JPH06506687A - グリコシル化したプロドラック、その製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

グリコジル化したプロドラック、その製法と用途この発明は、グリコジル化プロ ドラック、その製法及び、単独又は腫瘍特異性免疫酵素コンジュゲートと共に、 特に癌の治療への用途に関する。 より詳しくは、この発明は、特に腫瘍特異性免疫酵素コンジュゲートの作用で分 解できて、腫瘍細胞に対して活性な細胞毒性物質を与える修正アントラサイクリ ン類からなるプロドラックに関する。 治療剤としてプロドラックと酵素／モノクロナール抗体コンジュゲートとの組合 せが文献上知られている。一般に、特異組織に指向し、プロドラックを分解しつ る酵素と共有結合する問題の抗体が、最初に適当な動物、殊に人に注射され、そ の後ブク　ロドラックが投与され酵素で活性化される。このプロドラックは、特 異組織にアンカーされた酵素／抗体コンジュゲートの作用により、その組織に細 胞障害効果を奏するサイトトキシンに変換される。 国際特許出願ＷＯ３１１０１１４５（ユニバーシティ　オブ　イリノ嘗　イ　フ ァンデーション名義）には、加水分解酵素で活性化できるプロドラックを記載さ れ、プロドラックの最適効率の５つのクライテリアを定義している。すなわち（ １１腫瘍部位で放出される抗腫瘍剤の細胞毒レベルに対し、腫瘍部位で十分に活 性な酵素であること、（２）プロドラックは、腫瘍部位以外の部位で活性化され ないこと、（３）プロドラックは、生理条件下、腫瘍と結合した酵素の適当な基 質であること、（４）プロドラックは、非毒性か、活性化した抗腫瘍剤より十分 に毒性が低いこと、及び（５）活性物質は、短い生物学的半減期を有し、従って 、毒性が腫瘍に限定されること。 より詳しくは、前記特許出願は、抗腫瘍剤が、薬理学的に不活性であるが、腫瘍 部位に大量存在する酵素（特にプラスミンとプラスミノーゲン　アクチベータ） で腫瘍の部位のみで選択的に活性化できるプロドラックに、その抗腫瘍剤を変換 するペプチドの添加によって腫瘍に特異的にすることができる旨記載している。 プロドラックのペプチド部分のアミノ酸シーケンスは、腫瘍の部位で抗腫瘍剤の 活性型が遊離できるように、プラスミン又はプラスノーゲンアクチベータのよう なプロテアーゼによって抗腫瘍剤部分から酵素的に分解しうるようなものである 。 加水分解酵素で活性化しつるプロドラックは、ペプチドと抗腫瘍剤とが、自己犠 牲コネクターを介して共有結合されている構造を育し、その分子構造が、自己犠 牲コネクターからペプチドの酵素分裂が、同時に抗腫瘍剤部分との結合の分裂を 起こすようなものである。 しかし、前記国際特許出願に記載のプロドラックは、腫瘍部位で、酵素特にプロ テアーゼの産生増加をきたす癌にのみ使用できる。同出願に開示のプロドラック を分裂しつる活性化酵素は、ヒトの癌に十分な量見出されていないので、そのプ ロドラックは、所望の選択毒性を与えない（Ｋ、Ｏ，ＢＡＧＳＨＡＩＩＥ、　Ｂ ｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ、　１９８７．５６．５３１）。 国際特許出願Ｗ　Ｏ８８１０７３７８（キャンサー　リサーチ　キャンペン　テ クノロジー　リミテッド名義）には、一方で酵素／抗体コンジュゲートと他方に 酵素で活性化できるプロドラックを含有する治療系を記載している。酵素／抗体 コンジュゲートの抗体が腫瘍特異抗体を認識し、酵素がプロドラックを細胞毒剤 に変換できるものである。 その出願は、細胞毒性剤が内因性酵素で早期放出されるのを防止するように、哺 乳動物以外の酵素を用いるのが好ましいと述べている。 さらに詳しくは、上記出願は、カルボキシペプチダーゼの存在下でナイトロゲン マスタードに変化しうるｐ−ビス−Ｎ＝（２−クロロエチル）アミノベンジルグ ルタミン酸とその誘導体のような修正ナイトロゲンマスタードと末端アミノ基が アミノ酸の存在下でアミドに変化されるアンスラサイクリン類を記載している。 しかし、これらのプロドラックは、主要な欠点としてかなりの本質的な細胞毒性 を保持していることである。 また、ヨーロッパ特許出願第３０２４７３号は、２成分を含有し、腫瘍組織に局 在した酵素／抗体コンジュゲートがプロドラックを分裂し、細胞毒活性線質を与 える治療システムを記載している。より詳しくは、酵素／抗体コンジュゲートは 、アルカリホスホターゼ（ＡＰ）、ペニシリンＶアミダーゼ（ＰＶＡ）又はシト シンジアミダーゼ（ＣＤ）を含み、プロドラックとして、４゛　−ホスフエート エトボサイド及びその誘導体（又は７−（２−アミノエチル　ホスフェート）マ イトマイシン）と、Ｎ−（ｐ−ヒドロキシフェノキシアセチル）アドリアマイシ ン又は５−フルオロサイトシンと組合せて用いられる。 しかし、その出願に記載のシステムは、循環で早期にプロドラックを活性化でき る循環酵素、すなわちアルカリホスファターゼ、又は不耐性現象又は感作現象を 起しうる外因性酵素（ＰＶＡ又はＣＤ）の何れかを利用する欠点を有する。 国際特許出願Ｗ　Ｏ９０１０７９２９号（アクゾＮＶ名義）は、活性化剤（プロ ドラックを薬理学的に活性な物質に変換しうるちの）とターゲット特異性物質の コンジュゲートを用いてプロドラックを動物の生体内で活性化するサイト特異性 方法を記述している。活性化剤は、特に、リゾチームのようなヒト由来の酵素で 、循環中に存在しないか又はごく少量存在するもので、かつその天然基質は循環 中に又は非ターゲット細胞の表面に存在しないものである。ターゲット特異性物 質は、殊にホスフェート特異性抗原に対する抗体である。特にプロドラックはア ンスラサイクリン又はグリコジル化部分上のカルボニルＣｐｓでアミノ基により アンスラサイクリンに結合されるキチンオリゴマーで修正されたアンスラサイク リン（例えばドキソルビシン）からなる。 しかし、その国際特許出願で提案されたシステムはドキソルビシン自体ではなく 、その誘導体、Ｄｏｘ　−（Ｇ　ｉ！　ｃＮＡｃ）　＋又はＤＯｘ　−（Ｇ　Ｉ ！　ｃＮＡｃ）　ｚを放出する主な欠点があり、従ってこれは厳密な意味でプロ ドラックではない。一方、これらの誘導体に関しては、薬理学的及び毒性学的見 地での知見の蓄積を欠くものである。 上記のことから、従来技術のシステムの欠点は、次のことであることが明らかで ある。 ｌ）酵素の選択について 一プロドラックの望まれない分解（循環酵素）、−腫瘍部位での大量の酵素の産 生にともなうプロドラックの分解、及び 一不耐性現象と感作現象を起こしつる外因性酵素の使用２）プロドラックの選択 について 一プロドラックの本質的細胞毒性 一薬理学的及び毒性効果が十分に知られていないアンスラサイクリン誘導体の産 生と 一酵素分解反応に立体的又は電子的干渉を起こす欠点を有する２つの区画（酵素 様基質と細胞毒剤）とのプロドラックの使用。 結果として、本出願人は、適当な酵素コンジュゲートの存在下で薬理学的に活性 な物質に変換しつるプロドラックを提供するもので、従来技術のプロドラックよ り良好な実際上のニーズに合致し、特にそれらは安定であり、酵素分解反応中に 立体的又は電子的干渉を生ぜず、かつ腫瘍の部位でのみ活性な細胞毒性物質を放 出するものである。 この発明は、下記式Ｉを有することで特徴付けられるアンスラサイクリングプロ ドラックに関する。 式中、Ｒ，、Ｒ，とＲ１は同−又は異なって、水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ４ は水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基、Ｒは基−Ｃｏ　ＣＨｓ　Ｒ”　（Ｒ ’は水素原子、Ｃ，−Ｃεアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、Ｑ−アシ ル基又はアリール基）、Ｒ１とＲｏは同−又は異なって、水素原子又はヒドロキ シ基、Ｒ１は水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ１は基−ＣＨｚ　ＯＲ＊又は基−Ｃ ＯＯＲｓ　（Ｒ，はＣ３〜Ｃ，アルキル基又は水素原子）、Ｒ３゜とＲ１１は水 素原子、アシル保護基又はアルキル基、ＲＩ！はヒドロキシ基、アミノ基、アミ ド基又は〇−アシル保護基、ベンシル−ＣＨ，は、グルコシル酸素のパラ又はオ ルト位であるのが好ましく、Ｙは、水素原子、又はニトロ、ハロゲン原子、基Ｓ Ｏ，Ｘ　（ＸはＣＨｓ　、Ｃ＠Ｈ，−ＣＨ、、ＮＨｔ　、Ｎ−（Ｃ＋−Ｃ，アル キル）、又はＮＨ−Ｃ，−Ｃ４アルキル）、ＣＮ、アシル又はＣ００アルキルか らなる群から特に選択された少なくとも１つの電子吸引基及び／又は、０−アル キル、ＮＨＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）ＣＯ−アルキル、Ｓ−アルキル又は アルキル基からなる群より選択された少なくとも１つの電子供与基である。 この発明の用語で、アシル基とアルキル基は、１〜６の炭素原子からなる基を意 味するものとして理解される。 この発明の１つの有利な具体例によれば、Ｙが１以上の電子吸引基のとき、グリ コジル酸素のオルト位及び／又はパラ位にあることが好ましく、Ｙが１以上の電 子供与基のときはメタ位にあるのが好ましい。 この発明によれば、ベンジルＣＨ，がグリコジル酸素のオルト位にあるとき、Ｙ はパラ位で、水素又は電子吸引基、及び／又はメタ位で水素又は電子供与基であ る。 これは、フェノール基が゛マスクされているアンスラサイクリンのパラ又はオル ト−ヒドロキシベンジルカルバメート誘導体となり、意外にも、グリコシダーゼ により及びグリコシダーゼ／ホスフェート−特異性リガンドコンジュゲートの両 者で薬理学的に活性な細胞毒性のアンスラサイクリンと炭水化物（ｏｓｅ）に分 解できる。 この発明の式■の化合物は、各種の異性体を含有する。 この発明による、３つの区分、すなわち、アンスラサイクリン、自己犠牲アーム （パラ又はオルトーヒド口キシベンジルカルバメート）と酵素基体（炭水化物） からなるアンスラサイクリン誘導体は、次の利点を有する。 −酵素／基質非認識の危険を防止する、−酵素分解反応中、立体的に又は電子的 干渉の問題が避けられる、 一糖のアミノ基と０−ヘテロサイド結合の間の結合は、酵素アタックされ、同時 にプロドラックの細胞毒性を減少するのに十分なかさの分子になる。 上記のように、有利なのは、中間アームは、ノくう又はオルト−ヒドロキシベン ジルカルバメートであるのが好ましく、３区画を有するプロドラックからの活性 のアンスラサイクリンの放出は、２つの工程（１）酵素加水分解速度と（２）自 己犠牲アームが酵素加水分解速度と分離速度の両方に重要な機能を演する限り、 実際に連結している自己犠牲アームの分離速度によって決まる。 それは次の武人による。 酵素 反応式Ａ この発明の他の有利な具体例によると、式（Ｉ）の好ましし１化合物は、特に次 の基を含むものである。 Ｒｔ、ＲｔとＲ１が水素原子、 Ｒ４がメトキシ基、 ＲｓとＲ鳴がヒドロキシ基、 Ｒが一〇０ＣＲ１基又は−ＣＯＣＲ，ＯＨ基、Ｒ７が水素原子又はヒドロキシ基 、 Ｒ１が−ＣＨ＊　ＯＡ　ｃ　、　−ＣＨｔ　ＯＨ、−ＣＯＯＭ　ｅ又はＣ００Ｈ 基、 ＲｏとＲＩＩが同−又は異なって水素原子又はＡｃ基、Ｆ２ｔｔがヒドロキシ基 又はＯＡｃ基、前記のＲ１、Ｒ１，、ＲＩＩとＲｌｔは次の位置に存在するのが 好Ｌ２ かつＹは水素原子、又はグリコジル酸素のバラ又はオルト位でのＮＯＪ又はクロ ル原子及び／又はグリコジル酸素の一メタ位のＯＣＲ，基である。 この発明は、さらに、特にグリコキシダーゼで分解できる式Ｉの化合物の製法に 関し、この方法は、（１）　式Ａ 〔Ｚはヒドロキシ基、０−トリアルキルシリル基又は基（Ｒ，、Ｒ１゜、Ｒ１１ とＲ１１は上記の定義と同じ）、Ｒ′は、水素原子または次の基の１つ ベンジル−ＣＨ，はフェノール基のバラ又はオルト位でなるのが好ましく、修飾 （グリコジル化又はシリル化）されていてもよい。Ｙは水素原子、又はニトロ基 、ハロゲン原子、基ＳＯ、Ｘ　（ＸはＣＨ，、Ｃ，Ｈ，−ＣＨｊ、ＮＨ＊、Ｎ− （ｃ＋−Ｃ４アルキル）１、ＮＨ−ＣＩ−Ｃ，アルキル、−ＣＮ、了シル及び− 〇〇〇−アルキルからなる群より特に選択された少なくとも１つの電子吸引基、 及び／又は０−アルキル、ＮＨ−ＣＱ−アルキル、Ｎ（アルキル）ＣＯ−アルキ ル、Ｓ−アルキル及びアルキルからなる群より選択された少なくとも１つの電子 供与基〕 の誘導体と、式Ｂ （式中Ｒ１、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ７とＲは上記の定義と同じ） のアンスラサイクリンとを、任意に適当なプロモータの存在下でカップリングさ せ、 （２）得られた化合物に存在する保護基を、特に加水分解、エステル交換又はケ ン化によって除去し、（３）Ｚがヒドロキシ基又は０−トリアルキルシリル基の 場合に、式１のアンスラサイクリンプロドラック（Ｒ＋〜Ｒ，，，Ｒは前記と同 一意味）とするために、適当な場合に、次式の炭水化物と適宜縮合させる ことからなることを特徴とする。 Ｚが０−トリアルキルシリル基のとき、炭水化物との縮合前に、例えば、テトラ ブチルアンモニウムフルオライドで脱シリル化するのが有利である。 この方法の１つの育利な具体例は、式Ａの化合物が式Ａ１ （式中Ｒ１、Ｒ１６、Ｒ，、Ｒ１１、Ｒ′　とＹは上記の定義と同じ）のグリコ ジル化ヒドロキシベンジル誘導体で、このものは、下記の反応式Ｉ、■、■、■ 、■、Ｘ、　ＸＩ、　ＸＩＶ、　ＸＶトＸＶｌ＋：：より、弐Ｂのアンスラサイ クリンとのカップリン後に、上記の式Ｉのアンスラサイクリングロドラックを与 える。 （以下余白、次頁に続く） 反応式■ 反応式■ 反応式■ 反丘）曵■（つづき） 反応式■ 反応式■ 反疋ＪスｒＶ（つづき） ８ｂ 反応式■ 反応式Ｗｒ この発明の宥和な具体例によれば、工程（１１の前のグリコジル化ｐ−ヒドロキ シベンジル誘導体は、（ａ）クレゾールと炭水化物又はバーアセチル　メチル　 グルクロネートとを縮合し、（ｂ）生成物をベンジルブロム化し、（Ｃ）ブロム 化誘導体を溶媒分解し、（ｄ）ヒドロキシ基をヒドロキシサクシンイミジル又は ｐ−ニトロフェノキシカルボニル誘導体で活性化して得られる。 その方法の他の具体例によれば、式への化合物は式ＡＩ（式中Ｒ゛は上記と同一 意味、Ｚは０−ジメチルセキシルシリル基又は０−１−ブチルジメチルシリル基 ）のシリル誘導体で、弐Ｂのアンスラサイクリンとのカップリング及び適当な炭 水化物との縮合により、反応（適当な炭水化物との縮合前のシリル化合物誘導体 について記載する）一式Ｖ、■に従って、上記の式Ｉのアンスラサイクリングロ ドラフクを与える。 （以下余白、次頁に続く） 反応烏引 この発明の方法を行う他のモードによれば、式Ａの化合物が式Ａ。 （式中Ｒ１、Ｒ４゜、Ｒ１１％　Ｒ１！とＲ゛は前記と同一意味、Ｙはバラ位で ニトロ基又はハロゲン原子、メタ位で水素原子又はメトキシ基）、 のグリコモル化Ｏ−ヒドロキシベンジル誘導体で、このものは、下記の反応式■ 、ＩＸ、　Ｘｌｌ、　Ｘｌｌ＋に従って、弐Ｂのアンスラサイクリンとの縮合後 に、上記の式Ｉ（ベンジルＣＨ，はグリコジル酸素に対しオルト位）のアンスラ サイクリングロドラックを与える。 （以下余白、次頁に続く） 固ａり［１１ この発明は、さらにこの発明によるアンスラサイクリンプロドラックと酵素／腫 瘍特異性抗体コンジュゲートすなわち式■、Ａｂ−３ｐ−Ｅ （式中Ａｂは腫瘍に関連した抗原に対し特異性である抗体又はそのフラグメント の１つ又は腫瘍に蓄積する傾向のバイオモレキュール、例えばＥＧＦ　（表皮細 胞成長因子）、α−ＴＧＦ（α−形質転換成長因子）、ＰＤＧＦ　（血小板由来 成長因子）、ＩＣ；ＦＩ＋１　（インシュリン成長因子　１＋Ｉ［）又はＦＣＦ ａ＋ｂ　（線維芽細胞生成因子　ａ＋ｂ）、Ｅは、免疫性でないが、ごく低い免 疫原性のグリコキシダーゼ、好ましくは、α又はβ−グリコキシダーゼ、α−ガ ラクトシダーゼ、α又はβ−マンノシダーゼ、α−フコシダーゼ、Ｎ−アセチル ーα−ガラクトサミニダーゼ、Ｎ−アセチル−β又はＮ−アセチル−α−グリコ サミニダーゼ又はβ−グルクロニダーゼのような哺乳動物のグリコシダーゼ、Ｓ ｐ（アーム）は式■又は■ Ｘ’（Ｓ）ｎＹ’　（Ｉ［） Ｘ’（Ｓ）ロ　（■） （Ｘ’　又はＹ′は一〇ｏ　Ｒ＋ｉ　（Ｎ−サクシニミド）−又は−Ｃ（＝Ｒ１ ４）−ＣＨＩ−ＣＨｌ−（Ｒ１１は−ＣＨｔ　ＣＨｔ、１、　４−シクロへキシ リデン、１．３又は１．　４−フェニレン、メトキシカルボニル又はクロロ−１ ，４−フェニレン基、ＲＩ４は酸素原子又はＮＨ基、Ｙ゛はＲ１４が上記定義と 同じとき、−Ｃ（＝Ｒ１４）−ＣＨＩ　−ｃＨｔ　、ｎはｌ又は２〕のスルフィ ド又はジスルフィドを含有する基、とからなり、期間中同時に、別々に又は広が って、細胞増殖抑制治療に使用するプロドラックに関する。 この発明によれば、アンスラサイクリンプロドラックと酵素／抗体コンジュゲー トは、少なくとも１つの医薬的に受容な賦形剤と組合すことができる。 このような酵素／抗体コンジュゲートとしては、ドイツ特許願第３９３５０１６ ９号（ベーリング名義）により詳しく記載されている。　酵素と抗体、抗体フラ グメント又はバイオモレキュールとのカップリングは文献記載の方法で行われる （Ａ、　Ｈ，ＢＬＡＩＲ。 この方法では、サクシニミジル　Ｎ−マレイミド−アルキレン、−シクロアルキ リデン又は−アリレンー１−カーボネートを用いて酵素をそのアミノ基を介して 初期に官能化されることが含まれ、マレイミド基の二重結合と官能化された抗体 、抗体フラグメント又はバイオモレキュールのＨＳ基が反応し、チオエーテル基 を生成する。 抗体／酵素コンジュゲートは、ヨーロッパ特許出願第１４１０７９号に記載のモ ノクロナール抗体、好ましくは抗体４３１／２６．２５０／１８３．７０４／１ ５２と４９４／３２を用いて作ることができる。 腫瘍に関連した抗原に対するこれらの抗体の特異性は、動物及びヒトで、免疫シ ンチグラフィーと免疫化学の方法で既に例証されている。 腫瘍特性酵素コンジュゲートは、同定された源から得られ、文献記載の方法で精 製される下記の酵素で作ることができる。 −ヒト肝臓からのα−ガラクトシダーゼ、ＤＥＡＮ、　Ｋ、Ｇ、　ａｎｄ　５Ｗ ＥＥＬＥＹ、　Ｃ，Ｃ，（１９７９）、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅａ＋、、　 ２５４．９９４−１０００ニーヒト肝臓からのβ−ゲルコニダーゼ、ＨＯ，Ｋ、 Ｊ、　（１９８５）、Ｂｉ。 ｃｈｉｎ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　８２７．１９７−２０６：−ヒト 肝臓からのα−Ｌ−フコシダーゼ、ＤＡＷＳＯＮ、　Ｇ、、　ＴＳＡＹ。 （１９７７）、　Ａｒｃｈ、　ＢｉｏｃｈｅＩＩｌ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、、　１ ８４．１２−２３；−ヒト肝臓からのα−マンノシダーゼ、ＧＲＡＢＯＷＳＫ［ 、Ｇ、Ａ　ＩＫＯＮＮＥ、Ｊ、Ｕ、、　ＤＥＳＮＩＣＫ、　Ｒ，Ｊ、　（１９８ ０）、　Ｅｎｚｙｍｅ、　２５．１３−２５−ヒト胎盤からのβ−マンノシダー ゼ、ＮＯεＳＫＥ、　ＣＭＥＲＳＭＡＮＮ。 Ｇ、（１９８３）、　Ｈｏｐｐｅ　５ｅｙｌｅｒｓ　Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　 Ｃｈｅａ＋、、　３６４．１６４５−１６５１； 一ヒト胃腸粘膜からのα−グルコシダーゼ、ＡＳＰ、　Ｎ、Ｇ、、　ＧＵＤＭＡ ＮＤ−ＨＯＥＹＥＲ，Ｅ、、　ＣＨＲ［ＳＴ［ＡＮＳＥＮ、　Ｐ、Ｍ　ＤＡＨＬ ＱＵＩＳＴ、　Ａ、　（１９７４）。 ５ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔ、、　３３．、２３ ９−２４５；−ヒト肝臓からのβ−グルコシダーゼ、ＤＡＮ　Ｉ日ＬＳ、　Ｌ、 Ｂ、、　Ｃ０ＹＬＥ　Ｐ、Ｊ、、　ＣＨ［Ａ、　Ｙ、Ｂ、、　ＧＬＥＮ、　Ｒ， Ｈ，（１９８１）、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、、　２５６、１３００４− １３０１３ニ ーヒト胎盤からのβ−グルコセレブロシダーゼ、ＦＵＲＢＩＳＨＦ、Ｓ、。 ＢＬＡ［Ｒ，Ｈ，Ｅ、、　５ＨＩＬＯＡＣＨ，Ｊ、、ＰＥＮＴＣＨＥＵ、　Ｐ、 Ｇ、、　ＢＲＡＤＹ　Ｒ，０，（１９７７）、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃ ａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　７４．３５６０−３５６３；−ヒト胎盤からのα −Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、ＲＯＥＨＲＢＯＲＮ、　Ｗ、、　ＹＯＮ　 ＰＩＧＵＲＡ、　Ｋ、　（１９７８）、　Ｈｏｐｐｅ　５ｅｙｌｅｒｓ　Ｚ　Ｐ ｈｙｓｉｏｆ、Ｃｈｅｗ、、３５９．１３５３−１３６２；−ヒト羊膜からのβ −Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ０ＲＬＡＣＣＨＩＯ，Ａ、、　ＥＭＩＬＩ＾ Ｎ１．　Ｃ，、ＤＩ　Ｒ２Ｍ１７．　Ｇ、Ｃ，Ｃ０３Ｍ１．　Ｅ、Ｖ、　（１９ ８６）。 Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｉｓ、＾ｃｔａ、　１５９．２７９−２８９：−サルバレらに よるα−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ。 ５ＡＬＶＡＹＲＥ　Ｒ，、ＮＥＧＲＥ、　Ａ、、　ＭＡＲＥＴ、＾、、　ＤＯＵ ＳＴＥ−ＢＬＡＺＹ、　Ｌ、　（１９８４）　Ｐａｔｈｏｌ、　Ｂｉｏｌ、　（ ＰＡＲＩＳ）、　３２．２６９−２８４゜酵素／１ｍ瘍特異性抗体コンジュゲー トの解糖活性は、最適ｐＨでｐ−二トロフェニルグリコシドとの比較で決定でき る。 酵素／抗体コンジュゲートとプロドラックの連続的使用及び併用の効果をテスト するには、コンジュゲートを移植マウスに投与し、次いで、血漿酵素値が実質的 にゼロにもどった後に、修正アンスラサイクリン（プロドラック）を投与し、腫 瘍発育の停止があるかどうか、退行が行われているかどうかが観察される。 プロドラック？、　１４．４８ｂ、　４９ｂ、　６０及び７５ｂ１及び生体内で 酵素によって上記のプロドラックの１つに加水分解するアセテート６．１３．４ ８ａ、　４９ａ、　５９と７５ａは、α−ガラクトサイドであり、プロドラック ２２．２７ｃ　、　５４ｅ　、　６４ｃ　、　７０Ｃ、７８ｂ及び８３ｃはβ− グルクロニドであり、プロドラック３７とそのアセテートはβ−グルコシドであ る。これらのプロドラックは、場合により、上記の適当なコンジュゲートの存在 下で、分解されてダウノルビシン又はドキソルビシンを与える。 ３つの区分を育するプロドラックとコンジュゲート（その中の酵素はヒト源の非 循環酵素である）とを組合せてなるこの発明による組成物は、意外にも、免疫学 的耐性の問題と腫瘍の部位での作用の特異性の問題の両者を解決することが可能 で、かつ上述のように酵素分解中、立体又は電子的干渉が避けられるものがある 。 また、この発明によるプロドラックは、意外にも、活性化したマクロファージ、 顆粒細胞、栓球又はヒト腫瘍細胞で分解できる。 実際に、これらの活性化した細胞は、グルクロニル／自己犠牲アーム／ドラック 化合物を効果的に（加水分解により）分解しつるグルクロニダーゼを放出する。 従って、このようなプロドラックは、活性化したマクロファージ、顆粒細胞、栓 球又はヒト腫瘍細胞を含む疾患の治療薬として直接用いることができる。 先の条項はさておき、本発明はまた、本願発明の主題を形成する方法をどのよう に行うかの実施例に関連する以下の説明から明らかとなる他の条項をも包含する 。 それは明確に理解されるはずであるが、これら実施例は単に本発明の主題を例示 したものであり、限定されるものではない。 実施例１：Ｎ−（４−ヒドロキシベンジルオ牛ジカルボニル）−ダウノルビシン 　α−Ｄ〜ガラクトピラノシド（７）の合成反応式１に基づいて、ペンター０− アセチル−Ｄ−ガラクトピラノースとパラクレゾールとのカップリングを、Ｚ　 ｎ　Ｃｌ　＊又はＡＣＯＨ／ＡＣ！Ｏ混合物中のＺｎＣ１を存在下での溶融によ って行った。 得られた化合物（１）のペンジルブロミネーションは、Ｎ−−プロモサクシニミ ド（ＮＢＳ）と光化学活性化剤のいずれかの存在下、化合物２のみを得るために 、又はＮＢＳと過酸化ベンジルの存在下、主に化合物２と少量のアルデヒド誘導 体３を得るために行われる。 誘導体２からの臭素の置換を、アセトン又は（Ｂｕｓ　Ｓｎ）、０とともに（あ るいはなしで）エーテル／アセトン存在下で行い、誘導体４を得る。よって、ア ルデヒド誘導体３の水素化ナトリウムホウ素での還元は、さらに化合物４を与え る。 誘導体４におけるＯＨ基の活性化は、Ｎ−サクシニミジルクロロホルマート又は ジサクシニミジルカーボネート（ＤＳＣ）を用いて行う。 次いで、誘導体５のダウノルビシンとのカップリングを、ＥｔｓＮの存在下での ＤＭＦ中で行い、Ｎ−ヒドロキシベンジルカルボニル誘導体６を、エステル交換 反応によって脱保護し、所望の誘導体７を得る。 １）４−メチルフェニル２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ −ガラクトピラノシド（１）製法： 方法Ｉ：へルフェリッチ（ＨＥＬＰＥＲ［ＣＨ）法に従って、ｐ−クレゾール８ ．９ｇ、ペンタ−０−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノース８．９ｇ及びＺｎＣＬ 　Ｏ，５６ｇを混合し、１６０”Ｃに加熱し、この温度で３０分間保持する。