−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）プロパンアミドＮ−（２−ヒドロキシオクタデシル）−Ｎ−（２−ホス
フェチル）ブタンアミドＮ−（２−ヒドロキシオクタデシル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−ヒドロキシプロパンアミドＮ−（２−ヒドロキシデシル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）ブタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−オクタデシルオキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ドデシルオキシプロピル）
−Ｎ−（２−スルホヒドロキシエチル）デカンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−デシルオキシプロピル）−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ドデシルオキシプロピル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ドデシルオキシプロピル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルプロ
パンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−テトラアデシルオキシプロ
ピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ノナニルオキシプロピル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ドデシルオキシプロピル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘプタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−ホスホエチル）ヘキサデカンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ドデシルオキシプロピル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−オクタデシルオキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−）−グルコピラノシル）エチル−２−
ヒドロキシプロパンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−オクチルオキシプロピル）
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミドネオセラミド：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ヘキサ
デシル）ブタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（テトラ
デシル）エタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ヘキサ
デシル）−２−ヒドロキシプロパンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（オクタ
デシル）ブタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−エ
チルヘキサデシル）ヘキサンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ヘキサ
デシル）−２−ヒドロキシオクタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−メ
チルヘキサデシル）エタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ドデシ
ル）ブタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ヘキサ
デシル）−２−ヒドロキシヘキサンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−Ｏ−グルコピラノシルプロ
ピル）−Ｎ−（ヘキサデシル）オクタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−ホスホプロピル）−Ｎ−
（オクタデシル）エタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−Ｎ−
（ヘキサデシル）ブタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−Ｏ−グルコピラノシルプロ
ピル）−Ｎ−（ヘキサデシル）デカンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ヘプタ
デシル）エタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−メ
チルヘキサデシル）エタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ヘプタ
デシル）ブタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（６−ド
デセニル）ヘキサデカンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−メ
チルヘキサデシル）−２−ヒドロキシエタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（オクタ
デシル）−２−ヒドロキシプロパンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−Ｏ−グルコピラノシルプロ
ピル）−Ｎ−（ヘプタデシル）エタンアミドＮ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−Ｎ−
（ドデシル）ヘプタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（テトラ
デシル）−４−ヒドロキシブタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（リノレ
イル）エタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（オレイ
ル）−２−ヒドロキシヘプタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（オクタ
デシル）−３−ヒドロキシブタンアミドＮ−（２−ホスホ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−
（ヘプタデシル）ブタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−メ
チルヘプタデシル）プロパンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−エ
チルヘプタデシル）ブタンアミドＮ−（２−スルホ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−
（１−オクタデシル）エタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（オクタ
デシル）プロパンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ドデシ
ル）デカンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３−エ
チルドデシル）ブタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（オレイ
ル）−２−ヒドロキシプロパンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（リノレ
イル）−２−ヒドロキシヘプタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ドデシ
ル）−２−ヒドロキシオクタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ヘキサ
デシル）−２−メチルヘプタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（オクタ
デシル）−２−ヒドロキシペンタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−メ
チルヘキサデシル）−２−ヒドロキシヘプタンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（リオレ
イル）−２−ヒドロキシプロパンアミドＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（テトラ
デシル）エタンアミド。

【００５５】組成物中の脂質材料の量は好適には組成物
の０．０００１〜５０重量％、好ましくは０．００１〜
１０重量％、最も好ましくは０．０００１〜０．１重量
％である。

【００５６】化粧品に許容可能なベヒクル本発明の組成物は更に、組成物を皮膚、髪及び／又は爪
に適用したときの活性成分の分配を容易にするために、
組成物中で活性成分用希釈剤、分散剤又はキャリヤーと
して作用する化粧品に許容可能なベヒクルを含んでい
る。

【００５７】水以外のベヒクルとしては、液体又は固体
皮膚緩和剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末が含まれ得
る。特に好ましい非水性キャリヤーはポリジメチルシロ
キサン及び／又はポリジメチルフェニルシロキサンであ
る。本発明のシリコーンは、２５℃での粘度が約１０〜
１０，０００，０００センチストークスのものであり得
る。低粘度シリコーンと高粘度シリコーンとの混合物が
特に望ましい。これらのシリコーンはＶｉｃａｓｉｌ、
ＳＥ及びＳＦの商標でＧｅｎｅｒａｌＥｌｅｃｔｒｉ
ｃＣｏｍｐａｎｙから、また２００及び５５０シリー
ズとしてＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇＣｏｍｐａｎｙから市
販されている。本発明の組成物中で使用できるシリコー
ンの量は、組成物の５〜９５重量％、好ましくは２５〜
９０重量％である。

