UA56981C2 - Антрациклінові проліки, спосіб їх одержання та композиція для використання у цитостатичній терапії - Google Patents
Антрациклінові проліки, спосіб їх одержання та композиція для використання у цитостатичній терапії Download PDFInfo
- Publication number
- UA56981C2 UA56981C2 UA93003896A UA93003896A UA56981C2 UA 56981 C2 UA56981 C2 UA 56981C2 UA 93003896 A UA93003896 A UA 93003896A UA 93003896 A UA93003896 A UA 93003896A UA 56981 C2 UA56981 C2 UA 56981C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fact
- acetyl
- group
- intermediate compound
- prodrug
- Prior art date
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 98
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 title claims description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 189
- -1 glycosyl oxygen Chemical compound 0.000 claims description 108
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 97
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 70
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 47
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 9
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- UCCLHEPNJOIMJP-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1C=O UCCLHEPNJOIMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- VGSOCYWCRMXQAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1Cl VGSOCYWCRMXQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 4
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 claims description 4
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 claims description 4
- KFEMDWKUGNLNQN-UHFFFAOYSA-N [2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1COC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KFEMDWKUGNLNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 claims description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGLGKWGDMQCBHP-UHFFFAOYSA-N [2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]methanol Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=CC=C1CO QGLGKWGDMQCBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 claims description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 2
- UNSKAUSCLTVFGO-FSIIMWSLSA-N methyl (2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O UNSKAUSCLTVFGO-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 claims 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 claims 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims 1
- 108010074709 ronidase Proteins 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 78
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001529870 Meoma Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- NVKZKCWZPSNZFD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NVKZKCWZPSNZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 4
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 4
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 3
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 AQJFATAFTQCRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 2
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- CDRJOJBSPQKHHN-IFLJBQAJSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-[2-(hydroxymethyl)-4-nitrophenoxy]oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H]1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CO CDRJOJBSPQKHHN-IFLJBQAJSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MSQDVGOEBXMPRF-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCCCC1 MSQDVGOEBXMPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N germanium dioxide Chemical compound O=[Ge]=O YBMRDBCBODYGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZJIFDEVVTPEXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) formate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC=O)C=C1 IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PFFADGGGGYOQSM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(O)=C(C=O)C=C1[N+]([O-])=O PFFADGGGGYOQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyethylmercury(1+);acetate Chemical compound COCC[Hg]OC(C)=O AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFDLIXUUJMPSI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitrophenol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O UMFDLIXUUJMPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-azaniumylidene-9-[2-carboxy-4-[6-[4-[4-[4-[4-[3-carboxy-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-1-yl]butyl]triazol-1-yl]hexylcarbamoyl]phenyl]-5-sulfoxanthene-4-sulfonate Chemical compound Nc1ccc2c(-c3ccc(cc3C(O)=O)C(=O)NCCCCCCn3cc(CCCCN4CCC(CC4)c4ccc(cc4)-c4cc(cc5cc(ccc45)-c4ccc(cc4)C(F)(F)F)C(O)=O)nn3)c3ccc(=[NH2+])c(c3oc2c1S(O)(=O)=O)S([O-])(=O)=O FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 241001467044 Groundnut rosette assistor virus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 101710155565 Insulin-like growth factor III Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 240000008881 Oenanthe javanica Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000533293 Sesbania emerus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241001168730 Simo Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 101150118680 aflR gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940119177 germanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- MIFYHUACUWQUKT-GTQWGBSQSA-N isopenicillin N Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](NC(=O)CCC[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N21 MIFYHUACUWQUKT-GTQWGBSQSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
У даному винаході розглядаються глікозіліровані проліки, спосіб їхнього приготування і використання, по окремості або в сполученні з пухлинно-специфічними коньюгатами (складними сполуками), зокрема для лікування раку. Зазначена задача вирішується тим, що антрациклінові проліки мають нижченаведену формулу (I): в якій R1, R2 і R3, можуть бути ідентичними чи різними, являють собою атом чи водню гідроксильну групу; R4 - це атом водню, гідроксильна група або метоксигрупа; R - це група -СО-СН2-R", у якій R" - це атом водню, З1-З6алкилгрупа, гідроксильна група, алкоксигрупа, O-ацил або арилгрупа; R5 і R6, можуть бути ідентичними або різними, являють собою атом чи водню гідроксильну групу; R7 являє собою атом або водню або гідроксильну групу; R8 представляє групу -CH2-OR9 або -COOR9, де R9 - це алкіл З1-З3, атом водню або ацетилгрупу; R10 і R11 являють собою атом водню, ацилзахисну групу або алкилгрупу; R12 - це гідроксильна група, амінова група, амідна група або O-ацилзазахисна група; СН2 бензильний знаходиться переважно в пара- або ортоположенні відносно гликозильного кисню; і Y - це атом водню, або, щонайменше, одна електроноакцепторна група, вибрана переважно з групи, що містить групу NO2, атом галогену і групу SO2X (де X = СН3, З6Н4-СН3, NH2, N-(алкіл З1-З4)2, або NН-(алкіл З1-З4), CN, ацил або СОО-алкіл, та/або, принаймні, одну електронодонорну групу, вибрану з групи, що складається з груп типу O-алкіл, NHCO-алкіл, N(алкіл)З-алкіл, чи S-алкіл алкіл.
Description
Опис винаходу
Изобретение касается гликозилированньїх пролекарств, способа их получения и использования, в 2 отдельности или в сочетаний с опухоль-специфичньми коньюгатами, в частности, для лечения рака, и может бьїть использовано для получения лекарств, предназначенньїх для лечения заболеваний, затрагивающих активированнье макрофаги, гранулоцить, тромбоцить! или опухолевье клетки человека.
Более конкретно, данное изобретение касается пролекарств, в состав которьїх входят модифицированнье антрациклинь, которьіе могут расщепляться, в частности, под воздействием названньїх опухоль-специфичньх иммуноферментньїх коньюгатов, и образовьвать цитотоксические вещества, действующие на опухолевьне клетки.
Комбинация пролекарства с коньюгатами фермент/моноклональнье антитела в качестве лекарственного препарата уже бьіло описано в литературе. В общем, рассматриваемье антитела, действующие на видовую ткань, и ковалентне связаннье с ферментом, способньм расщеплять пролекарство, сначала вводятся 19 соответствующему животному, и, в особенности, человеку, после чего производится введение пролекарства, которое и может активироваться ферментом. Пролекарство преобразуется в цитотоксин под воздействием коньюгата фермент/антитело, прикрепленного к определенной ткани, и цитотоксин оказьівает цитотоксическое действие на названную ткань.
В заявке на международньй патент УУО 81/01145, поданной от имени Фонда университета штата Иллинойс (Опімегейу ої Шіпоїв Гоипаайоп), описьиваются пролекарства, которне могут активироваться гидролитическими пролекарствами, и даются пять критериев наибольшей зффективности пролекарства. (1) в области опухоли должно присутствовать достаточное количество активирующего фермента, необходимого для вьіделения цитотоксических уровней антиопухолевого агента в области опухоли, (2) пролекарство не должно активироваться в других областях, помимо области опухоли, (3) пролекарство должно представлять собой с подходящий субстрат для фермента, ассоциированного с опухолью, при физиологических условиях, (4) Ге) пролекарство должно бьть нетоксичньм или значительно менее токсичньім по сравнению с активируемьм антиопухолевьмм агентом, и (5) у активируемого вещества должен бьть короткий период биологического полураспада, так чтобьї токсические зффекть! сосредоточились только в опухоли.
Более подробно, в упомянутой патентной заявке содержится заявление о том, что антиопухолевьіїм агентам -- можно придать специфичность к опухоли путем добавления пептида, которьій превратит данньій агент в с пролекарство, остающееся фармакологически неактивньім, но которое можно избирательно активировать только на участке опухоли с помощью фермента, которьій в больших количествах присутствует в зоне опухоли о (активаторьі плазмин и плазминоген). Последовательность аминокислот на пептидном участке пролекарства «о такова, что она претерпит ферментативное расщепление со стороньі! антиопухолевого агента, вьізванное такими протеазами, как активаторь! плазмин или плазминоген, обеспечивая вьїход антиопухолевого агента в о активной форме в область опухоли.
Пролекарства, которье могут активироваться гидролитическими ферментами, могут иметь структуру, в которой пептидная и антиопухолевая части ковалентне связаньі посредством соединительного звена, структура « которого такова, что ферментативное расщепление пептида со сторонь! соединительного звена немедленно З 70 приведет к разрушению его связи с антиопухолевой частью. с Однако, пролекарства, описаннье в упомянутой заявке на международной патент, могут бьіть использовань з» только для лечения рака, при котором наблюдается усиленное образование ферментов, а именно, протеаз, на участке опухоли; кроме того, зти активирующие "ферментьї, способньіе расщеплять пролекарство, описанное в упомянутой заявке, не обнаруживаются в достаточном количестве у заболевшего раком человека, позтому зти пролекарства не обеспечивают требуемую избирательную токсичность (К. Ю. Вадзпаме, Вг. У. Сапсег, 1987, 56, і-й 5З1).
Ге») В заявке на международньій патент МУО 88/07378, поданной от имени САМСЕК КЕЗЕАКСН САМРАЇСМ
ТЕСНМОГОСОУ І ТО., описьівается терапевтическая система, содержащая и коньюгат фермент/антитело, и іш пролекарство, которое может активироваться ферментом. Антитело в коньюгате фермент/антитело распознает о 20 опухоль-специфичньй антиген, и фермент приобретает способность "превратить пролекарство в цитотоксичньй агент. ч
З Упомянутая патентная заявка утверждает, что предпочтительнее использовать ферменть, полученнье не от млекопитающих, с целью предотвращения преждевременного вьісвобождения цитотоксичного агента, вьізьіваемого зндогенньіми ферментами 25 Более определенно, в данной патентной заявке описьваются модифицированньсе азотнье горчиць, такие,
ГФ) как р-бис-М-(2-хлорозтил)-аминобензилглютаминовая кислота и ее производньсе, которьіе могут превращаться в юю азотнье горчицьї в присутствий карбоксипептидаз, и антрациклинь), у которьх концевая аминогруппа превращается в амид в присутствии аминокислоть.
Однако у зтих пролекарств есть существенньй недостаток, которьій заключается в том, что они сохраняют 60 свою значительную цитотоксичность.
В заявке на европейский патент 302 473 также дано описание лечебной системь, включающей два компонента, в которьх коньюгат фермент/антитело, расположенньій на опухолевой ткани, расщепляет пролекарство, образуя цитотоксическое активное соединение. Если говорить более определенно, в коньюгатах фермент/антитело содержатся алкалинфосфатаза (АФ), амидаза пенициллина М (АПУ), или цитозиндеаминаза бо (ЦД), и которье используются в осочетаний с о 4-фосфатзотопозидом и его опроизводньми (или
7-(2-аминозтилфосфат)митомицин), с М-(р-гидроксифеноксиацетиляуадриамицином, или с 5-фтороцитозином, соответственно, в качестве пролекарства
Однако у системь! в виішеупомянутой патентной заявке имеется недостаток, которьійй заключается в том, что
В ней используется либо циркулирующий фермент, а именно алкалинфосфатаза, способная активировать пролекарство на ранней стадии циркуляции, либо зкзогенньій фермент, которьій способен усиливать феномен интолерантности (нетерпимости) или сенситизации.
В международной патентной заявке МУО 90/07929 заявителя АК7О ММ, описьіваєтся способ активации пролекарства на специфичньх участках іп мімо у животного с использованием коньюгата активатора и 7/0 мишень-специфичного вещества; причем "активаторная" часть дает возможность пролекарству превратиться в фармакологически активное вещество. В качестве активатора должен вьступать фермент человеческого происхождения, например, лизозим, которьій или полностью отсутствует в системе кровообращения, или же присутствует в очень небольших количествах, и естественнье (природньюе) субстратьій которого также отсутствуют в системе кровообращения или на поверхности "клеток - не мишеней". Мишень-специфичное /5 вещество представляет собой антитело, действующее против опухоль-специфичного (т е. специфичного для опухоли) антигена. В частности, в состав пролекарства может входить антрациклин (например, доксорубицин), модифицированньй олигомером хитина, связанньм с антрациклином через посредство аминогруппь! на карбониле Сіз антрациклина или же на гликозилированной его части.
Однако, у системьії, предлагаемой в вьиішеупомянутой международной патентной заявке, имеется один го недостаток, а именно: в ней происходит вьїход не собственно доксорубицина, а его производной - ЮМох-/(зІсМАс)і или Бох-(СісМАс)в8; с одной сторонь, зто уже не пролекарство, строго говоря, а с другой сторонь, что касается зтих производньїх, то здесь мьі сталкиваемся с нехваткой как фармакологических, так и токсикологических данньх.
Из вьішеприведенного со всей очевидностью следует, что основньми недостатками упомянутьїх систем с об ЯВЛЯЮТСЯ: 1) что касается вьібора ферментов: і) - нежелательное расщепление пролекарства (циркулирующий, т.е участвующий в кровообращений фермент); - расщепление пролекарства, ассоциированное с образованием большого количества фермента на участке -пр зо опухоли; и - применение зкзогенньїх ферментов, спосзбньїх усиливаїь явления янтолерантности или сенеитизации; и со 2) что касается вьібора пролекарства б - присущая собственно пролекарству цитотоксичность; - образование производньїх антрациклина, фармакологическое и токсическое действия которьх ісе) з5 Ннедостаточно хорошо известнь; и ю - применение пролекарства, имеющего два отделения (субстрат для фермента ї- цитотоксический агент), которое усиливает стерическую (пространственную) или злектронную интерференцию с реакцией расщепления фермента.
Заявитель поставил задачу создания пролекарств, способньїх к превращению в фармакологически активнье « 0 вещества в присутствиий соответствующего ферментативного коньюгата, которое бьі отвечало практическим 7-3 с требованиям лучше, чем ньшне существующие пролекарства, в том, чтобь! они бьіли устойчивь!ми, и в том, чтобьї они не усиливали стерическую или злектронную интерференцию во время реакции расщепления ;» фермента, а также, чтобьі они образовьввали активное цитотоксическое вещество только на участке опухоли.
Данное изобретение касается антрапиклиновьїх пролекарств, характеризующихся тем, что они имеют
Нижеприведенную формулу с о вв
Ф учи» ; ух (се) Ф Ф тд со 50 з, -х й, о Не І о о
Ф) ВА си, х юю в з 60 Мн В го о- 49
У
І ( ( у о у- ок, о. сн ід о іо ними о, / 65 7 кА т в которой
Ку, ЕР» и Кз, которне могут бьіть идентичньіми или различаться, представляют собой атом водорода или гидроксильную группу;
Ку - атом водорода, гидроксильная группа или метокси-группа;
К - зто группа СО-СНО-К", в которой К" - зто атом водорода, алкил-группа Сі-Св, гидроксильная группа, алкокси-группа, О-ацильная группа или арил-группа;
Кб и Кв, которье могут бьіть идентичньми или различньіми, представляют собой атомь! водорода или гидроксильную группу; 70 КУ - зто атом водорода или гидроксильная группа;
Ка - зто группа -СНЬО-ОК»о или группа СООК», где Ко - зто алкил С.4-Сз, атом водорода или ацетил-группа;
Ко и Ку - зто атомь! водорода, ацил-защитная группа или алкил-группа;
Кі» - зто гидроксильная группа, аминогруппа, амидогруппа или О-ацил-защитная группа, бензил-СН 5 предпочтительно находится в пара- или орто-положениий к группе гликозила, и
М зто атом водорода, или, по меньшей мерс, привлекающая злектронь! группа, виібранная преимущественно из группьі, состоящей из группь! МО», атома галогена и группьі 505Х (где Х- -СНз, СвНА-СНз, МН», М-(С4-Су алкила)» или МН-С.--С. оалкила), -СМ, ацшоа или СОО-алкила, и/или по меньшей мере, одной злектрон-передающей группьі, вьбранной из группь, содержащей группьі типа О-алкил, МНСО-алкил,
М(алкил)СО-алкил, 5-алкила или алкила.
В данном изобретений под группами алкила и ацила подразумеваются группьії, имеющие в своем составе от одного до шести атомов углерода.
В соответствий с одним из преимущественньїх вариантов осуществления изобретения, когда У представляет собой одну или более привлекающую злектронь! группу, они находятся предпочтительно в орто- или пара-положениий по отношению к гликозильному кислороду, а когда У - одна или более отдающая злектронь! с
Группа, последние находятся в предпочтительно мета-положении.
В соответствий с изобретением: і) - когда бензил СН»о находится в орто-положениий по отношению к названному гликозильному кислороду, У находится в пара-положенийи и представляет собой атом водорода или злектрон-привлекающую группу, и/или находится в мета-положений и представляет собой атом водорода или злектрон-огдающую группу; «- зо - когда бензил СН» находится в пара-положений, У наводится в орто-положенийи и представляет собой атом водорода или же злектрон-привлекающую группу, и/или находится в мета-положении и представляет собой со атом водорода или же злектрон-отдающую группу. б
Таким образом, получают пара- или орто-гидроксибензилкарбаматнье производнье антрациклина, у которьїх группа фенола скрьта, и которье, как оказалось, способньї расщепляться в фармакологически ісе) з5 активньій цитотоксичньій антрациклин и моносахарид как при гликозидазовьх коньюгатах, так и при (3 гликозидаза/опухоль специфичньїх лигандньїх коньюгатах, и которье можно отличить от соединений, описанньїх в заявке на европейский патент Мо0410366.
Составь! соединений с формулой 1, согласно изобретению, включают их различнье изомерь!.
В соответствии с изобретением, атрациклиновьіе пролекарства, имеющие З отделения, т.е. состоящие из « антрациклина, саморазрушающейся ветви (пара- или ортобензилкарбамата), и ферментативного субстрата в с (моносахарида), имеют следующие преимущества:
Й - они предупреждают вероятность нераспознавания фермента/субстрата; а - они позволяют избежать проблемь! стерической или злектронной интерференции во время реакции расщепления фермента, и - соединение между аминогруппой сахара и О-гетеросидичньм связующим веществом позволяет с осуществиться ферментативной "атаке" и, в то же время, обеспечивает молекулу с достаточньмм обьемом для существенного уменьшения цитотоксичности пролекарства.