６ ０”Ｃに冷却したのち、反応媒質を４００ｍ１のＣＨ，ＣＬ　ｔ’採取し、４０ ０ｍ１の水で２回、その後、水相がほぼ無色になるまで水酸化ナトリウム溶液（ ＝ＩＮ）で洗浄する。有機相は、最終的に２回４００ｍ１の水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、さらに水槽（温度：３５−４０”Ｃ）で乾燥状態に蒸発 させ、７．０８ｇ（収率ニア０％）の残留物を得る。６０Ｈシリカのカラムにお けるクロマトグラフィ（溶液：ヘキサン／エチルアセテート：　９０／Ｉ　Ｏｖ ／ｖ）で、２．９ｇの化合物ｌ　（収率：２９％）と１．１７ｇのそのβアノマ ー（収率；１２％）を得る。 方法■：ペンター〇−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノースｌｉｇ、ｐ−クレゾー ルｌ１ｇ及びＺｎＣ１＊　２．４ｇを、酢酸及び無水酢酸（９５１５ｖ／ｖ）の 混合液８ｍｌに溶解し、１２０°Ｃに加熱する。還流を２時間保持する。 減圧下、溶媒を蒸発させたのち、残留物を１２０ｍ１のＣＨ＊Ｃ１−で採取する 。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、乾燥状態に蒸発させる前に 、水、その後、水酸化ナトリウム溶液（＝　Ｉ　Ｎ）　、最後に水で洗浄する。 これにより７ｇの粗残留物（収率：６４％）を得る。６０Ｈシリカのカラムにお ける精製（溶媒：ヘキサン／エチルアセテート：７０／３０Ｖ／Ｖ）後、生成物 ｌを収率１３％で、そのβアノマーを収率６゜５％で得る。 −化＠；’＄　ｌ：　Ｃ，、Ｈ，、ｏＬｏ、　Ｍ　−４３８，Ｍ、り、＝　１６ ３−１６５°Ｃ，［ａｌ♂’　”　＋１６４°（ｃ　Ｌ、　Ｃ）ｔｅｌ、）、’ ＨＮＭＲ（２７０ＫＨｚ。 ＣＤＣｌ、）：　６　ｐｐｍ＝　１．９０　（８，コ）り、　２．０２　（ｔｓ 、　コＨ）、　２．０８　（ｓ。 コＨ）、２．１９　（ｓ、コＨ）、２．２１１　（ｓ、３Ｈ）、４．００　（ｄ ｄ、ＩＨ，Ｊ　−１２゜Ｊ’　−７Ｈｚ）、　４．０９　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　 −１２，Ｊ’　−６Ｈｚ）、　４．４０　（ｄｄｄ。 工Ｈ，Ｊ　ｍ　７．　Ｊ’　ｍ　５．　Ｊ”　Ｗ　ＩＨｚ）、　５．２７　（ｄ ｄ、　ＩＨ，Ｊ　−１０，Ｊ’ｍ　４　Ｈｚ）、　５．５４　（ｄｄ、　ＬＨ， Ｊ　ｗ−４，Ｊ’　ｓｒ　ｌ　Ｈｚ）、　５．５７　（ｄｄ、　ＩＭ。 Ｊ　ＩＩＩ　１０．　Ｊ’　−４Ｈｚ）、５，７コ　（ｄ、ＩＨ，，７−４Ｈ２ ）、６．９０　（ｄ。 ２１１、　Ｊ−８Ｈｚ）、　７．１０　（ｄ、　２Ｈ，Ｊｍ８Ｈｚ）、Ｈ５（Ｄ 工Ｃ／ＮＨ，）　：ｍ／ｚ：　４５６　（Ｍ＋ＮＨ，）◆、　ココ１゜２）４− ブロモメチルフェニル　２．　３．　４．　６−チトラーＯ−アセチルーα−Ｄ −ガラクトピラノシド（２）製造。 １）光化学活性化 Ｎ−プロモサクシニミド１．０２ｇを四塩化炭素の１００ｍ１における化合物ｓ 　（２，５ｇ）の溶液に加え、その混合物を８０°Ｃで、光（１００ＯＷ）照射 下、１５分間還流する。冷却後、反応媒体を濾過して、沈殿したサクシニミドを 除去し、次いで、ろ液を減圧下蒸発させ、３．２３ｇの乾燥残留物を得る＝２． ４５ｇの化合物２を６０Ｈシリカのカラムにおける精製（溶に：　ヘキサン／エ チルアセテート：　７　ｏ、’　３０　ｖ／ｖ）後、分離する（収率：８３％） 。 ２）過酸化ベンゾイル活性化 Ｎ−プロモサクシニミド０，８ｇと０．０８ｇの過酸化ベンゾイルを４０ｍ１の 四塩化炭素中、生成物ｌの１ｇ溶液（こ加える。反応媒体を３時間還流する。冷 却後、反応媒体を濾過して、沈殿したサクシニミドを除去し、次いで、ろ液を減 圧下蒸発させ、１．６４ｇの生成物を得る。フラッシュクロマトグラフィ（溶媒 ：ヘキサン／エチルアセテート：８０／２０Ｖ／Ｖ）で、モノ臭素化誘導体２及 び対応ジ臭素化誘導体の混合物１．７４ｇを得、０．０８ｇの純粋化合物３を分 離することができる。 −化合物　２：　Ｃ，、Ｈ，、ＯＬ、Ｂｒ、Ｍ　ａｍ　５１７．　Ｍ、ｐ、ｍ１ Ｂ７′″ｃ　（ｃｃｔ４）−［ａ］ｏコ０　璽　＋２６°　（ｃ　ｌ、ＣＨＣｌ 、）、　λ）Ｉ　ＮＭＲ（２７０１４１１２、ＣＤＣｌ、）＝　５　９ｐ！１１ ！　１．９４　（！ｉ、　コＨ）、　２．０３　（ｇ、　：ｌＨ）、　２．０７ （ｔａ、３Ｈ）、２．１７　（ｓ、コ１（）、４．０６　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ　− １２，、Ｔ’　＃　７Ｈｚ）、　４．１２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　−Ｌ２．　Ｊ ’　−６Ｈｚｌ、　４．３２　（ｄｄｄ、　ＬＨ。 Ｊ　−７，Ｊ’　＋ｍ　６．　Ｊ”　−Ｉ　ＭＥ）、　４．４９　（１ｍ、　２ Ｍ）、　５．２９　（ｄｄ、　ＩＨ。 Ｊ　ｍ　１０．　Ｊ’　Ｗ　４　Ｈｚ）、　５．５５　（ｄｄ、　Ｌ）［、Ｊ　 ｍ　４．　Ｊ’　Ｗ　Ｌ　Ｈｚ）。 ５．６０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　ｗ−１０，Ｊ’　−ａ　４　Ｈｚ）、　５．７ ８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＃　４Ｈｚ）、　７．０２　（ｄ、　２）！、　Ｊ　− ８Ｈｚｌ、　７．３１）　（ｄ、　２１（、、Ｔ　−８Ｈｚ）。 ＭＳ（Ｄ工Ｃ／ＮＨ，）：　ｍ／ｚ＝　５３６　（Ｍ＋ＮＦＩ、）’−，５コ４ 　（Ｍ＋ＮＨ４１’−、４５６゜３）４−ホルミルフェニル　２．　３．　４． 　６−チトラテ○−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（３）Ｃ，、ＩＨ４ ０，Ｌ、Ｍ　ｓ＋＋　４５２−　ｓ−ＨＮＭＲ（２７０ＫＨｚ、　Ｃｌ工、）： ５９ｐｍ：　１９１　（Ｓ、）Ｈ）、２．０：Ｓ　（、、］）Ｉ）、２．０６　 （ｓ、コＨ）、２．２０　（ｓ。 コＨ）、４．０９　（ａ、２Ｈ）、４．２８　（ａｄｄ、工１（、Ｊ　−７，Ｊ ’　−６，，７”　−ＩＨｚ）、５．コＯ（ｄｄ、１！Ｉ、Ｊ　ｍ　１０．　Ｊ ’　ｍ　４　Ｈｚ）、５．５２　（ｍ、２Ｈ）。 ５．５１８（ｄ、　１１！、　Ｊ　−４Ｈｚ）、　７．１７　（ｄ、　２Ｅ、　 Ｊ　＝　１３　Ｈｚ）、　７．８３（６，２！ＩＩ、　、Ｔ　ｍ　８　Ｈｚ）、 　９．８９　（ｓ、　１１）、ＬＨ（ＤＩＣ／ＮＨ，）：　ｍ／ｚ：４７０　（ Ｍ＋ＮＩ（、）’−，３コ１゜４）４−ヒドロキシメチルフェニル２．　３．　 ４．　６−チトラー○−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（４）製造； ８０ｍ１アセトンにおける化合物２の１．８９ｇ溶液を、同量の０．ＩＮ硝酸銀 水溶液と混合する。混合物を２５°Ｃにて２時間攪拌し、その後、減圧下でアセ トンを蒸発させ、残留水相をＣＨＩＣＩ！で抽出し、抽出物を水で洗浄し、さら に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾燥させる。次いで、得ら れた乾燥残留物（１，５２ｇ）をシリカのカラム（溶媒、ヘキサン／エチルアセ テ−）　：　６０／４０　ｖ／ｖ）におけるフラッシュクロマトグラフィにより 精製する。生成物４（０゜９４ｇ）か収率５６％で得られる。 Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，、、Ｍ　−４５４，Ｍ、ｐ、　−Ｌ５３’Ｃ（ＣＨ８ｌＣ１， Ｉ）−〔α］。ス’　ｍ　＋１４４＋５”　（ｃ　ｌ、ＣＨＣｌ、ｌ）、ＩＨＮ ＭＲ（２７０ＩＨ２゜ＣＤＣｌ、ｌ）＝　６　ｐｐｍ：　１．７３　（ＬＨ，ｅ ｘｃｈ、Ｃ２０）、１．９６　（ｓ、３Ｈ）、２．０３（！、コＨ）、２．０８ 　（ｓ、１１（）、２．１７　（ｓ、コＨ）、４．０７　（ｄｄ、ｌ）Ｉ、Ｊ　 −１２、Ｊ’　−７Ｈｚ）、４．０９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　＝　１２．　Ｊ’　 −６Ｈｚｌ、４．３５（ｄｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　−７，Ｊ’　−６，Ｊ”　−１） Ｈｚ）、　４．６４　（Ｓ、　２Ｍ）、　５．２８（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　−ＬＯ ，Ｊ’　冒４　Ｈｚ）、　５．５１　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　ｗｍ　４．−Ｊ’　 −ＩＨｚ）、　５＋５４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　ｍ　１０．　Ｊ’　ｍ　４　Ｈ ｚ）、　５．６０　（４，ＬＨ，Ｊ　ｍ４　Ｈ２３，７，０４（ｄ、’２Ｈ，Ｊ 　＝　８　Ｈｚ）、７．コｏ　（ｄ、２Ｈ，Ｊ　−ｓ　Ｈｚｌ。 Ｈ５（ＤＩＧ／′Ｎ′Ｈ，）：　ｍ／ｚ：　４７２　（Ｍ＋ＮＨ４）−、ココ１ ゜５）２．５−ジオキソピロリジン−１−イル　４−（２，３゜４．６−チトラ ー○−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシル）ベンジル　カーボネート（５） 化合物４を、サクシニミジル　りロロホルマートとカッブリａ）サクシニミジル 　りロロホルマートの製造；１１ｍ１エタノールにおける２ｇのＮ−ヒドロキシ サクシニミドの溶液を、３０ｍ１エタノールにおける１ｇ水酸化カリウムに混合 する。形成された生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、４０℃、真空下で一晩乾 燥し、２．４０ｇのヒドロキシサクシニミドのナトリウム塩を得る（収率：９４ ％）。 （以下余白、次頁に続く） Ｎ−ヒドロキシサクシニミドのカリウム塩２００ｍｇを、トルエンにおけるＣＯ Ｃｌ、の２０％溶液の３ｍｌに、５℃にて攪拌しながら加える。２時間攪拌後、 形成された塩化カリウムを濾過し、ろ液を減圧下蒸発させる。残留物をエーテル に溶解し、ジサクシニミジルカーボネートからなる白色固体を析出させ、濾過す る。ろ液を減圧下乾燥状懸に蒸発させ、サクシニミジルクロロホルマート１５０ ｍｇを得る（収率：５４％）。 ｂ）サクシニミドカーボネートの製造；１５０ｍｇの化合物４を、エチルアセテ ート８ｍｌ中、サクシニミジルクロロホルマー）　１１７ｍｇ及びピリジン０． ０５ｍ１に加える。混合物を４８時間、室温にて攪拌し、濾過し、ろ液を減圧下 蒸発させ、１８９ｍｇの化合物５を得る（収率：９６％）。Ｃ、、Ｈ□Ｏ，ＩＮ 、　Ｍ＝５９５、ラック［０１ｅｌコ’　”　４１４２°　（ｃ　Ｏ，コ、ＣＨ Ｃｌ−、工ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ。 ＣＤＣ１，）：　６　ｐｐｍ＝　１．９０　（ｓ、　コＨ）、　２．０３　（ｓ 、　コＨ）、　２．０７　（ｓ。 ３Ｈ）、２．１６　（ｓ、ＩＨ）、２．８３　（ｓ、４Ｈ）、４．０７　（ｄｄ 、ＩＨ，Ｊ　＝　１２゜Ｊ’　Ｗ　７　Ｈｚ）、４．ｌｌ　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　 ａｍ　１２．　Ｊ’　ｍ　６　Ｈｚ）、Ｚ、コｏ　（ａａａ。 ＬＨ，Ｊ　ｓｗ　７．　Ｊ’　ｗｈ　６．　Ｊ”　ｍ　ＩＨｚ）、　５．２６　 （ｓ、　２Ｂ）、　５．２９　ｒｄｄ。 ＬＭ、　’Ｊ　ｗａ　１０．　Ｊ’　ｍ　４　Ｈｚ）、　５．５１　（ｃｉｄ、 　ＩＨ，Ｊ　Ｗ　４．　Ｊ’　ｗａ　Ｌ　Ｈｚ）。 ５．５５　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　−１０，Ｊ’　−４８２）、　５．７７　（ｄ 、　ＩＨ，Ｊ　−４Ｈｚ）、７．０７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ　−８Ｈｚ）、７．コ］ 　（ｄ、２Ｈ，Ｊ　−８Ｈｚ）。 ＫＳ（Ｄ工Ｃ／Ｎ’Ｈ：ｌ）：　！ＩＩ／Ｚ：　６１３　（Ｍ＋ＮＨ４）＝、４ ３７．　３４８．　コ３１゜６）Ｎ−（４−（２，３，４，６−テトラ−０−ア セチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシル）−ベンジルオキシカルボニル〕ダウノル ビシン（６） 製造； ２０ｍｇダウノルビシンを０．８ｍｌジメチルホルムアミドに溶解する。化合物 ５の２３ｍｇとトリエチルアミンｌ演とをこの溶液に加え、アルゴン下、１０分 間室温にて攪拌する。 反応媒質をエチルアセテートで採取し、次いでＮａＣ１の飽和溶液で抽出する。 有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下蒸発乾燥させる。ｓ　Ｏ ｍｇの得られた乾燥残留物（１，５９ｇ）を６０Ｈシリカのカラム（溶液：ヘキ サン／エチルアセテート：４５１５５ｖ／ｖ）において精製し、１３ｍｇの所望 の生成物６を得る（収率：３２％）。 化合物６　：　Ｃ＋＊ＨｓｓＮＯｔ＊、Ｍ＝１００７．非晶形［ａｌ、”’　ｍ 　＋２７８°　（ｃ　Ｏ，７，ＣＨＣｌ、）、　”ＨＮＭＲ（２７０ＫＨｚ、０ Ｍ５０）：　６　１ＰＰ！１１：　１−０８　（ｄ、　コＨ，Ｊ　−７Ｈｚ）、 　１．４０−２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．７６　（ｓ、コＨ）、１．９１　（ｓ 、３Ｆり、１．９６　（ｓ、コＨ）、２．０８（ｓｒ　コＭ）、２．２０　（ｓ 、コＨ）、２．９１　（ｓ、２Ｈ）、３．３１　（！１１．　ｌ町ｒ　コ、６６ （ｄｄｔ、　ＬＨ，Ｊ　ｍ　１２．　Ｊ’　ｗ　８．　Ｊ”　冨４　Ｈｚ）、　 ：１．９：Ｉ−４，００（Ｉｌ。 ５Ｉり、４．１３　（（ｌｄ、ＩＨ，Ｊ　−７，Ｊ’−４Ｈり、４．コＯ（ｄｄ ｄ−、Ｊ　”　７゜Ｊ’　ｍ　６．　Ｊ”　ｗｍ　ｌ　Ｈｚｌ、　４．７０　（ ｄ、　ＩＨ，Ｊ　ｍ　６　Ｈｚ）、　４．１１８　（ＩＩ。 コＨ）、５．工ｏ　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　１０．　Ｊ’　−４Ｈｚ）、５− １７　（！ｌ、ＩＨ）。 ５．３７　（ｍ、　２Ｈ）、　５．５３　（ｓ、　ｉ）り、　５．７４　（ｄ、 　ＬＨ，Ｊ　−４Ｈｚ）。 ６．８４　（ｄ、Ｉ！！、Ｊ　−８Ｈｚ）、７．０３　（ｄ、２１１．　．７　 −　８　Ｈ！ｌ、７．２６（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　−８Ｈｚ）、　７．６４　（ｍ、 　ＩＪＩ）、　７．８８　（！＋１．２Ｍ）、Ｍ５（ＤＩＣ／’Ｉ’ｌｌ、ｌ） ：　ｍ／ｚ：　１０２５　（Ｍ＋［４）”、コア６゜？）Ｎ−（４−（α−Ｄ− ガラクトピラノシル）ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（７） 製造； １ｍｌのＯ，ＩＮナトリウムメタル−トにおける６の９ｍｇの溶液を攪拌し、０ °Ｃで１５分間保持する。媒質を、アンバーライトＩＲＣ１２０Ｈ“樹脂の添加 により中和し、次いで濾過する。ろ液を減圧下、乾燥状態に蒸発させ、６．７ｍ ｇの純粋化合物７を得る（収率二８９％）。 化合物７　：　Ｃ４１Ｈ４１ＮＯＩｌ、　Ｍ＝　８３９　、非晶形［α］。コｏ 　ｗｒ　＋２４３＋　（ｃ　Ｏ，０１，ＭｅＯＨ）、　’Ｈｌ）ＩＭＲ（２７０ ＫＨｚ、ＣＤ、ＯＤＤ：　６　ｐｐｍ：　Ｌコ４　（ｄ、：ｌＨ）、１．５０− ４．００　（ｍ、１１ＨＩ。 ４．５０−５．５０　（ｍ、９Ｈ）、７．０６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ　−８Ｈｚ）、 ７．２コ　（ｄ、２Ｈ。 Ｊ　−８Ｈｚ）、７．コＯ−７，６０（ｍ、コＨ）、　［５（ＤｘＣ／ＮＨ，） ：　ｍ／ｚ：　５７１゜５５４、　４５９．　コＥ１３．　２８６．　１６４゜ 実施例２　：Ｎ−（２−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−ベンジルオキシカル ボニル〕ダウノルビシン（１４）の合成反応式■に基づいて、出発物質としてグ リコシド８を用し）、実施例１に述べられた同様の反応順序、つまり、（ｉ）、 ペンジルブロミネーション、（Ｌｉ）ブロモ化された誘導体の加溶媒分解、（ｉ ｉｉ）サクシニミジルクロロホルマートでのＯＨ基の活性化及び（ｉｖ）ダウノ ルビシンでの１２のカブプリングと糖残留物におけるＯＨ基の脱保護、を用いて 所望の生成物（１４）を得る。 １）２−ブロモメチルフェニル−２，３，４，６−チトラー〇−アセチルーα− Ｄ−ガラクトピラノシド（９）製造； ＮＢＳ／ＣＣ１，を用いて、２−メチルフェニル　２，３゜４．６−テトラ−０ −アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド８（参照：ビー・エム・ディ（Ｐ、Ｍ 、　ＤＥＹ）、化学と産業（Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ）　（ｏンドン）、３９，１６３７．１９６７）から（収率：８０％）。 −化合物：　９：　Ｃ，、Ｈ２，ＢｒＯ，。、Ｍ−５１７，”Ｈｍ（２００）Ｇ Ｉｚ、ＣＤＣ１，）：　６　ｐｐｍ＝　１．９６　（ｓ、３Ｍ＞、２．０４　（ ａｔ　コＨ）。 ２．１１　（Ｓ、　３Ｋ）、　２．１９　（ｓ、　３Ｍ）、　４．１４　（！１ １．２）１）、　４．４０　（ｔ、　［。 Ｊ　−６Ｈ２）、　４．６０　（ＡＪＳｑ、　２Ｈ，Ｊ　−９Ｈ２）、　５．３ ８４４１１．　Ｌ町Ｊ　−１１ａｎｄ　４　Ｈｚ）、　５．５０−５．７５　（ ｍ、　２Ｈ）、　５．８５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　−４Ｈｚ）、　７．００−７． ４０　（ｍ、　４Ｈ）。 ２）２−ヒドロキシメチルフェニル−２，３，４，６−テトラ−０−アセチルー α−Ｄ−ガラクトピラノシド（１１）製造； ａ）ＡｇＮＯｓを用いて９から（収率：２１％）。 ｂ）ＮａＢＨ，／ＴＨＦ／ＭｅＯＨを用いて１０から（収率：８０％）。 −化合物（１１：　Ｃ３ｌＬＨ，、Ｏ，、、Ｍ　＝　４５４．　Ｍ、ｐ、−９６ ”Ｃ，ｓＫ　Ｎ’ＫＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）：　６　ｐｐｍ＝　１．９ １１　（ｓ、コＨ）。 ２．０３　（ｓ、コＦり、２．０９　（ｓ、３Ｍ）、２．１９　（ｓ、：１１１ ）、４．１５　（！ｌ、２１）。 ４．４３　（ｔ’、　ＩＨ，Ｊ−６Ｈｚ）、　４．５７　（ｄ、　１１！、　Ｊ 　−１２，５１（ｚ）、　４．８９１　（ｄ、ｘＨ，Ｊ　−１２，５Ｈｚ）、５ ．３０−５．６０　（ｍ、コＩＩ）、５．７２　（ｄ、ｉｌｌ。 Ｊ　−４Ｈｚ）、７．００−７．４０　（ｍ、４Ｍ）。 ３）２−ホルミルフェニル　２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα −Ｄ−ガラクトピラノシド（１０）製造； 臭素化、次いでＡ　ｇ　Ｎ　Ｏｓを用いて８から（収率：５２％）。 −化合物　１０：　Ｃ，、Ｈ，、Ｏｌに、、Ｍ　−４５２，１ＨＮＩＧｔ（２０ ０にＦｉｚ、ＣＤＣ１，ｌ）：　６　ｐｐｍ＝　２．００　（ｓ、３Ｈ）、２． ０６　（ｓ、コＨ）。 ２＋０８　（ｓ、３１）、２．１９　（ｓ、３１（）、４．１１１　（ｍ、２１ り、４．４３　（ｔ、ＬＬＪ　ｍ　６　Ｈｚｌ、５．コａ　（ｄ、ＬＨ，Ｊ　− １１Ｈｚ）、５．４０−５．６０　（ｍ、２！！Ｌ５．８４　（ｄ、ｌ！ｌ！、 Ｊ　−４Ｈ２）、７．１９　（ｔ、ＩＨ，Ｊ　−８Ｈ２）、７．３０（ｄ、　Ｉ Ｈ，Ｊ　−８Ｈｚ）、　７．５８　（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　−８１ｉｚ）、　７．９ １　（ｄ、　ＩＨ。 Ｊ　＝　８　Ｈｚ）、１０．５６　（ｓ、ＩＨ）。 ４）２．５−ジオキソピロリジン−１−イル　２−（２，３゜４．６−テトラ− ０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシル）ベンジルカーボネート（１２） 製造： サクシニミジルクロロホルマートを用いて１１から（参照：５の製造；、収率ニ ア２％）。 ５）Ｎ−（２−（２，３，４，６−テトラ−０−フセチルーα−Ｄ−ガラクトピ ラノシル）ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（１３） 製造； １２及び６で記載されたプロトコールによるダウノルビシン（収率：８５％）か ら。 −化＠Ｊ＃Ｊ　１コ＝　Ｍ、ｐ、−１３０′″Ｃ，［ａ］。”　ｗ　＋２１６’ 　（ＣＯ，２５，ＣＨＣｌ、）＋Ｃ４，Ｈ，，ＮＯ，１Ｍ　ｍ　１００７．　工 ＨＮＭＲ（２００ＫＨｚ。 ＣＤＣｌ、）：　Ｊ　ｐｐ！ＩＩ！　ｌ＋８７　（ｓｉ、　ＩＨ）、　２．００ 　（！Ｉ、　３Ｈ）、　２．０８　（ｓ。 コＨ）、２．１２　Ｃａｔ　コＫ）、２．４１　（ｓ、３Ｂ）、　２＋９４　（ ｄ、ＬＨ，Ｊ　−１８Ｈｚｌ、３．２３　（（！、ＩＪち　Ｊ　ｓｗ　１８　Ｈ ｚ）、３．６６　（８，１ｉｔ）、３．７０−４．２０（ｍ、　６Ｆり、　４． ０８　（！ｌ、　３）り、　５．１０　（ＡＢｑ、　２Ｈ，Ｊ　−９Ｈ２）、　 ５．２０−５．７０　（＋ｎ、　７Ｍ）、　５．８５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　−４ ）１ｚ）、　７．００−７．５０　（ｗａ。 ４Ｂ）、　７．７８　（ｔ、工Ｈ，Ｊ　ｍ　８　Ｈ２）、　１１．０３　（ｄ、 　ＬＨ，Ｊｍ　１１　Ｈ２）。 １３．２１１　（！！、１１１）、Ｌ３．９１１　（ｓ、ＩＨ）。 ６）Ｎ−（２−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）ベンジルオキシカルボニル〕ダ ウノルビシン（１４）製造； ＭｅＯＮａ　（触媒）／ＭｅＯＨを用いて１３から（参照ニアの製造、収率：８ ３％）。 Ｃ，、Ｈ，ＩＮＯ，、、Ｍ＝８３９、Ｍ、Ｐ、＝１３０°Ｃ実施例３　：Ｎ−（ ４−ヒドロキシベンジルオキシカルボニル）−ダウノルビシンβ−Ｄ−グルクロ ニド（２２）の合成反応式■に基づいて、メチルパー−〇−アセチルーＤ−グル クロネートとパラクレゾールとのカップリングを、触媒としてＴＭＳＯＴｆの存 在下、ＣＨ，Ｃ１，溶液中で行う。 次いで、ＢａＯの存在下、ＭｅＯＨ中で混合することによって行うカルボメトキ シ基の付加的な脱保護を除いて、実施例１及び２と同様の反応順序によって、誘 導体２２を製造する。 ｌ）メチル（４−ブロモメチルフェニル２．　３．　４−トリー〇−アセチルー β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート（１６）これは、ジー・エヌ・ボレンバ ック（Ｇ、Ｎ、　ＢＯＬＬＥＮＢＡＣＫ）にょるＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 、　＋９５５．７７、３３１０−３３１５に記載されたように得られるメチル（ ４−メチルフェニル２．　３．　４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラ ノシド）ウロネート（１５）から、２（実施例１）で述べられた方法により得ら れる（収率ニア９％）。 Ｃ，。Ｈ２３０，に、Ｂｒ、Ｍ　ｍ　５０３．　Ｍ、ｐ、　Ｗ　１４４−１４６ ’Ｃ（ｅｔｈａ−２）メチル（４−ヒドロキシメチルフェニル２．　３．　４− トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネー）（１８）及びメチ ル（４−ホルミルフェニル２，３．４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピ ラノシド）ウロネート