【００５８】化粧品に許容可能なベヒクルは通常、エマ
ルジョンの５〜９９．９重量％、好ましくは２５〜８０
重量％を占め、他の化粧品添加剤が存在しなければ、組
成物の残部を構成し得る。

【００５９】任意の皮膚有効材料及び化粧品添加剤油又は油性材料が乳化剤と共に存在して、使用する乳化
剤の平均親水親油バランス（ＨＬＢ）に大きく依存して
油中水型エマルジョン又は水中油型エマルジョンとなり
得る。

【００６０】本発明の好ましい実施態様では、本発明の
組成物は更に、アゾールや脂質成分と組み合わせると特
に効果的である以下の成分の少なくとも１種を含んでい
る：ヒドロキシ酸は増殖を促進し、ケラチノサイトでの
セラミド生合成を増し、表皮厚さを増し、また正常皮膚
の剥離を増してより滑らかで若々しく見える皮膚にす
る。

【００６１】ヒドロキシ酸は、α−ヒドロキシ酸、β−
ヒドロキシ酸、他のヒドロキシカルボン酸（例えばジヒ
ドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸、ヒドロ
キシトリカルボン酸）、及びこれらの混合物又はその立
体異性体（ＤＬ、Ｄ又はＬ）を組み合わせたものの中か
ら選択され得る。

【００６２】ヒドロキシ酸（ｉｉ）は一般構造式（１
３）：

【００６３】

【化９】

【００６４】（式中、ＭはＨ−又はＣＨ₃（Ｃ_fＨ_g）_h−
であり、ここでｆは１〜２７の整数であり、ｇは２〜５
４の整数であり、ｈは０又は１である）で表されるα−
ヒドロキシ酸の中から選択することが好ましい。

【００６５】ヒドロキシ酸を２−ヒドロキシオクタン
酸、ヒドロキシラウリン乳酸、グリコール酸及びこれら
の混合物の中から選択することが更に好ましい。立体異
性体が存在する場合、Ｌ−異性体が最も好ましい。

【００６６】ケト酸はα−ケト酸、β−ケト酸及びその
混合物の中から選択することができる。

【００６７】特に好ましいα−ケト酸は２−ケトオクタ
ン酸である。

【００６８】本発明の組成物中に存在するヒドロキシ酸
成分（ｉｉ）の量は好ましくは０．０１〜２０重量％、
更に好ましくは０．０５〜１０重量％、最も好ましくは
０．１〜３重量％である。

【００６９】皮膚軟化剤がしばしば本発明の化粧品組成
物中に含まれる。このような皮膚軟化剤の量は好適には
全組成物の０．５〜５０重量％、好ましくは５〜３０重
量％であり得る。皮膚軟化剤はエステル、脂肪酸、アル
コール、ポリオール及び炭化水素のような一般的な化学
カテゴリーで分類することができる。

【００７０】エステルはモノエステルであってもジエス
テルであってもよい。脂肪酸ジエステルの許容可能な例
には、アジピン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、ジイ
ソプロピルジメレート及び琥珀酸ジオクチルが含まれ
る。許容可能な分枝鎖脂肪酸エステルには２−エチルヘ
キシルミリステート、ステアリン酸イソプロピル及びパ
ルミチン酸イソステアリルが含まれる。許容可能な三塩
基酸エステルには三リノール酸トリイソプロピル及びク
エン酸トリラウリルが含まれる。許容可能な直鎖脂肪酸
エステルにはパルミチン酸ラウリル、乳酸ミリスチル、
エルカ酸オレイル及びオレイン酸ステアリルが含まれ
る。好ましいエステルにはヤシカプリレート／カプレー
ト（ヤシカプリレートとヤシカプレートとのブレン
ド）、プロピレングリコールミリスチルエーテルアセテ
ート、アジピン酸ジイソプロピル及びオクタン酸セチル
が含まれる。