Ме. Преимущественно, как уже отмечалось вьіше, промежуточная ветвь является предпочтительно пара- или со орто-гидроксибензил карбаматом, и вьїход активного антрациклина из пролекарства с З отделениями определяется двумя процессами: со 1) степенью ферментативного гидролиза, и
Кк 2) степенью расщепления саморазрушающейся ветви, которье, в сущности, взаймосвязаньї, поскольку вьішеназванная саморазрушающаяся ветвь оказьваєт огромное влияние и на степень ферментативного гидролиза, и на степень его расщепления (см. приведенную ниже схему А):
З
(Ф, У ; .
З, б. 7 ша ,;- о 0-с о--с бо М ко; кн-ОоХА мн-рхи
Епхуте
В соответствий со следующим преимущественньм вариантом вьіполнения предпочтительнье соединения бо формуль І содержат следующие радикаль!:
Ку, ЕК» и Кз являются атомами водорода,
КЕ, - зто метокси-группа,
Кб и КК» - гидроксильньсе группь,
АК - зто -СО-СНу группа или -СО-СНЬОН группа,
КУ - зто атом водорода или гидроксильная группа,
Ева - зто -СНо-ОАс, -СНЬОН, -СООМе или -СООН группа,
Ко и Кіл, которьіе могут бьіть идентичньми или различньми, представляют собой атомь! водорода или
Ас-группу, 70 Ку» - зто гидроксильная группа или ОАс-группа, причем, вьішеназванньсе радикаль! Ка, Ко, К414 и Кліо предпочтительно находятся в следующих положениях:
Кк 5 о 15 Е. о о о
В
11 1 54 12 и У представляет собой атом водорода, группу МО» или атом хлора в пара- или орто-позиции по отношению к гликозильному кислороду, и/или группа ОСНуа находится в мета- позиций по отношению к гликозильному с ов КИСслороду.
Настоящее изобретение касается способа получения соединения с вьішеуказанной формулой І!, которое і) может распадаться на гликозидазу, и характеризующегося тем, что он включает: 1) соединение, при необходимости в присутствии соответствующего стимулятора, производной с формулой
А: - зо (А) ї со -05 Ф ' сн»- 0 - Кк (се) в котором ою 4 - зто гидроксильная группа, или О - триалкилсилильная группа или группа
Кв о « чо о 20 10 мн й -о с . » п
ОВ11 В12 в которой Кб, Ко, К44 и Кл» имеют значения как описано вьіше; К' представляет одну из следующих групп: с 0
Ї К-
Ф о -с-0- 46-х " о У-0-5- (дура, 7т (Фе) ' 0 - бензил -СН»о находится предпочтительно в пара- или отро-позиции по отношению к группе фенола, которую можно модифицировать (гликозилировать или силилировать); и
М - зто атом водорода, или, по меньшей мере, одна злектрон-привлекающая группа, вьібранная преимущественно из группьї, содержащей группу МО2, атом галогена и группу 5О2Х (где Х- -СНз, Св -Н.-СНЗ,
ГФ) МН», М-(С4-Слалкил)» или МН-С1-С, алкил), -СМ, ацил или СОО-алкил, и/или, по меньшей мере, одна из юю злектрон-отдающих групп, вьбранная из группьї, содержащей группьі типа О-алкил, МН-СО -алкил,
М(алкил)СО-алкил, 5-алкил или алкил, с антрациклином формульї В: бо б5
ВІ о І (В) (
У; ж / що)
Ві ,
Ва 0 ке - б
Кк?
МН» где Ку, Ко, Рз, Ку, Кв, Кв, К7 и К представляют собой вьішеописаннье соединения; 2) удаление защитньїх групп, присутствующих в получаемьх соединениях, преимущественно по способу гидролиза, трансзстерификации или сапонификации; и 3) при необходимости, подходящую конденсацию с моносахаридом, имеющим следующую формулу:
ВВ
0 " с що ) о
К10 0 Н ч чи зо ОВ1ь КІ со в случає, если 7 - зто гидроксильная группа или О-триалкилсилильная группа, для получения антрациклинового пролекарства с формулой І, в которой все радикальй от К., до Кліо и ЮК соответствуют /-Ф3 описанньїм вьіше. с
Если 7 является О-триалкилзилильной группой, она преиймущественно десилируется фтористьм тетрабутиламмиаком, например, перед конденсацией с моносахаридом. І в)
В соответствии с еще одним преимущественньім вариантом вьіполнения данного изобретения соединение с формулой А представляет собой гликозилированную гидроксибензильную производную с формулой Ач:
Кв (Ах) « 0 ї - с 810 9 ОКІ1 0 "з І " СН» -0- В
Кі12 1
В которой Ка, Кіо, Кі4,О0К15, К и М соответствуют описанньм вьше соединениям, что дает, после
Ме соединения с антрациклином с формулой В, антрациклиновое пролекарство с формулой І! как описано вьіше, в
Ге) соответствий со схемами |, ЇЇ, ПП, ІМ, МІ, Х, ХІ, ХІМ, ХМ и ХМІ, приведенньїми ниже: о 50 -М (Ф. ко бо б5 щ рен Сей га Б. .
З д " . д о Ше: з, ї З щ щ о о Б В, 70 о а ШІ Я о
З СЕК
І ж о - ж -ИеИ-ЖО пт г сх в - і | «іш о! о -« Ки о з ГЕ а м: З ка ож х ів) кеш
Ф о о о З ше шо о ГІ і а - - -й - « і Гу - Е с -и о ий т ве т - щ о - зо ш а у у | Мк а д Ме) ою о в щ и ш о 4 - 3 - т о « - 9 о о о ре Х о -о о с о о " о р 4 о и"? о - о 8 « - 1
Ге) (се) со СХЕМА 1 -З 9 (Ф) ко 6о 65 сті 5 чі х / х п З ч 70 2 -ш- о че) о, А З ,, рн ше ш во ВХ 5 їх 9 а -щ
Кз НЕ щ- | іч ант й
Л і - и ще я о Я як х о о М х «й с ра - о о я
Де о й 5 ши а 3-8 ж всі 4 а 5 о ; (і - й вх їй 2 Ге) ги - т й. Ф
Є | ко | ю с Б ж у іс 5 75 « - - , У Ф - - - о З - 1. с ІЗ) Ге; Ба о о х . « о У 2 о "» З із о о о « -е- 8 4 еа- 5
Фі ч -
Ге) (се) бе 0 ! що 35
СХЕМА й
Юю
Ф) ко 60 65 і й ц ш га є, щі 5 70 15 о і ініннннванінінннія й о 20 о ча а й до Ф ї го х Ж т
З
З / З
З « і: Ф се
І
| й са а я 7 ій
Ге) їй ю г о 5 с о 7 (4) г» 8 2 8 ТЗ т5-
Ф о р т 5 о 1 ГБ) 7 о
Ф я Чи в о о З ч бе 0 - о СХЕМА Ш ка УГ 60 65 ш т (і "в" щ
Ба) Ж Гн інв) - іч до ние Ше; х ж о о «і
ІЙ ГИ са -гй щш
І
7 з -щ її Гей п ГІ | о Ре щи т- є; - че ос шІшК а с в о о ія. ТЯ о 2
П і ї З - ш- - о, й 5 ш Ге) (се)
ІС о «
З с Ф . о т- и"? и о а З 2 о 1 о о
Ге) - (я) о о 50 з (ее) вк Я
СХЕМА Ш (продолженне) о її ко бо 65 ш
Ме о пав пил щ т щ, - ме о щ ра шк 70 і 4 о с - ОО ее ра т о щ т - З п о ща со
Га) щ т 15 з т о
Се) шо ік 20 а пов т щ ве З Мо щ Фо о
БЕ 5
З шо. сч ж» "З 5, о « Ф 2 (о) о їх -Е т ше жд с - й і со ж Ф (се) її зва Й - ю -щ / « - с р . и"? ч и, о ла о «й -щЯ - 5 а о 2 Ф 1 2 о о з (с) о о с
О о
Ге) - - о г 4 о (ее) «й З - й
Ф) СХЕМА ІУ й ко -0П. з 60 65
/ о- Б
ТІ т х і о 5 2 щ | ' - в, й е К-ї я п п-- Ко а З «щ
З Оу о че що де де М, о хи 5 хо з
Бо) «г о -6 а «т - - о
Гак) і о се о о о о о - 5 о
З | -е - ши їх ; я о гав! з охо і : их юю са ! й Б
З ФІ З
70 о хх 8 г» й о о а шт о З т с Е о о - (є) - - Н о 5 о і) (се) хх 2 9 - « -3 о
Ге; - о СХЕМА МІ ко 60 65
Й : ь зи п /Ї Мт з о о с: й
Е з х
ЖЕ 5) ода -о ш о ша й У с тп щ о се со ш ш
І й де п- о
Ід с - танні - іч т- . ь - а щу Її «од 2 й НІ "' Ії
І « о 5 що с о « о
Е Е 52 о о (З о о ж о « ги - о З - 4 З (ее) о - ! щ Ф з о іс), їй ю т
Гу чав о « д ж о б но) с
Із» 4 і - о 0-х 1 (е)) с со с й шт бо о о о с 9) - зе Не о : 8 о З т й ї х й
СХЕМА Х
6о 65 ї і щ
Ост 5 щ- зе о я щ- 44 х о х що -- о 4 У о о сх . гу т Гл
Оод-- о БЕ --5 о о З - т о о з Ха чо - От
Х и о Ї й - І о - о й У я. й щощоо
Ще Фо 5 | й І, Ф о сх що
Ра х У - о інв -Ї «т - с ча ал о о о
З т І сч - 1 о Мо о І о - сао о с щ о а - о - в | ве о (ге) є -- і | о Ф е о з в ісе) сч 7 ще ою 5 і з о о с « ча о и - с с з З
М « -зЗ ж и? Кг Гя що в - -- о Гев) о 2 1 о о щ- и
Ме в й -ї (се) бо о - й о СХЕМА ХІ ко 6о 65 е -4 о -
Е - я р. о и . 3, Е б і « х т щ Е й й ри об
Я сені . 3, т т - І ші 0 т й(о г) т ш
Ок о о З
І -З Гн) Ж З з їх щі їх до Не т ч п!ооош з га щ зу 5
З СЯ -- о г г- « л т во Фо са | КЕ: м
Чу | Що я 9 | «ї сх ся у 4) «і о о « в «7 о о чо 5 а є о І т о ' б 0 о « 0 « сч с Я -3 » » Е Е (о) ж в оо гг - т що їч Б ту: Мои о ! кличе - 55 3о ші ТЯ | в со «ке 7 Ге) (Се)
І ц р жо ще о 5 « - ее ге - с т р Гі о е- ш Кх ;» виь: 2 п о о а о о « с о 5 що «о 6 (Ф) о в о ке З с о а о З (е)) т 5 (Се) о 50 - (Ф) ко 70 СХЕМА ХІУ ї б5 г -й о т . о о -
К т-- о , -2 -З ж щ о 5
Ф о «г - ве Ф б ч ге щ ще бо т с г 70 о щ т В -0 Ф во о ше Ж щ с «с с що, т с 5 На о ж
Е ле - Б Є
Фо се Ш) г « я 9 49 о З» о г і . о 2 г у 2
Е в) па | К о о д - в тощо Б
ОО, ни ш хе ' в - с де ї-о) о
Га зі -д т (о) - в ри щ я В
Я 3 ЩЕ ій о щ о д ж б о -втЖ о І (Се) 8 ЩЕ
ГТ см то ІФ)
З ик щ що се що вод аа: їх ж г вх о, с ши о поиах ч о о « т й а є» 2о о о що т - щоб ж о вага о т 1 | -
Ге) (се) бе 0 - (Ф)
ПФ) СХЕМА ХІУ (продолжениє) зо іа б5 с а но сно - сооснЗ о сно МВ птн нини Одес
Од Ада пт дсо ОБ асо оде 40 2 70 76 а а ; Ї ООН о
Е! рс/снОси осо 18 ноОБ ЕБЗМ-СНІСІ ) сЇ ї ) с й де 2 Е 2-21 де Е 4
ЕТ .-99 мій : дсо Оде ж Одес 54 З о он 77 Ті
СОЛО з енених
ОХКІОМЕ о о : я ; х осо оно о ш- і а У
СН
ЕЕ -2а СсоОосН Н 05: ОІ5ОССТІМІДОСАВВОМАТЕ ОАс тва со
ХЕ: СОХОВИУВІСТМ і , Ас о
РЕ: РІО ЦУЄЕХ Е5ТЕКАЗЕ Одес Мебма 0,1 со 09с-30 піп й оон о | те 1 « ай т нин обо ев Ше є Ус-4вІ Е : г осо он со оснуо ОН до 4 а сн ч (сна/ 18 соон «з Оси Но о ОН он о но з я он 20 5 он со -З 785 ря СХЕМА ХУ!
Ф. ще о) бо 65 щ сх 5
С и у пі шщщ
Со і І й щ щ ж щі о У о 2 ве
Й о о т о х «щі в о ш пон ї, я я ве р (и 58 ва пас й ГК рак с - ся с 2 9 5
КУ о) о
Ки її ра г -- с 5. ке ро їй 1 (Се) с
В ю
У у
І Ф
-- « з) 8 - с . "» " о т Ку «сл ш о о 8 о З о 50 « - о
Ге
СХЕМА ХУ
Ф) т В соответствий с одним преимущественньм получением зтого варианта вьіполнения, перед стадией (1), получают гликозилированную р-гидроксибензильную производную путем: во а) слияния крезола с моносахаридом или парацетилированньім метил-глюкуронатом, 0) бензильного бромирования полученного продукта, в) сольволиза бромированной производной, и г) активации гидроксильной группь производной гидроксисакцинимидилом или паранитрофеноксикарбонилом. дБ В соответствий со следующим вариантом вьішполнения данного способа, соединение с формулой А представляет собой зилилированную производную с формулой А»:
(Аг) й сн ' 27 0 - где
ЕЕ - вьнішеописанное соединение, а 7 - зто О-диметилтексилзилильная группа или /0 О-трет-бутилдиметилзилильная группа, которая даєт, после соєдинения с антрациклином формуль В и конденсированиеєм с подходящим моносахаридом, антрациклиновое пролекарство с формулой Ї как описано вьіше, в соответствии со схемами Ми "ЛІ, которне описьівают способ получения зилилированньїх производньмх перед их конденсированием с подходящим моносахаридом. сно га х
ТВОМ5 ; ТВОМ5О
Фе 28 Го Кен й 30 В «9-0 ся
І п- (о) 0 он о - со - (се) оснз3 о оно в
Даунорубицин нас т " «
МН з но с ва
І» о й 31 В-ТВОМ5
КО
- с ІФ 32 в чн
Ге) (се) о 50 - (Ф) ко бо
СХЕМА У
65 бе 00 дя» о - у ий
Ь р о щ ш о йо 5-7 У-8 с щ о щ В о х-- с о те т ш о
ОО - - т о Х й о і
І - б Фе о | ди і, її. Ї -5-- й х п ши о
Її , - паяти Ду тин - с о о о т. -
У. 5 й (і ї й о з ш й ї рен шо а а о (Сук « о Но | - с ;»
Щ
1
Ге) (се) бо о -
СХЕМА МИ і) Согласно еще одному способу реализации описанного в данном изобретений способа, соединение с іме) формулой А представляєт собой гликозилированную ортогидроксибензильную производную с формулой Аз: 6о 65
: , (Аз) -0-8 ве сп. (8)
Во Ов
У щ2 где Ка, Ко, К11, Ку» и К' - виішеописаннье соединения, У находится в пара-позиции и представляет собой группу МО» или атом галогена, а в мета-позиции и является атомом водорода или метокси-группой, которая дает, после соединения с антрацикллином с формулой В, антрациклиновое пролекарство с формулой | как /5 Описано вьіше, в которой бензил СНо находится в орто-позиции по отношению к гликозильному кислороду в соответствии со схемами МІП, ІХ, ХІЇ и ХІЇЇ, приведенньіми ниже. се з о «- (ее)
Ге) (Се)
І
- с . а 1 (е)) (се) со 7 -М ко бо б5
Бк! з - «І
Зх сл о г ми, і "ве З вада Х нава, їй 2 ' го
Ст о я в Но с т М се рі в ли ще 5 З п ге 3 2 5-4, ве /й по лих вод - Ф - ) в хи Зо з ук пя о - І щ-щ п - о - чн и, ше Ек ах 5-8 -КЕ - «ох
КЗ ФО
Се) і с по є « | : (о) щ їв) 5 у -
Зо З ге . со / (яв) до ся щ х З Ф ж о б г: - 2 т - с ш- Й 5 (Се) т сти лі а -й іс) о т во оз у п 1) 3)
З хо З « о тож
З І « що в щ 5 дв з 38 2-7 3 - 28 т и о - й 5 ОО -Е с в: - ' -8 . а о а
З
1 (с) (Се) со 7 с
ХЕМА УШ
-М "3,5 ко бо б5
СООСНЗ ВЕ осн ок на АК ас Зо ас о Асо Осннєй
Оде Одес 70 в-с0-0о -й 7-0)» і К-СНО - 52 В-СНобН 53 19) ОН 0 зво о осно оно
НЗс о ' чн
Н се
СООКІ ща Ге) ко ко
Во 5аа КАС КІ-СНа - зо ко Б Овен К,-СНЗ со с В -КІ-Н б (Се) ю « - с з 1
Ф СХЕМА ІХ
(се) со 50 ІЄ - (Ф) ко во 65 соосн . '
З В соосн ОВ дсОох - З то Адсо
Одес
Оз Мо
ОМе -Й-22-- дме 2 то 55 ВеСНО 67 щ. ш-щ 1 - , 66 весНноОН В со 0-00, о он о
СОС сну он 0 поплін пі зо М сч во во й і ко бвавквкеАсВ, » сн -- зо 2 ван сн со
ОМе снів 1 Н 3
І Ф
Ге)
ІС
«
Й - с з ; с
Ф СХЕМА ХИ
Ге) о 50 -
Ф) о) бо 65 сооси ок са ев мо З С дсо и дсо і-й й Одес -х | Ове Ж сі дик
В'х-с0-0о - 0» 79 в-сНнОо . 81 80 а- снаон к т он в)
ОС че сні он
Нас 82
МН на сов ЮА се ко о
В ко 82а в «Ас, сна 82с в - кн со
Ге) (се) ю « - с з о он 9 о с СН
Ф І ОН
- (се) І бо 0 оснуо он о й Ак Й сров, о-о
ГФ) ко з во га! - ко бза ЕЕ -в- Ас. - с - Сн 6о МОЗ 83Ь5 в - нн В, а св. З
Кк: -
СХЕМА ХШ с Ав ен 65 Настоящее изобретение относится также к продуктам, в состав которьіх входят антрациклиновое пролекарство в соответствии с изобретением, и коньюгат фермент/опухоль-специфичное антитело с формулой
І, АБ-5р-Е, в котором
Ар - зто антитело или один из его фрагментов, обладающий специфичностью по отношению к антигену, ассоциированному с опухолью, или же представляет собой биомолекулу, имеющую тенденцию к накоплению в опухоли, такую, как ЕСЕ (фактор роста зпидермиса), А-ТОЕ (А-трансформирующий фактор роста), РОСЕ (фактор роста, полученньй из тромбоцитов), ІСРІ-П (инсулиноподобньій фактор роста ІІІ) или ЕСЕ ар (фактор роста фибробластов акб),
Е - зто глюкозидаза, которая либо не иммуногенична, либо крайне мало иммуногенична, предпочтительно - глюкозидаза млекопитающих, такая, как А- или В-глюкозидаза, А-галактозидаза, А- или В-маннозидаза, 70 А-фукозидаза, М-ацетил-А-галактозаминидаза, М-ацетил-В- и М-ацетил-А--люкозаминидаза или В -глюкуронидаза, и бр (ветвь) представляет собой группу, содержащую сульфид или дисульфид, с формулой Щ или ІМ:
ХВ) (ПІ) Х'(З) 4 (ІМ) или полипептидная ветвь, в которой
Хо или Ж 0- зто -СО-К13-(М-сукцинимидо)- или -С(-К45)-СНо-СН»о-, где Кіз - зто - СНо-СН», 1,4- /5 Циклогексилиден, 1,3- или 1,4-фенилен или метоксикарбонил- или хлоро-1,.4-фениленовая группьі, и К 44 - атом кислорода или группа МН, а также
Ж - ато -Ф(-К15)-СНо-СН», где Кі имеет значения, описанньєе вьіше, а п равно 1 или 2, для использования при цитостатической терапий одновременно, отдельно или равномерно в течение какого-либо промежутка времени.