【１７）これらは、４　（実施例１）を得るために上述し た方法により１６　（１，２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から得られる。溶出液として ヘキサン／エチルアセテート（２：　１　ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルにおける 残留物のクロマトグラフィーは、いくらかの出発物質１６（１００ｍｇ）、＋８ 　（６５０ｍｇ１３８％）さらに１７　（２００ｍｇ、１２％）を分離すること を可能にする。 −化合物　１１ｉ１：　Ｃ，。九、０．、、Ｍ　−４４０，、Ｍ、ｐ、−１３４ −１３６’Ｃ−［ａ］、”　−−４５°　（ｃ　Ｏ，５５，ＣＨＣｌ、）、　Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）：３５５６　ａｍ−”　（ＯＨ）、１７５８　ｃｒ＋！−”　（Ｃ Ｏｌ、”ｔｉ　ＮＭＲ（９０Ｍ）Ｉｚ。 ＣＤＣｌ、）：　６　ｐｐｍ：　Ｌ９６　（ｇ、９Ｈ）、３．６３　（ｓ、３Ｈ ）、コ、９６−４．２０（１ｍ、２Ｈ）、４．ｓコ　（ｓ、２Ｈ）、４．９６− ５．３３　（！ｌ、４Ｈ）、７．２０　ａｎｄ　６．８６（ＡＢ、　４１１）、 ＫＳ　（Ｄ工Ｃ／ＮＨ，）：　！ｌ／Ｚ：　４５Ｂ　（ＭＩＮＩ、）”。 −化合物　１７：’Ｃ，。Ｈ，、Ｏ，Ｌ、Ｍ　−４３８＋Ｍ、ｐ、＝１７０−１ ７２６Ｃ，［ａ］、１ＩＯ−−３１°（ｃ　Ｏ，９５，ＣＨＣｌ、）、ＩＲ（Ｃ ＤＣＩ、）＝１７５８　（：！１１−λ　（Ｃ（）、ａｓｔａｒ）、１６９８　 ｃｍ−Ｌ　（Ｃ＋ぺ）、ＰｈＣＨＯ）、’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、 ）＝　６　Ｐｐ！＋Ｉ：　２．１２　（ｓ、　９Ｈ）、　コ、７２　（Ｓｔ　コ ａＬ４．２１−４．３９　（ｍ、　ＩＨ）、５．３０−５．５６　（！ｌ、４Ｈ ）、７．０７−８．０３　（ｄｄ。 ４Ｈ）、　９．９１　（ｓ、　ＩＨ）、ＭＳ５（ＤｘＣ／ＮＨ，）：　ｒｒｒ／ ｚ：　４５６　（ＭＩＮＩ、）”。 ３）２．５−ジオキソピロリジン−１−イル　４−（メチル（２，３，４−トリ ー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）ベンジルカルボネー ト（１９）製造： 無水メチレンクロリド（４ｍｌ）中、１８　（１７０ｍｇ＝　０゜３９ｍｍｏｌ ）とトリエチルアミン（５４μｌ、０．３９ｍｍｏ１）の溶液とをアルゴン下、 アセトニトリル８ｍｌ中のＤＳＣ（１９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏ　］）に滴下す る。２４時間、室温での攪拌後、媒体を濾過し、ろ液を乾燥状態に濃縮する。 生成物１９が無色シロップ状で得られる（１１７ｍｇ、５２％）。 ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）＝　６　ｐｐｍ＝　２．０８　（ｓ、　９ １り、　２．５＋２　（ｓ、　４Ｈ）。 ３．７３　Ｃｓｔ　コＨ）、４．２４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　−９）、５−１３−５ ．４４　（ｍ、６Ｈ）。 ６．９６−７．４４　（ｍ、　４Ｈ）、ＭＳ　（ＭＣ／Ｎ’Ｈ，）＋　ｍ／ｚ： 　５９９　（ＭＩＮＩ、）”。 ４）Ｎ−（４−（メチル（２，３，４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピ ラノシル）ウロネート）ペンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（２０） 製造； ６及び１３（実施例１及び２）を得るために述べられた方法による（収率ニア０ ％）。 化合物２０：アモルファス生成物、Ｃ，、Ｈ３，Ｎｏ！！。 Ｍ　馴　９９コ＋　【Ｃ１，：、コＯ冒　＋１１２”　（ｃ　Ｏ，０６，ＣＭＣ Ｉ、）、　工ＨＮＭＲ（２５０ＫＨｚ、　ＣＤＣｌ、）：　６　ｐｐｍ＝　Ｌｊ ２　（ｄ、　コＨ，Ｊ　ｍ　６　Ｈｚ）、　１．７４　（ｓ。 ＩＨ）、　１７７　ａｎｄ　１．９５　（ＡＢ、　２Ｈ，Ｊ−５，Ｊ’　−１２ １，２，０７（３ｇ。 ９Ｈ）、　２．１２−２＋３８　（八Ｂ、　２Ｈ）、　２．４４　（ｓ、　コＨ ）、　２．９７　ａｎｄ　３．２６（λＢ、　１Ｍ、Ｊ　−２０）、　３．７０ 　（ｍ、　ＩＭ）、　３．７３　（ｓ、　コＨ）、３．９２（ｂｒｏａｄ　ｓ、 　ＬＨ）、　４．１２　（ｓ、　３Ｈ）、　４．１９　（ｍ、　ＩＨ）、　５． ００　（ｓ。 ２１１）、　５．１４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　−７）、　５．６８　（ｄｄ、　Ｊ 請３．．７１　、７．１）り。 ５．５３　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　３．５）、　６．９８　ａｎｄ　７．２８　 （ＡＩＤ、　４Ｈ，Ｊ　−８）。 ７．４コ　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　−８）、７．８３　（ｔ、ＩＨ，Ｊ　−Ｊ’　−８ ）、８．０７　（ｄ。 ＬＨ＋　Ｊ　−８Ｌ　１コ、コ］　ａｎｄ　１４．００　（２ｇ、２Ｈ）、　Ｍ Ｓ　（Ｆ入Ｂｌ＋　ｍ／ｚ：１０１６　（Ｍ＋Ｎａ）”。 ５）Ｎ−（４−（メチル（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）ベンジルオ キシカルボニル〕ダウノルビシン（２１）ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨと２０との処理 による（参照ニア及び１４の製造、実施例１及び２、収率ニア８％）。 赤色シロップ、Ｃ，！Ｈ，，ＮＯ□、Ｍ＝８６７、〔α〕。′。＝＋１４０°　 （ｃ　Ｏ，０２，ＣＨ２０Ｈ）　、ＭＳ　（２５２ＣＦＰＤ）：ｍ／ｚ　：　８ ９０　（Ｍ＋Ｎａ）”８）Ｎ−（４−ヒドロキシベンジルオキシカルボニル）ダ ウノルビシンβ−Ｄ−グルクトニド（２２）化合物２１　（２，７ｍｇ）をＭｅ ＯＨ０，２ｍｌに溶解し、その溶液を３時間、室温にて酸化バリウムの存在下攪 拌する。 次いで、媒体を、アンバーライトＩＲ５０Ｈ”樹脂の添加により中和し、濾過し た後、減圧下濃縮する。１．８ｍｇの純粋２２が、Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｅ　ｔ　＊ 　Ｏ／ヘキサン混合液において、沈殿により分離する。 Ｃ＜＋Ｈ４＊Ｎ０１ｅ、　Ｍ＝　８５３、　［α］　ｏ　”＝　＋　２°　（ｃ 　０６０６、ＭｅＯＨ）。 実施例４　：Ｎ−（２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−ウロニックアシッド） ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（２７ｃ）の合成 反応式■に基づき、ジー・エヌ・ボレンバックら（Ｇ、　Ｎ、　ＢＯＬＬＥＮＢ ＡＣＫ　ＥＴ　ＡＬ、、ＸＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９５５．７７、３ ３１０）に記載されているメチル（２−メチルフェニル２．　３．　４−）ジー ０−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネートから得られたメチル（２ −ブロモメチルフェニル２．　３．　４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコ ピラノシド）ウロネート２３を生成物２４（及び／又は生成物２５）に変換させ 、さらに生成物２４を生成物２６に変換する。 この場合、アンスラサイクリンのアームに結合するために、カーボネート２６を 商業的に入手しうる４−ニトロフェニルクロロホルマートにより製造する。 続いて、化合物２７ｃ（所望のプロドラッグ）を、実施例１．２及び３に記載さ れたように得る。 ｌ）メチル（２−ブロモメチルフェニル２．　３．　４−トリー〇−アセチルー β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネー）（２３）製造： ２５ｍ１のＣＣ１，中、メチル（２−メチルフェニル２，３゜４−トリー〇−ア セチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート（９４０ｍｇ、２．２ｍｍｏ　 ］）（］参照ニジーエヌ・ポレンバック（Ｇ、Ｎ、ＢＯＬＬＥＮＢＡＣＫ）　Ｊ 、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　７７、３３１０−３３１５、１９５５　）　、 ＮＢＳ　（５０９ｍｇ、２．８６ｍｍｏ　Ｉ）及び５２ｍｇの過酸化ベンゾイル の溶液を１２時間還流する。通常の抽出及びシリカのカラムにおける精製の後、 ８８０ｍｇの２３を分離する（８０％）。 −化合物　２コニ　Ｃ，。Ｈ，、Ｂｒ０１゜、Ｍ　−５０３，Ｌｌ（ＮＭＲ（２ ００ＫＨｚ、ＣＤＣ１，）：　６　ｐｐ＋ｍ：　２．０５　（ｓ、コＨ）、　２ ．０７　（ｓ、３Ｈ）。 ２．１　（Ｓ、３Ｈ３，３，７４（ｓ、ＩＨ）、４．１９　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　− ９Ｈｚ）。 ４．３５　ａｎｄ　４．６５　（２ｄ、　ＣＨ２，Ｊ　＝　１２　Ｈｚｌ、　５ ＋２３　（ｍ、　ＬＭ）、　５．３＋３（”ｒ　コＨ）、７．０５　（ｍ、２Ｈ ）、７．コ２　（ｍ、２Ｍ）。 ２）メチル（２−ヒドロキシメチルフェニル２，３．４−１リー〇−アセチル− β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート（２４）及びメチル（２−ホルミルフェ ニル２，３，４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート 製造： １４ｍ１のアセトン／水（５０１５０）溶液における臭素化された誘導体２３　 （６９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、６３１ｍｇ　（３，７ｍｍ ｏ　ｌ）のＡ　ｇ　Ｎ　Ｏｓの存在下攪拌する。濾過及び通常の抽出の後、８０ ｍｇのアルデヒド２５（１３％）及び３４０ｍｇのアルコール２４（５６％）を シリカゲルクロマトグラフィーにより分離する。 ２４の特性：　ＣｓｓＨ＊−０＋＋、　Ｍ＝　４４０Ｍ、ｐ、−１３−１４７’ ｃ、　［ａ］、コ’　−−２６°　（ｃ　Ｏ，９，ＣＭＣＩ、）、　Ｎ）ＩＲ（ ２００ＦｒＨｚ、ＣＤＣ１，）：　２．０５　（ｓ、コＫＬ　２．０７　Ｃｓｔ 　コＨＬ　２”Ｉ　Ｃ”ｒコＨ１，：１．７２　（ｓ、　３Ｍ）、４．１コ　（ ｄ、Ｊ　ｓｓ　９　Ｈｚ、Ｈ−５）、４．４８　ａｎｄ４．７７　（２ｄ、　Ｊ 　＝　１２．５　Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．１５　（ｄ、　Ｊ　−７，２Ｈｚ、　 ＬＭ）。 ５．３５　（ｍ、コＨ）、７．０２　（ｄ、Ｊ　−８Ｈｚ、ＩＨ）、７．１１　 （ｔ、Ｊ　−７，２Ｈｚ、　ＩＭ）、　７．２９　（ｄ、　Ｊ　ｍ　６．Ｂ　Ｈ ｚ、　１Ｍ）、　７．３４　（ｔ、　Ｊ　ｍ　７．４　Ｈｚ。 ＩＨ）　ｐＰ！１１＋　工Ｒ（ＣＭ、ｌＣ１，）：　３５４０．　３０コ０．　 ２９６０．　１７６０．　１６０５゜１５９０、　１４９０．　１４５５．　１ ４４０．　１コア５．　１２２５．　１１４０．　１０９０．　１０７５゜１０ ４０　ｃｍ−λ、　ＳＭ　ＴＦＡＢ　）　ｍ／ｚ　：　４６３　（Ｍ＋Ｎａｌ” 。 −化合物　２５：　Ｃ，。Ｈ，、Ｏ，、、Ｍ　＋ｍ　４３８．　１ＨＮＭＲ（２ ００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）：　５　ｐｐｍ＝　２．０８　（ｓ、　９）！１． ３．７５　（ｓ、　３Ｈ１゜４．２５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　諺　９　Ｈｚ）、５． ３４　（！１１．　４Ｈ）、７．１５　（ｔ、ＬＨ，Ｊ　−８，６Ｈ２）、７． ２５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　−７，３Ｈｚ）、７．５１１　（ｔ、ＩＨ，Ｊ　−７Ｈ ｚ）、７．２６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ　−７，６Ｈｚ）、１０．コ４　（ｓ、ＩＨ） 。 ３）４−ニトロフェニル　２−（メチル（２，３，４−トリー〇−アセチルーβ −Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）ベンジルカーボネート（２６） 製造： ０．０２１ｍ１のピリジン及び０．２ｍｌのエチルアセテートにおける２４　（ ３３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を１２時間、室温にて４６ｍｇ　（０， ２２ｍｍｏ　１）のバラニトロフェニルクロロホルマートの存在下、攪拌する。 濾過及び溶媒の蒸発後、シリカプレートにおける精製で４５ｍｇ（定量的収量） の２６を得る。 ＣＨＣｌ、）：　５　ｐｐｔａ：　２．０７　（ｓ、９Ｈ）、３．７４　（ｓ、 コＨ）、４．２４　（ｂｒｏａｄｄ、Ｊ　ｍ　８＋ｓ　Ｈｚ、Ｈ−５）、５．３ 　（！１１．　６Ｈ）、７．１０　（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、　４Ｈ）、　 ８．２７　（ｄ、　Ｊ　−９Ｈｚ、　２Ｈ）。 ４）Ｎ−（２−（メチル（２，３，４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピ ラノシル）ウロネート）ベンジルカルボニル〕ダウノルビシン（２７ａ） 製造： ０．１ｍｇのＤＭＦ中、ダウノルビシン（１５，８ｍｇ、０゜０３ｍｍｏ　ｌ） 　、グリコシド２６（１，１当量、１９．８ｍｇ）及びＥｔｓ　Ｎ　（３，６ｍ ｇ、１．２当量）の溶液を１２時間攪拌する。通常の抽出後、シリカプレートに おける精製で２０ｍｇ（６７％）の２７を得る。 化合物２７　ａ　：　Ｃ４１ＨＩＩＮＯ！１１＋３１　（ｄ、コＨ，Ｊ　−６， ４Ｈｚ）、２．０６　（ｓ、６Ｈ）、２．０９　（ｓ、３Ｈ）。 ２．４２　（ｓ、　３Ｈ）、　２．９１　ａｎｄ　３．２４　（２ｄ、　Ｊ　− １９Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．６０７．７７　（ｔ、Ｊ　−７，４Ｈｚ、１２（） 、８．０３　（ｄ、、Ｔ　ｍ　７．４　Ｈｚ、ＩＨ）。 １コ、２４　（ｓ、ＬＨ）、１２．５７　（ｓ、ＬＨ）、　Ｍ５＝　［Ｍ＋Ｋ］ ’−＝　１０３２＋５）Ｎ−（２−（メチル（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロ ネート）ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（２７ｂ）製造； ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（参照ニア及び１４の製造、実施例１及び２）での２７ａ の処理による。赤色固体。 Ｃ４ｘＨ４ｓＯ＋ｓＮＳＭ＝８６７゜ ６）Ｎ−（２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロニックアシッド）ベンジルオ キシカルボニル〕ダウノルビシン（２７ｃ）製造： ＢａＯ又はＫＩ　ＣＯ２（参照：実施例３での２２の製造）との２７ｂの処理に よる。赤色固体。 Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，、、Ｍ＝８５３゜ 実施例５：Ｎ−（２−ヒドロキシベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（ ３２）の合成 反応式Ｖに基づいて、誘導体３２は、誘導体２８（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシベンズアルデヒド）をＮａＢＨ，の存在下、還元して化合物２９ を得、これを４−二トロフェニルク口口フォルマートで活性化して化合物３０を 得、次いでこれをＫＦとともにダウノルビシンで濃縮することによって合成する か、あるいはα−ガラクトシダーゼで生成物１４（実施例２参照）を酵素加水分 解することによって得られる。 １）Ｎ−（２−ヒドロキシベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（３２） ａ）１４の酵素加水分解： 化合物１４（１ｍｇ）を０．０２ｍ１のＤＭＦに溶解する。 次いで、蒸留水における１ｍｇの１００ｍＭヘペス溶液を添加する。α−ガラク トシダーゼ（２Ｕ、ＥＣ３，２，１，２２゜シグマ、ｎ’Ｇ−８５０７）の添加 の後、反応混合液を２時間、３５°Ｃにて攪拌する。加水分解及び抽出の後、定 量的収量で化合物３２を得る。 ｂ）３１の加水分解： シリル化された誘導体３１　（２ｍｇ、０．００２５ｍｍ。 ｌ）をＴＨＦ　（０，１ｍ１）に溶解する。次いで、０．２ｍｇのＫＨ（０，１ ｇ／ｍＩｆｆ）水溶液を添加する。室温での１２時間後、通常の抽出で３２を得 る。 ３２の特性：　Ｃｓ　ｓ　Ｈ２ｓ　Ｎ　Ｏ、ｓ、Ｍ＝６７７゜工ＨＮＭＲ（２０ ０ＭＩＨｚ、ＣＤＣ１，）：　ｓ　ｐｐｍ：　１２６　（ｄ、Ｊ　−６Ｈｚ、コ Ｈ）。 ２．４２　（ｓ、ＩＨ）、２．８９　（ｄ、Ｊ　−２０Ｈｚ、ＬＨ）、コ、２４ 　（ｄ、、Ｔ　−２０Ｈｚ、ＬＨ）、３．６１　（ｓ、ＩＨ）、４．ｏ７　（ｓ 、コＨ）、４．４３　（ｓ、ＩＨＩ、５．００（ｓ、　２Ｍ）、　５．２８　（ ｂｒｏａｄ　ｓ、　ＩＨ）、　５．４７　（ｄ、　Ｊ　ｗ　２　Ｈｚ、　ＬＨ） 。 ６．７−７．３　（ｍ、４Ｈ）、７．４０　（ｄ、Ｊ　＝　８　）１ｚ、ＬＭ） 、７．８０　（セ、Ｊ−８Ｈｚ、　ＩＨ）、　８．００　（ｄ、　Ｊ　−８Ｈｚ 、　ＬＭ）、　８．７８　（ｓ、　ＡＨ３，１３，２７（ｓ、　ＬＭ）、　１３ ．９６　（ｓ、　ＩＨ）。 生成物３２は糖とともに有効に縮合し、生成物２７ａ、２７ｂ又は２７ｃを得る ことができる。 ２）２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズアルデヒド（２８） 製造： ＤＭＦにおける２−ヒロドキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ、０．４４ｍ１． ４．０９ｍｍｏ　Ｉ）　、イミダゾール（６８５ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジ メチルシリルクロライド（６８０ｍｇ）の溶液を２４時間、室温にて攪拌する。 加水分解及び通常の抽出の後、クロマトグラフィーで２８　（８９０ｍｇ。 ９３％）を得る。 ３）２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジル　アルコール（２９） 製造； ＮａＢＨ，（２８ｍｇ）を含有するメタノール（５，５ｍ１）における２Ｂ　（ ２００ｍｇ）の溶液を１時間、室温にて攪拌する。加水分解及び通常の抽出の後 、２９　（１４０ｍｇ、６８％）を得る。 −化１勿　２９：　Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，ＳＬ、　Ｍ　−２３８，ＡＨＮＮＲ（２０ ０ｙｒＨｚ、　ＣＤＣ１，）：　６　ｐｐｍ＝　０．３０　（ｓ、　６Ｍ）、　 １．０６　（ｓ、　９Ｈ）。 ２−６７　（８，ＩＭ）、　４．７０　（Ｓ、　２Ｈ）、　６．８６　（ｄ、　 Ｊ　−ｓ　Ｈｚ、　ＬＭ）。 ４）Ｎ−ニトロフェニル　２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベン ジルカーボネート（３０）製造； アルコール２９　（１３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（０，８２ｍ １）に溶解する。次いで、ピリジン（０，０８１ｍ１）を添加した後、４−ニト ロフェニルク口口ホルマー）（２７５ｍｌ、２．４当量）を加える。室温での一 晩後、溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィーでカーボネー）３０　 （２０６ｍｇ、９１％）を得る。 ３０の特性：Ｃ１＠Ｈ□Ｎｏｔ　Ｓ　ｉ　、　Ｍ＝　４０３゜’）Ｉ　ＮＸＲ（ ２０ｏ　Ｍ）Ｉｚ、ＣＤＣ１，）：　６　ＰＰＩｍ：　０．２７　（ｓ、６ｉ’ ｒ）、１．０３　（ｍｅＪ９Ｈ）、５．３２　（Ｓ、２Ｈ）、６．８６　（ｄ、 Ｊ　−８Ｈｚ、ＬＭ）、６．９６　（セ、Ｊ　ｍ８　Ｈｚ、ＩＨ）、７．１−７ ．５　（ｍ、４Ｍ）、８．２１　（（１，Ｊ　−８Ｈｚ、２Ｈ）。 ５）Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルオキシカル ボニルツーダウノルビシン（３１）製造； ＤＭＦ　（０，１ｍ１）中、３０　（８，３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏ　］）　、 ダウノルビシン（９，６ｍｇ、０．０１８ｍｍ。 ｌ）及びトリエチルアミン（０，００３ｍ１）の溶液を４時間、室温にて攪拌す る。通常の抽出の後、クロマトグラフィで３１（６ｍｇ、４１％）及び３２　（ ４，５ｍｇ、３６％）−を分離することができる。 −化合物、３１：　Ｃ４工Ｍ、、ＮｏＬ、Ｓｉ＋Ｍ讃７９１．　工ＨＮＸＲ（２ ００ＫＨｌ、　ＣＤＣｌ、）：　６　ｐｐｍ：　０．２０　（ｓｌ、　６１）、 　０．９６　（ｓ、　９８）。 １、コｏ　（ｄ、Ｊ　ｍ　６　Ｈｚ、ＬＨ）、２．４２　（ｓ、コＨ）、２．９ 　（ｍ、２Ｈ）、コ、２４（ｄ、Ｊ　ｍ　２０　Ｈｚ、１１り、３．６５　（ｂ ｒｏａｄ　ｓ、ＬＭ）、３．９０　（ｂｒｏａｄ　ｓ。 ＩＨ）、４．０９　（ｓ、コＨ）、４．４８　（ｓ、ＬＭ）、５．０６　（ｓ、 ２１１）、５．２８　（ｓ。 ＬＨ）、　５．５２　（ｄ、　Ｊ　＃　２　［２，ＬＨ）、　６．８−７．０　 （ｍ、　４Ｈ）、　７．４２　（ｄ。 Ｊ−８Ｈｚ、　Ｌｕ１ｌ）、　７．ＥＩＯ（”＋　Ｊ　−１８Ｈｚ、　ＬＨ）、 　８．ｏ：Ｉ　（ａ、　Ｊ　＝　８Ｈｚ、ＬＨ）、ｌコ、コ１　（ｓ、ＬＨ）、 １４．０　（ｓ、工Ｈ）。 実施例６　：Ｎ−（４−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ベンジルオキシカルボニ ル〕ダウノルビシン（３７）の合成反応式■に基づき、相輸送触媒を用いてパー アセチル−α−Ｄ−グルコースをｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドと縮合し、上 記の実施例１．２．３．４又は５によって、グリコシド３３を化合物３７に変換 する。 １）４−ホルミルフェニル　２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーβ −Ｄ−ガラクトピラノシド（３３）製造； ２、　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ブロモグルコース（２ ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を２０ｍ１のクロロホルムに溶解する。あらかじめ１．２ ５Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）溶液に溶解した、ｐ−ヒドロキシベンズアル デヒド（５８５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びベンジルトリエチルアンモニウム　 ブロマイド（１，１ｇ）を上記溶液に添加し、反応媒体を２４時間還流する。抽 出を５０ｍ１の水で行う。得られた有機相をＩＮのＮａＯＨ溶液（２Ｘ５０ｍｌ ）、ＨＣＩ溶液（ｌＮ）次いで水で洗浄し、乾燥し、乾燥状態に濃縮する。次い で、粗生成物をエタノールから再結晶し、３３　（０，５ｇ、２３％）を得る。 化合物３３ニ ア＋１５　ａｎｄ　７．＄１９　（ＡＥ、　４Ｈ，Ｊ　ｗ１１２　Ｈｚ）、　９ ．９６　（ｔｓ、　Ｉり、［５（じ工Ｃ）ｔ　ｓ９ｚ　４７Ｑ　（Ｍ＋にＨ４） ４・２）４−ヒドロキシメチルフェニル　２．　３．　４．　６−チトラー〇− アセチルーβ−Ｄ−ガラクトピラノシド（３４）製造： これは、ｌＯから１１を製造する方法（実施例２参照）により３３から得、エタ ノールから再結晶する（収率：９２％）。 −化合物　コＵ　Ｃ，、ち、０□工、Ｍ　＃　４５４．　Ｍ−Ｐ−−１０２−１ ０３’Ｃ，［ａ］、”　−−１８’″（ｃ　Ｏ，５，ＣＨＣｌ３）、ＩＲ（ＣＤ Ｃ１，）：１７５７　Ｃｒ工（ＣＯ，ａｓｔａｒｌ、ｘｉ（ＮＭＲ（２００ｍＺ 、　ＣＤＣｌ、）：　５ｐｐＨ：　１．９８−２．０３　（４１１，１２Ｈ，４ ０Ａ（：）、コ＋７５−３．８４　（ｍ、ＩＨ，）！−５）、　４．ＬＬ　（Ａ Ｂ、　Ｊ、、、、　−６Ｈ２，Ｈ−６ａ）、　４．５７　（Ｌ　ＬＭ、　ＯＨ） 。 ３）２．５−ジオキソピロリジン−１−イル　４−（２，３゜４．６−チトラー Ｏ−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ベンジルカーボネート（３５） 製造； 方法Ａ　：サクシニジルクロロホルマート（参照：５の製造、実施例１）での化 合物３４　（６１７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の活性化による。純粋生成物３５ （７８０ｍｇ、９５％）を得る。 方法Ｂ：ＤＳＣ（参照：１９の製造、実施例３）（収率：８４０）での化合物３ ４の活性化による。 −化合Ｉ勿１　コ５：　Ｃ５ａＨｓ＊’ｚｓ”　に　−５９５，に−ｐ−■１６ ４°Ｃ，［ａ］、ｓＯ−−１１１’　（Ｇ　Ｏ，０９，ＣＩ（Ｃ１，）、Ｄｉ　 （Ｐｕｒｌ＝　Ｌ７９Ｌニーλ　（Ｃ−０）、ｙ−ＨＮＭＲ（２００ＭＥｚ、　 ＣＤＣｌ、）：　Ｊ　ＰＰＩＩ：　２．０２　（軸。 １２１り、２＋７７　（８，４Ｈ）、コ、８１　（ｍ、１１（）、４＋１４　（ 八Ｂ、Ｊ　ｗａ　１２　Ｈｚ。 １１１）、４．２４　（λＢ、Ｊ　ｍ　５　Ｈち　Ｌｉり、５．０２−５．３１ 　（４６Ｋ）、６．９５−７、コ１　（八Ｂ、　Ｊ　−１２Ｈｚ、　４Ｈ）、　 ［５（ＤｘＣ／ＮＨ，）：　ｍ／ｚ：　６１コ（Ｍ十ｍ−）−０ ４）Ｎ−（４−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラ ノシル）−ベンジルオキシパルボニル〕ダウノルビシン（３６） 製造： ダウノルビシン（２ｏｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）（参照：６及び１３の製造：、 実施例１及び２）での化合物３５（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏ　１）の縮合によ る。純粋誘導体３６（２５ｍｇ、９０％）を赤色ラック状で分離する。 Ｃ３Ｉ−”　（Ｃ（））、”Ｈｋｎｍ　（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）：　６ 　ＰＰＩ：Ｌ２９　（ｄ。 コＨ，、Ｔ　−５１！ｚ）、１．７９　（ＡＢ、ＩＮ、Ｊ　ｍ　３．５　Ｈｚ） 、１．９１　（ＡＢ、１Ｆ！。 Ｊ、、ｗ　１４　Ｈｚ）、　２．０７　（４ｇ＋、　１２Ｈ）、　２．１５　（ Ａｌｌ、　ＬＩＥ、　Ｊ　−３，５Ｈｚ）、２．３５　（八Ｂ、ＩＪＩ、Ｊ　− Ｌ８　Ｈｚ）、２．５０　（ｓｓ、３１１）、２．９５　（ＡＢ。 ５）Ｎ−（４−（β−Ｄ−グルコピラノシル）ベンジルオキシカルボニル〕ダウ ノルビシン（３７） 製造； ＭｅＯＮａ　（触媒）／ＭｅＯＨと化合物３６（９１％）との反応により、３７ を赤色シロップ状で得る。 