【００７１】適切な脂肪アルコール及び脂肪酸には、１
０〜２０個の炭素原子を有する化合物が含まれる。セチ
ル、ミリスチル、パルミチルアルコール、パルミチン
酸、ステアリルアルコール、及びステアリル酸のような
化合物が特に好ましい。

【００７２】皮膚軟化剤として使用され得るポリオール
には直鎖及び分枝鎖アルキルポリヒドロキシル化合物が
ある。例えば、プロピレングリコール、ソルビトール及
びグリセリンが好ましい。ポリプロピレングリコール及
びポリエチレングリコールのようなポリマー性ポリオー
ルも有用であり得る。

【００７３】皮膚軟化剤として使用され得る炭化水素の
例は、１２〜３０個の炭素原子の炭化水素鎖を有するも
のである。特定例には鉱油、石油ゼリー、スクアレン及
びイソパラフィンが含まれる。

【００７４】本発明の化粧品組成物中の他の機能的成分
カテゴリーは増粘剤である。増粘剤は通常、組成物の
０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％の
量存在する。増粘剤の例は、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃ
ｈＣｏｍｐａｎｙからＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）の商標
で市販されている架橋ポリアクリレート材料である。キ
サンタン、カラギーナン、ゼラチン、カラヤ、ペクチン
及びイナゴマメゴムのようなゴムが使用され得る。増粘
機能が、シリコーン又は皮膚軟化剤としても機能する材
料で達成される場合もあり得る。例えば、１０センチス
トークスを超えるシリコーンゴムや、ステアリン酸グリ
セロールのようなエステルは２つの機能を有する。

【００７５】様々な種類の活性成分が本発明の化粧品組
成物中に存在し得る。活性剤とは、皮膚軟化剤や単に組
成物の物理的特徴を改善する成分以外で皮膚又は髪に有
益な添加剤であると定義する。一般的な例には日焼け止
め、日焼け剤、皮膚皺防止剤、ふけ防止剤、ニキビ防止
剤及び毛髪成長刺激剤が含まれるが、このカテゴリーに
限定はされない。

【００７６】日焼け止めは通常、紫外線を遮断するため
に使用されている物質である。化合物の例にはＰＡＢＡ
誘導体、シンナメート及びサリチレートがある。例え
ば、オクチルメトキシシンナメート及び（オキシベンゾ
ンとしても公知の）２−ヒドロキシ−４−メトキシベン
ゾフェノンが使用され得る。オクチルメトキシシンナメ
ート及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン
はそれぞれ、ＰａｒｓｏｌＭＣＸ及びＢｅｎｚｏｐｈ
ｅｎｏｎｅ−３の商標で市販されている。エマルジョン
に使用される日焼け止めの正確な量は、太陽の紫外線を
どの程度遮断したいかによって異なり得る。

【００７７】多数の化粧品組成物、特に水を含む化粧品
組成物は、存在するかもしれない有害微生物の成長を阻
害しなければならない。従って、防腐剤が必要である。
適切な防腐剤にはｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエス
テル、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、種々の第
四級アンモニウム化合物が含まれる。

【００７８】粉末が本発明の化粧品組成物中に含まれて
いてもよい。これらの粉末には白亜、タルク、フラー
土、カオリン、デンプン、スメクタイトクレー、化学的
に改質したケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機的に
改質したモンモリロナイトクレー、水和ケイ酸アルミニ
ウム、ヒュームドシリカ、デンプンオクテニル琥珀酸ア
ルミニウム及びこれらの混合物が含まれる。

【００７９】更に他の微量添加成分を化粧品組成物中に
含ませてもよい。これらの成分には、着色剤、不透明剤
及び香料が含まれ得る。これらの材料の量は組成物の
０．００１〜２０重量％であり得る。

【００８０】組成物の使用本発明の組成物は主にヒト皮膚への局所適用製品とし
て、特に皮膚が乾燥しているか又はダメージを受けたと
きに皮膚の透水性を下げて、水分損失を低下させ、一般
には皮膚の品質や柔軟性を高める物質として使用され
る。この組成物は、髪や爪にも適用され得る。

【００８１】使用に際しては、適切な容器又はアプリケ
ーターから、例えば１〜５ｍｌと少量の組成物を皮膚の
露出区域に適用し、必要とあれば、手、指又は適切な装
置を用いて皮膚上に伸ばし及び／又は皮膚に擦り込む。