В соответствий с изобретением, и антрациклиновое пролекарство, и коньюгат фермент/антитело, могут бьіть ассоциировань, по крайней мере, с одним фармацевтически приемлемьїм наполнителем.
Такой коньюгат фермент/антитело более подробно описан в немецкой патентной заявке 39 35016.9, поданной от имени ВОЕНКІМО.
Соединение между ферментом и антителом, фрагментом антитела или биомолекулой осуществляют с с дв помощью способа, описанного в литературе (А. Н. Віаїг апа Т. І. Срозе, ІттипоЇоду Меїпод3з, 1983, 59, 129-143;
Т.І. брпозе аг а!., Меїйосд3з іп Епгутої., 1983, 19, 280-333). (8)
При зтом происходит первоначальная функционализация фермента посредством его амино-группь! с применением сукцинимидила М-малеимидо-алкилидена, - циклоалкилидена -, или -арилен-1-карбоксилата, у которьїх двойная связь малеиймидной группьі вступает в реакцию с Но-группой функционализированного «- зо антитела, фрагментом антитела или биомолекулой, с последующим образованием тиозфирной группь!.
Коньюгать! антитело/фермент можно готовить с использованием моноклональньїх антител, описанньх в со европейской патентной заявке 141 079, предпочтительно, антител 431/26, 250/183, 704/152 и 494/32. Ге!
Специфичность зтих антител к антигенам, ассоциированньїм с опухолями, уже бьіла продемонстрирована на животньх и человеке с помощью способов иммуносцинтиграфии и иммунохимии. ісе)
Для получения опухоль-специфичньїх ферментативньїх коньюгатов возможно очищать нижеупомянутье ю ферменть, полученнье из идентифицированного источника, с использованием методики, описанной в литературе: - А-галактозидазу из печени человека (Оеап К. б. апа ЗмееіІеу С. С., 1979, 9. ВіоЇ. Снет., 254, 9944-1000), - В-глюкуронидазу из печени человека (Но К. 1, 1985, ВВА, 827, 197-206); « альфа-Ї -фукозидазу из печени человека (ЮОамузоп о., Твау 0., 1977, Агсп. Віоспет. Віорпуз., 184, 12-23); з с - А-маннозидазу из плаценть! человека (МоезКе С., Мегзетапп 0., 1983, Норре 5еуїегз 7. РНпузвіоЇ. Спет., 364, 1645-1651); з - А-глюкозидазу из слизистой оболочки желудка человека (Азр М. 0., (зидтапа-Ноеуег Е., Снгізіапзеп Р. М,.,
Банідціві А., 1974, Зсапа. у. Сііп. І ар. Іпмеві., 33, 239-245); - В-глюкозидазу из печени человека (ЮОапівїв !. В. Соуїе Р. у., Спіам. В., Сіемж КК. Н., 1981, с У.Віоі.Спет., 256, 13004-13013); - В-глюкоцереброзидазу из плацентьі человека (РБигрізпй ЕЕ. 5., ВіаійН. Е., 5поасп ., Репіспеи Р. 5.,
Ме. Вгаду МК. О., 1977, Ргос. Маї). Асад. 5сі. ОА, 74, 3560-3563);
Ге) - А-М-ацетилглюкозаминидазу из плаценть! человека (Коепгрогп МУ., Моп Рідига К., 1978, Норре беуїегв 7.
РАївіої. Спет., 359, 1353-1362); со - В-М-ацетилглюкозаминидазу из амниотической мембрань!ї человека (Огпіасспіо А., Етіїапі С., Оі Кепго 0.
Кк С., Созті Е. М., 1986, Сііп. Спіт. Асіа, 159,279-289); - А-М-ацетилгалактозаминидазу по способу бЗаЇмауге К., Медге А., Магеї А., Юоивіе-Віагу І., 1984, Раїйої.
Віої. (Рагів), 32, 269-284. 5Б Гликолитическую активность коньюгата фермент/опухоль-спедцифичное антитело определяли путем сравнения с р-нитрофенил глюкозидаами при оптимальной рн. (Ф, С целью определения зффективности последовательного и сочетанного применения коньюгата ка фермент/антитело и пролекарства, коньюгат вводили трансплантированьм мьшам, а затем, после того, как уровень ферментов в плазме понижался практически до нуля, осуществляли введениег модифицированного бо антрациклина (пролекарство); в ходе последующих наблюдений бьла предпринята попьтка установить, прекратился ли рост опухоли и наблюдается ли возвращение в предьддущее состояние.
Пролекарства 7,14, 4856, 49р, 60 и 750, а также ацетать! 6, 13, 48а, 49а, 59 и 75а, которне гидролизуются іп мімо под воздействием ферментов, образуя одно из вьішеупомянутьїх пролекарств, представляют собой
А-галактозидь!; пролекарства 22, 27с, 54с, бас, 7Ос, 786 и 83с являются В-глюкуронидами; пролекарство 37 и его 65 ацетат 36 В-глюкозидь. Зти пролекарства преимущественно расщепляются, образуя даунорубицин или доксорубицин в присутствии соответствующего коньюгата как описано вьіше.
Неожиданньм оказалось то, что описьіваемая в настоящем изобретений композиция, включающая пролекарство с тремя отделами и коньюгат, находящийся в составе которого фермент является нециркулирующим ферментом человеческого происхождения, позволяет решить как проблему
Мммунологической толерантности и специфичности дейс- зия на участке опухоли, так и, как уже говорил гь вьіше, избежать стерической или злектронной интерференции во время расщепления фермента.
Неожиданно также то, что пролекарства с тремя отделениями, описьваемье в настоящем изобретении, оказались способньми к расщеплению активированньми макрофагами, гранулоцитами, тромбоцитами или опухолевьми клетками человека. 70 В сущности, зти активированнье клетки вьісвобождают В-глюкуронидазу, которая способна зффективно (путем гидролиза) расщеплять соединения глюкуронил/саморазрушающуюся ветвь/лекарство.
Такие пролекарства можно затем непосредственно применять при лечении заболеваний, вьізиивающих активированнье макрофаги, гарнулоцить, тромбоцить! или опухолевье клетки человека.
Помимо вьішеупомянутьїх приготовлений, в настоящем изобретении содержатся такие получения, которье /5 станут очевидньми после следующего опирання примеров реализации способа, составляющего предмет настоящего изобретения.
Следует, однако, четко представлять себе, что даннье примерь приводятся исключительно для иллюстрации предмета изобретения, и ни в коей мере не должнь! служить в качестве ограничения.
Пример !: синтез М-(4-гидроксибензилоксикарбонил)-даунорубицин А-ЮО-галактопиранозида (7)
В соответствии со схемой І связьівание пента-О-ацетил-О-галактопиранозь! с паракрезолом осуществляется путем слияния в присутствий 2пСі»о или 2пСі» в смеси АСОН/Асьо.
Бензиловое бромирование полученного соединения (І) вниіполняется или в присутствиий М-бромосукцинимида (МВ5) с фотохимической активацией для получения только соединения 2, или в присутствиий МВ5 и перекиси бензоила для получения, главнь!м образом, соединения 2 и небольшого количества производной альдегида 3. с
Вьітеснение бромина из производной 2 производится в ацетоне или в зфир/ацетоне с (или без) (Ви35п)2 для получения производной 4, тогда как восстановление производной альдегида З с бромгидридом натрия і) позволяет получить соединение 4.
Активация группьі ОН в производной 4 осуществляется с использованием М-сукцинимидил хлороформата или дисукцинимидил карбоната (055). «- зо На следующей стадии связьівание производной 5 с даунорубицином осуществляется в ОМЕ в присутствий
ЕМ, и снимается защита с производной М-гидроксибензилкарбонила б, с помощью трансестерификации, со образуя при зтом требуемую производную 7. б 1) 4-метилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-альфа-О-галактопиранозид (І)
Способьї получения: ісе)
Способ 1: смешивают 8.9г р-крезола, 8.9г пента-О-ацетил-О-галаклопиранозь! и 0.56г 7пСі», нагревают до ю 1607С и вьідерживают при зтой температуре в течение ЗОмин, в соответствии с способом НЕЇ РЕКІСН. После охлаждения до 60"С в реакционную среду добавляют 400мл СН»СІі 5 с последующей двукратной отмьїівкой в 400 мл водя и в растворе гидроксида натрия (-1М) до тех пор, пока водная фаза не становится практически бесцветной. И, наконец, органическую фазу отмьшают в 400мл водьі, вьісушивают на безводном сульфате « 70 натрия, а затем вьісушивают на безводном сульфате натрия, а затем виісушивают испарением на водяной бане 7-3) с (температура: 35-40"С); при зтом образуется осадок массой 7.08 г (вьіход - 7090). С помощью хроматографии на колонке 6ОН двуокиси кремния (растворитель: гексан/зтил ацетат: 90/10 по обьему) получают 2.9г соединения ;» (вніход - 29905) и 1.17г его В-аномера (вьіход - 1296).
Способ ІІ: 11г пента-О-ацетил-О-галактопиранозьі, 11г р-крезола и 2.4г 7пСІ растворяют в 8мл смеси уксусной кислоть! и уксусного ангидрида (95/5 по обьему) с последующим нагревом до 1207С. Обратньй поток с поддерживается в течение 2 часов. После того как при пониженном давлениий произойдет испарение растворителя, в осадок добавляют 120мл СН 2Сі». Органический раствор промьівается сначала водой, затем
Ме. раствором гидроксида натрия (-1М) и, наконец, снова водой перед вьсушиванием на безводном сульфате со натрия, после чего сушат испарением при пониженном давленийи. При зтом образуется сьірой (неочищенньй) 5р остаток массой 7г (вьіїход - 64965). После очистки на колонке бОН двуокиси кремния (растворитель: гексан/зтил со ацетат: 70/30 по обьему), получают продукт 1 при вьіходе в 1395 и его В-аномер с вьіходом 6.5905. - Соединение 1: СооНовО1о. М - 438. М.р. - 163 - 1652С. |А)р29 - ж 1642 (с 1, СНСІї). їн ММ (270 МНа,
СОСІ5): ррт: 1,90 (в, ЗН), 2,02 (8,3Н), 2,08 (в,3Н), 2,19 (в, ЗН), 2, ЗН), 2,28 (в, ЗН), 4,00 (да, тн, У - 12,9 -6 Но), 440 (ада, їн, 0-7, - 5, 9" -1 Но), 5,27 (ад, їн, у - 10,0 - 4 НІ), 5,54 (да, 1Н, у - 4, Лк 1 Ніл), 5557 (аа, ІН, 9 - 4, 9-1 НІ), 5,57 (да, ІН, У - 10, 9-4 НІ), 5,73 (й, ТН, у - 4 Нз), 6,90 (а, 2Н, У - 8НІ), 7,10 (а, 2Н, у - 8 Но). М5 (СІС/МН»У): т/2: 456 (МАМН»,)-, 331. о 2) 4-бромометилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-А-О-галактониранозид (2) іме) - Способ получения: 1) по способу фотохимической активации: 60 К раствору 1 (2,5г) в 100мл тетрахлорида углерода добавляют 1,02г М-бромосукцинимида, и полученную смесь подают обратньм потоком при 807"С с одновременньм облучением светом (1000МУ) в течение 15мин.
Посте охлаждения реакционную среду фильтруют с целью удаления осажденного сукцинимида, а инфильтрат затем испаряют при пониженном давлениидля получения 3,2Зг сухого остатка. После очистки на колонке бОН двуокиси кремния (растворитель: гексан/зтил ацетат: 70/30 по обьему) вьіделяется 2,45г (соединения) 2 (вьІхХОД 65 8390). 2)по способу активации перекиси бензоила:
К раствору продукта 1 (17) в 40мл тетрахлорида углерода добавляют 0,8г М-бромосукцинимида и 0,8г перекиси бензоила. Реакционную среду подают обратньмм потоком в течение З часов. После охлаждения ее фильтруют с целью удаления осажденного сукцинимида, а затем инфильтрат вьісушивают испарением для получения 1,64г продукта. С помощью импульсной хроматографии (растворитель: гексак/зтилацетат: 80/20 по обьему) получают 1,74г смеси монобромированной производной 2 и соответствующей дибромированной производной, что позволяеєт вьіделить 0,08г чистого соединения 3. - Соединение 2: Со1НоБОчоВг. М -517. М.р. - 18720 (СС14). І(АІр29 - 262 (с 1, СНСІв). їн ММ (270 МНа,
СОСІ5): А ррт: 1,94 (в, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 4,06 (да, їн, 00-12, )О-7 Но), (да, їн, Оу - 12,9, -:12, у) -:56 70 НІ), 4,32 (ад, 1Н, 0-7, 0-6, 0" - 1 Но), 4,49 (в, 2НО), 5,29 (да, ЯН, у - 10, 0) - 4 Но), 5,55 (аа, 1Н,
У -4, УЛ 1 Но), 5,60 (ад, ІН, 2 - 10, - 4Н2), 5,78 (0, ІН, 7-4 Но), 7,02 (0, 2Н, у - 8 Но), 7,33 (а, 2Н, У 8 На). М5 (ОІС/МНЗ): т/2: 536 (МАМНА)-, 534 (МААМН»)-, 456, 331. 3) 4-формилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-альфа-О-галактопиранозид (3) С»4Н»гО3141. М - 452. ТН ММ (270
МН, СОС): б ррт: 1.91 (в, ЗН), 2,03 (в, ЗН), 2,06 (в, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,09 (т, 2Н), 4,28 (ад, ІН, у - 7, 15 0-6, -1 Но), 5,30 (ад, ІН, у - 10,91 - 4 Но), 5,52 (т, 2Н), 5,88 (0, ІН, У - 4 Нг), 7,17 (4, 2Н, 9. - 8 На), 7,83 (9, 2Н, у - 8 Но), 9,89 (в, 1Н). М5 (БІС/МНЗ): т/2: 470 (МАМН»)-, 331. 4) 4-гидроксиметилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-альфа-галактопиранозид (4) - Способ получения:
Раствор 1,89г соединения 2 в 8Омл ацетона смешивают с равньім обьемом 0,1М водного раствора нитрата 20 серебра. Затем смесь перемешивают при 25"С в течениеє 2 часов, после чего ацетон испаряют при пониженном давлении, а оставшуюся водную фазу зкстрагируют с СН оСі». Затем полученньій зкстракт отмьівают водой и вьісушивают на безводном сульфате натрия, фильтруют и испаряют при пониженном давленийи. Полученньй таким образом сухой остаток очищают с помощью импульсной хроматографии на колонке двуокиси гремния (растворитель: гексан/зтилацетат: 60/40 по обьему) Получаєется продукт 4 (0.94г) с вніходом в 5695. с 25 Со4НовОч1. М - 454. М.р. - 15322 (СНЬоСІ»). (Ар29 - ж 144,52 (с 1, СНСІв). Н ММЕ (270 МН2, СОСІВ): А ррт: ге) 1,73 (ІН, ехспи. 0250), 1,96 (в, ЗН), 2,03 (в, ЗН), 2,08 (в, ЗН), 2,17 (в, ЗН), 4,07 (ад, тн, 9 - 12, У - 7НІ), 4,09 (ад, їн, 0-12, 9-6 Но), 435544, їн, 0-7, 9-6, 0" - 1 НІ), 4,64 (в, 2Н), 5,28 (да, ІН у - 10,
У - 4 Но), 5,51 (да, ЯН, у - 4, 9-1 Но), 5,54 (Я, ЯН, у - 10, 0-4 Но), 560 (а, 1Н, у - 4 Н?л), 7,04 (9, 2Н, У - 8 Но), 7,30 (а, 2Н, У - 8 Но), М5 (БІС/МН»У): т/2: 472 (МАМН»,)-, 331. - 30 5) 2,5-диксопирролидин-1-ил 4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-альфа-О-галактопиранозил)бензил карбонат (5) ее
Соединение 4 преобразуется в сукцинимид о карбонат путем связьввания с сукцинимидил хлороформатом а) Получение сукцинимидил хлоросьормага. у б
Раствор М-гидроксисукцинчмида (2г) в 11мл зтанола смешивают с раствором гидроксида калия (1г) в ЗОмл Ге) зтанола. Образующийся продукт отфильтровьшвают, отмьівают зфиром и вьісушивают за ночь при 40"С в 35 вакууме. При зтом образуется 2,40г соли калия М-сукцинимида (вьїход 9496). юю
К Змл 2096-раствора СОСІ» добавляют 200мг соли калия М-сукцинимида в толуоле при 5"7С с постоянньімМ перемешиванием. После перемешивания в течение 2 часов образовавшийся хлорид калия отфильтровьвают, а инфильтрат затем испаряют при пониженном давлений. Остаток растворяют в зфире, после чего образуется « твердьй бельй оосадок, состоящий из дисукцинимидил карбоната, которьій затем отфильтровьівают. -
Инфильтрат вьісушивают испарением при пониженном давленийи, после чего образуется 150 мг сукцинимидил с хлороформата (вьіход - 5496). "з 6) Получение сукцинимидокарбоната:
К 117мг сукцинимидил хлороформата и 0.05мл пиридина в 8мл зтил ацетата добавляют 15О0мг соединения 4.
Смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре с последующей фильтрацией, а затем полученньій инфильтрат испаряют при пониженном давлении, в результате чего получается 189мг соединения
Мн 5 (вьіход - 9696): (22) СовНооО15М. М - 595, І ас. ІА)529 - 1422 (с 1, СНСЇІ8). Н ММЕ (270 МН, СОСІв): А ррт: 1,90 (в, ЗН), 2,03 с (5, ЗН), 2,007 (8,3Н), 2,16 (в, ЗН), 2,83 (в, 4Н), 4,07 (аа, 1Н, у. -12, У -7 Нл), 4,11 (да, ІН, у - 12, У во б Нл), 4,30 (да, 1Н, 00-77, У 6,0" -1 НІ), 5,26 (в, 2Н), 5,29 (Я, ІН, 7. - 10, 9-4 Но), 5,51 (аа, (ее) 1Н,У9у-4,9-:1 НІ), 55549, НН, 0-10, у -4 НІ), 5,77 (а, їн, 2-4 НІ), 7,07 (а, 2Н, 0 - 8 НІ), 7,33 ще (а, 2Н, У - 8 Нз), М5 (ОІС/МНУ): т/2: 613 (МАМН»,)-, 437 348 331 6)М-І4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-альфа-О-галактопиранозил)-бензилоксикарбо-нил|даунорубицин (6) -Способ получения: 20мг даунорубицина растворяют в О0,вмл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 2Змг (соединения) 5 и одну каплю тризтиламина, постоянно перемешивая (при зкспозиции с аргоном) в течение 10 (Ф) минут при комнатной температуре.
Ге Реакционную среду разбавляют зтилацетатом, а затем зкстрагируют с насьіщенньім раствором Масі.
Органическую фазу вьісушивают испарением при пониженном давлении. 50мг полученного таким образом бр Сухого остатка очищают на колонке бОН двуокиси кремния (растворитель: ацетон/циклогексан: 45/55 по обьему), получая при зтом 1Змг ожидаемого продукта 6 (вьіход - 32905).
Соединение 6: СлоНвзМО»». М - 1007 аморфньй. ІА)р29 «2782 (с 0,7, СНСІв). Н ММЕ (270 МНа,
ОМ5О): А ррт: 1,08 (0, ЗН 0-7 Но), 1,40-2,20 (т, 4Н) 1,76 (в, ЗН), 1,91 (в, ЗН), 1,96 (в, ЗН),2,08 (в,
ЗН), 2,20 (8, ЗН), 2,91 (в, 4Н) 3,31 (т 1Н), 3,66 (да, 1Н, 9-12, 7-8 90" - 4 Но), 3,93-4,00 (т, 5Н), 4,13 в5 (да, їн, -7,91-4 НІ), 430 (да, ЯН, 9-7, г - 6, 0" - 1 Но), 4,70 (а, їн, У - 6 Но) 4,88(т, ЗН), 5,10 (ая, ІН, 9. - 10, 91 - 4 Но), 5,17 (т, 1Н), 5,37 (т, 2Н), 5,53 (в, 1Н), 5,74 (8, 1Н, 9-4 Нл), 6,84 (а, 1Н, 9 -8
На), 7,03 (а, 2Н, У - 8 Но), 7,26 (0, 2Н, У - 8 Но), 7,64 (т, 1Н), 7,88 (т, 2Н). М5 (ПІС/МН»): т/2: 1025 (МАМН»)), 376. 7) М- І 4- (А-ЮО-галактопиранозил ) бензилоксикарбонил | даунорубицин (7)
Получение:
Раствор (Омг) (соединения) 6 в Тмл 0.1М метанолата натрия перемешивают и зкспонируют при 0"С в течение мин Среду нейтрализуют добавлением смольі Атрегпйе ІБО 120Н' с последующей фильтрацией.
Инфильтрат вьісушивают испарением при пониженном давлении, получая при зтом 6.7 мг чистого соединения 7 (вніход - 8995).
Соединение 7: Сл4На5МОчв8. М - 839, аморфньй. |(А|р2? -2432 (с 0,1, МеОН). "Н ММе (270 МН2г, СО50О0):. 5 70 ррт: . 1,34 (а, ЗН ), 1,50-4,00 (т, 11Н) 4,50-5,50 (т, 9Н), 7,06 (а, 2Н, у - 8 НІ), 723ц(а, НН, - 8 НІ), 7,30-7,60 (т, ЗН), М5 (БІС/МН»): т/2: 571, 554, 459, 383,286, 164.
Пример 2: Синтез М-(2-(А-О-галактопиранозил)-бензилоксикарбонил|даунорубицина (14)
Согласно схеме-диаграмме ІІ, требуемьй продукт (14) получают, используя глюкозид 8 в качестве стартового (начального) материала и с помощью той же самой последовательности реакций, которая описана в 75 Примере 1, а именно: (1) бензильное бромирование; (2) сольволиз бромированной производной; (3) активация группьї ОН сукцинимидил хлороформатом; и (4) связьивание (соединения) 12 с даунорубицином и снятие защить с групп ОН в сахарном остатке. 1) 2-Бромометилфенил 2,3,4, б-тетра-О-ацетил-А-О-галактопиранозид (9) Способ получения:
Из 2-метилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О-галактопиранозида 8 (см. Р. М. Оеу, Спетівігу апа. Іпдивігу (Іопдоп), 39, 1637, 1967), используя для зтой цели МВ5/ССІ4 (вніход - 8090).
Соединение 9:
Со4Но5ВгОїо. М - 517... НН ММ (200 МНа2, СОСІї): б ррт: :: 1,96 (з, ЗН), 2,04 (з, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 4,14 (т, 2Н), 440 (ї, 1Н, 2-6 НІо),4,60 (АВа, 2Н, 7. - 9 Но), 5,38 (ад, ІН, У - 11 и 4 Нз), 5,50-5,75 (т, 2Н), 5,85 (й, 1Н, У - 4 Но), 7,00-7,40 (т, 4Н). с 2) 2-гидроксиметилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-О-галактопиранозид (ІІ) -Способь! получения: о а) из (соединения) 9 с использованием АаМоО» (вьіход - 21965); б) из (соединения) 10 с использованием Мавну/ТтНЕ/Меон (вьход - 80965),
Соединение 11
С21Н26ВгО15. М - 454. М.р. - 962С. "Н ММЕ (200 МН2, СОСІ5): 6 ррт: 1,98 (в ЗН), 2,03 (в, ЗН), 2,09 (в, 7-7
ЗН), 2,19 (в, ЗН), 4,15 (т, 2), 443(, МН, 2-6 НІ), 4,57 (а, 1Н, 9 - 12,5 Но), 4,89 (а, 1Н, у - 12.5 НУ) со 5,30-5,60 (т, ЗН), 5,72 (д, 1Н, У - 4 Но), 7,00-7,40 (т, 4Н).
З) 2-формилфенил 2,3,4, б-тетра-О-ацетия-А-О-галактопиранозид (10) ме)
Способ получения: «о
Из соединения 8 путем бронирования и последующего использования АОМО з (вьіход - 52905).
Зо Соєдинение 10: Щео,
С21Н24О14. . М - 452. НММК (200 МН, СОСІ3): А ррт: 2,00 (в, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 2,08 (5, ЗН), 2,19 (в,
ЗН), 4,18 (т, 2Н), 443 (Б 71Н, 7 - 6 Но), 5,38 (а, ЯН, 2-11 Но), 5,40-5,60 (т, 2Н), 5,84 (а, ІН, у - 4
На), 7,19, 1Н, у - 8 Но) 7,30 (а тн, 2 - 8 Но) 7,58 (4, 1Н, У - 8Н2), 7,91 (а, 1Н, У - 8Н2), 10,56 (в, 1Н). « 4) 2,5-диоксопирролидин-1-ил 2-(2,3,4,б6-тетра-О-ацетил-А-О-галактопиранозил)бензил карбонат (12) 40 Способ получения не) с Из соединения 11 путем использования сукиинимидил хлороформата (далее см получение соединения 5, з» вьїход - 7290).
Соединение 12:
СобНооМО.в, М-595. НММК (200МН2, СОСІ3): А ррт: 1,98 (в, ЗН), 1,99 (в, ЗН), 2,06 (в, ЗН), 2,17 (в,
ЗН), 2,87 ре5, 4Н), 4,15 (т, 2Н), 443 ( 71Н, у - 6 Но), 5,16 (а, їн, у - 12 НІ), 5,33 (да, ІН, у - 12и 4 о На), 5,40-5,90 (т, 5Н), 7,10 (ї, 1Н, у - 8 Но) 7,20-7,50 (ї, ЗН).
Ге») 5) М-(2-(2,3,4, б-тетра-О-ацетил-А-О-галактопиранозил ) -бензилоксикарбонил | даучорубицин (13)
Способ получения: шо Из соединения 12 и даунорубицина (вьїход - 8595) в соответствии с режимом, описанньїм для соединения 6. (о 50 Соединение 13: ще М.р. - 1302С. . 01529 -2162 (С 0,25, СНО). СлоНьзМО»ю. . М - 1007. "Н ММЕ (200 МН2, СОСІв): А ррт: 1,87(5, ЗН), 2,00 (в, ЗН), 2,08 (8, ЗН), 2,12 (в, ЗН), 2,41 (в, ЗН), 2,94 (й. 1Н, 9 - 18 Но) 3,23 (а, 1Н, У - 18 НІ), 3,66 (8, 1Н), 3,70-4,20 (т, 6Н), 4,08 (в, ЗН), 5,10 (АВа, 2Н, 2 .- 9 Но), 5,20-5,70 (т, 7Н), 5,85 (а, 5 1Н, 9 - 4 Нл), 7,00-7,50 (т, 4Н), 7,78 (І, 1Н, У - 8 Но), 8,03 (й, 1Н, У - 8 Но), 13,28 (8, 1Н), 13,98 (8, 1Н). 6) М- І 2- ( А-ЮО-галактопиранозил ) бензилоксикарбонил І даунорубицин (14) (Ф) Способ получения: г Из соединения"13 с использованием МеОмМа (кат.)/Меон (см. способ получения (соединения) 7, вьіход - 8396). во С44НаБМО зв. М - 839. М.р. - 13076.
Пример 3: синтез М-(4-гидроксибензилоксикарбонил)-даунорубицин В-О-глюкуронида (22)
В соответствии со схемой-диаграммой ІІ, связьивание метил-пер-О-ацетил-О-глюкуроната с паракрезолом ввіполняется в растворе СНоСі» в присутствий ТМ5ОТІ в качестве катализатора.
Соединение 22 затем приготавливается с использованием той же самой последовательности реакций, дь / Которая описана в Примерах 1 и 2, за исключением дополнительного снятия защить с карбометокси-группь!, что достигается смешиванием в Меон в присутствийи Вас.
1) Метил (4-бромометилфенил 2,3,4-три-О-ацетил- В -Ю-глюкопиранозид)уронат (16)
Зто соединение получают (вьіход - 7995) по способу, описанному при получений (соединения) 2 (см. Пример 1) из метил (4-метилфенил 2,3,4-три-О-ацетил-О-глюкопиранозид)уроната (15), которьій, в свою очередь, получают по способу .М.ВоїІепраск, У.Ат. Спет.5оо., 1955, 77, 3310-3315.
СооНозОзоВг. . . М-503. М.р. - 144-1462С (зтанол). . (А|р29 --32 (С 0,85, СНСІв ІВ (СОС): 1758 ст"! (СО). "Н
ММК (90 МН, СОС»): 5 ррт: 2,00 (з, 9Н), 3,66 (в, ЗН), 4,16 (т, 1Н), 4,43 (в, 2Н), 5,03-5,36 (т, 4Н), 6,89-7,33 (АВ, 4Н). М5 (БІС/МНУ): т/2: 521 (МАМН,А). 2) Метил |(4-гидрроксиметилфенил 2,3,4--три-О-ацетил- В -О-глюкопиранозид)ууронат (18) и метил 70. (4-формилфенил 2,3,4-три-О-ацетил- В -Ю-глюкопиранозид)уронат (17)
Зти соединения получают из (соединения) 16 (1.2г, 2.3 ммоль) с помощью способа, приведенного вьіше для получения (соединения ) 4 (Пример 1 ). Хроматография остатка на силикагеле с использованием смеси гексан/зтилацетат (2:11 по обьему) в качестве злемента (растворителя) позволяет вьіделить некоторую часть стартового материала 16 (10Омг), 18 (65О0мг, 38905), а затем и 17 (20Омг, 1296).
Соединение 18:
СооНо2О310 М-440. Мр. - 134-136 . ІА)р2? - -452 (с 0,55, СНСІЗ) ІВ (КВг); 3556 ст" (ОН), 1758 см" (СО). "Н ММ (90 МН, СОС): 5 ррт: 1,96 (в, 9Н), 3,63 (з, ЗН), 3,96-4,20 (т, 2Н), 4,53 (в, 2Н), 4,96-5,33 (т, 4Н), 7,20 и 6,86 (АВ, 4Н). М5 (0ІС/МН»): т/2: 458 (МАМН.А)".
Соединение 17:
СооНо»5О14. М-438. М.р. - 170-172. ІА)р2О --312 (с 0,95, СНСІв) . ІВ (СОСІв): 1758 ст" (С-0, ел. зфир). 1698ст (С-0, РИСНО). "НН ММ (90 МН, СОСІз): б ррт: 2,12 (в, 9Н), 3,72 (в, ЗН), 4,21-4,39 (т, 1Н), 5,30-5,56 (т, 4Н), 7,07-8,03 (й, 4Н). 9,91 (в, 1Н). М5 (БІС/МН»У): т/2: 456 (МЕМНО. 3) 2,5-диоксипирролидин-1-ил 4-(метил (2,3,4-три-о-ацетил-бета-ЮО-глюкокиранозил) уронат) бензил карбонат сч (19) - Способ получения (получения):
Раствор (соединения) 18 (17Омг, 0.39 нмоль) и тризтиламин (54мкл, 0.39 нмоль) в ангидридном (безводном) (о) метиленхлориде (4мл) добавляют по капле в присутствии аргона к раствору ОС (197мг, 0.77 нмоль) в 8 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение 24х часов при комнатной температуре среду фильтруют, а инфильтрат концентрируют до сухого состояния. Таким образом, получается продукт 19 в форме бесцветного «- зр биропа.
Соединение 19: с
СоБНо7МОзв. М - 581... ІА)ю29 --312 (с 0,85, СНСІв). ІВ (СОСІв): 1747 ст"! (С-0). "Н ММЕ (90 МН, СОСІз): А Ге! ррт: 2,08 (з, 9Н) 2,82 (8, 4Н), 3,73 (в, 1Н), 4,24 (а, 1Н, у -9), 5,13-5,44 (т, 6Н), 6,96-7,44 (т, 4Н). М5 (БІС/МН»): т/х: 599 (МЕМНДО. о 4) М-(4-(метил (2,3,4-три-О-ацетил-бета-О-глюкопиранозил)уронат) бензилоксикарбонил | даунорубицин (20)- |У
Способ получения:
С помощью способа, описанного для (получения соединений) б и 13 (вьіход - 7095 (см. Примерь! 1 и 2).
Соединение 20: «
Аморфньй продукт. СлвНь1О2» М-993, І(А|329 - 1122 (с 0,6, СНСІз). "Н ММЕ (250 МН, СОСІз): А ррт: 1,32 (а, ЗНУ - 6 НІ), 1,74 (8, 1Н), 1,77 апа 1,95 (АВ, 2Н, у) - 5, У - 12), 2,07 (Зв, 9Н), 2,12-2,38 (АВ, 2Н), 2,44 (в, о, с ЗН), 2,97 апа 3,26 (АВ, 1Н, у - 20), 3,70 (т, 1Н), 3,73 (в, ЗН)з 3,92 (обширн. в, 1Н), 4,12 (в, ЗН), 4,19 (т, 1Н), "» 5,00 (в. 2Н) 5,14 (а їн, у - 7) 568 (ад, -3, 9) - 7, 1Н), 5,53 (й, 1Н, у) - 3,5), 6,98 апа 7,28 (АВ, 4Н, у - " 8), 7,43 (0, 1Н,2-8),7,83 (І, 1Н, У у - 8), 8,07 (9, 1Н, у - 8), 13,33 апа 14,00 (25, 2Н). М5 (РАВ); т/2: 1016 (МАМА). 5) М-(4-(метил (р-О-глюкопиранозил)уронат)бензилоксикарбонил|даунорубицин (21)
Зто соединение получают после обработки (соединения) 20 МеОМалеон (см. получение соединений 7 и 14, і-й Примерь! 1 и 2, вніход - 7895). Сироп красного цвета.