Ｃａ、ｌＮａ５％ａ”　Ｍ−８３９，［’ｌ♂Ｏ−＋２００”　（ＣＯ，００１ ゜ＣＭ、０）Ｉ）、ｌ　（ＫＢｒ）：　３４２２　ＣＦＩ１−λ（ＯＨ）、　１ ６１７　ｃｒｒｒ−λ（Ｃ−０１，Ｌｉ（Ｆ入Ｂ）：　ｍ／ｚ：　８コａ　（Ｍ ｉｌｌ−。 実施例７：Ｎ−（４−ヒドロキシルベンジルオキシ力ルポニ１　ル）ダウノルビ シン（３８）の製造：反応式■に従って、誘導体３８を合成するか又は実施例５ （誘導体３２）による酵素加水分解により製造する。 １）Ｎ−（４−ヒドロキシルベンジルオキシ力ルポニル〕ダウノルビシン（３８ ） 化合物３７（３ｍｇ、３．６８μｍｏｌ）をｐＨ５，５の酢酸ナトリウムの緩衝 液（０，４６ｍ１）に溶解し、酵素（２０μｌ、５Ｕのβ−Ｄ−グルコシダーゼ （４００μｌの水における２　０ｍｇのβ−Ｄ−グルコシダーゼ）と８０μｌの エタノール）の懸濁液を１５分間にわたって３７°Ｃで添加する。酵素反応を終 了させる。混合液を濾過し、溶媒を蒸発させ、次いで、残留物をＣＨｔ　ＣＬ　 ／ＣＨｉ　ＯＨ（９：　ｌｖ／ｖ）混合液によるシリカゲルでのクロマトグラフ ィに付す。純粋誘導体３８（１，５ｍｇ、６０％）を赤色シロップ液状で分離す る。 Ｃ□Ｈｓ　ｓ　ＯｌＮ、Ｍ＝６７６゜ 化合物３８は、他の糖（例えば、グルクロン酸誘導体）で有利に濃縮し、生成物 ２０．２１又は２２を得ることができる。 ２）４−ジメチル−ｔ−へキシルシリルオキシベンジルアルコール（３９） イミダゾール２．　８　ｇ　（４１，２ｍｍ゛ｏ　１）を２５ｍ１の無水ＤＭＦ における４−ヒドロキシベンジルアルコール（２，５５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ） 溶液に添加する。混合液を室温にて透明溶液が得られるまで攪拌し、次いでアル ゴン下、０°Ｃに冷却する。次いで、４．４ｍｌ　（２２，６ｍｍｏｌ）のｔ− へキシルジメチルシリルクロリドを添加する。４８時間、０°Ｃにて攪拌したの ち、有機相を水で洗浄し、Ｎａｔ　ＳＯ４で乾燥し、減圧下蒸発させて、ゴム状 の３９　（３，７ｇ、６８％）を得る。 Ｃ工、Ｈ，，０８ＩＳｉ＋　に　−２６６，４４，ＸＲ（ＣＤＣＩ、）：　３３ ０４　ＣＦＩ１−λ（ＯＨ）、　２９６０　ＣＨ１ｌ−１（ＣＨ）、ＩＨＮＫＲ （９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）：　５９ｉｎ：０．００　（ｓ、６Ｈ，ＣＨ，Ｓ ｉ）、ｏ、ｇコ　（ｄ、６Ｈ，ＣＩ、ＣＣ３ｉ、Ｊ　ｍ　５　１（ｚ）。 ０．８３　（ｄ、６Ｈ，ＣＨ，Ｃ３ｉ）、１．５０　（ｍ、ＩＨ，ＣＨＣ５ｉ） 、４．５０　（ｓ、２Ｈ。 Ｃ１１，Ｐｈ）、６．６７−７．０３　（八Ｂ、Ｊ、、−−６Ｈｚ、４Ｍ、Ｐｈ ）、　［５（ＤＩＣ）二ｍ／ｚ：　２１１４　（Ｍｉｌｌ、）”。 ３）２．５−ジオキソピロリジン−１−イル　４−ジメチル−ｔ−へキシルシリ ルオキシベンジルカーボネート（４０）１．８５ｇ　（１０ｍｍｏｌ）の化合物 ３５及び０．８ｍｌピリジンを無水酢酸エチル（５０ｍｌ）におけるＤＳＣ（１ ，３９ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液に添加する。２４時間、室温にて攪拌したのち、混 合液を濾過し、ろ液を減圧下濃縮し、ゴム状の４０を得る（１．８４ｇ、９１％ ）。 Ｃ，。Ｈ，、Ｏ，ＳｉＮ、Ｍ　ＩＩＩ　４０７．５２．　ＸＲ（ＣＤＣ１，）： 　２９６１ｃｒｙ”　（ＣＢ）、１２９６　ｃ＋＋ｒＬ　（Ｃｏ）、ＡＨＮＭＲ （９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）：　ＥｐＦＩ：　０．００　（ｓ、　６Ｈ，ＣＨ ，Ｓｉ）、　０．８０　（ｄ、　６１’ｌ、　ＣＩ’！、ＣＣ５１，Ｊ　−５Ｈ ｚ）、０．８０　（ｓ、６Ｍ、（Ｊ！、Ｃ３ｉ）、１．５０　（＋ｍ、　１１１ ．　ＣＨＣ５１１，２，７コ（ｓ、　４Ｈ，ＣＭ、ＩＧｏ）、　４．５７　（ｓ 、　２Ｈ，Ｃ）Ｉ、Ｐｈ）、　７．１６　（届、　４Ｈ，Ｐｈ。 Ｊ　−６Ｈｚ）、　ＭＳ　（ＤＩＣ）：　ｍ／ｚ：　４２５　（Ｍｉｌｌ、）＝ 。 ４）Ｎ−（４−（ジメチル−ｔ−へキシルシリルオキシ）ベンジルオキシカルボ ニル〕ダウノルビシン（４１）トリエチルアミン７６、ｃｚｌ　（０，７３ｍｍ ｏｌ）を、０．４ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した４０　（２９ｍｇ、０．０７３ｍ ｍｏｆ）及びダウノルビシン（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加 し、５分間、室温にて攪拌したのち、酢酸エチルで抽出する。得られた溶液を塩 化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで、ＮａｔＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮 する。４１（２４ｍｇ、７０％）が赤色シロップ状で分離する。 Ｃ，、Ｈ，、ＳｉＮ＋　Ｍ　−８１９，［ａ］♂ｏ　雪　＋５３”　（ｃ　Ｏ， ０３゜ＣＨＣｌ、］、ＩＲ（ＣＤＣ１，）：　３５９７−３４３９　ＣＩ！ｌ− ”　（ＯＦＩ）、２９６０　ｃｒｎ−”（ＣＦＩ）、　１７６２　ａｍ−エ（Ｃ Ｏ）、工ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）＝　ｌ　ＰＦＩ！０．００　 （ｍ、　６Ｈ，ＣＭ、ＳＬ）、　０．８２　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ　−５Ｈｚ）、　 Ｏ４０（ｓ。 ６Ｈ）、１．２７　（ｄ、コＨ，Ｊ　ｍ　６　Ｈｚ）、１．６２　（ｍ、コＨ） 、２．３６　（ｓ。 コＦｌ）、２．８９　ａｎｄ　３．２０　（八Ｂ、２Ｈ，Ｊ　ｍ　６　Ｈｚ）、 ３．９３　（ｓ、１１）。 ４．０４　（ｊ　コＨ）、４．２０　（Ｉｌｔ、ＩＨ）、４．４０　（町　ＩＪ り、４．６２　（ｓ、２１り。 ５．５２　（ｓ、　ＬＭ）、　５．３コ（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−コＨｚ）、　５．４ ９　（ｄｄ、　１Ｍ、　Ｊ　−２、Ｊ’　＜　０．５　Ｈｚ）、６．９５　ａｎ ｄ　７．１９　（入Ｂ、４Ｈ，，７−コ　Ｈｚ）、７．３４（ｄ、Ｌ）ｆ、Ｊ　 ｍ　９　１（ｚ）、７．７８　（ｔ、ＩＨ，Ｊ　ａｈ　Ｊ’　ｍ　９　Ｈｚ）、 ８．００（ｄ、１Ｈ，Ｊ　−９Ｈｚ）＋　ＭＳ　（ＤＩＣ）：　ｍ／ｚ：　８コ ア　（Ｍｉｌｌ、）”。 実施例８　：Ｎ−（２−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−二トロペンジル オキシ力ルボニル〕ダウノルビシン（４８ｂ）及びＮ−（２−（α−Ｄ−ガラク トピラノシル）−５−二トロペンジルオキシカルボニル〕　ドキソルビシン（４ ９ｂ）の合成反応式■に基づいて、５−ニトロ−〇−クレゾールをパーアセチル −Ｄ−ガラクトースで、Ｓ　ｎ　Ｃ１ａ−触媒下でのグリコシド化で誘導体４２ を得る。 ＮＢＳのＣＣ１，溶液を用いるベンジルブロム化で４３及び４４の混合物を得る 。 二叉素化誘導体４４の加水分解でアルデヒド４５が得られ、それはＮ　ａ　Ｂ　 Ｈ４で誘導体４６に還元することができる。よって、誘導体４３の加水分解で４ ５及び４６の混合物が得られる。 ４−二口トフェニルホルマートを誘導体４６を活性化するために用い、４７とダ ウノルビシン及びドキソルビシンとのカップリングで、誘導体４８ａ及び４９ａ がそれぞれ得られる。 １）２−メチル−４−二トロフェニル　２．　３．　４．　６−チトラー○−ア セチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（４２）Ｓ　ｎ　Ｃ１４（０、６ｍ　ｌ　 ）を２−メチル−４−二トロフェノール〔参照ニジニー・ニス・アンダーソン及 びケー・シー・ブラウン（Ｊ、Ｓ、ＡＮＤＥＲＳＯＮ　ＡＮＤ　Ｋ、Ｃ，ＢＲＯ ＷＮ）　、　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍａ＋ｕｎ。 、１３．２３３−２３６．１９８３）　）及び１．　２．　３．　４．　６−ペ ンタ−〇−アセチルーβ−Ｄ−ガラクトース（Ｉｇ、２．５６ｍｍ。 ｌ）の溶液にゆっくり添加し、室温で保持する。次いで、反応混合液を窒素下、 １２時間、６０°Ｃにて攪拌する。氷水中での加水分解の後、ＣＨ＊Ｃ１ｔで抽 出し、続いて、炭酸水素ナトリウム、次いで水で洗浄し、４２を得、次いで、シ リカゲルク＋４８４”　（ｃ　Ｏ＋５６．　ＣｌＩＣ１つ）、工Ｒ（Ｃ１ｌＩＣ １，）！　コ０３０．　２９６０．　２９２５゜２８６０．　１７４５．　Ｃ５ ８０，１５２０，１４９０，１３７Ｇ、　１コ４５．　１２２０　Ｏｌｌ−λ。 ＬＭ　ＮＫＲ（２００Ｍ！！ｚ、ＣＤＣＩ、ＩＣ’　ｐｐｍ”　１．９’　Ｃ” ｐ　コＨ）、２−０５　（ｓ。 コＩＩ）、２．０９　（ｓ、３１（）、２．１９　（ｓ、コｉり、２．３６　（ ｓ、　コＨ）、４．ｉコ　（ｍ。 ２１１）、　４．２８　（ｒｌＩ、　ＩＨ）、　５．８５　（ｃｌ、　Ｊ　＝　 ４　）ｆｚ、　１り、　７．２１　（ｄ、　Ｊ　−９Ｈｚ、　ＩＨ）、　１３． １０　（ｓ、　ＩＨａｎｄ　ｄ、　Ｊ　ｓ＋　９　Ｆｉｘ、　ＬＭ）。 ２）２−ブロモメチル−４−二トロフェニル　２．　３．　４．　６−テトラ− ０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（４製造： ＮＢＳ　（１，５当量）／ＣＣ１，を用い４２から（参照：化合物２及び９の製 造、実施例１）、収率：５１％。 −・化合物　４３：　Ｃ，、Ｈ，ｌ４ＢｒＮＯ，、、Ｍ　ｗａ　５６２．　λＨ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）：　６　ｐｐｍ＝　１．９６　（ｓ、コ） り、　２．０６　（ｓ、ＩＨ）。 ２．１２　（ｓ、　３Ｈ）、　２．２０　（ｓ、　ＩＨ）、　４．Ｌ３　（ｍ、 　２Ｈ）、　４．３２　（ｔ、　Ｊ　＝６　Ｆｉｚ、　ＬＨ）、　４．５９　（ ＡＢ（１，Ｊ　−９Ｈｚ、　２Ｈ）、　５．３８（ｄｄ、　Ｊ　＝　１２ａｎｄ 　４　Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．５−５．８　（ｍ、　２Ｍ）、　５．９９　（ｄ 、　Ｊ　−４Ｈｚ、　ＬＨ）。 ７．２８　（ｄ、　Ｊ　−９Ｈｚ、　ＩＭ）、　８．２０　（ｄ、　Ｊ　−９Ｈ ｚ、　１１（）、　１１．２９（ｓ、　ＩＨ）。 ３）２−ジブロモメチル−４−二トロフェニル　２．　３．　４゜６−テトラ− ０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（４４）製造： ａ）ＮＢＳ　（１，５当量）／ＣＣ１，を用い４２から（収率：２７％）。 ｂ）ＮＢＳ　（４当量）／ＣＣ１，を用い４２から（収率：６０−９０％）。 −　化合物　４４：　Ｃ，ＩＪｌ、、Ｂｒ、Ｎｏ、、、Ｍ　ｍ　６４１−　Ｍ、 ｐ、−７０’Ｃ−［ａｌ、”　−＋１４３’　（ＣＯ，４７，ＣｌＩＣ１，）、 　ｒＲ（ＣＨＣｌ、）＝３０３０、　３０２０．　２９６０．　２９３０．　２ ８６０．　１７４５．　１６２０．　１５９Ｇ、１５２５゜１４８０、１４２５ ．　１３７０．　１コ４５．　１２２０．　１１コ０．　１１１０．　１０７５ ．　１０４０Ｃ！ｌ−λ、ｓ−Ｈｍ侃（２００１ＧＩｚ、Ｃｌ１．）＝　５．９ −：　１−９７　（ｓ、３■）。 ２．０６　（ｓ、コｆｌ）、２．１３　（ｓ、コＨ）、２．２０　（ｓ、コＨ） 、４．１３　（ｍ、２Ｈ）。 ４、コ１　（ｔ、Ｊ　ｍ　６　Ｈｚ、ＬＨ）、５．３−５．７　（ａ、コＨ）、 ５．９３　（ｄ、、７　−１４　Ｈｚ、ＬＨ）、７．０１　（ｓ、１１１）、７ ．２９　（ｄ、　Ｊ　−９１１２，１！り、Ｉｉ、２０（ｄ、Ｊ　＝　９　ａｚ ）、８．７５　（ｓ、１Ｂ）。 ４）２−ホルミル−４−二トロフェニル　２．　３．　４．　６−テトラ−０− アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（４５）製造： ａ）ＡｇＮＯｓを用い４３から（収率：１５％）。 ｂ）ＡｇＮＯｓを用い４４から（収率：８３％）。 −化合物　４５：　Ｃ，工ＨゎＮｏ、、、Ｍ　■　４９７．　Ｍ、ｐ＋　■１８ ０’Ｃ，［ａｌ、”　ｗｍ　＋９７’　（ｃ　２．　（ｍｃｌ、）、　工Ｒ（Ｃ ＨＣｌ、）：　３０コ０゜２９６０、２９３０．２８８０．２８６０．１７４５ ．１６９５．工６４５．１６１０．１５９０゜１５コ０．　１４８０．　１４コ Ｏ，ｌコア０．　１３４５．　１２２０．　１１８０．　１１２５．　１１１０ ゜１０７５．１０４５　ａｍ−ｓ−、ｓ−ＨＮ）０１　（２００Ｆｍｚ、　ＣＤ Ｃ１，）＝　６　ｐｐｍ＝　１．９８Ｃ”ｔ　コＨ）、２＋０５　（ｓ、ＩＫ） 、２．０８　（ｓ、３Ｍ）、２．２０　（ｓｓ、ＩＨ）、４．１３（ｍ、２Ｈ） 、４．３５　（ｔ、Ｊ　＝　６　Ｈｚ、ＩＨ）、５．３−５．６　（！ｌ、コ！ り、５．９９（ｄ、　Ｊ　−４Ｈｚ、　ＬＭ）、　７．４６　（ｄ、　Ｊ　−９ Ｈｚ、　ＬＨ）、　８’、４１　（ｄｄ。 Ｊ　ｍ　９　ａｎｄ　２　Ｈｚ、　ＩＨ）、　１０．５２　（１！、工Ｈ）＋５ ）２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル　２．　３．　４゜６−テトラ− ０−アセチル−α−ガラクトピラノシド（４６）製造： １１及び１８の製造；）。 ｂ）ＮａＢＨ，／ＴＨＦ／ＭｅＯＨを用い４５から（収率・７３％）。 −化合物：　４６：　Ｃ２ＬＨ！、Ｎｏ、、、Ｈ−４９９，Ｍ、ｐ、−１４０’ Ｃ，［α］、”　＋ｗ　＋１５２°　（ｃ　ｏ、４２．　ＣＤＣ１，）、　ＸＲ （ＣＤＣＩ、）：コツ００．　：１６００．　３０コ０．　２９７０．　２９４ ０．　２８６０．　１７５０．　１６３０．　１ｇ２５゜１５９５、１５ａ５． 　Ｃ３７０，ｌコ５０．　１２１０．　１１３０．　１１１０．　１０７５．　 １０３５Ｃ！１１−λ、　ＮＸＲ（２００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ、）：　６　ｐｐｍ ：　１９７　（ｇ、コＨ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．１０　（ｓ、コＨ）、 ２．１９　（Ｓ、コＨ）、４．１２　（ｍ、コＨ）、　４＋ココ（ｔ、Ｊ　−６ Ｈｚ、ＩＨ）、４．７１　（ｄ、Ｊ　−１４Ｈｚ、ＩＨ）、４．８９　（ｄ。 Ｊ−ｔ４　Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．３５−５．６　（ｍ、　３１）、　５＋８７ 　（ｄ、　Ｊ　−２Ｈｚ。 ＩＫＩ、　７．２８　（ｄ、　Ｊ　＝　９８Ｚ、　ＬＨ）、　８．１９　（ｄｄ 、　Ｊ　−９ａｎｄ　２　Ｈ２゜ＬＦＩＩ、８．コ２　（ｄ、Ｊ　−２Ｈｚ、Ｉ Ｈ）。 ６）４−ニトロフェニル　２−　（２，３，４，６−チトラー〇−アセチルーα −Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−ニトロペンジルカーボナー）（４７） 製造： ４６及びｐ−ニトロフェニルクロロフオルマートから（収率、５２％）。 −化合物１　４７：　Ｃ８１，１１，、Ｎ２０．、：　Ｍ　−６６４，１Ｈ）Ｊ ＭＲ（２００Ｍ１！Ｚ、　ＣＤＣｌ、）：　６　Ｐｉ！：　１９コ　（ｓ＋、　 ３Ｈ）、　２．０４　（ｓ、　コＨ）。 ２．０９　（ｓ、コＨ３，２，１９（ｓ、コＨ）、４．１２　（ｍ、２Ｈ）、４ ．３０　（ｔ、Ｊ　−６１（ｚ、ＩＨＩ、５．３−５．６　（ｍ、５Ｈ）、５． ９３　（ｄ、Ｊ　ｍ　４　Ｈｚ、１Ｂ）。 ７．３４　（ｄ、Ｊ　−９Ｈｚ、ＬＨ）、７．４４　（ｄ、Ｊ　−９Ｈｚ、ＬＭ ）、８．２−８．４（ｍ、４Ｈ）。 ７）Ｎ−（２−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピ ラノシル）−５−二トロペンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（４８ａ） 製造： ４７及びダウノルビシン（参照＝６の製造、実施例１）から、収率、３１％。 −化合物・　４８：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、ＩＯ，、、Ｍ　−１０５２＋　λＨＮＭ Ｒ（２００ＭＨ２，ＣＤＣｌ、）：　＆　ｐｐｍｌ：　Ｃ１１６（ｓ、コＨ）、 　２．０２　（ｓ、３１１）。 ２．０８　（ｓ、３Ｈ）、２．１４　（ｓ、３Ｆ［）、２．コ９　（ｓ、　コＨ ）、２．９４　（ｄ、、Ｔ　−２０Ｆｉｘ、ＩＢ）、コ＋２３　（ｄ、Ｊ　−２ ０Ｈｚ、ＩＨ）７　３．６０　（１ｇ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、５．０ ２　（ｄ、Ｊ　＝　１２　Ｈｚ、ＩＨ）、５．２１　（ｄ、Ｊ　Ｍ　１２　Ｈｚ 。 １！り、５．３−５．８　（！１１．　！（）、５．９３　（ｄ、Ｊ　＝　４　 Ｆｉｘ、ＬＨ）、７．１１１　（ｄ。 Ｈｚ、ＬＨ）、８．２６　（ｂｒｏａｄ　ｓ、ＩＨ）、１１コＯ（ｓ、ＬＨ）　 ａｎｄ　ｌコ、９９（！！、ＬＨ）。 ８）Ｎ−（２−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−ニトロベンジルオキシカ ルボニル〕ダウノルビシン（４８ｂ）製造； ＭｅＯＮａ（触媒）／ＭｅＯＨを用いて４８ａがら（収率：８３％）。 化合物４８ｂ：アモルファス、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，、、Ｍ＝８８４、Ｍ、Ｐ、 ＝１４０°Ｃ（分解）。 ９）Ｎ−（２−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピ ラノシル）−５−ニトロベンジルオキシカルボニル〕　ドキソルビシン（４９ａ ） 製造： ４７及びドキソルビシンから。収率：１３％。 −化合物　４９ａ：　Ｃ，、ＨｌｌｌＮ、Ｏｌｌ、、Ｍ　雪１０６８．　’Ｈ掛 侃（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）：　６　ｐｐｍ＝　ＩＪ６　（ｓ、　コＨ）、 　２．０１　（ｓ、　コＨ］。 ２．０９　（ｓ、コＨ）、２．１コ　Ｃｓｔ　コＦり、２−９９　（ｓ、ＬＥＥ ）、コ、０コ　（ｄ、Ｊ　−２０）１ｚ、ＩＨ）、３．２９　（ｄ、Ｊ　＝　２ ０　Ｈｚ、ＩＩり、４．１０　（ｓ、コＨ）、４．５９（Ｓ、ＬＭ）、　４．７ ４　（Ｓ、　ＩＨ）、　５．０７　（ｄ、　Ｊ　＝　１２　Ｈ２，ＩＭ）、　５ ．２２（ｄ、Ｊ　−１２Ｈ２，ＩＨ）、５．コー５．８　（ｍ、Ｈ）、５．９５ 　（ｄ、Ｊ　ｍ　４　Ｈｚ。 １１り、　７．１７　（ｄ、　Ｊ　−９Ｈｚ、　１１１）、　７．４０　（ｄ、 　Ｊ　−８Ｈｚ、　ｌ！り。 ７．８０　（ｔ、Ｊ　ｍ　８　Ｈｚ、ＬＨ）、８．０３　（ｄ、　Ｊ　−８Ｈｚ 、ＬＨ）、Ｃ１８（ｄｄ、Ｊ　ｗａ　９　ａｎｄ　２　Ｈｚ、１Ｉｉ）、８．２ ７　（ｂｒｏａｄ　ｓ、ＩＨ）、ｌコ＋２８　（ｓ。 １１り、ｉ４．ｏ　（ｓ、ＬＨ）。 １０）Ｎ−（２−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−二トロペンジルオキシ カルボニル〕　ドキソルビシン（４９ｂ）４９ａをＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨと処理 することによる（参照＝７及び１４の製造、実施例１及び２）。赤色固体。Ｃ， ，８４４Ｎ　１０ｍ　＋、Ｍ＝９００゜ 実施例９　：Ｎ−（２−（（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−ウロニックアシッ ド）−５−二トロペンジルオキシ力ルポニル〕ダウノルビシン（５４ｃ）の合成 反応式■に基づいて、メチル（バーアセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）ウ ロネートブロミドを、Ａｇｔ○の存在下、室温にて２−ヒドロキシ−５−二トロ ベンズアルデヒドで縮合する。グリコシド５１（収率：４６％）を誘導体５２（ ＮａＢＨ，／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ１収率、７０％）及び収率化７０％誘導体５２、 つまり５３（収率ニア３％）に変換し、ダウノルビシンと反応させ、誘導体５４ ａを得る（収率：６２％）。 １）メチル（２−ホルミル−４−二トロフェニル　２．　３．　４−トリー〇− アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネー製造： 酸化銀（１，３ｇ、５．６ｍｍｏ　１）を含有する２２ｍ１のアセロニトリル中 、メチル（２，３，４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ウロ ネートブロミド（１，４５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び２−ヒロドキシー５−ニ トロベンズアルデヒド（６０９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を４時間、室温 にて攪拌する。反応媒質を濾過した後、ろ液を蒸発させ、フラッシュクロマトグ ラフィーで８００ｍｇの５１を得る（収率：４６％）。 −化合物１５１：　Ｃ，。Ｈ８Ｉ、Ｎｏ、３．　Ｍ　−４８３０Ｍ、ｐ−ｗａ１ ７コーｉ７４”Ｃ−（ａｌ♂ロ　糟　−５２°　（ｃ　１．　ＣＭＣＩ、）、　 ＸＲ（ＣＭ、Ｃ１，）：３０６０、２９６０．１７５５．１６９０．１５９０． １５３０　ｃｍ−工、ＬＭ　ＮＭＲ（２００Ｋｌｌｚ、ＣＤＣ１，）：　＆　ｐ ｐｍ＝　２．０９　（ｓ、　９Ｈ）、　３．７３　（ｓ、　コＨ）、　４＋４０ （ｄ、Ｈ−５，Ｊ　−８，５Ｈｚ）、５．５　（ｍ、４Ｈ）、７．３２　（ｄ、 ＬＨ，Ｊ　−９，ＩＨ２）、　８．４２　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　９．１　ａ ｎｄ　３　Ｈｚｌ、　８．６７　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　−３Ｈｚ）　、　１０．３ １　（ｓ、　ＩＨＩ２）メチル（２−ヒドロキシメチル−４−ニトロフェニル　 ２゜３、　４−）リー０−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート（ ５２） 製造； ＮａＢＨ，／ＴＨＦ／ＭｅＯＨを用いて５１から（収率ニア０％）。 −化合物　５２：　Ｃ１ｌ１５Ｍ、、Ｎｏ、、、Ｍ　−４１１５，Ｍ−ｐ、−１ ３７−１４５’Ｃ，［ａ］、”　＝　−３４°　（ｃ　Ｏ，７，ＣＨＣｌ、）、 　ＩＲ（Ｃ１ｉ、Ｃ１，）：コ６００．　コ５７０．　コ０６０．　２９６０． 　１７５５．　１６２０．　１５９０．　１５２５．　０８５゜１４コ５．１コ ア０．１コ４０．　１２コ０．　１０７５．　１０４０．　９００　ＣＨ１１− ニーＬＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）：　６　１）Ｐ！１１：　２＋０ ７　（！Ｅ、　コＨ）、　２．０１１　（ｓ、　３Ｈ）。 ２．１０　（ｓ、コＨ）、２．９５　（ＯＨ）、　３．７２　（１ｍ、コＨ）、 　４．３０　（ｄ、Ｈ−５゜Ｊ　−８，７Ｆ！ｚ）、４．６１　ａｎｄ　４．７ ２　（入Ｂｑ、２Ｈ，Ｊ　−１３，８Ｈｚ）、５．３２（ｒｍ、　４Ｈ）、　７ ．０８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−９Ｈｚ）、　Ｌ１２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　−９ａ ｎｄ　Ｊ　−２−７Ｈｚ）、　８．２７　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　−２，７Ｈｚ）。 ＳＭ　（ＦＡＢ”　）ｍ／ｚ　：　５０８　（Ｍ＋Ｎａ）”３）４−ニトロフェ ニル　２−（メチル（２，３，４−）り一〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノ シル）クロネート−５−二トロペンジルカーボネート（５３） 製造： ５２及びパラニトロフェニルクロロホルマートから（収率ニア３％）。 −化合ｌ勿　５コニ　Ｃ２７ち、Ｎ、Ｏ，，６，に　厘　６３４．　Ｍ、ｐ、− １５４−１５５”Ｃ，［ｅｌ、”　−−３４，５°（ｃ　ｌ、　ＣＨＣｌ、）、 ＩＲ（ＣＨ，Ｃ１，）：２９６０、　２８ｇ０．　１７６０．　１６２０．　１ ５９５．　１５２５．　１４９０．　１３７０．　ｌコ４５゜１２コ０．　１２ １５．　１０１！０．　１０４０．　８６０　ｃｒｎ−１，工ＨＮＭＲ（２００ ＭＨｚ。 ＣＤＣ１，）：　６　ｐｐｍ＝　２．０８　ａｎｄ　２．０９　（２ｇ、　９Ｈ ）、　３．７４　（ｓ、　コＨＬ４．３６　（ｂｒｏａｄ　ｄ、１１（、Ｊ　ｗ ｍ　８．７　Ｈｚ）、５．３６　（ｍ、６Ｋ）、７．２３　（ｄｔＩＨ，Ｊ　− ９，１Ｈｚｌ、７．４３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ　−８，３Ｈｚ）、８．２６　（”＋ ４Ｈ）。 ４）Ｎ−（２−（メチル（２，３，４−トリー０−アセチル−β−Ｄ−グルコピ ラノシル）ウロネート）−５−二トロペンジルオキシ力ルボニル〕ダウノルビシ ン（５４ａ）製造： ５３及びダウノルビシンから（収率：６２％）−化合物１５４ａ：　Ｃ，、Ｈ， 。Ｏ，、Ｎ１Ｍ　Ｗ　１０３！１．　Ｍ、ｐ、　ｗｍ１４２−１４５°Ｃ，［＊ ］、”　ｍ　４４１５°　（ｃ　Ｏ，６，ＣＨＣｌ、’）、　ＩＲ（ＣＨ，Ｃ１ ，）＝　２９５０．　１７５５．　１７２０．　１７１０．　１６２０．１５８ ０．　１５２５゜１コ４５．　１２：１０．　ｌ工０．　１１１０．　１０８０ ．　