【００８２】製品形態及び包装本発明の局所的な皮膚及び／又は髪の手入れ用組成物
は、粘度が４，０００〜１０，０００ｍＰａｓのローシ
ョン、粘度が１０，０００〜２０，０００ｍＰａｓの液
状クリーム、又は粘度が２０，０００〜１００，０００
ｍＰａｓもしくはそれ以上のクリームとして配合するこ
とができる。この組成物は、粘度や消費者の用途に適し
た容器に詰めることができる。例えば、ローション又は
液状クリームはボトル、ロールボールアプリケーター、
噴射剤駆動式エアゾール装置又は指での操作に適したポ
ンプの付いた容器に詰めることができる。組成物がクリ
ームの場合は、非変形性ボトル又はスクィーズ容器（例
えばチューブ又は蓋付きジャー）に簡単に貯蔵すること
ができる。従って、本発明では更に、本明細書に定義す
るような化粧品として許容可能な組成物を含む閉鎖容器
を提供する。

【００８３】米国特許第５，０６３，５０７号に記載さ
れているようなカプセルに組成物を含ませてもよい。

【００８４】方法：種々の活性剤による処理後にケラチノサイトでのＤＮＡ
合成速度を調べるために使用する方法１．トリプシン処理により新生児包皮から単離した正
常ヒトケラチノサイトを、照射３Ｔ３マウス線維芽細胞
の存在下、ＤＭＥ培地／１０％ウシ胎児血清中で増殖さ
せて、分裂ケラチノサイトコロニーを確立した。ケラチ
ノサイトを第３継代まで前記条件下で増殖させた。

【００８５】２．実験のために、第３継代ケラチノサイ
トを、０．０９ｍＭのカルシウムを含む無血清ケラチノ
サイト増殖培地（ＫＳＦＭ；ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｉｅｓ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋから入手）中に平板培養した。２４ウェル細胞
培養プレートの各ウェル内に２０，０００〜３０，００
０個の細胞を平板培養し、細胞の集密度が約８０％に達
するまで５日間増殖させた。

【００８６】３．培地を新しい培地に変え、エタノー
ル性ストック溶液からの培地に種々の試験材料を添加し
た（１０：００ＡＭ）。培養物中の最終エタノール濃度
を０．２％以下に維持した。対照培養物中には試験材料
を加えず、０．２％エタノールを加えた。各化合物又は
組み合わせたものを３つの別個のウェル内で試験した．
４：００ＰＭまでに、各ウェルの１ｍｌの培地中に１ｕ
Ｃｉの³Ｈ−チミジン（ＡｍｅｒｓｈａｍＣｏｒ
ｐ．，Ｓｐ活性４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。細
胞を一晩インキュベートし、２４時間後（翌日１０：０
０ＡＭ）、ケラチノサイトの細胞ＤＮＡと結合した³Ｈ
−チミジンの量を後述するように評価した。

【００８７】４．培地を吸い出し、ウェルを１ｍｌの
リン酸緩衝食塩水で洗浄した。次いで、１ｍｌの氷冷１
０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて、プレート内の
細胞のＤＮＡ及びタンパク質を沈殿させた。プレートを
氷上に３０分間放置して、沈殿プロセスを終了した。次
いでＴＣＡを吸い出し、次いで各ウェルを５％ＴＣＡで
４回洗浄した。次いで、プレートをフィルターパッド上
で乾燥し、ウェル内の細胞を０．５ｍｌの０．１Ｎ水酸
化ナトリウムに溶解した。次いで、０．１Ｎ塩酸を用い
て水酸化ナトリウムを中和し、次いで、溶液（総量１ｍ
ｌ）をシンチレーションバイアルに移した。Ｐｉｅｒｃ
ｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙから入手したＢ
ＣＡタンパク質アッセイ試薬を用いるタンパク質アッセ
イのために、各バイアルの試料５０μｌを使用した。８
ｍｌのシンチレーション液（Ｅｃｏｌｕｍｅ）をバイア
ル中の溶液残部に加え、このバイアルをシンチレーショ
ンカウンターでカウントして、各バイアル内の放射能量
を調べた。次いで、個々のウェルの総細胞ＤＮＡ内に取
り込まれた³Ｈ−チミジンの量（ｃｐｍ）／個々のウェ
ルの細胞タンパク質の量（μｇ）として、ＤＮＡ合成速
度を計算した。各グループの平均及び標準偏差も計算し
た。これらの数字を更に、アゾールも脂質も含まない対
照ウェルの％として表した。