Ге») СлоНавОчо М-867. |(АЇр2О - 1402 (, 0,02, СНЗОН). М (252С ЕР): т/2: 890 (МААМ-) 6) М-(4-гидроксибензилоксикарбонил)даунорубицин В-О -глюкуронид (22) Соединение 21 (2,7мг) растворяют шо в б2мл МеонН, и полученньій раствор перемешивают в течение Зх часов при комнатной температуре в - й я (ее) присутствий оксида бария. Затем среду нейтрализуют добавлением смольі Атбегійе ІК 5ОН и, после ще фильтрации, концентрируют при пониженном давлении. 1,8мг чистого (соединения) 22 вьіделяют осаждением в смеси Меон/ЕбО/гексан.
Сла1НазОчо -М - 853. |А)р20- ж2» (с 0.06, МЕеОН).
Пример 4: синтез К-(2-( В -О-глюкопиранозил)-уроновая кислота) бензилоксикарбонилі даунорубицина (27 с) в соответствий со схемой-диаграммой ІМ, метил (2-бромометилфенил (Ф) 2,3,4-три-о-ацетил-В-О-глюкопиранозид)уронат 23, полученньй из метил (2-метилфенил
ГІ 2,3,4-три-О-ацетил-В-Ю-глюкопиранозил)ууроната по способу .М.ВоІІепраск еї аі!., У.Ат.Опет. Зос., 1955. 77, 3310, преобразуется в продукт 24 (и/или продукт 25), после чего продукт 24 превращается в продукт 26. во В зтом случає для связьівания ветви с антрациклином карбонат 26 приготавливают с помощью имеющегося в свободной продаже 4-нитрофенил хлороформата.
Соединение 27с (требуемое пролекарство) получают затем способом, описанньїм вьіше в Примерах 1,2 и 3. 1) Метил (2-бромометилфенил 2,3,4-три-о-ацетил-В-О-глюкопиранозид)уронат (23) - Способ получения: 65 Раствор метил (2-метилфенил 2,3,4-три-О-ацетил-В-Ю-глюкопиранозид-ил)ууронат (940мг, 2.2 ммоль) (см. о.І.ВоПепраск, У. Ат.Опет.5оо., 77, 3310-3315, 1955), МВ5 (509мг, 2,86 ммоль) и 52мг перекиси бензоила в 25мМл
ССЦ подают обратньм потоком в течение 12 часов. После стандартной зкстракции и очистки на колонке двуокиси кремния (кварц) вьіделяют 88Омг (8095) (соединения) 23.
Соединение 23:
СооНозВгО3о М-503. НН ММ (200 МН2, СОСІ5): А ррт: 2,05 (з, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 3,74 (в,
ЗН), 4,19 (а, 1Н, у - 9 Но), 4,35 и 4,65 (29, СН», У - 12 Но), 5,23 (т, 1Н), 5,38 (га, ЗН), 7,05 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н) 2) метил (2--идроксиметилфенил /2,3,4-три-о-ацетил-р-О-глюкопиранозид)ууронат (24) и метил (2-формилфенил 2,3,4-три-о-ацетил-В-ЮО-глюкопиранозид) уронат (25) Способ получения:
Раствор бромированной производной 23 (6б9Омг, 1,37 ммоль) в 14 мл водного раствора ацетона (50/50) 70 перемешивают в течение 2х часов в присутствии 631мг (3,7 ммоль) АЯОМО3- После фильтрации и стандарі ной зкстракции 8Омг альдегида 25 (1395) и З4Омг спирта 24 (5695) вьіделяют с помощью хроматографии на силикагеле. Характеристики (соединения) 24:
СооНогО314 О М-440. М.р. - 143-1472С |А)р2О - -262 (с 0,9, СНСІ5). ММЕ. (200 МН, СВСІз): 2,05 (в, ЗЗ3ЗН), 2,07 (8, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 4,13 (0, ЯН, 7. - 9 НІ, Н-5), 4,48 апа 4,77 (24,9 - 12,5 Н?, 2Н), 75. 515 (9,9 - 7,2 Но 1Н), 535 (т, ЗН), 7,02 (й, 9 - 8, Нл, 1Н), 7,11 (569 - 7,2 Нл, 1н), 7,29 (а, - 6,8
На, 1Н), 7,34 (, у - 7,4 Но, 1Н) ррт. ІК (СНЬСІ»): 3540, 3030, 2960, 1760, 1605, 1590, 1490, 1455, 1440, 1375, 1225, 1140, 1090, 1075, 1040 ст" ЗМ (ГАВ") т/2 : 463 (МеМа)".
Соединение 25:
СооНо»6О11 М-438. "Н ММ (200 МН, СОСІ5): 5 ррт: 2,08 (в, 9Н), 3,75 (в, ЗН), 4,25 (д, 1Н, 3-9 Н2), 5534 (т, 4Н), 7,15 (Б МІН, У - 8.6 Но), 7,25 (д, ІН, У - 7,3 Но), 7,58 (Б ЯН 0 - 7 На), 7,6 (94, ІН, У - 7,6
На), 10,34 (в, 1Н). 3) 4-нитрофенил 2-(метил (2,3,4-три-О-ацетил-В-ЮО-глюкопиранозил)уронат)бензил карбонат (26) - Способ получения:
Раствор 24 (ЗЗмг, 0,075 ммоль) в 0,021мл пиридина и 0,2мл зтилацетата перемешивают в течение 12 часов с при комнатной температуре в присутствий 4бмг (0,22 ммоль) паранитрофенил хлороформата. После (3 фильтрации и испарения растворителей, и очистки на кварцевой пластине получают 45мг (соединения) 26 (количественньй вьїход). Соединение 26:
Со7НотОз5 М - 605. М.р. - 67-70 |А|920 - жо» (с 1, СНСІв). "Н ММЕ (200 МН2, СОСІз): А ррт: 2,07 (в, 9Н), 3,74 (в, ЗН), 4,24 (обширньй а, ) - 8,5 На, Н-5), 5,3 (т, ЄН), 7,10 (т, 2Н) 7,39 (т, 4Н), 8,27 (а, 9У - 9 Но, 2Н). - 4) М-(2-(метил (2,3,4-три-0о-ацетил-В-О-глюкопиранозил)уронат)бензилоксикарбо-нил|даунорубицин (27а) (ее) -Способ получения: б»
Раствор даунорубицина (15.8мг, 0.03 ммоль), гликозид 26 (1,1з3кв., 19,8мг) и ЕБМ (З3,бмг, 1,23кв.) в Омл
ОМЕ перемешивают в течение 12ти часов. После стандартной зкстракции и очистки на кварцевой пластине «(0 получили 27мг (6795) соединения 26. Соединение 27а: ю
СвНвїО22 М-993. М.р. - 153-1552С |А)р2О - 1222 (с 0,4, СНСІЗ)О1Н. ММ (200 МН, СОСІ»з): А ррт; 1,31 (4,
ЗН, У - 6,4 НІ), 2,06 (в, 6Н), 2,09 (в, ЗН), 2,42 (8, ЗН), 2,91 и 3,24 (24,9 - 19 Н?7, 2Н), 3,60 (в, ЗН), 4,08 (в, ЗН), 4,20 (т, 2Н) 5,00-5,32 (т, 8Н) 7,05 (т, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,38 (а, 9. - 7,4 Ня, 1Н), 7,77 (9 - 7,4 НІ, 1Н) 8,03 (й, У - 7,4 НІ, 1Н), 13,24 (8, 1Н), 12,57 (в, 1Н). М: |МКІ-- 1032. « 5) М-(2-(метил (В-ЮО-глюкопиранозил)уронат)бензиокеикарбонилі даунорубицин (275) -о с Получают после обработки соединения 27а МеОМа/мМеон (см. получение 7 и 14, Примерь! 1 и 2). Твердое соединение красного цвета. Сл2На5О1о МО М: 867. :з» 6) М -І2-(( В -О-глюкопиранозил)уроновая кислота)бензилоксикарбонилі даунорубицин (27с)
Получают путем обработки соединения 2765 ВаО или КьСО»з (см. получение соединения 22 в Примере 3).
Твердое соединение красного цвета. С44На3О1о М- 853. с Пример 5: синтез М-І2-гидроксибешидоксикарбонилі-даунорубицина (32)
В соответствии со схемой-диаграммой М посизводную 32 приготавливали: путем синтеза из производной 28
Ме, (2-терт-бутилдиметилзилилоксибензальдегид), которая восстанавливаєтся в присутствии Мавн у, образуя при со зтом соединение 29; активацией с 4-нитрофенил хлороформатом, после чего образуется производная 30, Которая конденсируется с даунорубицином; затем путем снятия защить! с КЕ получают продукт 32, или же с со помощью ферментативного гидролиза продукта 14 (см. Пример 2) с А-галактозидазой. ке 1) м- | 2-гидроксибензилоксикарбонил | даунорубицин (32 ) а) Ферментативньй гидролиз 14:
Соединение 14 (1мг) растворяют в 0.02мл ЮОМЕ. затем добавляют їмл 100мММ раствора НЕРЕ5З в 5Б дистиллированной воде. После добавления а-галактозидазь (2 ед., ЕС 3.2.1.22, бБідта, п" 5-8507) реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 35"7С. После гидролиза и зкстракции получают соединение 32. (Ф) б) Гидролиз (соединения) 31: ка Зшшлированную производную 31 (2мг, 0.0025 ммоль) растворяют в ТНЕ (0.1мл). Затем добавляют 0.2мл водного раствора КЕ (в концентрации 0.1г/мл). После 12-ч-асовой зкспозиции при комнатной температуре с бо помощью стандартной зкстракции получают (соединение) 32.
Характеристики (соединения) 32: Сз5Наз5МОї13 М-677. "Н ММЕ (200 МНа2, СОСІз): А ррт: 1,26 (а, 9 - 6 Не,
ЗН), 2,42 (в, ЗН), 2,89 (0,9 - 20 НІ, 1Н), 3,24 (0, 9-20 Н?7, 1Н), 3,61 (85, 1Н), 4,07 (в, ЗН), 4,43 (в, 1Н), 5,00 (в, 2Н), 5,28 (обширньй в, 1Н), 5,47 (а, 9-2 Но, 1Н), 6,7-7,3 (т, 4Н), 7,40 (а,9 - 8, Нл, 1Н), 7,80 (0-8 Но, 1н), 8,00 (0,7 - 8 Не, 1Н), 8,78 (в, 1Н), 13,27(85, 1Н), 13,96(в, 1Н). 65 Продукт 32 можно преимущественно конденсировать с сахаром -при зтом получаются продукть 27а, 27р или 216.
2) 2-терт-бутилдиметилзилилоксибензальдегид (28)
З) Способ получения:
Раствор 2-гидроксибензальдегида (50Омг, 0.44мМл, 4.09 ммоль), имидазола (бв5мг) и терт-бутилдиметилзилил хлорида (6б80мг) в ОМЕ перемешивают в течение 24х часов при комнатной температуре. После гидролиза и стандартной зкстракции с использованием способа хроматографии получают (соединение) 28 (890мг, 9390)
Соединение 28:
СізНо0О»8і. М-236. "Н ММ (200 ММ2, СОСІз): А ррт: 0,28 (в, 6Н), 1,00 (в, 9Н), 0,91 (й, 9 - 8Н2, 1Н), 70 7,02(594-8 НІ, ІН), 7,46, - 8 На, ІН), 7,81 (а, 9 - 8 На, ІН), 10,47 (в, 1Н). 4) 2-терт-бутилдиметилзилилоксибензиловьй спирт (29)
Способ получения:
Раствор (соединения) 28 (200мг) в метаноле (5.5мл), содержащий Мавн у (28мг), перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. После гидролиза и стандартной зкстракции получают (соединение) 29 (14Омг, 75 6890).
Соединение 29:
Сіз3Но»О28і М-238. "Н ММ (200 МН, СОС): А ррт: 0,30 (в, 6Н), 1,06 (з, 9Н), 2,67 (в, 1Н), 4,70 (в, 2Н), 6,86 (9, У - 8 Но, 1Н), 6,97 (1,9) - 8 Ня, 1Н), 7,20, - 8 Ноя, 1Н), 7,33 (9,9 - 8 На, 1Н), 5) 4-нитрофенил 2-(терт-бутилдиметилзилилокси)бензил карбонат (30) 20 6) Способ получения.
Спиртовое соединение 29 (135мг, 0.56 ммоль) растворяют в зтилацетате (0.82мл). Затем добавляют пиридин (0.081 мл) с последующей добавкой 4-нитрофенил хлороформата (275мг, 2.42кв.). После зкспозиции в течение ночи при комнатной температуре растворитель вьіпаривается. С применением хроматографии на силикагеле получают карбонат 30 (206бмг, 91960). с 25 Характеристики соединения 30: о
С2оНо5МОв8і. М-403. "НН ММ (200 МН2, СОСІї): А ррт: 0,27 (5, 6Н), 1,03 (з, 9Н), 5,32 (в, 2Н), 6,86 (9,
У - 8 НІ, 1Н), 6,96 (1, У) - 8 Ня, 1Н), 7,1-7,5 (т, 4Н), 8,21 (й, 9 - 8 На, 2Н). 5) М- |(2-(терт-бутилдиметилзилштокси) бензилоксикарбонил | -даунорубицин (31)
Способ получения: -- 30 Раствор (соединения) 30 (8.Змг, 0.022 ммоль), даунорубицин (9.бмг, 0.018 ммоль) и тризтаноламин (0.018мл) с в ОМЕ (0.1мл) перемешивают в течение 4х часов при комнатной температуре. После стандартной зкстракции с помощью способа хроматографии удается вьіделить (соединения) 31 (бмг, 4190) и 32 (4.Б5мг, 3690). о
Соединение 31: Ге)
С44НаоМО зі. М-791. Н ММК (200 ММ2, СОСІз): А ррт: 0,20 (з, 6Н), 0,96 (в, 9Н), 1,30 (а, 9 - 6НаА, 1Н),
Зо 2,42 (8, ЗН), 2,9 (т, 2Н), 3,24 (а, 9. - 20 Н7, 1Н), 3,65 (обширньїй 5, 1Н), 3,90 (обширньй 5, 1Н), 4,09 (в, о
ЗН), 4,48 (5, 1Н), 5,06 (в, 2Н), 5,28 (8, 1Н), 5,52 (0,94 -2 Нл, 1Н), 6,8-7,0 (т, 4Н), 7,42 (а, - 8 Н»е, 1Н), 7,80 (ї, 9-8 Но» 1Н), 8,03 (й, 9 - 8 Но, 1Н), 13,3 (5,1Н), 14,0 (в, 1Н).
Пример 6: синтез М-І4-(В-О-глюкопиранозил)-бензшюксикарбонил) даунорубицина (37) «
В соответствии со схемой-диаграммой МІ, катализ фазового перехода применяется для конденсирования З перацетил-А-ЮО-глюкозьі с р-гидроксибензальдегидом, и глюкозид 33 превращаєтся в соединение 37 в с соответствии с Примерами 1, 2, З, 4 или 5, приведенньіми вьіше. "з 1) 4-формилфенил 2,3,4,б-тетра-0О-ацетил- В -О-глюкопиранозид (33) Способ получения: 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-бромоглюкозу (2г, 4.8 ммоль) растворяют в 20 мл хлороформа. Смесь р-гидроксибензальдегида (585мг, 4.8 ммоль) и бромида бензилтризтичаммония (1,1г), предварительно растворенную в 1.25М раствора гидроксида натрия (1Омл), добавляют к вьшеупомянутому раствору, а і-й реакционную среду подают обратньм потоком в течение 24 часов. Зкстракция производится с 50мл водьі. (Ге) Полученную органическую фазу последовательно промьвают 1М раствором Маон (2х5Омл), раствором НОСІ (1М), а затем водой, после чего вьісушивают и концентрируют до сухого состояния. Полученньій таким образом ї-о неочищенньй продукт рекрасталлизируют из зтанола, образуя при зтом (соединение) 33 (0.5г, 2390). (о) 250 Соединение 33: ще С24Н24031 М-452. М.р. - 150-1522С. |А)р2О - -282 (с 0,5, СНСІв) ІВ (СОСІв): 1757 ст"! (С-О, сложньй зфир ), 1698см" Д(СО, альдегид ). "НН ММЕ (90 МН, СОСІз): А ррт: 2,09 (в, 12Н), 3,99 (т, 1Н), 4,22 (АВ, 1Н), 5,13-5,48 (т, 4Н), 7,15 и 7,89 (АВ, 4Н, |-12 Н?з), 9,96 (в, ІН). М5 (01): т/2: 470 (МАМН.) 2) 4-гидроксиметилфенил 2,3,4,6-тетра-0-ацетил- В -О-глюкопиранозид (34) Способ получения:
Его получают из (соединения) 33 с помощью способа, используемого для получения (соединения) І! из
Ф) (соединения) 10 (см. Пример 2), и кристаллизуют из зтанола (вьіход - 9296). ка Соединение 34.
Со4НовО11 М-454. М.р. - 102-1032С . |А)р2О - -182 (с 0,5, СНСІ5). ІВ (СОСІв): 1757ст7! (0-0, сложньй зфир 60), НО ММЕ (200 МНае, СОСІ»з): А ррт: 1,98-2,03 (48, 12Н, 4 ОАс), 3,75-3,84 (т, ІН, Н-5), 4,11 (АВ, Одет - 6 На,
Н-ва), 4,57 (в, 1Н, ОН), 4,99-5,25 (т, 4Н, Н-Ї, Н-2, Н-З и Н-4), 6,92 и 7,24 (АВ, У дет - 8 На, 4Н, РН). М (БІ): т/2: 472 (МАМН,). 3) 2,5-диоксопирролидиійн-1-ил 4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- В -О-глюкопиранозил)бензил карбонат (35) 4) Способ получения: 65 Способ А: путем активации соединения 34 (617мг, 1.36 ммоль) с сукцинимидил хлороформатом (см. получение соединения 5, Пример 1). Получается чистьїй продукт 35 (78Омг, 95960).
Способ Б: путем активации соединения 34 с О5С (См. получение (соединения) 19, Пример 3) (вьіход - 8096).