１０３５　ｃｒｎ−”、　”ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）：　６ 　ｐｐｍ＝　１．コ２　（ｄ、　コＨ，Ｊ　−７，コ　ＨＫＬ　２−０９　ａｎ ｄ２．１１　（２ｓ、　９）り、　２．４３　（ｓ、　コＩＩ）、　２．９３　 ａｎｄ　３．２４　（入’Ｌ　”ｔＪ　Ｗ　１９　Ｈｚ）、３．５９　（ｓ、コ Ｈ）、４．３０　（！１１．　２１１）、４．５１　（ｓ、１１り。 ４．９６　ａｎｄ　５．１１　（ＡＢｑ、　２Ｈ，Ｊ　−１３Ｈｚ）、　５．２ ０　ａｎｄ　５−６０　（＋ａ。 ６Ｈ）、７．１４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ　−８，５Ｎ２）、７．４１　（ｄ、ＬＨ， Ｊ　＝　８　Ｈｚ）。 ７＋７９　（ｔ、ロｉ、　Ｊ　−８Ｈｚ）、８．０５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　−ａ　 ８　Ｈｚ）、　８．２１°（２１）、　１２．１５　（ｓ、　ＩＨ）、　１２＋ ９１（ｓ、１Ｍ）。 ５）Ｎ−’（２−（メチル（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）−５−二 トロペンジルオキシカルボニル〕ダウノルビ製造： ５４ａとＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨとから（参照ニア及び１４の製造、実施例１及び ２）。赤色固体。Ｃ，、Ｈ，、Ｎｔ　０１．．２Ｍ）、８．１９　（ｍ、２Ｈ） 、ｌコ、３０　（ｓ、ＩＨ）、Ｌ４．Ｌ５　（ｓ、ＩＨ）−６）Ｎ−（２−（（ β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロニツクアシッド）−５−ニトロベンジルオキシ カルボニル〕ダウノルビシン（５４ｃ） ５４ｂ及びＢａＯから（参照：実施例３における２２の製造）。赤色固体。Ｃ， 、Ｈ，、Ｎ、Ｏ＊＋、Ｍ＝８９８゜実施例１０：Ｎ−（２−（（β−Ｄ−グルコ ピラノシル）ウロニツクアシッド）−５−ニトロベンジルオキシカルボニル〕　 ドキンルビシン（８３ｃ）の合成 １）Ｎ−（２−Ｃｊチｋ　（２，３，４−’ｔ−’）−０−７セチルーβ−Ｄ− グルコピラノシル）ウロネー））−５−ニトロ−ベンジルオキシ−カルボニル〕 　ドキソルビシン（８３ａ）製造： ５３及びドキソルビシンから（収率：６５％）３Ｈ，Ｊ　ｍ　７ｊ　Ｈｚｌ、　 ２．０６　ａセ　２．０８　＋２ｇ、　９Ｈ１，２，９４ａｔ　３．２３ｆＡＢ ｑ、　２Ｈ，Ｊ　−１９Ｈｚｌ、　３．６０　Ｉｓ、　３Ｈ１，４，０６（ｓ、 　３Ｈ１，４，２８（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　−９Ｈｚｌ、　５．０３　（ＡＢｑ、　 ２Ｈ，Ｊ　−１３Ｈｚ）、　５．２７−５．５１（ｍ、　６Ｈ１，７，１１（ｄ 、　ＩＨ，Ｊ　−８Ｈｚｌ、　７．９９　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　−８Ｈｚ）。 ８．１５　（ｍ、　２Ｈ１，１２，６２Ｉｓ、　ＩＨＩ、　１３．１５　（ｓ、 　ＩＨ）。 ２）Ｎ−（２−（メチル（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）−５−ニト ロ−ベンジルオキシ−カルボニル〕　ドキソルビシン（８３ｂ） 製造。 ８３ａとＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨとから（参照ニア及び１４の製造、実施例１及び ２）。 ＣＤ３ＣＯＣＤ３１　：　δｐｐｍ　：　１．２９　ｆｄ、３Ｈ，Ｊ　−７，３ Ｈｚ）、３．７９　（ｓ。 ３Ｈ１，４，０７Ｉｓ、３Ｈ１，６，０９ｆｄ、ＭＨＩ、７．１２　ｆｄ、ＩＨ ，Ｊ−８，６１（ｚｌ、７．４１　（ｄ、ＬＨ，Ｊ　−８Ｈｚｌ、７．７９　Ｉ ヒ、１１．Ｊ　冨　８　Ｈｚｌ８．００　（ｄ、ＬＨ，Ｊ−８Ｈｚ）、８．１６ 　（ｍ、２Ｈ１，１２，７５（ｓ、ＬＨＩ。 １３．２５　（ｓ、　ＩＨＩ。 ３）Ｎ−（２−（（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロニツクアシッド）−５−ニ トロ−ベンジルオキシ−カルボニル〕　ドキソルビシン（８３ｃ） 製造： ８３ｂとＮａＯＨ又はビグ・リバー（ｐｉｇ　１ｉｖｅｒ　）　ｘステラーゼと から（ＥＣ３，１，１，１，）。 化合物８３Ｃ：赤色固体、Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ□、Ｍ＝９１４゜実施例１１： １）２−クロロ−４−メチルフェニル　２．　３．　４．　６−テトラ−０−ア セチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（５５）製造： ２、　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノースと ２−クロロ−４−メチルフェノール（参照＝１の製造；、収率＝４０％） −化合物　５５：　Ｃ，、Ｈｌｌ、Ｏ，。Ｃｌ、Ｍ−４７２，５，１ＨＮＭＲ（ ２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　Ｅ　Ｉ）ｐｍ：　２．０２　（ｓ、　３Ｈ）、 　２．０６　（ｓ、　コＨ）。 ２．１４　（ｓ、３Ｈ）、２．２０　（ｓ、コＨ）、２．３２　（ｓ、コＩＩ） 、４．１２　（ｄｄ、１！！。 Ｊｍ　１２．　Ｊ’　冨７　Ｈｚ）、　４．１７　（ｄｄ、　Ｌ）Ｉ、　Ｊ　ｍ 　１２．　Ｊ’　嘗６　Ｈｚ）。 ４．５４　（ｄｄｄ、　ＩＨＩ、　Ｊ　ｗｍ　７．　Ｊ’　ｓ＋　６．　Ｊ′Ｉ ｍ＋＋　ｌ　Ｈｚ）、　５−２９　（ｄｄ、　１１゜Ｊ　ｍ　１０．　Ｊ’　ｍ 　４　Ｈｚ）、５＋６１　（ｒｒｘ、ＬＨ）、５．６３　（ｄｄ、１！、Ｊ　− １０゜Ｊ’　＝　４　Ｈｚ）、　５．７６　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　−４Ｈｚ）、　 ７．０２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　−ａ、Ｊ’　−２Ｈｚ）、７．０７　（ｄ、Ｌ Ｈ，Ｊ　−８Ｈｚ）、７．２３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　−２ｔ！ｚ）、　ＭＳ　（Ｄ 工Ｃ／ＮＨ，）：　ｍ／ｚ：　４９０　（ＭＩＮＩ４）”、４５６．　ココ１゜ ２）２−クロロ−４−ブロモメチルフェニル　２．　３．　４．　６−テトラ− ０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（５製造： ５５の光化学活性化でのモノブロム（参照：２の製造、収率＝８０％）。 −化合物　５６：　Ｃ，、Ｈ，，０ＬｏＣＩＢｒ、Ｍ　−５５１，５，ＬＨＮＭ Ｒ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）＝　６　ｐｐＨ：　２．００　（Ｓ、　コＨ） 、　２＋０３　（”ｔ３Ｈ）、２．１２　（ｓ、コＨ）、２．１Ｅｌ　（！Ｉ、 コＨ）、４．０９　（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ　−１２゜Ｊ’　ｗａ　７　Ｈｚ）、　４ ．１４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　ｍ　１２．　Ｊ’　Ｗ　６　Ｈｚ）、　４．４２　 （ｓ。 ２Ｈ）、　４．５０　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　−７，Ｊ’　−６，Ｊ”　−ＩＨ ｚ）、　５．２７（ｄｄ、　３−Ｈ，Ｊ　＝　１０．　Ｊ’　−４）１２）、　 ５．５８　（ｍ、　１！Ｉ）、　５．６ｏ　（ｄｄ。 ＬＨ，Ｊ　−１０，、ｒ’　−４Ｈｚ）、５＋８０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　−４Ｈｚ ）、７．１３（ｄ、　１）１．　Ｊ　ｓｗ　１１　Ｈｚ）、　７．２２　（ｄｄ 、　１Ｈ，Ｊ　＋ｗ　８．　Ｊ’　ｗｍ　２　Ｈｚ）。 ７．４２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ　＝　２　Ｈｚ）、ＭＳ　（Ｄ工Ｃ／’ＮＨ，）：　 ｍ／ｚ：　５７１（Ｍ＋Ｎ’）！４）＝、５６９　（ＭＩＮＩ、）’−，４９０ ，３３１゜３）２−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル　２．　３．　４゜ ６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（５製造： ５６から（４の製造、収率＝３４％）。 −化合物１５７：　Ｃ，、Ｈｚ、Ｏ，、Ｃ１，Ｍ　−４８８，５，ＬＨＮＭＲ（ ２７０１Ｑｉｚ、ＣＤＣｌ、）：　５　ＰＰＩＩ：　Ｃ９８（ｓ、　ＩＨ）、　 ２．０４　（ｓ、　コＨ）。 ２．１０　（ｓ、ＩＨ）、２．１８　（ｓ、コＨ５，４，０９（ｄｄ、１！’Ｉ 、Ｊ　＃　１２．　Ｊ’　−７Ｈｚ）、　４．１　（ｃｌｄ、　ＩＨ，Ｊ　−１ ２，Ｊ’　−６Ｈｚ）、　４．４９　（ｄｄｄ、　１１（。 Ｊ　−７，Ｊ’　−６，Ｊ”　ｍ　Ｉ　Ｈｚ）、　４．６４　（ｓ、　２Ｈ）、 　５．２６　（ｄｄ、　ＩＨ。 Ｊ　ｍ　１０．　Ｊ’　ｍ　４　Ｈｚ）、　５．５８　（ｍ、　ＩＨ）、　５． ６０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　ｍ　１０゜Ｊ’　−４Ｈｚ）、　５．７７　（ｄ、 ＬＨ，Ｊ　−４Ｈｚ）、　７−１５　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　−８Ｈｅ）、　７．２ ０　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　ｗａ　８．　Ｊ’　−２Ｈｚ）、　７−４２　（ｄ、 　ＬＨ，Ｊｍ２　Ｈｚ）、　ＭＳ　（Ｄ工Ｃ／ＮＨ，）：　ｍ／ｚ：　５０６　 （ＭＩＮＩ４）−、４７２，ココ１゜４）２．５−ジオキソピロリジン−１−イ ル　３−クロロ−４−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラ クトピラノシル）ベンジルカーボネート（５８）製造； ５７及びジサクシニミジルカーボネート（ＤＳＣ）（参照：１９の製造、実施例 ３）。 化合物５８自身が不安定であるため、シリカのカラムにおける精製及び分離をす ることができないことに注意すべきである。 化合物５８　：　Ｃ＊５ＨｔｓＣＩＮＯ＋ｓ１Ｍ＝６２９．５゜５）Ｎ−（３− クロロ−４−（２，３，４，６−チトラーＯ−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラ ノシル）ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（５９） 製造： ５８のダウノルビシンとのカップリング（参照：６の製造、収率＝２０％）。 −化合物　５９：　Ｃ，、Ｈ，、ＣｌＮ０２１Ｍ　−１０４１，５，’ＨＮＭＲ （２７０Ｈｌｌｚ、　ＤＫＳＯ）＝　５　ＰＰＩＩＩ：　１．１２　（ｄ、　コ Ｈ，Ｊ　ｍ　７　Ｈｚ）。 １＋４８　（ｍ、ＬＨ）、１８８　（ｍ、２Ｈ）、１．９８　（！ｌ＃　コ）り 、２．０２　（ｓ、３Ｆり。 ２．０４　（ｓ、３Ｈ）、２．１５　（ｓ、３Ｈ）、２．２３　（ｒｔｒ、ＩＨ Ｉ）、２．２５　（ｓ、コａＬ２．７６　（ｍ、１３１）、２．９６　（＋ｎ、 １Ｈ）、３．５０−４．２０　（ｍ、５１’ｌ）、４．００　（ｓ。 ６）Ｎ−（３−クロロ−４−（α−Ｄ−ガラクトピラノシル）ベンジルオキシカ ルボニル〕ダウノルビシン（６０）製造； ５９から（参照ニアの製造、収率；９−１％）。 実施例＋２二Ｎ−（３−ニトロ−４−（（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロニッ クアシッド）ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（６４ｃ）の合成 １）メチル（４−ホルミル−２−ニトロフェニル　２．　３．　４−トリー〇− アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート（６１） 製造： ５１の製造：のために記載された条件下、メチル（２，３゜４−トリー〇−アセ チルーＤ−グルコピラノシル）ウロネートブロミド（５，３ｇ）、３−ニトロ− ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（３，５５ｇ）及び酸化銀（１５，４５ｇ）の 溶液から。フラッシュクロマトグラフィー及び結晶化の後、５．３５ｇ（８０％ ）の純品６１を得る。 −化合物＋　６１＝　Ｃ４１，１１，、Ｎｏ、３．　Ｍ　−４８３，Ｍ−ｐ、− １７２−１７：ｌ＠Ｃ，［ａ］♂６　−　＋１．０°　（ｃ　ｌ、　Ｃ）ＩＣ１ ，）、　ＩＲ（ｌａｃｅ：１７６０、　１２コＯｃｍ−工、工ＨＮ′ＭＲ（２５ ０ＦｒＪｉｚ、ＣＤＣｌ、）：　ｌ　ｐｐｍ＝　２．１６（！Ｉ、　コＨ）、２ ．１２　（ｓ、３Ｈ）、２．０７　（ｓ、コＨ）、　コ、７１　（ｓ、３Ｈ，Ｏ Ｍａ）。 ４、ココ　（ｄ、１１１１．　Ｊ　−８，２Ｈｚ）、５−４５−５．２５　（ｍ 、４１１）、７．４９　（ｄ。 ＬＨ，，７ａｍ　７．５　Ｈｚ）、　８−ＯＪｉ　（ｄｄ、　１Ｈ，Ｊ　ｗ　７ ．５．　Ｊ’　ｍ　１．８　Ｈｚ）。 ８、コｌ　（４ｄ、ｌ！Ｉ、Ｊ　−Ｃ８Ｈｚ）、９．９７　（ｓ、１り＋　ＭＳ 　（ＭＣ／ＮＨ，）＋　。 ｗｘ／ｚ：　５０１　（ＭＩＮＩ、）−。 ２）メチル（４−ヒドロキシメチル−２−二トロフェニル　２゜３．４−トリー 〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート（６２） 製造： ＮａＢＨ，／ＴＨＦ／ＭｅＯＨを用いて６１から（収率ニア２％）。 −化合物６２：　Ｃ，。Ｈ，＋１３Ｎｏ、、＋　に−４８５，Ｍ、ｐ、−１７３ −１７４’″Ｃ，［ａｌ、”　ｍ　＋ｌＯ’　（Ｃ１，ＣＨＣｌ、）、　１ＨＭ Ｒ：　６　ｐｐｍ：２．０８　（ｓ、６Ｈ）、２．０１　（ｓ、コＨ）、３．６ ３　（ｓ、コＨ）、４．１２　（ｄ、ＬＨ。 Ｊ　−８Ｈｚｌ、４．６２　（ｓ、２Ｈ）、５．３５−５．０２　（ｍ、４）ｆ ）、７．２１　（ｄ。 ＬＨ，Ｊ　ｍ　７　）ｔｚ）、７．３９　（ｃｌｄ、ＬＨ，Ｊ　＝　７　Ｈｚ、 Ｊ’　−１，８Ｈｚ）。 ７．６５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　−１８Ｈｚ）、ＭＳ　（ＤＩＣ／’Ｎ’Ｈ，）： 　ｍ／ｚ：　５０３（Ｍ十冊、）−１ ３）Ｎ−（３−ニド０−４−（メチル（２，３，４−’ｒ−リー〇−アセチルー β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）ベンジルオキシカルボニル〕ダウノル ビシン（６４ａ）製造； カーポ＊−）６３を、６２とＤＳＣから中間体として得る。 これは精製していないが、すぐに、５４の製造のために記載された条件下、ダウ ノルビシンと反応させる。 ６４ａを収率５０％で分離する。 （ＣＤＣｌ３）＝　１７６０．　１７２０．　１２２０　ｃｔｒｒ−”、　”Ｈ ＭＦｒＲ＝　５　ｐｐｍ：　１．３０Ｃｄｔ　コ１１．　Ｊ　ｍ　６　Ｈｚ）、 １．７５　（ｍ、２Ｈ）、２．１２　（ｓ、ＩＨ）、２．１０　（ｓ。 コＦｆ）、　２．１３　（ｓ、　３Ｈ１，２，４５（ｓｒ　コＨ）、　３．００ 　（ｄ、ＬＨ，Ｊ　−２０）１ｚ）、コ、コＯ（ｄ、１Ｍ、Ｊ　−２０Ｈｚ）、 ３．７５　（ｓ、３Ｈ）、４．１４　（ｓ。 ３Ｈ）、　４．２６　（ｍ、　２Ｍ）、４．４７　（ｓ、　１１１）、　５．０ ８　（ｓ、　２Ｂ）、５．１０−５．４７　（ｍ、４Ｈ）、５．５８　（ｄ、１ １（）、７．５０　（１り、７．８９　（ＬＭ）、８．０５（ＩＨ）、１４．０ ０　（ｓ、ＬＭ）、１コ＋３０　（ｓ、ＩＨ）。 ４）Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジルオキシカルボニル）ダウノルビ シンβ−Ｄ−グルコピラノシド（６４ｂ）６４ａとＭｅＯＨ／ＭｅＯＮａから（ 参照ニア及び１４の製造、実施例１及び２）。赤色固体。Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ， 、。 Ｍ＝９１２゜ ５）Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジルオキシカルボニル）ダウノルビ シンβ−Ｄ−グルクロニド（６４Ｃ）６４ｂとＢａＯ又はＫｔＣ○、から（参照 ＝２２の製造、実施例３）。赤色固体。Ｃ，１Ｈ４１Ｎ！　Ｏ，、、Ｍ＝８９８ ゜実施例１３：Ｎ−（４−メトキシ−５−ニトロ−２（（β−Ｄ−グルコピラノ シル）ウロニツクアシッド）ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（６８ ｃ）の合成反応式Ｘ■に基づいて、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−二トロ ベンズアルデヒドとメチル（ベラセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）−ウロネ ート　プロミドのＡｇ、〇−触媒グリコシド化で化合物６５を得る。それは、次 いで、実施例９で述べられた方法により誘導体６８ｃに変換される。 ｌ）メチル（２−ホルミル−５−メトキシ−４−二トロフェニル　２．３．４− トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート（６５） これは５１の方法で収率５３％で得られる（実施例９参照）。 コ０１０．　１７６５．　１６９５．　１６２０．　１５８０．　１５４０．　 １４５０．　１３７５．　Ｌコロ０゜１２２０、１０８０．１０４５　Ｃ！１１ −１．　”ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）：　６　Ｐ−：２．０８　 （ｓ、６Ｈ）、２．１０　（！ｌ、３Ｈ）、３．７４　（ｓ、ＩＭ）、４．０４ 　（ｓ、３Ｈ）。 ４．３９　（ｄ、１！、Ｊ　−９Ｈｚ）、５．３９　（！１１．　４Ｈ）、６． ９２　（ｓ、ＩＨ）。 ８．４３　（ｓ、１Ｍ）、１０．１６　（ｓ、ＩＨ）。 ２）メチル（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４−ニトロフェニル　２． 　３．　４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネー１−（ ６６） ＮａＢＨ４／ＴＨＦ／ＭｅＯＨを用い６５から製造される（収率：３０％）。 −化合物　６６：　Ｃ，、Ｈ，、ＮｏＬ４．　Ｍ　−５１４，Ｍ、ｐ、−１７６ ６Ｃ，［Ｃ１゜−−６１＠（Ｃ１，０５，ＣＨＣｌ、）、皿（αＣ１，）＝　３ ５６０゜ｌ　ＰＰＩ：　２．０７’（ｓ、コＨ）、２−０９　（ｓ、３８）、２ ．１３　（！ｌ、３１１）、３．７２（ｓｔ　コＨ）、　コ＋９６　（ｓ、３Ｈ ）、４．２７　（１１）、４＋５０　１ａｎｄ　４．６３　（ｑＡＢ。 ２Ｈ，，７−１２，９Ｈｚ）、５．２３　（ｍ、４Ｍ）、６．９９　（ｓ、ＬＨ ）、７．９９　（ｓ、：庄）。 ３）４−ニトロフェニル　４−メトキシ−５−二トロー２−（メチル（２，３， ４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）ベンジルカ ーボネート（６７）６６及び４−ニトロフェニルクロロホルマートから製造され る（収率ニア４％）。 −化合物ｉ　６７！　Ｃ，、！！、、Ｎ、Ｏ工、、Ｍ　−６８０，Ｍ、ｐ、−４ ）Ｎ−（４−メトキシ−５−ニトロ−２−（メチル（２，３゜４−トリー〇−ア セチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）ベンジルカルボニル〕ダウノ ルビシン（６８ａ）６７及びダウノルビシンから製造；　（収率：８３％）−化 合物　６８ａ：　Ｃ，、Ｈ，、Ｈ，Ｏ，１Ｍ　ｗａ　１０６Ｂ、Ｍ、ｐ、　ｗｗ １５３＠ｃ　（ｄａｃｏｍｐ、）、［２］。−＋１０５’　（ｃ　Ｏ，２４，Ｃ ＨＣｌ、）、λＨＮＭＲ（２００）Ｇｌｚ、ＣＤＣ１，）：　＆　ｐｐｍ＝　１ ＋３１　（ｄ、　３Ｆｌ、Ｊ　−７Ｈｚ）、２．０７ａｎｄ　２．１２　（２５ ！、　９Ｈ）、　２．４２　（ｓ、　コＨ）、　２．９１　ａｎｄ　３．２４　 （ｑＡＢ。 ２Ｈ，Ｊ　−１８，７Ｈｚｌ、コ＋６２　（ｓ、コＨ）、　コ、９４　（ｓ、３ Ｈ）、４．０８　（ｓ。 コＨ）、４．９３　（ｑＪＪ３．　２Ｈ）、６．８８　（！ｉ、ＬＭ）、７．３ ９　（ｄ、ＬＨ，Ｊ　−８Ｈｚ）、７．７７　（ｔ、ＩＨ，Ｊ　−８１１ｚ）、 ７．９４　（ｓ、１１１１）、ａ、ｏコ　（ｄ、　１■。 Ｊ　ｆｉ　８　）１ｚｌ　、　９１５９　（８，ＩＨＩＦ　１０，２９　（ｇ、 　１ｉ１１゜５）Ｎ−（４−メトキシ−５−ニトロ−２−（メチル（β−Ｄ−グ ルコピラノシル）ウロネート）ベンジルカルボニル〕ダウノルビシン（６８ｂ） ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（−２０°Ｃ，１２時間）を用いて６８ａから製造；する （収率＝９１％）。 ３００Ｇ、１７５０．　１７２０．　１７１０．　１６２０．　１５ｇ０．　１ ５２０．　１４４０．　１４１Ｇ。 １３６５、　１３４５．　１２８０　ａｍ−”、　ＬＨＮＭＲ（２００Ｍ）Ｉｚ 、■、００）？　Ｊ　ＰＧＦＩＩ：Ｌ４３　（ｓ、３Ｈ）、３．１０　（ｑＡＢ 、２Ｈ）、コ、７９　（ｓ、：ｌＨ）、３．９５　（ｓ。 コＩＩ）、４．０８　（ｓｒ　コＨ）、６．２８　（ｄ、１ｉｌ）、６．ａ７　 （ｓ、ＩＩＩ）、７．４６　（ｄ。 ＬＨ，Ｊ　＝　８　Ｈｚ）、７＋８３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　−８１１ｚｌ、１１ ．０２　（＋ａ、２Ｈ）。 ＳＭ　（ＦＡＢ”　）ｍ／ｚ　：　１０９゜６）Ｎ−（４−メトキシ−５−ニト ロ−２−（（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロニックアシッド）ベンジルオキシ カルボニル〕ダウノルビシン（６８ｃ） Ｎ　ａ　ｘ　ＣＯｓ　／Ｍ　ｅ　ＯＨ／　Ｈｚ　Ｏを用いて６８ｂから製造；す る。 化合物６８ｃ：赤色固体。Ｃ４ｔ　Ｈ４−Ｎ　＊　Ｏｔ　ｔ。Ｍ＝９２８゜実施 例１４：Ｎ−（２（（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロニックアシッド）−５− クロロ−ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（８２ｃ）の合成 ｌ）メチル（２−ホルミル−４−クロロフェニル　２．　３．　４−トリー〇− アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート　（７９） これは、５１のために記載された方法（実施例９参照）によって得られる。 ＣＤＣ１３１：δｐｐｍ　：　２．０９　（ｓ、　９Ｈ１，３，７４＋８．３Ｈ ）、　４．２５　＋４　’Ｊ、Ｆｉ。 Ｊ　−８，５１！ｚｌ、　５．３０　（ｍ、　４Ｈ１，７，１０（ｄ、　ＩＨ， Ｊ　−８，５Ｈｚｌ、　７．５３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　−８，５ａセ２．５　Ｈｚ ｌ、　７．８０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　−２，５Ｈｚｌ。 １０．２７　（ｓ、ＩＨＩ。 ２）メチル（２−ヒドロキシメチル−４−クロロフェニル　２゜３．４−トリー 〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネー）（８０） これは、ＮａＢＨ，／ＴＨＦ／ＭｅＯＨを用いて７９から得られる（収率ニア０ ％）。 ＣＤＣ１３１二　δ　ｐｐｍ　：　２．０６　（ｓ、３Ｈ１，２，０７（ｓ、３ Ｈ１，２，１１（ｓ、３Ｈ）。 ３．７１　（ｓ、　３Ｈ１，４，１４ｆｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　９　Ｈｚｌ、　４ ．３　ｅｔ　４．７２　ｆＡＢｑ。 ２Ｈ，Ｊ　＝　Ｄ　Ｈｚ）、　５．１１　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ ｌ、　５．３４　（ｍ、　３Ｈ１゜６．９４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−８，７Ｈｚｌ 、　７．２３　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ−８，７ｅ仁２．５　Ｈｚｌ、　７．３６　 ｆｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　２．５　Ｈｚｌ。 ３）４−クロロフェニル　２−（メチル（２，３，４−トリー〇−アセチルーβ −Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）−５−二トロペンジルカーポネート（８ １）製造： ８０と４−ニトロフェニルクロロホルマートから（収率＝５（ｓ、　３Ｈｌ、　 ４．２２　１ｄ　ｌａｒｇｅ、　１Ｍ、　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚｌ、　５．３０ 　（ｍ、６Ｈ１゜７．０３　ｆｄ、１１（、Ｊ−８，２）１ｚｌ、７．３０　（ ｍ、４Ｈ１，８，３０（ｄ、２Ｈ。 σｓ＋　８．３　Ｈｚｌ。 ４）Ｎ−（２−（メチル（２，３，４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピ ラノシル）ウロネード）−５−クロロ−ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビ シン（８２ａ）製造： ８１とダウノルビシンから（収率＝７３％）。 ＣＤＣ１３１：　δｐｐｍ　：　１．３１　（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　−７Ｆ！ｚｌ、 ２．０５　（ｓ、６Ｈ１゜２．０８　（Ｓ、３Ｈ１，２，４２（Ｓ、３Ｈ１，２ ，９４ｅｅ　３．２５　（ＡＢｑ、２Ｈ。 Ｊ　＝　１９　Ｈｚｌ、３．６２　（ｓ、３Ｍ＋、４．０６　（ｓ、３Ｈ１，４ ，２０（ｍ、２Ｈ１゜４．５３　（ｂｒｏａｄ　ｓ、ＩＥｌ、４．９６　ｆｂｒ ｏａｄ　ｓ、２Ｈ）、５．１５−５．５２　ｆｍ。 ６Ｈ＋、　７．００　（ｄ、　ＩＥｌ、　Ｊ　−８Ｈｚｌ、　７．２０　（ｍ、 　２）Ｅｌ、　７．４０　（ｄ、　ＬＨ。 Ｊ−８１（ｚｌ、　７−７９　（ヒ、　１１（、Ｊ＝８１（ｚｌ、　８．０５　 （ｄ、　１）ｔ。 Ｊ＝８Ｈｚ！。 ５）Ｎ−（２−（メチル（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）−５−クロ ロ−ベンジルオキシカルボニル〕ダウノルビシン（８２ｂ） 製造 ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨを用いて８２ａから（参照ニア及び１４の製造、実施例１ 及び２）、収率＝４７％。 化合物８２ｂ：赤色固体、Ｃ４＊ＨａａＣＩＮＯ，、、Ｊ　＝　８　Ｈｚｌ、７ ．３３　ｆｓ、ＩＨ）、７．４１　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　−８Ｈｚ）、７．８０　＋ 、ｅ。 ＩＨ，Ｊ　＝　８　Ｈｚｌ、　８．０３　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝ａ　８　Ｈｚｌ 。 ６）Ｎ−（２−（（β−Ｄ−グルコピラノシル）クロロ・ツクアシッド）−５− クロロ−ベンジルオキシカルボニルビシン（８２ｃ） 製造 ＮａｔＣ○，を用いて８２ｂから（参照：２２の製造、実施例３）。 化合物８２Ｃ：赤色固体、Ｃ．、Ｈ．、Ｃ　ＩＮＯ，＠、Ｍ＝８８７．５。 実施例１５：Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−二トローベンジルオキシカルボニル） ドキソルビシンβーＤーグｌレクロニド（７０Ｃ）の合成 １）４−ニトロ−フェニル　４−（メチル（２．　３．　鳴−ト１〕ー〇ーアセ チルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）−５−二トロペンジルカーボネ ー）（６９）製造 ６２とパラニトロフェニルクロロホルマートから（収率＝　４（ｄ，　ＬＨ，　 Ｊ−５Ｈｚ）、　７．５４　（ｄｄ，　ＩＨ，　Ｊ＝８．４Ｈｚｌ，　７．３０ 　（ｄ。 ＬＨ，　Ｊ−８．４Ｈｚｌ，　５．３６−５．２９　（ｍ，　３）１１，　５． １８　（ｄ，　ＬＨ。 Ｊ　−　６．７　Ｈｚｌ，　４．７２　（ｓ，　２Ｈｌ，　４．２０　（ｄ，　 ＩＨ，　Ｊ　−　８．４　Ｈｚｌ．　１７４（ｓ，　３Ｈ＋，　２．１２　（ｓ ，　３Ｈ＋．　２．０６　（ｓ，　３Ｈｌ，　２．０５　Ｉｓ，　３Ｈ１．　Ｓ Ｍ＋ＤＣ工／ＮＨ３１　ｍ／ｚ　：　６６８　（Ｍ＋１８門６０８，　５０３， 　４４３。 ２）Ｎ−　（３−＝ドロー４−　（メチル（２，３．４４１Ｊ−０−アセチル− β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート）−ベンジルオキシカルボニル〕　ドキ ソルビシン（７０ａ）製造 ６９及びドキソルビシンから（収率：６％）。 （ｓ，　ＬＨ，　ＯＨ　ｐｈａｎｏｌｌ．　１３．１５　（ｓ，　ＩＨ．　ＯＨ 　ｐｈａｎｏｌｌ，　８．００−７．２０ｆｍ，　６Ｈ　ａｒｏｍ．ｌ，　５． ４７　（ｓ，　１）１）、　５．２９−５．１６　ｆｍ，　５Ｍ）、　４．９７ 　ｉｓ。 ２Ｈｌ，　４．７３　Ｉｓ，　２１（）、　４．２０−４．１５　＋ｍ，　２Ｈ ）、　４．２１　（ｓ，　３Ｈ）、　３．８０（ｂｒ　ｓ．　ＩＨＩ，　３．７ ２　（ｓ，　３）！ｌ，　３．６８　（ｓ，　ＩＨＩ，　３．１９　（ｄ，　Ｌ Ｈ。 Ｊ＝１９Ｈｚｌｅセ　２．９１　ｆｄ，　ＩＨ，　、ｆｆ−１９Ｈｚ＋，　２． ３０　ｆｄ，　ＬＨ。 ｙ　−’Ｄ．６　Ｈｚｌ，　２．１５　（ｓ，　３）！ｌ，　２．１．０　（ｄ ，　ＩＨ．　Ｊ　−　１３．６　Ｈｚｌ。 ２、０７　（ｓ，　６Ｈ＋，　１．８３　（ｂｒ　ｓ，　２１１，　１．２７　 （ｄ，　ＩＨ，　Ｊ　−　５．４　Ｈｚｌ。 ３）Ｎ−　（３−ニトロ−４−（メチル（β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネー ト）−ベンジルオキシカルボニル〕　ドキソルビシン（７０ｂ） 製造 化合物７０ａ　（１．４８ｇ）を無水ＤＭＦ　（２０ｍｌ）に溶解する。次いで 、２００ｍｌの無水ＭｅＯＨを添加する。０″Ｃに冷却したのち、１８ｍｌの１ ＭＭｅＯＮａを添加する。１時間、０°Ｃにて攪拌したのち、媒体を０″Ｃにて 、ＡｃＯＨ（１０％）のメタノール溶液の添加により中和する。蒸発乾燥させ、 フラッシュクロマトグラフィー−（溶媒、ＣＨｔＣＩｔ／ＭｅＯＨ＝９　０　： 　Ｉ　Ｏ）　ｔ：付した後、５　０　０ｍｇ（７）純粋７０ｂを分離する。 ＣＤＣ１３］　：δｐｐｍ　：　１３．９２　（ｓ，　ＩＨ）、　１３．２２　 Ｉｓ，　ＬＨＩ，　７．９２−７．１８（ｍ，　６Ｈ１．　５．２３　Ｉｓ，　 ＩＨＩ，　５．０７　ｆｍ，　２Ｈｌ，　４．９５　（ｓ，　２Ｈ）、　３．８ ８（ｓ，　ＩＨＩ，　４．５７　（ｓ，　２Ｈ）、　４．０７　＋ｍ，　２Ｈｌ ，　３．９６　（ｓ，　３Ｈｌ，　３．６４（ｓ，　３１（＋，　３．０１　（ ｄ，　ＩＨＩ　ａｎｄ　２．８５　（ｄ，　ｌｌｆ，　Ｊ　−　１８　Ｈｚｌ　 ［ＡＢｓｙｓセｌ，　２．２２　（ｄ，　ＩＨ，　Ｊ　−　１３．６　Ｈｚｌ， 　２．０３　（ｄｄ，　ＩＨ，　Ｊ　−　１３．６。 Ｊ’　−　５　Ｈｚ）、　１９２−１．３７　ｉｎ，　４Ｈｌ，　１．１５　（ ｄ，　ＩＬ　Ｊ　−１　６．８　Ｈｚｌ。 ＳＭ　ｆＦＡＢｌ　ｒｎ／ｅ　：　９５１　ｆＭ＋　２３）。 ４）Ｎ−　（４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンジルオキシカルボニル〕　ドキ ソルビシンβ−Ｄ−グルクロニド（７　０　ｃ）製造 化合物７０ｂ（７８０ｍｇ）をＴＨＦ　（７５ｍｌ）に溶解し、次いで、０°Ｃ に冷却したのち、水（〜３０ｍｌ）及び２ＮのＮａＯＨ（−滴ずつ”）（７５０ μｌ）を添加する。０℃にて１時間３０分攪拌したのち、媒体をＩＲ５０Ｈ”樹 脂の添加により中和する。次いでろ液を蒸発させて、３０ｍｌを得、凍結乾燥す る。７　５　０ｍｇの純粋７０ｃを分離する。 ＤＭＳＯＩ　：δｐｐｍ　：　１４．００　（ｂｒ　ｓ，　２Ｈ）、　８．００ −６．９０　ｆｍ．　６Ｈｌ，　５．４８１ｓ，　１Ｈｌ，　５．２３　ｆｓ， 　ＩＨＩ，　５．０７　＋ｄ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚｌ，　４．９８　ｆｍ。 ２Ｈｌ，　４．５９　（ｓ，　２Ｈ１，　３．９９　＋Ｌ　３Ｈｌ，　３．３０ −３．１０　（ｍ，　２Ｈｌ，　２．９６（ｄ，　１Ｈ，　Ｊ　−　１４　Ｈｚ ）、　２．９１　ｆｄ，　ＩＨ，　Ｊ　−　１４　Ｈｚｌ，　２．２０　ｆｄ， 　ＩＦｆ。 Ｊ　＝　１１５　Ｈｚｌ，　２．１３　（ｄ，　１１，　Ｊ　＝　１１．５　Ｈ ｚｌ，　１８７　（ｄ，　ＬＨ，　Ｊ　−１３Ｈｚｌ，　１．４８　ｆｄ，　１ Ｈ，　Ｊ＝１３Ｈｚｌ，　１．１３　（ｄ，　３Ｈ，　Ｊ−６、４Ｈｚ）。 実施例１６：Ｎ−４−ヒドロキシ−３−二トロー（ベンジルオキシカルボニル） ドキソルビシンα−Ｄ−ガラクトピラノシド（７　５　ｂ）の合成 １）４−メチルフェニル２，　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ −ガラクトピラノシド（７１）反応式ＸＩＶに基づいて、ペンタ−Ｏ−アセチル −Ｄ−ガラクトピラノース（３　６　ｇ，　９　２ｍｍｏ　ｌ）とｐ−クレゾー ル（３０ｇ．２８０ｍｍｏｌ）とのカップリングを、ヘルフエリッチ（Ｈｅｌｆ ｅｒｉｃｈ）法に従って、１６０℃にて３０分間、無水ＺｎＣＬ　（１．８ｇ） の存在下における溶融により行う。冷却後、６０Ｈシリカのカラムにおけるクロ マトグラフィー（溶媒、ヘキサン−酢酸エチル＋　９　０／　１　０−ｖ／ｖ） に、直接混合物を付し、１５ｇ，収率：４０％の４−メチルフェニル　２．　３ ，　４．　６−テトラ−０−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシドを得る。 これはエタノールで結晶化される。分析特性は上述したものと同一である。 ２）４−ブロモメチルフェニル　２．　３’、４．　６−チトラー〇−アセチル ーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（７２）製造 １．４ｇ　（３，２ｍｍｏｌ）の４−メチルフェニル２，３゜４．６−チトラー Ｏ−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（７１）及び０．４６ｇ　（１，６ ｍｍｏりの１．　３−ジブロモ５，５−ジメチルヒダントインを、１００ｍ１の 四塩化炭素に添加し、混合物を１５分間、光（１００ＯＷ）照射の下、還流する 。冷却後、反応媒質を濾過し、次いで、ろ液を乾燥状態まで蒸発させる。３．５ ｇの４−ブロモメチルフェニル２，３゜４．６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ −ガラクトピラノシド（７２）を、メタノールからの再結晶により分離する（収 率ニア６％）。 ＋２７０　ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３１δｐｐｍ　：　１．９７　（ｓ、　３Ｈ１， ２，０８（ｓ、　３Ｈ１，２，１０（ｓ、　３Ｈ１，２，２１ｆｓ、３Ｈ１，４ ，０５（ｄｄ、Ｊ　＝　１１　ｅ仁　７　Ｈｚ、　ＩＨＩ。 ａ−１３（ｄｄ、Ｊ　−１１ｅヒ　６　Ｈｚ、ＩＨＩ、４．１８　＋仁、Ｊ＝　 ７　Ｈｚ、１！１゜４．５２　（ｓ、２Ｈ１，５，２８（ｄｄ、　Ｊ　−１１ｅ セ４　Ｈｚ、ＩＨＩ、５．５２　（ｄ。 Ｊ　ｍ　３　Ｈｚ、１１（＋、５．５８　（ｄｄ、　Ｊ　−１１ｓｔ　３　Ｈｚ 、ＩＨＩ、５．７９　（ｄ。 Ｊ　−４Ｈｚ、　ＬＨＩ、　７．０４　（ｄ、　Ｊ　＝ｔ　９　Ｈｚ、　２１（ １，７，３５（ｄ、　Ｊ＝１９　Ｈｚ。 ２Ｈ１、銀（Ｄ工Ｃ／ＮＨ３１ｍ／Ｚ　：　５３４１５３６　（Ｍ＋ＮＨ４ビ。 ３）（４−ブロモメチル２−ニトロ）−フェニル　２．　３．　４゜６−テトラ −０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド製造 ５ｍｌの硝酸を、無水酢酸における４−ブロモメチルフェニル２．　３．　４． 　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（７２）（１，５ｇ 、２．９ｍｍｏｌ）溶液に、２０°Ｃにて２時間で滴下する。１時間攪拌したの ち、媒体を炭酸水素ナトリウムにより中和する。通常の抽出の後、１．１２ｇの （４−ブロモメチル２−ニトロ）−フェニル２．　３．　４．　６−テトラ−０ −アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド（７３）を、６０Ｈシリカゲルにおけ るクロマトグラフィー−により分離する（収率：６９％）。 １．８８　（ｓ、　３Ｈ）、　２．０８　（ｓ、　３Ｈ１，２，１５（ｓ、　３ Ｈ１，４，１１（ｄ、　Ｊ　−７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９　＋し、Ｊ−７Ｈｚ、 ＩＨＩ、４．４７　（ｓ、２Ｈ１，５，２４（ｄｄ、Ｊ　−１１ａセ　４　Ｈｚ 、１Ｍ１．　５．４８　（ｄｄ、Ｊ　−１１ｅヒ　３　Ｈｚ、ＬＨＩ。 ５．５７　（ｄ、　Ｊ　−３Ｈｚ、　ＩＨＩ、　５．８９　（ｄ、　Ｊ　−４Ｈ ｚ、　ＩＨＩ、　７．３２　（ｄ。 Ｊ　−９Ｈｚ、１ＨＩ、７．５６　（ｄｄ、Ｊ　−９ｅヒ　２　Ｈｚ、ＬＨＩ、 ７．８４　（ｄ、Ｊ　−２Ｈｚ、　ＩＨＩ　、　ＳＭ　（Ｄ工Ｃ／ＮＨ３１ｍ／ Ｚ　：　５７９１５８１　ｆＭ＋ＮＨ４１”。 ４）（４−ヒドロキシメチル２−ニトロ）−フェニル２，３゜４．６−テトラ− ０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド製造 アセトン１５ｍ１における（４−ブロモメチル２−ニトロ）−フェニル２，３． ４．６−テトラ−α−アセチル−α−り一ガラクトピラノシド（７３）（０，３ ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５ｍ１のＯ，ｌＮ−ＡｇＮＯｓ水溶液の存在 下、２０°Ｃにて一晩攪拌する。濾過及びアセトンの蒸発後、（４−ヒドロキシ メチル２−ニトロ）−フェニル２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルー α−Ｄ−ガラクトピラノシド（７４）を水中に沈殿させる。次いで、このように して得られた生成物を乾燥する（０．２５ｇ、収率：９３％）。 ＮＫＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３１δｐｐｍ　：　２．００　（ｓ、　３Ｈ ＋、　２．０２　（ｓ、　３Ｈ１゜２、Ｉ　Ｉｓ、　３Ｈ）、　２．１８　（ｓ 、　３Ｈ１，４，１３（ｄ、　Ｊ　−６）ｔｚ、　２Ｈ１，４，４３（ヒ、Ｊ　 −６Ｈｚ、ＬＨＩ、４．７３　（ｄ、Ｊ　＝　５　Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７　（ ｄｄ、Ｊ　−１１ａヒ４　Ｈｚ、　ｌ）！ｌ、　５．５０　ｆｄｄ、　Ｊ　−１ １ｓｔ　３　Ｈｚ、　ＩＨＩ、　５．５９　（ｄ。 Ｊ　−３Ｈｚ、　ＩＨｌ、　５．８８　（ｄ、　Ｊ　−４Ｈｚ、　ＩＨＩ、　７ ．３２　（ｄ、　Ｊ　＝　９　Ｈｚ。 ＬＨ）、７．５３　（ｄｅｌ、　Ｊ　＝　９　ｅセ２　Ｈｚ、ＩＨＩ、　７．８ ４　（ｄ、　Ｊ　＝　２１（ｚ。 ＬＨｌ、ｓＭｆ市Ｃ／ＮＨ３１ｍ／ｚ　：　５１７　（Ｍ＋ＮＨ４ビ。 ５）Ｎ−４−ヒドロキシ−３−二トロ（ベンジルオキシカルボニル）　２．　３ ．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシドダウノルビ シン（７５ａ）製造 無水ジクロロメタン（５ｍｌ）における７４　（０，０５ｇ。 ０．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８μＬ　０．２ｍｍｏ　１）の溶液 を、２０℃、アルゴン下、２ｍｌのアセトニトリルにおけるジサクシニミドカー ボナート（０，０５ｇ、０゜２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。９０分間攪拌した のち、媒体を濾過し、ろ液を乾燥状態に蒸発させる。ジサクシニミドカーボネー トを沈殿物の形状で得る。 ３ｍｌのジメチルホルムアミドにおけるダウノルビシン（０゜０３ｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μｍ、０．３５ｍｍｏ　１）溶液を、２ ０°Ｃ、アルゴン下、先に製造した粗すクシニミドカーボネートの溶液に添加す る。１５分間反応させ、溶媒を蒸発させたのち、Ｎ−〔４−ヒドロキシ−３−二 トロ（２，３，４，６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド） （ベンジルオキシカルボニル）〕ダウノルビシンを、６０Ｈシリカゲルクロマト グラフイー（溶媒ニジクロヘキサン−アセトン：　５０１５０−ｖ／ｖ）におい て精製し、次いで、水で洗浄する（４２．２ｍｇ、収率：４３％）。 ＋２７０　ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３１δｐｐｍ　：　Ｃ２８（ｄ、　Ｊ　−７Ｈｚ 、　３Ｈ１，１９７（ｓ。 ３Ｍ１．２．０２　（ｓ、　３Ｍ）、　２．０９４ｓ、　３Ｆり、　２．１６　 （ｓ、　３Ｈ１，２，４１（ｓ。 ３Ｈ１，２，６９Ｉｓ、　ＩＨｅＣｈ／Ｄ２０１．２．８８　（ｄ、　Ｊ　＝　 １２　Ｈｚ、　ＩＨＩ、　２．９３ｆｄ、　Ｊ　−１９′Ｈｚ、　１！（）、　 ３．２４　（ｄ、　Ｊ　−１２Ｈｚ、　１ＨＩ、　３．２４　（ｄ、　Ｈ−１９ Ｈｚ、１ＨＩ、３．６９　ｆｂｒｏａｄ　ｓ、ＩＨＩ、１７８　（ｍ、ＩＨｅｃ ｈ／Ｄ２０１゜４．０９　（ｓ、　３Ｈ）、　４．１３　（ｄ、　Ｊ−−６Ｈｚ 、　２Ｈ１，４，２３（ｄ、　Ｊ　−７Ｈｚ。 ＩＨｌ、４．３９　＋し、Ｊ　−６ＦＩＺ、ＩＨｌ、４．７２　＋５．　ＩＨｅ ｃｈ１０２０１．　ｓ、ｏＩＩｓ、２Ｈ）、５．２４　（ｄｄ、　Ｊ　−１０ｓ ｅ　４　Ｈｚ、ＩＨｌ、５．２７　（ｍ、２Ｈ）。 ５．４８　（ｄｄ、　Ｊ　＝　１０　ｅセ３　Ｈｚ、　ＬＨＩ、　５．５０　ｆ ｍ、　ＩＨｌ、　ｓ、５ａ　（ｄ、　Ｊ　−３Ｈｚ、１）Ｅ）、５．８７　（ｄ 、　Ｊ　＝　４　Ｈｚ、ＩＨＩ、７．２９　（ｄ、　Ｊ　−８Ｆｉｔ。 ＩＨＩ、　７．４０　（ｄ、　Ｊ　＝　８　Ｈｚ、　ＬＨＩ、　７．４８　（ａ ｄ、　Ｊ　−８ｅｅ　２　Ｈｚ。 ｔＭ−３８０）”。 ６）Ｎ−４−ヒドロキシ−３−二トロ（ベンジルオキシカルボニル）ダウノルビ シン−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（７５ｂ） 製造 ２ｍｌの０．１Ｎナトリムメタル−トにおけるＮ−４−ヒドロキシ−３−二トロ ー２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド （ベンジルオキシカルボニル）ダウノルビシン（１７ｍｇ、０．Ｏｌ　６ｍｍｏ 　ｌ）の溶液を攪拌し、３０分間、０°Ｃに保持する。媒体をアンバーライトＩ ＲＣ１２０Ｈ’″樹脂の添加により中和し、次いで濾過する。 ろ液を乾燥状態に蒸発させ、１４ｍｇのＮ−４−ヒドロキシ−３−二トロー（ベ ンジルオキシカルボニル）ダウノルビシン−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（収率 ：９８％）を得る。 実施例！７：Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−クロロ−（、ベンジルオキシカルボニ ル）〕〕ダウノルビシンーβ−Ｄ−グルクロニド７８ｂ）の合成 り４−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒド２．　３．　４−トリーＯ−ア セチルーβ−Ｄ−メチルグルクロニド（７６）製造 １０ｇの酸化銀を、無水アセトニトリル（１５０ｍｌ）における２ｇ　（１２， ８ｍｍｏ　ｌ）の４−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒド及び３．４ｇ　 （８，５ｍｍｏｌ）の２．３゜４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−メチルグルク ロニルブロマイド溶液に添加する。反応媒質を４時間、２０’Ｃにて攪拌し、セ ライトにおいて濾過し、ろ液を乾燥状態に蒸発させる。次いで、得られた乾燥残 留物を、６０Ｈシリカゲルクロマトグラフイ（溶媒ニジクロヘキサン−アセトン ：　８０／　２０−ｖ／ｖ）によりｆｌＩ！ｉ！する。このように、４−ヒドロ キシ−３−クロロベンズアルデヒド２，３．４−）リーＯ−アセチルーβ−Ｄ− メチルグルクロニド（７６）を得る（１．６ｇ、収率：４０％）。 ２）（４−ヒドロキシメチル−２−クロロ）−フェニル２，３゜４−トリー〇− アセチルーβ−Ｄ−メチルグルクロニド（７製造 シリカ（３ｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０，３ｇ、７゜９ｍｍｏ　ｌ　ｅ 　ｓ）を、クロロホルム（３５ｍｌ）及びイソプロパツール（７，５ｍ１）の混 合液における７６　（１，５６ｇ。 ３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０″Ｃにて添加する。媒質を２時間、室温にて攪拌 する。濾過後、媒質をＣＨｔＣｌｔ　（３０ｍｌ）で希釈し、次いで水で洗浄し く３　Ｘ　３０ｍ　ｌ）　、Ｎａｇ　ＳＯａで乾燥し、蒸発させて（４−ヒドロ キシメチル−２−クロロ）−フェニル２．　３．　４−）ソー０−アセチルーβ −Ｄ−メチルグルクロニドを得る（収率：６４％）。 ３）Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−クロロ２，３．４−トリー〇−アセチルーβ− Ｄ−メチルグルクロニドベンジルオキシヵルポニル）−ドキソルビシン（７８ａ ） 製造 無水ジクロロメタン（８０ｍｌ）におけルア７　（１，ＯＯｇ。 ２ｍｍｏｌ）及びトリアチルアミン（３００μｌ、２．１ｍｍｏ１）の溶液を、 ２０℃、アルゴン下にて５０ｍ１のアセトニトリルの溶液におけるジサクシニミ ドヵーボネート（１，０８ｇ、４．　２ｍｍｏ　１）　ｌ：ｆｆ１ｔ［Ｉする。 ９０分間攪拌したのち、媒質を濾過し、ろ液を乾燥状態に蒸発させ、ドキソルビ シンで濃縮するために精製することな（、サクシニミドヵーボネート（１，３ｇ ）を得る。 ４０ｍ１ジメチルホルムアミドにおけるドキソルビシン（０゜８８２ｇ、１．６ ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（２３０μｍ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２ ０”Ｃ、アルゴン下、先に製造した粗すクシニミドヵーボネートの溶液に添加す る。２時間反応させたのち、溶媒を減圧下蒸発させる。シリカゲル６０Ｈクロマ トグラフイ＝（溶媒ニジクロロメタン−メタノール、９５　／　５　ｖ／ｖ）に 付したのち、得られた残留物からＮ−（４−ヒドロキシ−３−クロロ２．　３． 　４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−メチルグルクロニドベンジルオキシヵルボ ニル）−ドキソルビシン（７８ａ）を得る（０．６９１ｇ、収率：４１％）。 １２３５、　１１２５．　１０７０．　１０４０．　７５５．　ｌＨＮＭＲ（２ ７０ＫＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｌ　δｐｐｍ　！　１．３０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　− ６，５Ｈｚ）、　Ｌ８５　（２Ｈ，ｍｌ、　２．０２　＋３Ｍ。 ！１）、　２．０５　（３Ｈ，ｓ）、　２．０９　＋３Ｍ、　ｓ）、　２．１７ 　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　−１５ａヒ３．５　Ｈｚｌ、２．３５　（ＬＨ，ｄｄ、 Ｊ　ｖ−１５ｅｅ　Ｉ　Ｈｚｌ、２．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　−１９Ｈｚｌ、　 ３．２７　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ　諺１９　Ｈｚｌ、　３．６７　（庄、　ｍｌ、　 ３．１７　（３Ｈ。 ｓｌ、　３．８６　（ｕ！、　ｍｌ、　ａ、ｏｓ　（３Ｈ，ｓ）、　４．１５　 （２Ｈ，ｍｌ、　４．７５　＋２４ｓ）、　４．９７　（２Ｈ，ｓ）、　５．０ ２　ＨＨ，ｄ、　Ｊ　−７Ｈｚｌ、　５．１８’　（３Ｍ、　ｍｌ。 ５．５０　（ＩＬ　ｄｄ、Ｊ　＝　３．５　ｅｅ　ｌ　Ｈｚｌ、７．１ａ　（２ Ｌ　ｍｌ、７．３０　（１１１゜ｄ、Ｊ　−Ｉ　ＨｌＩ、７．３８　（ＩＩＩ、 ｄ、Ｊ　＋ｌｌ　８　Ｈｚ）、７．７９　ｉｌＨ，ｔ、Ｊ　！８１１１ｚｌ、　 ８．０３　＋１）ｉ、　ｄ、　Ｊ　−８Ｈｚｌ、　Ｌ３．１５　ｆｌＨ，ｌｉ、 　ｅｃｈ、　Ｄ２０１゜１３．８５　（ＩＨ，ｓ、　ｅｃｈ、　Ｄ２０１゜４） Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゾキシ−カルボニル）ドキソルビシン β−Ｄ−グルクロニド（７８ｂ）製造 ６０ｍ１（Ｄｏ、０５Ｎのナトリウムメタル−トにおける７８ａ　（０，２８０ ｇ、、０．２７ｍｏｌ）溶液を攪拌し、０℃にて４５分間保持する。媒質をアン バーライトＩＲＣ１２０Ｈ”樹脂を添加することにより中和し、次いで濾過する 。ろ液を乾燥状態まで蒸発させ、２４０ｍｇのＮ−（４−ヒドロキシ−３−クロ ロ−ペンジキシ力ルポニノリ　ドキソルビシンβ−Ｄ−メチルグルクロニドを得 る。この化合物は、カルボキシル基の脱保護のために精製することなしに用いら れる。 先に得た粗Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゾキシカルボニル）ドキソ ルビシンβ−Ｄ−メチルグルクロニドを、１．２ｒｎｌビグ・リバー・エステラ ーゼ（ｐｉｇ　１ｉｖｅｒ　ｅｓｔｅｒａｓｅ）（シグマ、参照：Ｅ−３１２８ ）及び２４ｍ１アセトンを含有するリン酸緩衝液（４８ｍ１）（ｐＨ８）に溶解 する。この溶液を４時間、３７゛Ｃにて保持する。乾燥状態まで蒸発させたのち 、残留物をシリカゲル６０Ｈクロマトグラフイー（溶媒、アセトニトリル−水、 ９５　／　５　ｖ／ｖ）に付すことにより精製する。化合物７８ｂを得る（０； ０４・９ｇ、収率：２．０％）。 ａｍ−１：　３４００．２９５０．１５ａ０．１５１０．　Ｌ４７０．１．４１ ５．１２４０．１２１５゜１１００、８３０．