【００８８】５．以下の表１−５に示す全ての脂質は
屋内で合成した。アゾールはＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃ
ａｌＣｏ．，ＳＴ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手
した。他のイミダゾール化合物もＳｉｇｍａから入手し
た。Ｉｍｉｄａｚ（Ｒ）及びＮｉｋｋｏｌ（Ｒ）はＭｏ
ｎａＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ＮＪか
ら入手した。

【００８９】ケラチノサイトでのビタミンＤの代謝方
法：集密度が８０％のケラチノサイトを、１−１００ｕ
Ｍの種々の化合物の存在下で、０．０５ｕＣｉの³Ｈ−
２５Ｄ又は³Ｈ−１，２５Ｄと共に２時間又は２０時間
インキュベートした。メタノールを加えて反応を停止さ
せ、クロロホルム：メタノールを用いて細胞及び培地を
抽出した。クロロホルム層を分離し、乾燥し、ＴＬＣプ
レート上に置いた。放射性標準及び非放射性標準の両方
を用いて、ＴＬＣをクロロホルム（４６．５）：メタノ
ール（３．２５）：酢酸（０．２５）で実施した。Ｂｉ
ｏＳｃａｎ放射性プレートリーダーを用いて、各レーン
の放射能量を定量した。２５Ｄ及び１，２５Ｄのピーク
エリアに残留する放射能の量を対照の％として計算し
た。残留％を１００から引いて、代謝物質の分解％を出
した。一回の実験のデータ又は複数ウェルの平均±範囲
を示す。

【００９０】

【実施例】実施例１アゾールはケラチノサイトでのビタミンＤの代謝を阻害
する：Ａ．種々のイミダゾール化合物がビタミンＤの代謝に及
ぼす作用の比較：この予備実験では、ビタミンＤ分解の
阻害剤として有用であり得るイミダゾール化合物をスク
リーニングするために、様々な種類のイミダゾール化合
物でビタミンＤの代謝への作用を比較した。

【００９１】

【表１】

【００９２】表１の結果は、アゾールが１，２５Ｄ及び
２５Ｄの代謝を阻害したことを示している。試験したア
ゾールの中では、エコナゾール及びクロトリマゾールが
最も強力である。

【００９３】Ｂ．１ｕＭのアゾールがビタミンＤの代謝
の阻害に及ぼす作用：ビタミンＤの代謝へのアゾールの
阻害作用を確かめるために、種々のアゾールを１ｕＭ用
いて２０時間インキュベートすることにより以下の実験
を実施した。

【００９４】実験手順は実施例１と同一であるが、但し
この実験では１ｕＭのアゾールを使用し、各アゾールは
２度試験した。データは２５Ｄ又は１，２５Ｄの分解％
の平均として表す。範囲も括弧内に示す。

【００９５】

【表２】

【００９６】先程の試験と同様に、エコナゾール、クロ
トリマゾール及びビホナゾールが２５Ｄ及び１，２５Ｄ
の両方の分解を阻害するのに非常に有効であることが判
明した。この実験では、ミコナゾールは２５Ｄに対して
は効果的であったが、１，２５Ｄの分解は阻害しなかっ
た。

【００９７】Ｃ．アゾールの作用の時間依存性アゾールのビタミンＤの分解に対する作用の時間経過か
ら、アゾールの作用が観察されるまでに少なくとも２時
間の時間のずれがあることが分かった。例えば、最も効
果的な３種のアゾール：エコナゾール、クロトリマゾー
ル及びビホナゾールは２時間では２５Ｄ及び１，２５Ｄ
両方の代謝に対して阻害効果がなかったが、２０時間で
は非常に効果的であった。

【００９８】

【表３】

【００９９】これまでの３つの実験から、抗微生物アゾ
ールが１ｕＭの量でもケラチノサイトのビタミンＤ分解
を非常に効果的に阻害することがはっきりと分かる。ア
ゾールによる処理から２時間が経過して初めて最適な阻
害が実現する。