Соединение 35:
СовНобО45М. М-595, М.р. - 1642. |(А)р2О - -182 (с 0,9, СНСІв) ІВ (КВг): 1791 ст" (С-0), "Н ММе (200 МН,
СОСІв): б ррт: 2,02 (485, 12Н), 2,77 (5, 4Н), 3,81 (т, 1Н), 4,14 (АВ, У т 12 Н7, 1Н), 424 (АВ, У - 5 Не, 1Н), 5,02-5,31 (т, 6Н), 6,95-7,31 (АВ, У) - 12 Нл, 4Н). М5 (БІС/МН3): т/2: 613 (МАМНА) 7. 4) М- Ід- (2,3,4,6-тетра-0-ацетил- В -ЮО-глюкопиранозил )-бензилоксикарбонилі даунорубицин (36) - Способ получения:
Путем конденсации соединения 35 (2бмг, 0.04 ммоль) с даунорубицином (2Омг, 0.04 ммоль) (см. получение 70 (соединений) б и 13, Примерь 1 и 2). Чистое производное 36 (25мг, 9090) вьіделяется в форме красного шеллака.
Соединение 36: СлоНьзО22М. М- 1007. (АЮ? - 1352 (с 0,04, СНСІв) ІВ (СОСІв): 3435 ст" (ОН), 1758ст" (СО). Н ММК (400 МН2, СОСІ5): А ррт: 1.29 (а, ЗН у) - 5 Но), 1,79 (АВ, 1Н, У - 3,5 Нл), 1,91 (АВ, 1Н, ддет - 14 НІ), 2,07 (45, 12Н), 2,15 (АВ, 1Н, у. - 3,5 Но), 2,35 (АВ, 1Н, 9-12Н7), 2,50 (в, ЗН), 2,95 (АВ, 1Н, у - 18 75 Но), 3,25 (АВ, ІН, у - 18Н2), 3,70 (т, 1Н), 3,84-3,90 (т, 1Н), 3,92 (1Н, ОН), 4,11 (5, ЗН, ОМе), 4,17 (АВ, 1Н, 3 - 2 НІ), 4,24 (т, 1Н), 4,30 (АВ, 1Н, у) - 12 Но), 5,00 (в. 2Н) 5,08 (0, 1Н, 9 - 7 Но) 514 (а, 1нН у - 8,5 На), 5,17 (Б 1Н, 2-0) -10 Но), 5,24-5,34 (т, ЗН), 5,23 (да, 1Н, Н-Т, у « 0,5 НІ, - 3,5 Но), 6,96 и 7,28 (АВ, 4Н), 7,42ц(а, н.у - 8 НІ), 7,82, - У - 8 Но), 8,07 (а, 1Н, 7 - 8 Но), 13,25 (в, 1Н), 14,00(5 1Н).М5 (СІС/МН»): т/2: 1026 (МАМН.)" 5) М- І4- (В -О-глюкопиранозил) бензилоксикарбонилі даунорубицин (37)
В ходе реакции МеОМа (кат. "МеонН с соединением 36 (9195) получают (соединение) 37 в виде красного сиропа.
Са1НаБОзвіМ.. М-839, |(А|р579 -2002 (с 0,001, СНЗОН) ІВ (КВг): 3422ст (ОН), М8 (ГАВ): т/»х: 838 (МА) 7.
Пример 7; Получение М-І(4-гидроксибензилоксикарбонил|даунорубицина (38) с 29 В соответствии со схемой-диаграммой МІІ, производное 38 приготавливаєтся или путем синтеза, или с Ге) помощью ферментативного гидролиза в соответствии с Примером 5 (производное 32). 1) М- (4-гидроксибензилоксикарбонил)| даунорубицин (38)
Соединение 37 (Змг, 3.68 мкмоль) растворяют в буферном растворе ацетата натрия рН5.5, (0.46бмл), и добавляют суспензию фермента (2Омкл, б5ед. В-О-глюкозидазь! (20мг В-О-глюкозидазь! в 40О0мкл водьї) плюс -- вомкл зтанола) при 37"С в течение 15мин. Ферментативная реакция завершаєтся. Смесь фильтруют, (ее) растворители вьіпаривают, а - осадок хроматографируют на силикагеле с помощью смеси СНоСіІ»/СНзЗОНн (9:1 по обьему). Вьіделяемся ч-істая производное 38 (1.5мг, 6090) в форме вязкой жидкости красного цвета. Ф
СзвНзвОлз "М-676. (Се)
Соединение 38 можно преимущественно конденсировать с другим сахаром (производной глюкуроновой
Зо кислотьї, например) для получения продуктов 20. 21 или 22. що 5) 4-диметил-тексизилилоксибензойньй спирт (39) 2.8г (4172 ммоль) имидазола добавляют к раствору 4-гидроксибензойного спирта (2.55г, 20.6 ммоль) в 25мл безводного ОМЕ. Смесь перемешивают прикомнатной температуре до тех пор, пока не получается чистьй « (прозрачньй) раствор, после чего в присутствии аргона охлаждают до 0"С. Затем добавляют 4.4мл (22.6 ммоль) 7 70 хлорида Ї- гексилдиметилзилила. После перемешивания в течение 48 часов при 0"С органическую фазу с отмьівают водой, виісушивают на Ма»5О) и испаряют при пониженном давлений с образованием (соединения) :з» 39 (3.7г, 6895) в форме резиньі.
Сі5НезО»вО»ві. М-266,44. ІВ (СОСІв): 3304ст" (ОН), 2960ст" (СН). "Н ММе (90 МНа2, СОСІв): А ррт: 0,00 (85, ЄН, СНзоі), 0,83 (а, ЄН, СНЗССЗ5І, у - 5 Но), 0,83 (0, 6Н, СНЗС5БІ), 1,50 (т, 1ТН, СНОЗ5І), 4,50 (в, 2Н, СНоОРІ), с 6,67-7,03 (АВ, дет - 6 На, 4Н, РІ). М5 (БІС): т/2: 284 (МАМНу)". 3) 2,5-диоксопирролидин-1-ил 4-диметил-тексизилил-оксибензил карбонат (40) 1,85г (10 ммоль) соединения іа 35 и О0вмл пиридина добавляют к раствору Ю5С (1,39г, 5 ммоль) в безводном зтилацетате (5Омл). После
Ге) перемешивания в течение 24 часов при комнатной температуре смесь фильтруют, а (ин)фильтрат 5р Конденсируют при пониженном давлении, после чего образуется (соединение) 40 (1,84г, 91965) в форме резинь!.
Ме СооНовбОв8іМ. М-407,52. ІВ (СОСІв): 2961ст7 (СН), 1296ст"! (СО). "Н ММЕ (90 МНа2, СОСІз): 6 ррт: 0,00 - (85, Б6Н, СНз8і), 0,80 (а, ЄН, СНЗСС5БІ, 3-5 Н?2), 0,80 (85, 6Н, СНЗСОЗ5І), 1,50 (т, 1Н, СНОЗ5І), 2,73 (в, АН, СНЬСО), 4,57 (в, 2Н, СНОРН), 7,16 (АВ, 4Н, РИ, дет - 6 Нг). М (БІС): т/2: 425 (МАМН,). 4) М- | 4- (диметил-тексизилилокси) бензилоксикарбонил | даунорубицин (41) 76 мкл (0,73 ммоль) ЕЇМ добавляют к смеси соединения 40 (29мг, 0,073 ммоль) и дауномицинона (2Омг, о 0,043 ммоль), растворенной в 0,4мл безводного ОМЕ; после перемешивания в течение мин при комнатной температурел производится зкстракция с зтилацетатом. Полученньй раствор отмьмшвают насьщенньм їмо) раствором хлорида натрия и вьсушивают на Ма25Оу с последующим концентрированием при пониженном давлений. В результате получается (соединение) 41 (24мг, 7095) в форме сиропа красного цвета. бо СазНво8іМ. М-819. |А|р2? -537 (с 0,03, СНСІз) ІВ (СОС): 3597-343Ост (ОН): 2960 ст" (СН), 1762ст-1 (СО). "Н ММА (250 МНа, СОСІз): А ррт: 0,00 (т, 6Н, СНУ), 0,82 (в, 6Н, У - 5 Но), 0,82 (в, 6Н), 1,27 (а, зп, 9 - 6 Но), 1,62 (т, ЗН) 2,36 (в, ЗН), 2,89 МИ 3,20 (АВ, 2Н, у - 6 Но). 3,93 (в, 1Н), 4,04 (в,
ЗН), 4,20 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 5,52 (в, 1Н) 5,33 (0, 1Н, У - 3 Но) 5,49 (ад, їн, - 2, 0,5 Но), 6,95
И 7,19 (АВ, 4Н, У - З Но), 734 (а, 1Н, у - 9 Но). М5 (016): т/2: 837 (МАМНАО бо Пример 8: синтез /М-(2--(А-О-галактопиранозил)-5-нитробензилоксикарбо-нил|даунорубицина (485)) и
ІМ-(2--А-О-галакто-пиранозил)-5-нитробензилокси-карбонилі| доксорубицина (496Б)
В соответствии со схемой-диаграммой МІ, катализируемое ЗПС гликосидирование 5-нитро-о-крезола с перацетил-О-галактозой позволяет получить производную 42.
С помощью бензильного бромирования, с использованием МВ5 в ССІ/, получают смесь (соединений) 43 и 44.
Путем гидролиза дибромированной производной 44 получают альдегид 45, которьій можно восстановить с
МАВН, в производную 46, тогда как гидролиз производной 43 дает смесь (соединений) 45 и 46. Для активации производной 46 используют 4-нитрофенил формат, а путем соединения 47 с даунорубицином и доксорубицином /о Уудается получить, соответственно, соединения два и 49а. 1) 2-метил-4-нитрофенил 2,3,4, б-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозид (42)
К раствору 2-метил-4-нитрофенола (см.: У.5.Апдегзоп апа К.С.Вгоеп, Зупіпейс Соттип., 93, 233-236, 1983) и 1,2,3,4,6-пента-о-ацетил- В -1 -галактозь! (1г, 2,56 ммоль) медленно добавляют ЗпСі); и зкспонируют при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивают в присутствийи азота в течение 12 часов при 7/5 80"С. После проведения гидролиза в ледяной воде, зкстракции с СНоСі» и последующей отмьівки насьіщенньім раствором биокарбоната натрия и водой получают (соединение) 42, которое затем очищают хроматографией на силикагеле (вьіход - 45965 ).
Со4Но5МО1о. М-483. М.Р.- 1662С. |А)р29 1842 (с 0,56, СНСІ8). ІВ (СНО): 3030, 2960, 2925, 2860, 1745, 1580, 1520,1490, 1370, 1345, 1220ст! "Н ММРЕ (200 МН2, СОСІв): А ррт; 1,96 (в, ЗН), 2,05 (в, ЗН), 2,09 (в, ЗН). 2,19 (в, ЗН), 2,36 (в, ЗН), 4,13 (т, 2Н), 428 (т, 1), 58544, - 4 Не, 1 НУ, 7,21 (а, - 9 Не, 1Н), 8,10 (85, 1Н апа а, 9-9 Нл, 1Н). 2) 2-бромометил-4-нитрофенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-а-В-галактопиранозид (43)
Способ получения:
Получают из (соединения) 42 с помощью МВ5 (1,53кв.)/ССІ (см. получение соединений 2 и 9, Пример 7, СМ ввіход - 51906). о
Соединение 43: С24Но4ВгМО 15. М - 562. Н ММК (200 МНАЯ, СОСІЗ)ОА ррт: 1,96 (в, ЗН), 2,06 (в, ЗН), 2,12 (85, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,13 (т, 2Н), 4,32 (9. -6 Н7, 1Н), 4,59 (АВа, У - 9 Но, 2Н), 5,38 (да, У. -12Ми 4
Ня, 1), 5,5-5,8 (т, 2Н), 5,99 (4,9 - 4 Н?7, 1н), 7,28 (а,9 - 9 Н7, 1Н), 8,20 (0,9 - 9 Не, 1Н), 8,29 (в, 1Н). 3) 2-дибромометил-4-нитрофенил 2,3,4,б-тетра-о-ацетил-альфа -О-галактопиранозид (44) «- -Способ получения: со а) из (соединения) 49 с помощью МВ (1,53кв.)/С Сі (вьіхОод - 2790 ); б) из (соединения) 42 с помощью МВ5 (4 зкв.)/ССі/ (вьїход - 60-90960). (2)
Соединение 44: Со1НозВгоМОч». М - 641. М.р. - 702. |А)р29 --1432 (с 0,47, СНСІз). ІВ (СНІ): 3030, 3020, Ге 2960, 2860, 1745, 1620, 1590, 1525, 1480, 1425, 1370, 1345, 1220, 1130, 1110,1075, 1040ст"! "Н ММЕ (200 МНа,
Зо СОСІ3): А ррт: 1,97 (в, ЗН), 2,06 (85, ЗН), 2,13 (в, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,13 (т, 2Н), 4,31 (9. - 6 Не, 1Н), юю 5,3-5,7 (т, ЗН), 5,93 (0,9 - 14 Нл, 1Н), 7,01 (в, 1Н), 7,29 (й, 9 - 9 Но, 1Нн), 8,20 (90,9 - 9 Но), 8,75 (в, 1Н). 4) 2-формил-4-нитрофенил 2,3,4,6-тетра-о-ацетил-альфа-п-га-лактопиранозид (45) - Способ получения: « а) из (соединения) 43 с использованием АОМоО» (вніход - 1596); з 70 б) из (соединения) 44 с использованием ЛОоМоО» (вьіход - 8396); с Соединение 45: Со1НозМОч13. М - 497. М.р. - 1802. |А)р2О -н972 (с 2, СНСІз). ІВ (СНСІз): 3030, 2960, 2930, з 2880, 2860, 1745, 1610, 1590, 1530, 1480, 1430, 1370, 1345, 1220, 1180, 1125, 1110,1075, 1045ст7 "Н ММЕ. (200
МНа, СОСІз): А ррт: 1,98 (з, ЗН), 2,05 (зв, ЗН), 2,08 (в, ЗН), 2,20 (в, ЗН), 4,13 (т, 2Н), 4,35 (ї,4 - 6 Но, "Н), 5,3-5,6 (т, ЗН), 5,99 (й, У - 4 Но, 1Н), 7,46 (а, У - 9 На, 1Н), 8,41 (ад, У - 9 апа 2 Но, 1Н), 10,52 (в, 1Н). 4! 5) 2--гидроксиметил-4-нитрофенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-альфа-галактопиранозид (46) - Способ получения: б а) из (соединения) 43 с использованием ЛоМо» (вьіход - 1990) (см. получение (соединений) 11 и 18); (Те) 6) из (соединения) 45 с использованием Мавш//НР/МеонН (вьход - 7396). со 50 Соединение 46: Со1НоБМОї3. М - 499. М.р. - -1402С |А)р2О -1522 (с 0,42, СОСІз). ІВ (СОСІв): 3700, 3600, 3030, 2970, 2940, 2860, 1750, 1630, 1625, 1595, 1585, 1370, 1350, 1210, 1130, 1110,1075, 103Б5ст"! ММРЕ. (200 "6 МНа, СНІ): А ррт: 1,97 (в, ЗН), 2,05 (85, ЗН), 2,10 (в, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 4,12 (т, ЗН), 4,33 (0.9 - 6 Н»5?, 1Н), 4,71 (9, 9 - 14 Нл, 1Н), 4,89 (а, 9) - 14 Нл, 1Н), 5,35-5,66 (т, ЗН), 5,87 (а, 9 - 2 Но, 1Нн), 7,28 (а, - 9 На, 1Нн), 8,19(ад, У - 9 апа 2Н21Н), 8,32 (а, 9 -.2 НІ, 1Н). 6) 4-нитрофенил 2-(2,3,4"б-тетра-о-ацетил-альфа-в-галакто-пиранозил)-5-нитробешил карбонат (47) о -Способ получения:
Из (соединения) 46 и р-нитрофенил хлороформата (вьіход - 5296). о Соединение 47: СовНовМ2О17. М -664. тн ММ (200 МН2, СОСІ5): А ррт: 1,93 (в, ЗН), 2,04 (в, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 2,19 (в, ЗН), 4,12 (т, 2Н), 4,30 (Б 9-6 НІ, 1Н), 5,3-5,6 (т, 5Н), 5,93 (а, 9 - 4 НН, 1Н), 7,34 60 (90,94 - 9 Ня, 1Н), 7,44 (д, 9 - 9 Н2, 1Н), 8,2 8,4 (т. 4Н). 7) м-(2-(2,3,4, б-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозил) -5-нитробензилоксикарбонил | даунорубицин (4848) - Способ получения:
Из (соединения) 47 и даунорубицина (см. получение (соединения) 6, Пример 1, вьіход - 3195). Соединение 48: 65 СлоНвоМаО»д. М - 1052. "Н ММ (200 МНа2, СОСІв): А ррт. 1,86 (з, ЗН), 2,02 (в, ЗН), 2,08 (в, ЗН), 2,14
(5, ЗН), 2,39 (в, ЗН), 2,94 (а, 9-20 Н7, 1Н), 3,23 (0,9 - 20 Н7, 11Н), 3,60 (85, 1Н), 4,08 (в, ЗН), 5,02 (а,
У ж 12 НІ, 1), 5,21 (а, 9-12 Нл, 1Н), 5,3-5,8 (т, Н), 5,93 (0,9 - 4 Ня, 1Н), 7,18 (0,9 - 9 Не, 1Н), 7,40 (4,94 - 8 Нл, 1Н), 7,80(, 9) - 8 Но, 1Н), 8,02 (й, - 8 Но, 1Н), 8,17 (да,7.- 9 И 2Н»І, 1Н), 8,26 (обширн. 8, 1Н) И 13,99 (в, 1Н). 8) М- (2-( А-Ю-галактопиранозил) -5-нитробензилоксикарбо-нил|даунорубицин (4865) -Способ получения:
Из (соединения) 4в8а с использованиегм МеОМа (кат.)/Меон (вьїход - 83905). Соединение 48Б: аморфное.
С44НааМ2О»о. М - 884. М.р. - 1407 С (декомп.). 70 9) М-(2-(2,3,4, б-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозил). -5-нитробензилоксик чрбонил| доксорубицин (49а) -
Способ получения:
Из (соединения) 47 и доксорубицина. Вьход - 13965.