７６０　；　ＩＨＮＭＲ（３００ ＫＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐ−：　Ｌｌ、１（３Ｆ１．　ｄ、Ｊ　−６，５ Ｈｚｌ、１．９０　＋２Ｈ，ｍｌ、２．１５　＋２Ｈ，ｍｌ、１９Ｂ（３Ｌ　ｓ ）、４．５４　［２Ｈ，ｓｌ、４．８７　＋２Ｈ，ｓｌ、４．９４　（ＬＭ、ｄ 、Ｊ　−７Ｈｚｌ、５．２０　＋ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　−３，５ｅセ　Ｌ　Ｈｚ）、 ７．１８　＋２Ｌ　ｍｌ、７４６ＨＨ，ｄ、　Ｊ　−ＩＫｚｌ、　７．７０　＋ ２４　ｍｌ、　７．９４　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　−８Ｈｚｌ。 ＳＭ　ＣＦＡＢ、テンプレート二二トロベンジルアルコール　ｌ　ｍ／ｚ　：　 ９０４／９０６（Ｍ＋Ｈ１”　。 （以下余白、次頁に続く） 本発明に係るプロドラッグの薬理学的レポート薬理学的試験 実施例Ａ 生物学的及び生化学的試験は、 ・グリフシル化されたプロドラッグの細胞毒性の評価、・対応酵素によるグリコ シドの分解能の研究、・生体外でのグリコシドの消失の動力学及び、まず、グリ コジル化されたフェノールにおける糖の切断、次いで、自己犠牲アームの切断（ 図１．２．３及び４）に起因する２つの生成物（アンスラサイクリン士自己犠牲 アーム及びアンスラサイクリン）の形成の測定、 ■、半減期 図１．２．３．４及び５は誘導体４８ｂ（図１）、６０（図２）、５４ｃ（図３ 及び４））及び７０ｃ（図５）で得られた結果を図示している。これらの図は、 横軸に時間、縦軸に相対面積を示し、濃度の関数としてプロドラッグ及びアンス ラサイクリンの濃度を評価することができる。ダウノルビシンの出現の速度が自 己犠牲アームの型によって変化することに留意しなければならない。 誘導体４８ｂで得られた結果： この誘導体は、α−ガラクトシダーゼ（ヒト胎盤由来）及び０．０７５Ｍ（７） Ｎ−アセチルガラクトースアミンとともに、３７°Ｃにて、ｐ）Ｉｓ　（０，０ ２Ｍリン酸緩衝液）でインキュベートする。結果はＨＰＬＣによって測定する（ ダウノルビシン：ｔ、＝８．５分、４８ｂ：ｔｒ＝Ｉ１．５分、脱グルコシド化 された４８ｂ：ｔ、＝１６．７分）。４８ｂは１時間の半減期で加水分解される 。 ｐＨ５にて、化合物ＤＮＭ／自己犠牲アーム（脱グリコシド化される生成物）が 、４５時間の半減期で消失し、半減期はｐＨ７，３では同じ生成物が１６時間よ り小さく、ダウノマイシンが媒質中に出現する。 生成物は、プラズマ中で安定である。 図１は、誘導体４８ｂで得られた結果を示す。 図１は、時間の関数としてダウノルビシン（１）、誘導体４８ｂ（２）（本発明 のアンスラサイクリン・プロドラッグ）及び中間生成物ダウノルビシン＋自己犠 牲アーム（脱グリコシド化された誘導体）（３）の濃度を示す。 誘導体６０ｂで得られた結果（図２）：この誘導体を、α−ガラクトシダーゼ（ いっていないコーヒー豆、０．０４Ｕ／ｍｌ＞とともに、３７℃にて、ｐＨ６゜ ８　（０，０２Ｍリン酸緩衝液）でインキュベートする。 これらの結果はＨＰＬＣによってぶ１定する（ダウノルビシン：　ｔ、＝８．５ 分、６０：ｔ、＝１１．０分）。誘導体６゜の濃度は６６０Ｍｇ／ｍｌである。 １）８６．８にて、脱グリコシド化された誘導体６ｏは、高速で消失するため検 出されない。 誘導体５４ｃで得られた結果（図３及び４）：図３は、誘導体５４ｃを濃縮され た組換え型ヒトβ−グルクロニダーゼとともに、３７℃、ｐＨ７，２でインキュ ベートした際に得られた結果を示す。５４ｃの濃度は５３０μｇ／ｍｌである。 結果はＨＰＬＣによって測定した（ダウノルビシン：ｔ、＝８．８分、５４ｃ　 ：　ｔ、＝＝９．７分、脱グリコシド化された５４ｃ　：　ｔ、＝ｉｅ、Ｏ分） 。 図４は１／１００に希釈されたβ−グルクロニダーゼの存在下に得られた結果を 示す（他の条件は図３と同様である）。 ｐＨ７，２にて、脱グリコシド化された誘導体５４は５．３時間のオーダーの半 減期を育している。 誘導体７０ｃで得られた結果（図５）：図５は、誘導体７０ｃをヒトβ−グルク ロニダーゼ（０，４５０／ｍｌ）とともに、３７°Ｃ，ｐＨ７，２でインキュベ ートした際に得られた結果を示す。 ■、増殖試験 Ａ、実験プロトコール（ＭＴＴ還元） ＲＰＭＩ培地中、５ｘ１０’／ｍｌの密度でＬ１２１０１ｍ瘍細胞を、９６ウエ ル有するマイクロタイター・プレート中で、本発明の異なるプロドラッグととも に７２時間インキュベートする（３７°Ｃ１５％Ｃｏ、、９５％相対湿度）。 コントロールは培地にさらした腫瘍細胞である。４つのウェルを各アンスラサイ クリン濃度及びコントロールのために製造する。６５時間後、５０μｍのＭＴＴ （ＰＢＳ中、２．５ｍｇ／ｍ１）を加える。 ＭＴＴは、生存細胞の存在下、不溶性赤色ホルマザン染料に還元されるであろう 。さらに７〜２４時間（用いた細胞による）インキュベートしたのち、上澄み液 を除去する。ホルマザン染料を、各ウェルに１００μｌのＤＭＳＯに添加し、次 いでやさしく揺らすことにより溶解する。 吸光度を、４９２ｎｍ（ｖルナスキャン３４０ＣＣＦａ、フローフォトメータ） 、各ウェルで測定する。 Ｂ、結果 結果を、プロドラッグとのインキュベーション後の吸光度とコントロールで得ら れた吸光度との比として示す。変動係数は１５％未満である。プロドラッグは、 ドキソルビシンと比較してかなり細胞毒性が減少している。 アセテート６．１３及び４８ａは生体内ボで、それぞれ７．１４及び４８ｂに加 水分解される。 ■１本発明のグリコジル化されたプロドラッグとグリコジル化されたドラッグと の分解能の比較、及びグリコジルの分解速度ならびに自己犠牲アームの消失速度 におけるアームの構造の影響： ダウノマイシン／自己犠牲アーム／β−グルクロニド、ドキソルビシン／自己犠 牲アーム／β−グルクロニド及びドキソルビシン／自己犠牲アーム／α−ガラク トシドの本発明によるプロドラッグを上述した方法によって合成する。 基質を組換えβ−グルクロニダーゼ（又はコーヒー豆からのα−ガラクトシダー ゼ）（ＩＵ／ｍｌ）とともに３７°Ｃにて、ｐＨ７，２から６，８でインキュベ ートし、グリコシドの消失の動力学及びダウノルビシンとドキソルビシンの形成 の動力学を逆相ＨＰＬＣにより、インビトロで測定する。グリコシドの５０％分 解の時間及びアンスラサイクリン／アーム化合物がアンスラサイクリンに５０％ 変換する時間を以下の表■に示す。 これは、以下の式を参照している。 （以下余白、次頁に続く） 比較基質であるアームを伴わないβ−グルクロニドは、ダウノルビシン／アーム ／グルクロニド化合物又はドキソルビシン／アーム／グルクロニド化合物よりも ５０から１００倍おそく分解される。これは、グルクロニド／プロドラッグ化合 物の分解のための適当な自己犠牲アームの存在が断固として重要であることを示 す。 さらに、この自己犠牲アームの芳香環（例えば、ハイドロキシベンジルカルバマ ート）に存在する置換基はグリコジル化された誘導体の分解の動力学及び、生成 物アンスラサイクリン＋自己犠牲アームの分解の動力学に影響を及ぼす。グリコ ジルのより迅速な分解及びアームのより迅速な自動消失が、Ｂ１がβ−グルクロ ニド及びＢ、がＮＯ！基又は塩素原子である本発明のプロドラッグのために見い だされる。他の置換基も、所望の動力学を得ることが可能である。 先の説明から明らかなように、本発明はこれらの実施モデル、より明示的に述べ た実施例及び適用モデルに限定されるものではなく、それどころか、本発明の構 成又は範囲から逸脱せず、当該分野において考えられるすべての変形を包含する ものである。 相対面積 相対面積 【図２」 相対面積 相対面積 【図４】 ε 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＦＲ９２１００３８５ ２、発明の名称 グリコジル化したプロドラック、その製法、と用途３、特許出願人 （１）住　所　フランス、９２８００　ビュトー、テラス・べ１ノ一二、１名　 称　ラボ−ラドワール　ヘキスト 代表者　ビニツキ　ベルナール 国　籍　フランス （２）住所Ｆイツ、Ｄ−３５５０マルブルク　１、ボストファ・ジノ１名　称　 ベーリングベルケ　アーゲー 代表者　シュタイン　フィリップ ４、代理人〒５３０ 住　所　大阪市北区西天満５丁目１−３クォーター・ワンビル５、補正書の提出 年月日 １９９３年５月７日 ６、添付書類の目録 （１）補正書の写しく翻訳文）　１通 （２）上申書　１通 うサイクリングブロドラックに関する。 式中、Ｒ，、Ｒ，、：Ｒ，は同−又は異なって、水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ ４は水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基、Ｒは基−Ｃｏ−ＣＨ，−Ｒ’　（ Ｒ’　＋！水素原子、Ｃ３〜Ｃ，アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、０ −アシル基又（まアリール基）、ＲｓとＲ１は同−又は異なって、水素原子又（ よヒドロキシ基、Ｒ７は水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ１は基−ＣＨ，−ＯＲ， 又は基−ＣＯＯＲＩ　（Ｒ，はＣ０〜Ｃ，アルキル基、水素原子又はアセチル基 ）、ＲｙｅとＲ＋＋は水素原子、アシル保護基又はアルキル基、Ｒ１１はヒドロ キシ基、アミノ基、アミド基又は０−アシル保護基、ペンシル−ＣＨ３は、グル コシ子、又はニトロ、ハロゲン原子、基５ＯｔＸ　（ＸはＣＨ，、Ｃ＠Ｈ，−Ｃ Ｈ５、ＮＨｌ　、Ｎ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）を又はＮＨ−０１−０４アルキル ）、ＣＮ１アシル又はＣＯｏアルキルからなる群から特に選択された少なくとも １つの電子吸引基及び／又は、０−アルキル、ＮＨＣ○−アルキル、Ｎ（アルキ ル）ＣＯ−アルキル、Ｓ−アルキル又はアルキル基からなる群より選択された少 なくとも１つの電子供与基である。 この発明の用語で、アシル基とアルキル基は、１〜６の炭素原子からなる基を意 味するものとして理解される。 この発明の１つの有利な具体例によれば、Ｙが１以上の電子吸引基のとき、グリ コジル酸素のオルト位及び／又はパラ位にあることか好ましく、Ｙが１以上の電 子供与基のときはメタ位にあるのが好ましい。 この発明によれば、ベンジルＣＨ，がグリコジル酸素のオルト位にあるとき、Ｙ はパラ位で、水素又は電子吸引基、及び／又はメタ位で水素又は電子供与基であ る。 これは、フェノール基がマスクされているアンスラサイクリンのバラ又はオルト −ヒドロキシベンジルカルバメート誘導体となり、意外にも、グリコシダーゼに より及びグリコシダーゼ／ホスフェート−特異性リガンドコンジュゲートの両者 で薬理学的に活性な細胞毒性のアンスラサイクリンと炭水化物（ｏｓｅ）この発 明の式■の化合物は、各種の異性体を含有する。 この発明による、３つの区分、すなわち、アンスラサイクリン、自己犠牲アーム （パラ又は才ルトーヒド口キシベンジルカルバメート）と酵素基体（炭水化物） からなるアンスラサイクリン誘導体は、次の利点を有する。 −酵素／基質非認識の危険を防止する、−酵素分解反応中、立体的に又は電子的 干渉の問題が避けられる、 一糖のアミノ基と０−へテロサイド結合の間の結合は、酵素アタックされ、同時 にプロドラックの細胞毒性を減少するのに十分なかさの分子になる。 上記のように、有利なのは、中間アームは、バラ又はオルト−ヒドロキシベンジ ルカルバメートであるのが好ましく、３区画を有するプロドラックからの活性の アンスラサイクリンの放出は、２つの工程（１１酵素加水分解速度と（２）自己 犠牲アームが酵素加水分解速度と分離速度の両方に重要な機能を演する限り、実 際に連結している自己犠牲アームの分離速度によって決まる。 それは次の式Ａによる。 この発明の他の有利な具体例によると、式（Ｉ）の好ましい化合物は、特に次の 基を含むものである。 Ｒ，、Ｒ，とＲ３が水素原子、 Ｒ４がメトキシ基、 ＲｓとＲ１がヒドロキシ基、 Ｒが−ＣＯＣＨＩ基又１ｔ−ＣＯＣＨＩＯＨ基、Ｒ１が水素原子又はヒドロキシ 基、 Ｒ１が−ＣＨ＊　ＯＡ　ｃ　、　−ＣＨ！　ＯＨ、−ＣＯＯＭ　ｅ又はＣ００Ｈ 基、 Ｒ１１とＲ１＋が同−又は異なって水素原子又はＡｃ基、ＲＩ！がヒドロキシ基 又はＯＡｃ基、 前記のＲ，、Ｒ２０、Ｒ１１とＲ１１は次の位置に存在するのが好かつＹは水素 原子、又はグリコジル酸素のバラ又はオルト位でのＮＯｘ基又はクロル原子及び ／又はグリコジル酸素のメタ位のｏｃＨｓ基である。 （１）　式Ａ 〔Ｚはヒドロキシ基、０−トリアルキルシリル基又は基基の１つ ベンジル−ＣＨ，はフェノール基のバラ又はオルト位でなるのか好ましく、修飾 （グリコジル化又はシリル化）されていてもよい。Ｙは水素原子、又はニトロ基 、ハロゲン原子、基５Ｏ２Ｘ　（ＸはＣＨ，、Ｃ，Ｈ，−ＣＨ，、ＮＨｌ、Ｎ− （Ｃ，−Ｃ４アルキル）１、ＮＨ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、−ＣＮ、アシル及び− ＣＯＯ−アルキルからなる群より特に選択された少なくとも１つの電子吸引基、 及び／又は０−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）ＣＯ−アルキ ル、Ｓ−アルキル及びアルキルからなる群より選択された少なくとも１つの電子 供与基〕 の誘導体と、式Ｂ この発明は、さらにこの発明によるアンスラサイクリンプロドラックと酵素／腫 瘍特異性抗体コンジュゲートすなわち式■、Ａｂ−Ｓｐ−Ｅ （式中Ａｂは腫瘍に関連した抗原に対し特異性である抗体又はそのフラグメント の１つ又は腫瘍に蓄積する傾向のバイオモレキュール、例えばＥＧＦ　（表皮細 胞成長因子）、α−ＴＧＦ（α−形質転換成長因子）　、ＰＤＧＦ　（血小板由 来成長因子）、ＩＧＦＩ＋ｎ（インシュリン成長因子　Ｉ＋ＩＩ）又はＦＣＦａ ＋ｂ　（繊維芽細胞生成因子　ａ＋ｂ）、Ｅは、免疫性でないが、ごく低い免疫 原性のグリコキシダーゼ、好ましくは、α又はβ−グリコキシダーゼ、α−ガラ クトシダーゼ、α又はβ−マンノシダーゼ、α−フコシダーゼ、Ｎ−アセチル− α−ガラクトサミニダーゼ、Ｎ−アセチル−β又はＮ−アセチル−α−グリコサ ミニダーゼ又はβ−グルクロニダーゼのような哺乳動物のグリコシダーゼ、Ｓｐ （アーム）は式■又は■ Ｘ’（Ｓ）ｎＹ’　（ＩＩＩ） Ｘ’（Ｓ）ｎ　（■） （Ｘ’　又はＹ’　Ｉｔ−Ｃｏ−Ｒ＋ｓ　−（Ｎ−サク’、ｙニミＦ）　−又ハ Ｃ（＝ＲＩ　＝　）　−’　ＣＨ＊　ＣＨ！　’−（ＲＩ　ｌは−ＣＨ＊　−Ｃ Ｈ＊、１．４−シクロへキシリデン、！、３又は１．　４−フェニレン、メトキ シカルボニル又はクロロ−１，４−）二二しン基、Ｒ１４のスルフィド又はジス ルフィドを含有する基、とからなり、期間中同時に、別々に又は広がって、細胞 増殖抑制治療に使用するプロドラックに関する。 この発明によれば、アンスラサイクリンプロドラッグと酵素／抗体コンジュゲー トは、少なくとも１つの医薬的に受容な賦形剤と組合すことができる。 このような酵素／抗体コンジュゲートとしては、ドイツ特許願事３９３５０１６ ９号（ベーリング名義）により詳しく記載されている。　酵素と抗体、抗体フラ グメント又はバイオモレキュールとのカップリングは文献記載の方法で行われる （Ａ、　Ｈ，ＢＬＡＩＲ。 Ｔ、Ｉ　ＧＨＯＳＥ、　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１９Ｂ３， ５９．１２９−１４３：Ｔ、１．ＧＨＯＳＥ：　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｇ ｙｍｏｌ、、　１９ｇ３．１９．２８０−３３３）。 この方法では、サクシニミジル　Ｎ−マレイミド−アルキレン、−シクロアルキ リデン又は−アリレン−１−カーボネートを用いて酵素をそのアミノ基を介して 初期に官能化されることが含まれ、マレイミド基の二重結合と官能化された抗体 、抗体フラグメント又はバイオモレキュールのＨ３基が反応し、チオエーテル基 を生成する。 抗体／酵素コンジュゲートは、ヨーロッパ特許出願第１４１０７９号に記載のモ ノクロナール抗体、好ましくは抗体４３１／２６．２５０／１８３．７０４／１ ５２と４９４／３２を用いて作ることができる。 腫瘍に関連した抗原に対するこれらの抗体の特異性は、動物及びヒトで、免疫シ ンチグラフィーと免疫化学の方法で既に例証されている。 請　求　の　範　囲 １、下記の式Ｉ 式中、Ｒ，、Ｒ，とＲ１は同−又は興なって、水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ４ は水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基、Ｒは基−Ｃｏ−ＣＨ！−Ｒ’　（Ｒ ’　ｉｔ水素原子、０１〜Ｃ，アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、０− アシル基又はアリール基）、Ｒ１とＲ１は同−又は異なって、水素原子又はヒド ロキシ基、Ｒ，は水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ，は基−ＣＨｚ　ＯＲ＊又１を 基−ＣＯＯＲ＊　（Ｒ＊ｌｔＣ＋　〜Ｃｓフルキルル保護基又はアルキル基、Ｒ １１はヒドロキシ基、アミノ基、アミド基又は０−アシル保護基、ペンシル−Ｃ Ｈｌは、グルコシル酸素のバラ又はオルト位であるのが好ましく、Ｙは、水素原 子、又はニトロ、ハロゲン原子、基ｓｏ、ｘ　＜ｘはＣＨ２、Ｃ、Ｈ４−ＣＨ， 、ＮＨＩ　、Ｎ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、又はＮＨ−Ｃ，−Ｃ，アルキル）、 ＣＮ、アーシル又はＣＯＯアルキルからなる群から特に選択された少なくとも１ つの電子吸引基及び／又は、０−アルキル、ＮＨＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル ）ＣＯ−アルキル、Ｓ−アルキル又はアルキル基からなる群より選択された少な くとも１つの電子供与基であることを特徴とするアンスラサイクリンプロドラッ グ。 ２　Ｙが１以上の電子吸引基のとき、グリコジル酸素のオルト及び／又はバラ位 にあることが好ましく、Ｙが１以上の電子供給基のとき、メタ位にあることが好 ましいことを特徴とする請求項ｌによるプロドラック。 ３　式Ｉの好ましい化合物が、特に次の基、Ｒ１とＲ１とＲ３が水素原子、Ｒ１ がメトキシ基、Ｒ６とＲ６がヒドロキシ基、Ｒが−ＣＯＣＨ，基又１；！−Ｃｏ −ＣＨｔＯＨ基、Ｒ７が水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ３が−ＣＨｚＯＡｃ、− ＣＨ＊ＯＨＯＨ１−Ｃ０Ｏ又は−ＣＯＯＨ基、Ｒ３゜とＲ７１が同−又は異なっ て水素原子又はＡｃ基、Ｒ１１がヒドロキシ基又はＯＡｃ基、基Ｒ８、Ｒｔｏ、 Ｒ３ｌ及びｌＲ＋ｔは次の位置にあるのが好ましく、かつＹは水素原子、グリコ ジル酸素に対しバラ又はオルト位でのＮＯ２基又はクロル基、２＆Ｕ／又はグリ コジル酸素のメタ位でのＯＣＲ，基であることを特徴とする請求項１によるプロ ト４、下記式６ を育することを特徴とする請求項１〜３の何れか１つによるプロドラック。 ５、下記式７ １６、下記式５４ｃ を有することを特徴とする請求項１〜３の何れか１つによるブを有することを特 徴とする請求項１〜３の何れか１つによるプロドラック。 １８、下記式６０ を有することを特徴とする請求項１〜３の何れか１つによるプロドラック。 １９、下記式６４ｃ を育することを特徴とする請求項１〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２４、下記式７８ｂ を有することを特徴とする請求項１〜３の何れか１つによるブを有することを特 徴とする請求項１〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２６、下記式８２ ％式％ を育することを特徴とする請求項１〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２７、下記式８３ 但し、８３ａ　：　Ｒ＝ＡｃＳＲ＋＝ＣＨ５８３ｂ　：　Ｒ＝ＨＳＲ，＝ＣＨ！ ８３ｃ　：　Ｒ＝Ｒ，＝Ｈ を有することを特徴とする請求項１〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２８゜ （１）　式Ａ 〔Ｚはヒドロキシ基、０−トリアルキルシリル基又は基基の１つ ベンジル−ＣＨ，はフェノール基のパラ又はオルト位でなるのが好ましく、修飾 （グリコジル化又はシリル化）されていてもよい。Ｙは水素原子、又はニトロ基 、ハロゲン原子、基５ＯＪ（ＸはＣＨ３、Ｃ＊Ｈ−ＣＨ３、ＮＨ，、Ｎ−（Ｃ， −Ｃ４アルキル）７、ＮＨ−Ｃ，−Ｃ，アルキル、−ＣＮ、アシル及び−ＣＯＯ −アルキルからなる群より特に選択された少なくとも１つの電子吸引基、及び／ 又は０−アルキル、ＮＨ−１０−アルキル、Ｎ（アルキル）ＣＯ−アルキル、Ｓ −アルキル及びアルキルからなる群より選択された少な（とも１つの電子供与基 〕 の誘導体と、弐Ｂ （以下余白、次頁に続く） ト町 （式中Ｒ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１とＲは上記の定義と同じ） のアンスラサイクリンとを、任意に適当なプロモータの存在下でカップリングさ せ、 （２）得られた化合物に存在する保護基を、特に加水分解、エステル交換又はケ ン化によって除去し、（３）Ｚがヒドロキシ基又は０−トリアルキルシリル基の 場合に、式Ｉのアンスラサイクリンプロドラック（Ｒ＋〜Ｒ１３、Ｒは前記と同 一意味）とするために、適当な場合に、次式■）の化合物の製法。 ２９、工程（１）の前に、グリコジル化ｐ−ヒドロキシベンジル誘導体を、 （ａ）クレゾールと炭水化物（オーゼ）又はバーアセチル化メチルグルクロネー トとの縮合、 （ｂ）生成物をベンジルブロム化、 （Ｃ）ブロム化誘導体の溶媒分解と （ｄ）ヒドロキシ基をヒドロキシサクシンイミジル又はパラ−ニトロフェノキシ カルボニル誘導体での活性化によって得ることを特徴とする請求項２８による方 法。 ３０、請求項１〜２７の何れか１つによる修正アンスラサイクリンプロドラック と、式■ Ａｂ−３ｐ−Ｅ　（Ｉ［） （Ａｂは腫瘍に関連した抗原に特異性である抗体又はそのフラグメントの１つ、 又は腫瘍中に蓄積傾向のバイオモレキュール、例えばＥＧＦ　（表皮成長因子） 、α−ＴＧＦ　（α−形質転換成長因子）　、ＰＤＧＦ　（血小板由来成長因子 ）、ＩＧＦＩ＋Ｉ［（インスリン成長因子　１＋Ｉ［）又はＦＣＦ　ａ＋ｂ　（ 線維芽細胞成長因子　ａ十ｂ）、 Ｅは、免疫性でないが非常に低い免疫原性であるグリコシダーゼ、好ましくは、 α−又はβ−グルコシダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、α又はβ−マンノシダー ゼ、α−フコシダーゼ、Ｎ−アセチル−α−ガラクトサミニダーゼ、Ｎ−アセチ ル−β／Ｎ−アセチル−α−グルコサミニダーゼ又はβ−グルクロニダーゼのよ うな哺乳動物のグリコシダーゼ、Ｓｐ（アーム）は式■又は■ Ｘ”（Ｓ）、　Ｙ’　（Ｉ［［） Ｘ’（Ｓ）、　（ＩＶ） （Ｘ’　又はＹｏは−ＣＯ−Ｒ１１−（Ｎ−サクシンイミド）−又は−〇　（＝ 　Ｒ＋　ａ　）　−ＣＨ＊　ＣＨｔ　−（Ｒ＋　ｓは−ＣＨｌ−ＣＨ３，１，４ −シクロへキシリデン、１，３−又は１．　４−）二二しン又はメトキシカルボ ニル、又はクロロ−１，４−フェニレン基、Ｒ＋ａは酸素原子又はＮＨ基、ｎは ｌ又は２〕のスルフィド又はジスルフィドを含有する基、又はポリペプチドアー ムである〕 の酵素／腫瘍特異性抗体コンジュゲートからなり、期間中同時、別々又は広がっ て細胞増殖抑制治療に使用する製品。 ３１、　請求項２８の方法での中間体である式２の４−ブロモメチルフェニル　 ２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチル−α−り一ガラクトピラノシド。 ３２、請求項２８の方法の中間体である式３の４−ホルミルフェニル　２．　３ ．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３３、請求項２８の方法の中間体である式４の４−ヒドロキシメチルフェニル　 ２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３４、請求項２８の方法の中間体である式９の２−ブロモメチルフェニル　２． 　３．　４．　６−チトラーＯ−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３５、請求項２８の方法の中間体である式１０の２−ホルミルフェニル　２．　 ３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３６、請求項２８の方法の中間体である式１１の２−ヒドロキシメチルフェニル 　２．　３．　４．　６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ−ガラクトピラノシド 。 ３７、請求項２８の方法の中間体である式１６のメチル（４−ブロモメチルフェ ニル　２．　３．　４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロ ネート。 ３８、請求項２８の方法の中間体である式１７のメチル（４−ホルミルフェニル 　２．　３．　４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネー ト。 ３９、請求項２８の方法の中間体である式１８のメチル（４−ヒドロキシメチル フェニル　２．　３．　４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド） ウロネート。 ４０、請求項２８の方法の中間体である式２３のメチル（２−ブロモメチルフェ ニル　２．　３．　４−トリー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド）ウロ ネート。 ４１、請求項２８の方法の中間体である式２４のメチル（２−ヒドロキシメチル フェニル　２．　３．　４−）ソー０−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシド） ウロネート。 ４２、請求項２８の方法の中間体である式２５のメチル（２−ホルミフロントペ ージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｈ１５／２０３　 ７８２２−４Ｃ１５／２６　７８２２−４Ｃ （７２）発明者　ゲッソン　ジャン−ビニールフランス、８６３６０　ジャスヌ ル　デュ　ポワトー、モンタミーズ、ラ　ジュルモニ工−ル°“　（番地なし） （７２）発明者　モヌレ　クロード フランス、７５０１２　パリ、リュ　ラモリシ工−ル　９ （７２）発明者　モンドン　マルティーヌフランス、８６０００　ポワティエ、 アペペラ５２９、リュ　デュ　ボンドロー　９ （７２）発明者　ルヌ　ブリジット フランス、８６８００　サン　ジュリエン　ラール、リニエ（番地なし） （７２）発明者　フロラン　ジャンークロードフランス、９１９４０　し　ユリ 、リュ　デスコース　２３ Ｉ （７２）発明者　コホ　ミツシェル フランス、７８１７０　ラ　セル　サン　クルー、エリゼー■１１６ （７２）発明者　ライルカン　フランソワフランス、７５０１４　パリ、リュ　 デ　ラミラル　ムシェ　７０ （７２）発明者　セトラセック　ハンス　ハラルドドイツ、３５５０　マールブ ルク、ゾンネンハング　３ （７２）発明者　ゲルケン　マンフレッドドイツ、３５５０　マールブルク、ワ シコッフシュトラーセ　１２ （７２）発明者　コラール　セネック ドイツ、３５５０　マールブルク、ドイチュハンス　シュトラーセ　２０ （７２）発明者　ボデエル　ジルベールフランス、７５０１３　パリ、プルバー ル　パンサン　オリオール　１５５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１，Ｒ２とＲ３は同一又は異なうて、水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ４ は水素原子、ヒドロキシ基又はメトキシ基、Ｒは基−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ′′（Ｒ ′′は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、Ｏ−ア シル基又はアリール基）、Ｒ５とＲ６は同一又は異なって、水素原子又はヒドロ キシ基、Ｒ７は水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ■は基−ＣＨ２−ＯＲ３又は基− ＣＯＯＲ■（Ｒ■はＣ１〜Ｃ２アルキル基又は水素原子）、Ｒ１０とＲ１１は水 素原子、アシル保護基又はアルキル基、Ｒ１２はヒドロキシ基、アミノ基、アミ ド基又はＯ−アシル保護基、ベンシル−ＣＨ２は、グルコシル酸素のパラ又はオ ルト位であるのが好ましく、Ｙは、水素原子、又はニトロ、ハロゲン原子、基Ｓ Ｏ２Ｘ（ＸはＣＨ３、Ｃ４Ｈ４−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル） ２又はＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＮ、アシル又はＣＯＯアルキルからなる 群から特に選択された少なくとも１つの電子吸引基及び／又は、Ｏ−アルキル、 ＮＨＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）ＣＯ−アルキル、Ｓ−アルキル又はアルキ ル基からなる群より選択された少なくとも１つの電子供与基であることを特徴と するアンスラサイクリンプロドラッグ。 ２．Ｙが１以上の電子吸引基のとき、グリコシル酸素のオルト及び／又はパラ位 にあることが好ましく、Ｙが１以上の電子供与基のとき、メタ位にあることが好 まじいことを特徴とする請求項１によるプロドラック。 ３．式Ｉの好ましい化合物が、特に次の基、Ｒ１とＲ２とＲ３が水素原子、Ｒ４ がメトキシ基、Ｒ５とＲ６がヒドロキシ基、Ｒが−ＣＯＣＨ３基又は−ＣＯ−Ｃ Ｈ２ＯＨ基、Ｒ７が水素原子又はヒドロキシ基、Ｒ３が−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ ２ＯＨ、−ＣＯＯＭｅ又は−ＣＯＯＨ基、Ｒ１０とＲ１１が同一又は異なって水 素原子又はＡｃ基、Ｒ１２がヒドロキシ基又はＯＡｃ基、基Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１ １及びＲ１２は次の位置にあるのが好ましく、▲数式、化学式、表等があります ▼ かつＹは水素原子、グリコシル酸素に対しパラ又はオルト位でのＮＯ２基又はク ロル基、又はグリコシル酸素のメタ位でのＯＣＨ３基であることを特徴とする請 求項１によるプロドラック。 ４．下記式６ ▲数式、化学式、表等があります▼（６）を有することを特徴とする請求項１〜 ３の何れか１つによるプロドラック。 ５．下記式７ ▲数式、化学式、表等があります▼（７）を有することを特徴とする請求項１〜 ３の何れか１つによるプロドラック。 ６．下記式１３ ▲数式、化学式、表等があります▼（１３）を有することを特徴とする請求項１ 〜３の何れか１つによるプロドラック。 ７．下記式１４ ▲数式、化学式、表等があります▼（１４）を有することを特徴とする請求項１ 〜３の何れか１つによるプロドラック。 ８．下記式２２ ▲数式、化学式、表等があります▼（２２）を有することを特徴とする請求項１ 〜３の何れか１つによるプロドラック。 ９．下記式２７ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（２７ｃ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 １０．下記式３６ ▲数式、化学式、表等があります▼（３６）を有することを特徴とする請求項１ 〜３の何れか１つによるプロドラック。 １１．下記式３７ ▲数式、化学式、表等があります▼（３７）を有することを特徴とする請求項１ 〜３の何れか１つによるプロドラック。 １２．下記式４８ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（４８ａ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 １３．下記式４８ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（４８ｂ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 １４．下記式４９ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（４９ａ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 １５．下記式４９ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（４９ｂ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 １６．下記式５４ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（５４ｃ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 １７．下記式５９ ▲数式、化学式、表等があります▼（５９）を有することを特徴とする請求項１ 〜３の何れか１つによるプロドラック。 １８．下記式６０ ▲数式、化学式、表等があります▼（６０）を有することを特徴とする請求項１ 〜３の何れか１つによるプロドラック。 １９．下記式６４Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（６４ｃ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２０．下記式６８ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（６８ｃ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２１．下記式７５ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（７５ａ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２２．下記式７５ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（７５ｂ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２３．下記式７８ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（７８ａ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２４．下記式７８ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（７８ｂ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２５．下記式７０ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（７０ｃ）を有することを特徴とする請求項 １〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２６．下記式８２ ▲数式、化学式、表等があります▼（８２）但し、 ８２ａ：Ｒ＝Ａｃ、Ｒ１＝ＣＨ２ ８２ｂ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝ＣＨ２ ８２ｃ：Ｒ＝Ｒ１＝Ｈ を有することを特徴とする請求項１〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２７．下記式８３ ▲数式、化学式、表等があります▼（８３）但し、８３ａ：Ｒ：Ａｃ、Ｒ１＝Ｃ Ｈ３８３ｂ：Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝ＣＨ３ ８３ｃ：Ｒ＝Ｒ１＝２Ｈ を有することを特徴とする請求項１〜３の何れか１つによるプロドラック。 ２８． （Ｉ）式Ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）（Ｒ■、Ｒ１０、Ｒ１１とＲ１３は上 記の定義と同じ）、Ｒ′は水素原子又は次の基の１つ ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ベンジ ル−ＣＨ２はフェノール基のパラ又はオルト位でなるのが好ましく、修飾（グリ コシル化又はシリル化）されていてもよい。Ｙは水素原子、又はニトロ基、ハロ ゲン原子、基ＳＯ２Ｘ（ＸはＣＨ２、Ｃ４Ｈ４−ＣＨ３、ＮＨ２、Ｎ−（Ｃ１− Ｃ４アルキル）２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＮ、アシル及び−ＣＯＯ− アルキルからなる群より特に選択された少なくとも１つの電子吸引基、及び／又 はＯ−アルキル、ＮＨ−１０−アルキル、Ｎ（アルキル）ＣＯ−アルキル、Ｓ− アルキル及びアルキルからなる群より選択された少なくとも１つの電子供与基〕 の誘導体と、式Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ６、Ｒ７とＲは上記の定義と同じ） のアンスラサイクリンとを、任意に適当なプロモータの存在下でカップリングさ せ、 （２）得られた化合物に仔在する保護基を、特に加水分解、エステル交換又はケ ン化によって除去し、（３）Ｚがヒドロキシ基又はＯ−トリアルキルシリル基の 場合に、式Ｉのアンスラサイクリンプロドラック（Ｒ１〜Ｒ１２、Ｒは前記と同 一意味）とするために、適当な場合に、次式▲数式、化学式、表等があります▼ の炭水化物と適宜縮合させる ことからなることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製法。 ２９．工程（１）の前に、グリコシル化ｐ−ヒドロキシベンジル誘導体を、 （ａ）クレゾールと炭水化物（オーゼ）又はパーアセチル化メチルグルクロネー トとの縮合、 （ｂ）生成物をベンジルブロム化、 （ｃ）ブロム化誘導体の溶媒分解と （ｄ）ヒドロキシ基をヒドロキシサクシンイミジル又はパラ−ニトロフェノキシ カルボニル誘導体での活性化によって得ることを特徴とする請求項２８による方 法。 ３０．請求項１〜２７の何れか１つによる修正アンスラサイクリンプロドラック と、式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔Ａｂは腫瘍に関連した抗原に特異 性である抗体又はそのフラグメントの１つ、又は腫瘍中に蓄積傾向のバイオモレ キュール、例えばＥＧＦ（表皮成長因子）、α−ＴＧＦ（α−形質転換成長因子 ）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＩＧＦ１＋ＩＩ（インスリン成長因子Ｉ ＋ＩＩ）又はＦＣＦａ＋ｂ（線維芽細胞成長因子ａ＋ｂ）、 Ｅは、免疫性でないが非常に低い免疫原性であるグリコシダーゼ、好ましくは、 α−又はβ−グルコシダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、α又はβ−マンノシダー ゼ、α−フコシダーゼ、Ｎ−アセチル−α−ガラクトサミニダーゼ、Ｎ−アセチ ル−β／Ｎ−アセチル−α−グルコサミニダーゼ又はβ−グルクロニダーゼのよ うな哺乳動物のグリコシダーゼ、Ｓｐ（アーム）は式ＩＩＩ又はＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＶ）〔Ｘ′又はＹ′は−ＣＯ−Ｒ１３−（Ｎ−サクシンイミド）−又は− Ｃ（＝Ｒ１４）−ＣＨ２−ＣＨ３−（Ｒ１３は−ＣＨ２−ＣＨ２、１，４−シク ロヘキシリデン、１，３−又は１，４−フェニレン又はメトキシカルボニル、又 はクロロ−１，４−フェニレン基、Ｒ１４は酸素原子又はＮＨ基、及びＲ１４が 上記の定義と同じとき、Ｙ′は−Ｃ（＝Ｒ１４）−ＣＨ２−ＣＨ２、ｎは１又は ２〕 のスルフィド又はジスルフィドを含有する基、又はポリペプチドアームである〕 の酵素／腫瘍特異性抗体コンジュゲートからなり、期間中同時、別々又は広がっ て細胞増殖抑制治療に使用する製品。 ３１．請求項２８の方法での中間体である式２の４−ブロモメチルフェニル２， ３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３２．請求項２８の方法の中間体である式３の４−ホルミルフェニル２，３，４ ，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３３．請求項２８の方法の中間体である式４の４−ヒドロキシメチルフェニル２ ，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３４．請求項２８の方法の中間体である式９の２−ブロモメチルフェニル２，３ ，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３５．請求項２８の方法の中間体である式１０の２−ホルミルフェニル２，３， ４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３６．請求項２８の方法の中間体である式１１の２−ヒドロキシメチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ３７．請求項２８の方法の中間体である式１６のメチル（４−ブロモメチルフェ ニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート 。 ３８．請求項２８の方法の中間体である式１７のメチル（４−ホルミルフェニル ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート。 ３９．請求項２８の方法の中間体である式１８のメチル（４−ヒドロキシメチル フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ ート。 ４０．請求項２８の方法の中間体である式２３のメチル（２−ブロモメチルフェ ニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート 。 ４１．請求項２８の方法の中間体である式２４のメチル（２−ヒドロキシメチル フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネ ート。 ４２．請求項２８の方法の中間体である式２５のメチル（２−ホルミルフェニル ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウロネート。 ４３．請求項２８の方法の中間体である式２８の２−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシベンズアルデヒド。 ４４．請求項２８の方法の中間体である式２９の２−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシベンジルアルコール。 ４５．請求項２８の方法の中間体である式３２のＮ−〔２−ヒドロキシベンジル オキシカルボニル〕ダウノルビシン。 ４６．請求項２８の方法の中間体である式３３の４−ホルミルフェニル２，３， ４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド。 ４７．請求項２８の方法の中間体である式３４の４−ヒドロキシメチルフェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド。 ４８．請求項２８の方法の中間体である式３８のＮ−〔４−ヒドロキシベンジル オキシカルボニル〕ダウノルビシン。 ４９．請求項２８の方法の中間体である式４２の２−メチル−４−ニトロフェニ ル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ５０．請求項２８の方法の中間体である式４３の２−ブロモメチル−４−ニトロ フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド 。 ５１．請求項２８の方法の中間体である式４４の２−ジブロモメチル−４−ニト ロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシ ド。 ５２．請求項２８の方法の中間体である式４５の２−ホルミル−４−ニトロフェ ニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ５３．請求項２８の方法の中間体である式４６の２−ヒドロキシメチル−４−ニ トロフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノ シド。 ５４．請求項２８の方法の中間体である式５１のメチル（２−ホルミル−４−ニ トロフェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウ ロネート。 ５５．請求項２８の方法の中間体である式５２のメチル（２−ヒドロキシメチル −４−ニトロフェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ シド）ウロネート。 ５６．請求項２８の方法の中間体である式５５の２−クロロ−４−メチルフェニ ル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド。 ５７．請求項２８の方法の中間体である式５６の２−クロロ−４−ブロモメチル フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド 。 ５８．請求項２８の方法の中間体である式５７の２−クロロ−４−ヒドロキシメ チルフェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノ シド。 ５９．請求項２８の方法の中間体である式６１のメチル（４−ホルミル−２−ニ トロフェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド）ウ ロネート。 ６０．請求項２８の方法の中間体である式６２のメチル（４−ヒドロキシメチル −２−ニトロフェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ シド）ウロネート。 ６１．請求項２８の方法の中間体である式７３の（４−ブロモメチル−２−ニト ロ）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノ シド。 ６２．請求項２８の方法の中間体である式７４の（４−ヒドロキシメチル−２− ニトロ）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピ ラノシド。 ６３．請求項２８の方法の中間体である式７６の４−ヒドロキシ−３−クロロベ ンズアルデヒド２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−メチルグルクロニド 。 ６４．請求項２８の方法の中間体である式７７の（４−ヒドロキシメチル−２− クロロ）フェニル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−メチルグルクロニ ド。 ６５．請求項２８の方法の中間体である式５の２，５−ジオキソピロリジン−１ −イル４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノシル ）ベンジルカ−ボネ−ト。 ６６．請求項２８の方法の中間体である式１２の２，５−ジオキソピロリジン− １−イル２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラ ノシル）ベンジルカーボネート。 ６７．請求項２８の方法の中間体である式１９の２，５−ジオキソピロリジン− １−イル４−〔メチル（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ ノシル）ウロネート〕ベンジルカーボネート。 ６８．請求項２８の方法の中間体である式２６の４−ニトロフェニル２−〔メチ ル（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート 〕ベンジルカーボネー。 ６９．請求項２８の方法の中間体である式３０の４−ニトロフェニル２−（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジルカーボネート。 ７０．請求項２８の方法の中間体である式３５の２，５−ジオキソピロリジン− １−イル４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノ シル）ベンジルカーボネート。 ７１．請求項２８の方法の中間体である式４０の２，５−ジオキソピロリジン− １−イル４−ジメチル−ｔ−ヘキシルシリルオキシベンジルカーボネート。 ７２．請求項２８の方法の中間体である式４７の４−ニトロフェニル２−（２， ３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシル）−５−ニト ロベンジルカーボネート。 ７３．請求項２８の方法の中間体である式５３の４−ニトロフェニル２−〔メチ ル（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート 〕−５−ニトロベンジルカーボネート。 ７４．請求項２８の方法の中間体である式６７の４−ニトロフェニル４−メトキ シ−５−ニトロ−２−〔メチル（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グ ルコピラノシル）ウロネート）ベンジルカーボネート。 ７５．請求項２８の方法の中間体である式６９の４−ニトロフェニ４−〔メチル （２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート〕 −５−ニトロベンジルカーボネート。 ７６．請求項２８の方法の中間体である式８１の４−クロロフェニル２−〔メチ ル（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）ウロネート 〕−５−ニトロベンジルカーボネート。 ７７．請求項１〜２７によるプロドラックを活性化したマクロファ−ジ、顆粒細 胞、栓球又はヒト腫瘍細胞を含む疾患の治療用薬剤への製造への使用。