【０１００】実施例２１００ｎＭの１，２５Ｄの存在下でのケラチノサイトの
成長阻害に対するアゾールとＣ２セラミドとの相乗作用アゾール化合物は１，２５Ｄの更なる分解を阻害するだ
けでなく、２５Ｄから１，２５Ｄへの変換も阻害する。
従って、以下の実施例では、１，２５Ｄをアゾール及び
短鎖脂質と併用して、成長阻害の可能性（分化の利点）
を示した。１，２５Ｄを使用する理由はｉｎｖｉｖｏ
で、これらのアゾールは、循環によって得られる１，２
５Ｄの内因性分解を阻害するからである。アゾールはケ
ラチノサイトで作用して、細胞内の１，２５Ｄの内因性
レベルを増加させる。１００ｎＭの１，２５Ｄの存在下
で、ケラチノサイト（集密度は７０％）を１０ｕＭの種
々のアゾールと共にインキュベートした。グループの一
つを培地中、式Ａのセラミド５ｕＭで処理した。４時間
後、全てのウェルを１ｕＣｉの³Ｈ−チミジンで処理
し、方法のところに記載したようにＤＮＡ合成速度を推
定した。結果をまとめたものを表４に示す。

【０１０１】

【表４】

【０１０２】１，２５Ｄの異化作用を阻害した全てのア
ゾールは、１００ｎＭの１，２５Ｄの存在下で良好な成
長阻害を示す。式Ａのセラミドと組み合わせると、これ
ら全てのアゾールがセラミド対照よりも成長阻害に対し
て相乗作用を示した。効果の低い１，２５Ｄ分解阻害剤
であるＩｍｉｄａｚ及びトリアゾールは更に、それ自体
でもセラミドと併用した場合でも効果の低いケラチノサ
イト成長阻害剤となる。従って、このデータは、ケラチ
ノサイトの増殖に対するアゾール化合物とセラミドとの
相乗作用を明示している。アゾールを１，２５Ｄやセラ
ミドと併用すると、ＤＮＡ合成の阻害が最大になり、こ
の化合物だけを又は１，２５Ｄ及びセラミドだけを用い
るよりも相乗作用を示す。相乗作用の統計分析を、表４
Ａ〜４Ｆに示すように各アゾールの詳細なデータ分析に
より示す。

【０１０３】

【表５】

【０１０４】

【表６】

【０１０５】

【表７】

【０１０６】

【表８】

【０１０７】実施例３アゾール、他の短鎖セラミド及びセラミド類似体の相乗
作用式Ａのセラミドと種々のアゾールとの間で見られた相乗
作用が他のセラミド化合物とアゾールとの間にも存在す
るかどうかを調べるために、以下の実験を実施した。培
地中１ｕＭの種々のセラミド類似体及び１００ｎＭの
１，２５Ｄの存在下で、ケラチノサイトを１又は１０ｕ
Ｍのエコナゾールと共にインキュベートした。実施例２
に記載したように一晩インキュベートしてチミジン取込
みを測定した。データをまとめたものを以下に示し（表
５）、表５Ａ〜５Ｉで詳細な統計分析を示す。

【０１０８】

【表９】

【０１０９】上記結果は、アゾールが存在しなければ、
セラミド類似体のいずれも（式Ｄを除く）１ｕＭの量で
はそれほど阻害性を有さなかったことを示している。１
ｕＭのエコナゾールの存在下でも、どのアゾールに対し
てもそれほどの成長阻害はなかった。しかしながら、１
０ｕＭ量のエコナゾールでは、全てのセラミド類似体が
かなりの阻害性を示し、このことは１０ｕＭのエコナゾ
ールとセラミド類似体とが相乗作用することを示唆して
いる。上記実験では更に、式Ｈのセラミドでは、種々の
アゾールの量がわずか１０ｕＭで相乗的な成長阻害を示
した（１ｕＭ量では作用しなかったため、データは示さ
ない）。

【０１１０】表５のデータの詳細な統計分析を以下の表
５Ａ〜５Ｉに示す。１ｕＭのエコナゾール及び１ｕＭの
セラミド類似体は相乗作用を示さなかったので（上記表
５）、１ｕＭの種々のセラミド類似体との１０ｕＭのエ
コナゾールの処理のデータを詳細に分析する。