Соединение 49а: СлоНв»МоОов. М- 1068. "НММЕ. (200МН2, СОСІв): А ррт: 1,86 (в, ЗН), 2,01 (в, ЗН), 2,09 (5, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 2,99 (5, 1), 3,03 (0,9 - 20 Но, 1Н), 3,29 (0, 9 - 20 Н7, 1Н), 4,10 (в, ЗН), 4,59 (в, 75. 1Н), 4,74 (в, 1Н), 5,07 (40,9 -12 Нл7, 1Н), 5,22 (90,9 -12 Нл, 1), 5,3-5,8 (т, Н), 5,95 (а, 9. - 4 Не, 1Н), 7,17 (а4,9 - 9 Но, 1н), 740 (а, - 8 Но, 1), 7,80 (9 - 8 Но, тн), 8,03 (а, 9-8 Но, 1Н),. 8,18 (аа, ю - 9 апа 2 Не, 1Н), 8,27 (обширн. в, 1Н) 13,28 (в, 1Н), 14,0 (в, 1Н). 103) м- ( 2-« А-ЮО-галактопиранозил) -5-нитробензилокгакарбонил| доксорубицин (496)
Получают обработкой (соединения) 49а МеОМа/мМеон (см. получение (соединений) 7 и 14, Примерь! 1 и 2). Твердое красное вещество. С/4НааМ2О»1. М - 900.
Пример 9: Синтез М-(2-(8-О-глюкогаІ ранозил)-уроновая кислота )-Б-нитробензилоксикарбонил|даунорубицина (54с)
В соответствий со схемой-диаграммой ІХ, бромид метил (перацетил-бета-О-глюкопиранозил)уроната конденсируется с 2-гидрокси-5-нитробензальдегидом в присутствиий Ад»О при комнатной температуре. Гликозид.й СМ 51 (вьїход - 4695) превращаєтся в производную 52 (Мавн //ТНЕ/Меон, вьїход - 7095) и активированную (5) производную 52, т.е. (производную) 53 (вьіход - 73905), которая, вступая в реакцию с даунорубицином, позволяет получить производную 54а (вьіход - 6296). 1) метил (2-формил-4-нитрофенил 2,3,4, -три-о-ацетил-Д-О-глюкопиранозид)уронат (51) -Способ получения: --
Раствор бромида метил (2,3,4-три-о-ацетил-бета-О-глюкопиранозил)ууроната (1,45г, 3,4 ммоль) и со 2-гидрокси-5-нитробензальдегида (б0Омг, 3.64 ммоль) в 22мл ацетонитрила, содержащего оксид серебра (173Гг, 5.6 ммоль), перемешивали в течение 4х часов при комнатной температуре. После фильтрации реакционной (0) средьі и испарения фильтрата с помощью импульсной хроматографии удается получить 800мг (соединения) 51 с (вніход - 4695).
Соединение 51: І в)
СооНо«МОї13. М-483.М.р. - 173-174. |А)р29-522 (с 1, СНСІв). ІВ (СНоСІ»): 3060, 2960, 1755, 1690, 1590, 1530, ст" "НММЕ (200 МН, СОСІв): А ррт: 2,09 (з, 9Н), 3,73 (в, ЗН), 4,40 (0, Н-5, У - 8,5 Но), 5,5 (т, 4Н), 7,32 (9, 1Н, у - 9,1 Но), 8,42 (д9, 1Н, У - 9.1 и З Но), 8,67 (9, 1Н, У - З Но), 10,31 (в, 1Н). « ю 2) Метил (2-гидроксим дил-4-нитрофенил 2,3,4,-три-о-ацетил-Д-О-глюкопиранозид)уронат (52) З7З -Способ получения: с Из (соединения) 51 с помощью Мавн.//ТтНЕ/Меон (вьход - 70905). Соединение 52: з СооНозМОч13. М -485. М.р. - 137-1452С. |А|р29-342 (с 0,7, СНСІз). ІВ (СНоСі»): 3600, 3570, 3060, 2960, 1755, 1620, 1590, 1525, 1485, 1435, 1370, 1340, 1230, 1075, 1040, 900 ст"! "Н ММЕ (200 МН2, СОСІзв): А ррт: 2,07 (в,
ЗН), 2,08 (5, ЗН), 2,10 (в, ЗН), 2,95 (ОН), 3,72 (в, ЗН), 4,30 (9, Н-5, 9 - 8,7 На), 4,61 апа 4,72 (АВа, 2Н, 1 У х 13,8 Но), 5,32 (т, 4Н), 7,08 (а, 1Н, У - 9 Н2), 8,12 (дя, 1Н, 9-91 - 2,7 Но), 8,27 (с, 1Н, У - 2,7 Н?), БМ(ГАВ") б т/2: 508 (Ме-Ма)"
З) 4-нитрофенил 2-(метил (2,3,4,-три-о-ацетил-Д-ЮО-глюко-пиранозил)уронат)-5-нитробензил карбонат (53) се) -Способ получения: со 50 Из (соединения) 52 и паранитрофенил хлороформата (вьіход - 7395). Соединение 53. Со7НобМаОчїв. М -634.
М.р. - 154-1552С. |А)|р20---34,52 (с 1, СНСІ8). ІВ (СНЬСЬ): 2960, 2880, 1760,1620, 1595, 1525, 1490, 1370, 1345, ть 1230, 1215, 1080, 1040, 8бОст"! "Н ММЕ (200 МН2, СОСІв5): А ррт: 2,08 апа 2,09 (28, 9Н), 3,74 (в, ЗН), 4,36 (обшир, 4, 1Н, У - 8,7 Но) 5,36 (т, 6Н), 7,23 (0, 1Н, У - 9,1 Нл), 7,43 (д, 2Н, У - 8,3 Но) 8,26 (т, 4Н). 4). М-(2-(метил (2,3,4-три-о-ацетил-Д-О-глюкопиранозил). уронат)-5-нитробензилоксикарбонил| даунорубицин 22 (Баг)
ГФ) -Способ получения: з Из (соединения) 53 и даунорубицина (вьіїход - 62905). Соединение 54а: С /8НвоО24Мо. М - 1038. М.р. - 142-1452С. |Ар?9 я-1152 (с 0,6, СНСІз). ІВ (СНоСі»): 2950, 1755, 1720, 1710, 1620, 1580, 1525, 1345, 1230, во 1210, 1110 1080, 1035ст"! Н ММЕ (200 МН2, СОСІв): А ррт: 1,32 (9, ЗН, у - 7,3 Но), 2,09 И 2,11 (25, 9Н), 2,43 (в, ЗН), 2,93 И 3,24 (АВа, 2Н, у - 19 Но), 3,59 (в, ЗН), 4,30 (т, 2Н), 4,51 (в, 1Н), 4,96 И 5,11 (АВа, 2Н, 9-13 НІ), 520 И 5,60 (т, 6Н), 7,14 (й, ЯН, у - 8,5 Но), 7,41 (а, ЯН, 24- 8 НО), 7,79 (6 1Н, Чу - 8
На), 8,05 (0, 1Н, У - 8 Но), 8,21 (2Н), 12,15 (в, 1Н), 12,91 (в,1Н). 5) М-(2-(метил (Д-О-глюкопиранозил)уронат)-5-нитробен-зилоксикарбонил| даунорубицин (5465) 65 Из (соединения) 54а с МеОМа/мМеон (см. получение (соединений 7 и 14, Примерь 1 и 2). Твердое красное вещество.
Сл2НааМ2аО»ї. М - 912. ММК (СО3СОС03): А ррт: 2,37 (в, ЗН), 3,70 (в, ЗН), 6,50 (а, 9 - 7,5 Не, 1Н), 7,32 (а, 9 - 7,4 Но, 1Н), 7,60 (а, - 7,4 Но 1Н), 7,89 (т, 2Н), 8,19 (т, 2Н), 13,30 (8, 1Н), 1415 (5, 1Н). 6) М-(2-((8-О-глюкопиранозил)уроновая кислота )-5-нитро-бензилоксикарбонил|даунорубицин(54с)
Из (соединения) 545 и Вас (см. получение (соединения) 22 в Примере 3). Твердое красное вещество,
С44На42М2091 М - 898.
Пример 10: Синтез М-(8-О-глюкопиранозил)уроновая кислота)-5-нитробензилоксикарбонил|доксорубицина (83с). 1). м-(2-(метил (2,3,4-три-о-ацетил-дД-О-глюкопиранозил)уронат). -5-нитробензшюкси-карбонил. |доксорубицин 70 (8За) -Способ получения:
Из (соединения) 53 и доксорубицина (вьіход - 6590).
Соединение 8За: СлвНвкоМоО»ов. М - 1054, Е - 162-167 (дес); (Ар? 1222 (с 0,5, СНСІв). ІВ (СНАС): 1757, 1720, 1618, 1580, 1525, 1410, 1370, 1344, 1230ст"! ММЕ. (200 МН», СОСІв). А ррт: 1,30 (а, ЗН, У - 7,3 Но), 2,06 И 2,08 (25, 9Н), 2,94 И 3,23 (АВа, 2Н, 7 - 19 Но) 3,60 (85, ЗН), 4,06 (в, ЗН), 4,28 (й, 1Н, у. - 9 Ні), 5,03 (АВа, 2Н, 9 - 13 Но), 5,27 5,51 (т, 6Н), 7,11 (а, ІН, у - 8 Но), 7,99 (д, ІН, у - 8 Нл), 8,15 (т, 2Н), 12,62-(8, 1Н), 13,15 (в, 1Н;. 2) М-(2-(метил (рД-О-глюкопиранозил) уронат )-5-нитро-бензилоксикарбонил| доксорубицин (835) -Способ получения:
Из (соединения) 83а с МеОМа/мМеон (см. получение (соединений) 7 и 14, Пример 1 и 2).
Соединение 83Б:С42Н4а4М2О»2. М - 928. Е- 1802С (аес); (АІр29 02 (с 0,5, СНСЇІз); ММЕ (200 МН2, СОЗСОСО): А ррт: 1,29 (0, ЗН, у - 7,3 НІ), 3,79 (в, ЗН), 4,07 (в, ЗН), 6,09 (а, МН), 7,12 (а, їн, у - 8.6 Ні) 7,41 (а, 1Н,9-8 НІ), 7,79(1Н, У - 8 Но), 8,00 (0, 1Н, У - 8 Но), 8,16 (т, 2Н), 12,75 (8, 1Н), 13,25 (8, 1Н). сч
З) М-(2-((8-О-глюкопиранозил)уроновая кислота)-5-нитро-бензилоксикарбонилі| доксорубицин (83с) - Способ получения: і)
Из (соединения) 8365 с МАОН или зстеразой из печени свиньи (КФ 3.1.1.1.;. -Соединение 8Зс: красное твердое вещество; С/л4Н42М2О»». М - 914.
Пример 11: 1) 2-хлоро-4-метилфенил 2,3,4, б-тетра-о-ацетил-А-ЮО-галактопиранозид (55) «- зо -Способ получения: Из 2,3,4,6-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозьії и 2-хлоро-4-метилфенол (см. получение (соединения) 1, вьіход - 40905). со
Соединение 55: С24НоБОЗоСІ. М - 472.5. -ї1н ММ (270 МН, СОСІ3): 5 ррт: 2,02 (в, ЗН), 2,06 (в, ЗН), Ге») 2,14 (в, ЗН), 2,20 (в, ЗН). 2,32 (в, ЗН), 4,12 (да, тн, 2-12, 9-7 Но), 4,17 (ад, ЯН, 0 - 12,9 -:6
Нг2),4,54 (адЯа, 1Н, 3-7, 0 - 6, 0" - 1 Но), 5,29 (ад, 1Н, У - 10,97 -4 Но), 5,61 (т, 1Н), 5,63 (ад, 1Н, у - 10, ї-о 4 Но), 5,76 (й, 1Н, У - 4 Но), 8,16 (т, 2Н), 12,75 (8, 1Н), 13,25 (в, 1Н). юю 2 ) 2-хлоро-4-бромометилфенил 2,3,4,б-тетра-о-ацетил-а--О -галактопиранозид (56) -Способ получения: .,
Монобромированием соединения 55 с фотохимической активацией (см. получение соединения 2, вьїход - « 8096).
Соединение 56: - с Со1Н24ОчоСІВг. М - 551,5. -!Н ММА (270 МНа, СОСІв): А ррт: 2,00 (в, ЗН), 2,03 (в, ЗН), 2,12 (в, ЗН), 2,18 "з (5, ЗН). 4,09 (да, 1Н, у - 12, 0-7 Но), 4,14(да, 1Н, у - 12, 91 - 6 Но), 4,42 (в, 2Н), 4,50 (ада, ЯН, 9-7, " б," - 1 Но), 5,27 (да, ЯН, у - 10,9. -4 Но), 5,58 (т, 1Н), 5,60 (да, ЯН, у - 10, у - 4 Но), 5,80 (а, 1нН,
У -4 Но), 7.13(а, н.у - 8 Но), 72244, Н.О 8, 0-2 Ні), 7,42 (а, 1Н, У - 2 Но). М5 (БІС/МНУз): т/2: 571 (МаАМНДО, 569 (МАМН.)О, 490, 331. і-й З) 2-хлоро-4-гидроксиметилфенил 2,3,4,6-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозид (57)
Ф -Способ получения
Из (соединения) 56 (см. получение (соединения) 4, вьіход - 3490 ). і, Соединение 57: (ос 50 Со1НовОЗ1СІ. М о - 488.5 "Н ММ (270 МН2, СОС): А ррт: 1,98 (5, ЗН), 2,04 (в, ЗН), 2,10 (в, ЗН), 2,18 щк (5, ЗН). 4,09 (да, ІН, 20-12, 9-7 Но), 4,14 (да, ІН, у - 12, 9-6 Но), 4,49 (ада, їн, У. - 7, 9-6," - 1Н2), 4,64 (в, 2Н), 5,26 (ад, їн, у - 10, 0-4 Но), 5,58 (т, 1Н), 5,60 (ад, їн, 2-10, - 4 НІ), 5,77 (д, 1нН, 2-4 Ні), 7 15:а,1Н, У - 8 Но), 7,20с(аа. ян, 8,02 Ні), 7,42 (0, 1Н, У - 2 Но). М (БІС/МНУ): т/2: 506 (МеМНнаА)", 472, 331. 4) 2,5-диоксопирролидин-1-ил З-хлоро-4-(2,3,4,6-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозил) бензил карбонат (58) (Ф. -Способ получения:
ГІ Из (соединения) 57 и дисукцинимидил карбоната (0554) (см. получение (соединения) 19, Пример 3).
Необходимо отметить, что из-за своей неустойчивости соединение 58 не подлежит очистке и вьіделению на бр /Колонке двуокиси кремния (кварца).
Соединение 58: СобНовСІМО 5. М- 629.5. 5) М- ІЗ-хлоро-4- (2,34, б-тетра-о-ацетил-альфа-в-галактопи-ранозил) бензилоксикарбонилі| даунорубицин ( 59) -Способ получения: 65 Связьіванием (соединения) 58 с даунорубицином (см. получение (соединения) 6, вьіїход 0- 20905).
Соединение 59. СлоНв»СІМО»2. М - 1041.5, "Н ММЕ (270 МН2, ОМЗ0О): 5 ррт: 1,12 (д, ЗН, У - 7 Но), 1,48 (т,
1Н), 1,88 (т, 2Н), 1,98 (в, ЗН), 2,02 (в, ЗН), 2,04 (в, ЗН), 2,15 (в, ЗН), 2,23 (т, 1Н), 2,25 (в, ЗН), 2,76 (т, 1), 2,96 (т, 1Н), 3,50-4,20 (т, 5Н), 4,00 (в, ЗН), 4,44 (т, 1Н) 4,72 (т, 1Н) 4,90 (т, ЗН) 5,20 (т, 1Н) 5,32 (т, 1Н) 543 (т, 2Н) 5,53 (в, 1Н) 5,85 (й, 1Н, 7 - 4 Но), 6,94 (т, 1Н) 7,23 (т, 2Н) 747 (а, їн, 7Ч4Ф-2 55 На), 7,66 (т, 1Н) 7,92 (т, 2Н). М5 (ПІС/МН»): т/2: 1060(ММН,)", 506, 331. 6 ) М-13-хлоро-4- ( А-Ю-галактопиранозил) бензилоксикарбонилі даунорубицин (60) -Способ получения:
Из (соединения) 59 (см. получение (соединения) 7, вьіход - 9190).