【０１１１】

【表１０】

【０１１２】

【表１１】

【０１１３】

【表１２】

【０１１４】

【表１３】

【０１１５】

【表１４】

【０１１６】実施例４この実施例は、本発明の組成物を含む高内相油中水型エ
マルジョンを例示する。

【０１１７】

【表１５】

【０１１８】実施例５この実施例は、本発明の組成物を含む水中油型クリーム
を例示する。

【０１１９】

【表１６】

【０１２０】実施例６この実施例は、本発明の組成物を含むアルコール性ロー
ションを例示する。

【０１２１】

【表１７】

【０１２２】実施例７この実施例は、本発明の組成物を含む他のアルコール性
ローション水を例示する。

【０１２３】

【表１８】

【０１２４】実施例８この実施例は、本発明の組成物を含むサンケアクリーム
を例示する。

【０１２５】

【表１９】

【０１２６】実施例９この実施例は、本発明の組成物を含む非水性スキンケア
組成物を例示する。

【０１２７】

【表２０】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/16 Ａ６１Ｋ 31/16 31/4174 31/4174 31/4184 31/4184 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (72)発明者アンソニー・ビンセント・ローリングスイギリス国、ストツクポート・エス・ケイ・３・０・エツクス・エヌ、バード・ホール・レイン（番地なし) (56)参考文献特開平５−25023（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−270617（ＪＰ，Ａ) 特開平７−206652（ＪＰ，Ａ) 特開平８−283218（ＪＰ，Ａ) 特開平７−300406（ＪＰ，Ａ) 特開平８−53328（ＪＰ，Ａ) 特表平６−502660（ＪＰ，Ａ) 特表平10−513188（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／000127（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 A61K 7/06 A61K 7/42 A61K 7/48 A61K 31/16 A61K 31/4174 A61K 31/4184 A61K 31/496 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ｉ）アゾール０．０００１〜５０重量
％と、ｉｉ）下記（ａ）〜（ｃ）及びこれらの混合物よりなる
群から選ばれる脂質材料０．０００１〜５０重量％と、（ａ）式ＩＩのセラミド【化１】（式中、Ａは−ＣＨ _２ −であり、Ｒは１〜１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状で飽
和又は不飽和の脂肪族炭化水素基であり、これはヒドロ
キシル基を含んでいてもよく、Ｒ _１は８〜２０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝
状で飽和もしくは不飽和のヒドロキシル化もしくは非ヒ
ドロキシル化脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ _３とＲ _４はＨである、（ｂ）式ＩＩＩのプソイドセラミド【化２】（式中、Ｂは−ＯＣＨ _２ −又は−ＣＨ _２を示し、Ｒ _６は１〜１０個の炭素原子を有する線状もしくは分枝
状で飽和もしくは不飽和もしくはヒドロキシル化脂肪族
炭化水素基を示し、Ｒ _７は１０〜２２個の炭素原子を有する線状もしくは分
枝状で飽和もしくは不飽和もしくはヒドロキシル化炭化
水素基を示し、Ｒ _８はＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨであり、Ｒ _９はＨであり、ｐは０又は１であり、（ｃ）一般式ＩＶのネオセラミド【化３】（式中、Ｒ _１１は１〜１０個の炭素原子を有する線状又
は分枝状の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、こ
れはヒドロキシ基、エステル基及び／又はエーテル基を
含んでいてもよく、Ｒ _１２は７〜２４個の炭素原子を有する線状又は分枝状
の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基であり、Ｒ _１３及びＲ _１４は水素である、ｉｉｉ）アゾール及び脂質材料に対する化粧品に許容可
能なベヒクルとを含んでなるヒト皮膚、髪又は爪への局
所適用組成物。
【請求項２】脂質材料の量が組成物の０．０００１〜
５０重量％である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】脂質材料対アゾールの重量比が１：１０
０〜１００：１である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】アゾールが、エコナゾール、クロトリマ
ゾール、ビホナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾー
ル、ブトコナゾール、クリムバゾール、スルコナゾー
ル、リアラゾール及びこれらの混合物からなる群の中か
ら選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項５】皮膚、髪又は爪の手入れに使用する製剤
の製造での、請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項６】皺が寄り、薄片状で、老化し、光のダメ
ージを受けた皮膚の出現を改善又は予防しかつ皮膚障害
を治療するための薬剤の製造での、請求項１に記載の組
成物の使用。