Пример 12: Синтез М-ІЗ-нитрОо-4-«8-О-глюкопиранозил)ууроновая кислота) бечзилоксикарбонил) 70 даунорубицин (б4с) 1) Метил (4-формил-2-нитрофенил 2,3,4-три-с-ацетил-Д-ЮО-глюкопиранозид) уронат(61) -Способ получения:
Из раствора бромида метил (2,3,4,-три-о-ацетил-О-глюкопиранозил)уроната (5,3г), з-нитро-р-гидроксибенчальдегида(3,55 г) и оксида серебра (15,45г) при условиях, описанньїх в получений 75 (соединения) 51. После применения способов импульсной хроматографии и кристаллизации получают 5,35г (8095) чистого (соединения) 61. Соединение 61: Со0НоїМОч3 М - 483. М.Р. - 172-1732С. |А)р2О - ж 102 (с 1,
СНОСЇЗ). ІК (Іас): 1760, 1230ст" "Н ММЕ (250 МН, СОСІз): А ррт: 2,16 (в, ЗН), 2,12 (в, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 3,71 (в, ЗН, ОМе), 4,33 (4, 1Н, У - 8,2 На), 5,45-5,25 (т, 4Н), 7,49 (а, 1Н, У - 7,5 На), 8,08 (д9, ІН, 9 - 7,561. 1,8 На), 8,31 (ад, 1Н, У - 1,8 Но), 9,97 (в, 1Н). М5 (БІС/МНУ3): т/2: 501 (МАМНА) 7. 2) Метил (4-гидроксиметил-2-нитрофенил 2,3,4-три-О-ацетип-рД-О-глюкопиранозид)уронат (62) -Способ получения:
Из (соединения) 61 с помощью Мавн./ТтНЕе/Меон (вьход - 7290). Соединение 62:
СооНозМОч3. М - 485. М.р. - 173-1742С. |А)р2О - ж 102 (с 1, СНСІщ). "Н ММЕ : 5 ррт: 2,08 (в, 6Н), 2,01 (в, сч ов ЗН), 3,63 (8, ЗН), 4,12 (0, 1Н, У - 8 НІ), 4,62 (в, 2Н), 5,35-5,02 (т, 4Н), 7,21 (а, 1Н, 9У - 7 На), 7,39 (сі сі ІН, у - 7 Ня, 0 - 1,8 Но), 7,65 (й, 1Н, У - 1,8 Н2). М5 (БІС/МНУ): т/2: 503 (МАМНА)". о 3). М-ІЗ-нитро-4-(метил(2,3,4-три-о-ацетил-Д-О-глюкопиранозил)уронат) бензилоксикарбонил |даунорубицин (б4а) -Способ получения: «-
Карбонат 63 получают в качестве промежуточного подукта из (соединения) 62 и ОС; он не очищаеєется, а мгновенно вступает в дальнейшую реакцию с даунорубицином при условиях, описанньїх для получения со (соединения) 54, б
Соединение б4а со
СавНьоМоОза. М - 1038. М.р. 137-1382С. (А|ю29 - 882 (о 0,5, хлороформ). ІВ (СОСІ»): 1760, 1720, 1220ст-1 "Н
ММА; б ррт: 1,30 (а, ЗН, 9-6 НІ), 1,75 (т, 2Н), 2,12 (в, ЗН), 2,10 (8, ЗН), 2,13 (в, ЗН)), 2,45 (в, ЗН), Ю 3,00 (9, їн, 2 0-20 НІ), 3,30 (а, ЯН, 9-20 НІ), 3,75 (в, ЗН), 4,14 (в, ЗН), 4,26 (т, 2Н), 4,47 (в, 1Н), 5,08 (85, 2Н), 5,10-5,47 (т, 4Н), 5,58 (й, 1Н), 7,50 (1Н), 8,05 (1Н), 14,00 (в, 1Н), 13,30 (в, 1Н). 4) М- (4-гидрокси-З-нитробензилоксикарбоннл)даунорубицин-Д-О-пгюокопиранозид (645) «
Из соеданения б4а с меонН/МеОмМа (см. получение соединений 7 и 14, Примерь! 1 и 2). Твердое вещество красного цвета. Сл2НааМ2О 12 М - 912. о) с 5) М- (4-гидрокси-3-нитробензилоксикарбонил) даунорубицин-ф-О-глюкопиранозид (б4с) "» Из соединения 645 и ВаО или Ка»СО»з (см. получение соединения 22 в Примере 3). Твердое вещество " красного цвета. Сл4Нл2М2О»4. М - 898.
Пример 13: Синтез М-(4-метокси-5-ипитро-2-((8-О-глюкопиранозил)уроновая кислота)бензилоксикарбонил|даунорубицина (68с) іні В соответствии осо схемой-диаграммой Хі, в ходе АдоьО-катализируемого гликосидирования
Ге») 2-гидрокси-4-метокси-5-нитробензальдегида с бромидом метил (перацетил-бета-О-глюкопиранозил)-уроната получается соединение 65, которое затем превращается в производную б8с с помощью способа, описанного в о Примере 9. о 20 1) Метил (2-формил-5-метокси-4-нитрофенил 2,3,4-три-о-ацетил-бета-О-глюкопиранозид)уронат (65)
Зто соединение получают с вьіходом 5395 с помощью способа, использованного для получения соегдинения ть 51 (см. Пример 9).
Соединение 65:
Со4НозМО1у. М - 513. М.р. - 1592С. ІА)р29 --832 (о 0,95, СНСІ8). ІК (СНСІв): 3080, 3010, 1765, 1695, 1620, 1580, 1450, 1375, 1300,1220, 1080 1045ст"! "Н ММЕ (200 МН2, СОСІЗз): А ррт: 2,08 (з, 6Н), 2,10 (в, ЗН), 3,74 (Ф) (85, ЗН), 4,04 (з, ЗН), 4,39 (д, 1Н, у - 9 Но), 5,39 (т, 4Н), 6,92 (в, 1Н), 8,43 (8, 1Н), 10,16 (в, 1Н).
ГІ 2) Метил (2-гидроксиметил .5-метокси-4-нитрофенил 2,3,4-три-о-ацетил-рД-О-глюкопиранозид) уронат (66)
Приготавливается из соединения 65 с использованигм МОІВКО/НЕ/Меон (вьход - 3096). во Соединение 66: Со4НоБМО14. М - 514. М.р. - 1762С. |А)р2О - -612 (0 1,05, СНСІ8). ІВ (СНСІз): 3560, 3040, 2960, 1760, 1625, 1590, 1530,1445, 1375, 1350,1290, 1220, 1075 1040ст"! "Н ММЕ (200 МН2, СОСІ»з): А ррт: 2,07 (5, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 2,13 (в, ЗН), 3,72 (в, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 4,27 (1Н), 4,50 апа 4,63 (дАВ, 2Н, у - 12,9
На), 5,23 (т, 4Н), 6,99 (в, 1Н),7,99(в8, 1Н).
З) 4-нитрофенил 4-метокси-5-нитро-2- (метил (2,3,4-три-О-ацетил-Д-О-глюкопиранозил)уронат бензил 65 карбонат (67)
Получают из соединения 66 и 4-нитрофенил хлороформата (вьіїход - 74965). Соединение 67: Со8НовМоОчв.. М
- 680. М.р. - 9020. ІА)529 --472 (с 1,05, СНО). ІВ (СНСІз): 3020, 2960, 1745, 1615, 1575, 1435, 1340, 1280, 1205, 1068, 1030, 895, 8Б2ст"!" "Н ММЕ (200 МН, СОСІз): А ррт: 2,06 (в, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 3,98 (в, ЗН), 4,35 (1Н), 5,14 МИ 5,24 (ДАВ, 2Н, у - 12 НІ), 5,39 (т, 4Н), 6,92 (в, 1Н), 7,43 (а, 2Н,24-9,1 Но), 8,09 (в, 1Н), 8,30 (9, 2Н, У -9.1 Нз). 4). М-(4-метокси-5-нитро-2- (метил (2,3,4-три-о-ацетил-Д-Ю-глюкопиранозил) уронат) бензилоксикарбонил даунорубицин ( бва)
Получают из соединения 67 и дауяорубицина (вьїход - 83965).
Соединение 6б8а: СлоНвоМоО»ов. М - 1068. М.р. - 1532С (декомп.). (с1529 - 1052 (с 0,24, СНСІв). "Н ММе (200 70 МН, СОС): А ррт: 1,31 (а, ЗН, 9-7 Но), 2,07 апа 2,12 (25, 9Н), 2,42 (в, ЗН), 3,24 (ДАВ, 2Н, 9 - 18,7
Но), 3,62 (85, ЗН), 3,94 (в, ЗН), 4,08 (в, ЗН), 4,93 (ДАВ, 2Н), 6,88 (в, 1Н), 7,39 (а, 1Н, 9 -8 Нл), 7,77 (5 1Н, У - 8 Нл), 7,94 (в, 1Н), 8,03-(д, 1Н. У -8 Н?з), 9,59 (в, 1Н). 5) М-(4-метокси-5-нитро-2- (метил (Д-О-глюкопиранозил)-уронат) бензилоксикарбонил| даунорубицин (686)
Получают из соединения бвВа (вьіход - 9195) с помощью МеОМа/ /меон (-207С, 12 часов). то Соединение 686: СлзНавєМ2Ог». М - 942. М.р. - 176-1772С |А)р2О - 412 (с 0,19, СНСІз5). ІВ (СНСІз): 3000, 1750, 1720, 1710, 1620, 1580, 1520, 1440, 1410, 1365, 1345,1280ст" "Н ММЕ (200 МН2, СОзО0): А ррт: 2,43 (5, ЗН), 3,10 (ДАВ, 2Н), 3,79 (в, ЗН), 3,95 (в, ЗН), 4,08 (в, ЗН), 6,28 (а, 1Н), 6,87 (в, 1Н), 7,46 (а, тн, - 8 НІ, 7,83 (а, їн, 7 - 8 НІ), 8,02 (т, 2Н). 5М (БАВ'") т/2109. 6) М-І4-метокси-5-нитро-2-( (р-О-глюкопиранозил)уроновая кислота) бензилоксикарбонил)і даунорубицин (6б8с)
Получение из 685 с помощью МагССО у/мМеон/ньо.
Соединение б8с: твердое вещество красного цвета. Сл2НааМ2О»»- М - 928
Пример 14: Синтез М-(2-((8-О-глюкопиранозил)ууроновая кислота) -5-хлоро-бензилоксикарбонил) даунорубицина (82с) Ге 1) Метил (2-формил-4-хлорофенил 2,3,4-три-О-ацетил-Д-О-глюкопиранозид) уронат (79) о
Зто соединение получают (вьіход - 4195) с помощью способа, описанного для (получения соединения) 51 (см. Пример 9).
Соединение 79: СеоНої1СІО11. М - 472,5, Е - 156-1572С; |ІА)р2О - -392 (с 1, СНСЇІз); ІВ (СН»оСІ»): 2940, 2870, 1755, 1680, 1585, 1465,ст" ММЕ (200 МН, СОСІз): 5 ррт: 2,09 (в, ЗН), 3,74 (в, ЗНМ), 425(а,1Н, 0-85
Но), 5,30 (т, 4Н), 7,10 (а, 1Н, У - 8,5 Не), 7,53 (ад, 1Н, у - 8,5 И 2.5 Не), 7,80 (д, 1Н, У - 2.5 Но), 10,27 (в, 1Н). со 2) Метил (2-гидроксиметил-4-хлорофенил 2,3,4-три-О-ацетил-р-О-глюкопиранозид) уронат (80)
Зто соединение получают из соединения 79 с использованием Мавн//ТтНЕ/Меон (вьіход - 7096). іа
Соединение 80: СооНозСІОї14; М - 474.5; Е - 1202; |(АЇр29 - -202 (с 0.9. СНСІз) ; ІВ (СНоСІ»): 3050, 2980, «О з 1750, 1470, 1415, 1250, 1220ст"!; ММЕ (200 МН, СОСІв): б ррт: 2.06 (зв, ЗН) 2.07 (в, ЗН), 2,11 (в, ЗН), ою 3,71 (в, ЗН) 4,14 (0, 1Н, у. - 9 Но), 4,3 И 4,72 (АВа, 2Н, у - 13 Ні), 5,11 (а, тн, 9-6,5 Но), 5,34 (т, ЗН), 6,94 (й, 1Н, у - 8,7 Но), 7,23 (да, 1Н, у - 8,7 И 2,5 Но), 7,36 (д, 1Н, У - 2,5 Нз).
З) 4-хлорофенил 2-(метил (2,3,4-три-О-ацетил-д-О-глюкопиранозил)уронат)-5-нитробензил карбонат (81) -Способ получения: « 20 Из соединения 80 и 4-нитрофенил хлороформата (вьіход - 50965). 2 с Соединение 81: Со7НовСІО1;; М - 623.5; Е- 136"С; ММК (200 МН, СОСІз): А ррт 2,08 (в, 9Н), 3,74 (в,
Й ЗН), 4,22 (а, большой, 1Н, У - 8,7 Но), 5,30 (т, 6Н), 7,03 (90, 1Н, У - 8.2 Нз), 7,30 (т, 4Н), 8,30 (й, 2Н, У - 8,3 Нз). а З) М-(2-(метил (2,3,4три-о-ацетил-Д-ЮО-глюкопиранозил) уронат )-5-хлоро-бензилоксикарбонил даунорубицин (82а) -Способ получения: сл Из соединения 81 и даунорубицина (вьіход - 73905). о Соединение 81: Са8НеоСІМО»»; М - 1027.5; Е - 1552С (дес); (Ар? 1252 (с 0,24, СНСІз) ; ІВ (СНоСІ») : 1755, 1715, 1610, 1575ст! ; ММЕ (200 МН, СОСІз): А ррт : 1,31 (0, ЗН, у - 7 Но), 2,05 (в, 9Н), 2,08 (в, ЗН), со 2,42 (8,3Н), 2,94 И З 75 (АВа, 2Н, у - 19 Но), 3,62 (в, ЗН), 4,06 (в, ЗН), 4,20 (т, 2Н), 4,53 (обшир, в, 1Н), о 20 4,96 (обшир, 5, 2Н), 5,15-5,52 (т, 6Н), 7,00 (а, їн, у. - 8 НІ), 7,20 (т, 2Н), 7,40 (а, ЯН, у - 8 НІ), 7,79 (Б1Н,У - 8 - 67 -Н2), 8,05 (9, 1Н, У - 8 Но). -З 5) М-(2-(метил (Д-О-глюкопиранозил)уронат)-5-хлоро-бензилоксикарбонилі| даунорубицин (825) -Способ получения:
Из соединения 82а с использованием МеОМа/Меон (см. получение соединелий 7 и 14, Примерь! 1 и 2), 22 вход - 4795.
ГФ) Соединение 825: красноє твердое вещество Сл2На4СІМО1о М - 901.5 ; Б- 167-170; ІА!р?? 02 (с 0.03, юю мМмеон); ММК (200 МН2, СОСІз): А ррт : 2,42 (в, ЗН), 2,96 И 3.23 (АВа, 2Н, у - 18 Нл), 3,79 (в, ЗН), 4,07 (5, ЗН), 5,89 (й, МН), 6,99 (обшир, а, 1Н, 9 - 8 Но), 7,20 (обшир, а, 1Н, у) - 8 Но), 7,33 (в, 1Н), 7,41 (а, 1Н, 9 -8 Нл), 7,80 (Її, 1Н, У - 8 Но), 8,03 (а, 1Н, У - 8 Не). 60 6) м-(2-((8-О-глюкопкранозил)уроновая кислота)-5-хлоро-бензилоксикарбонил)| даунорубицин (82с) -Способ получения:
Из соединения 825 с использованием Ма»СО» (см. получение (соединения) 22, Пример 3).
Соединение 82с: твердое вещество красного цвета. Сл4На2СІМО ою. М - 887,5.
Пример 15: Синтез М-(4-гидрокси-З-нитро-бензилоксикарбонил) доксорубицин В-О-глюкуронида (7Ос) бо 1) 4-нитро-фенил 4-(метил (2,3,4-три-О-ацетил-р-глюкопиранозил) уронат)-5-нитро-бензил карбонат (69)
-Способ получения:
Из соединения 62 и паранитрофенил хлороформата (вьіход - 4796).
Соединение 69: Со7НовМ2О17; М - 650. Е - 1262С. |А)р2О --- 122 (с 0,1, СНСІз). ІВ (КВгмтах 1730 (СО, Зфир), 51210; "Н ММК (90 МН2, СОСІз): А ррт: 7,81 (9, 1Н, у) - 5 Но), 7,54 ад, 1Н, У - 8.4 Но), 7,30 (Я, 1Н, 9 - 84
На), 5,36-5,29 (т, ЗН), 5,18 (а, 1Н, у. - 6,7 НІ), 4,72 (в, 2Н), 420 (0, ЯН, 7. - 8,4 Но), 3,74 (в, ЗН), 2,12 (в, ЗН), 2,06 (в, ЗН), 2,05 (в, ЗН), ЗМ (ОСІ/МН»): т/2: (М.-18)7, 668, 503, 443. 2). М-ІЗ-нитро-4-(метил(2,3,4-три-О-ацетил-дД-О-глюкопиранозил)уронат)-бензилоксикарбонил| доксорубицин (7Оав) -Способ получения:
Из соединения 69 и доксорубицина (вьіход - 6905).
Соединение 70а: Са8НвоОовМо; М- 1.054; Е - 1142С. ІА)р2О -- 1212 (с 0,05, СНСІ85). ІВ (КВгмтах 1760, 1730, 1220. "Н ММК (250 МН, СОСІ5): А ррт: 13.90 (8, ІН, ОН фенол), 13,15 (85, ІН, ОН фенол), 8,00- 7,20 (т, б6Н аром.), 5,47 (в, 1Н), 5,29-5,16 (т, 5Н), 4,97 (в, 2Н), 4,73 (в, 2Н), 4,20-4,15 (т, 2Н), 4,21 (в, ЗН), 3,80 т (бг 8, 1), 3,72 (в, ЗН), 3,68 (в, 1Н), 319(а, 1Н,0- 19 НІ), и 2,91 (а, їн, у - 19 Но), 2,30 (а, тн, У - 13,6 Нл), 2,15 (в, ЗН), 2,19(д9, 1Н, у- 13,6 Нл), 2,07 (в, 6Н), 1,83 (Бг 5, 2Н), 1,27 (а, 1Н, У - 5,4Н2). 4) М-(З-нитро-4-(метил (В-О-глюкопиранозил) уронат)-бензилоксикарбонил| доксорубицин (705) 5) Способ получения:
Соединение 20а (1.48г) растворяют в безводном ОМЕ (20мл). Затем добавляют 200мл безводного МеОнН.
После охлаждения при 07"С добавляют 18мл ТМ МеОМа с последующим перемешиванием в течение 1 часа при 0"С. Среду нейтрализуют добавлением метанолового раствора АсОН (1095) при 0"С. После вьісушивания испарением и импульсной хроматографии (растворитель: СНоСіо/МеонН 90:10) получают 50О0мг чистого (соединения) 706.
Соединение 70р: сч
Са2НааО22Мо; М - 928; Е - 1502С. (Ар? --852 (с 0,05, ТНЕ). "ІН ММ (250 МН2, СОСІз): 6 ррт: 13.92 (в, (8) 1Н), 13,22 (в, 1Н), 7,92-7,18 (т, 6Н), 5,23 (8, 1Н), 5,07 (т, 2Н), 4,95 (в, 2Н), 3,88 (8, 1Н), 4,57 (в, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 3,96 (в, ЗН), 3,64 (в, ЗН), 3,01 (й, 1Н) и 2,85 (ай, 1Н, у - 18 НІ) (АВ сист.), 2,22 (а, 1Н, У - 13,6 Нл), 2,03 (да, 1Н, У - 19,6, У - 5НІ), 1,92-1,37 (т, 4Н), 1,15 (а, 1Н, у - 6,8 Н2).5М (ЕБАВ) т/е: 951 (М--23). «- зо 4) М-(4-гидрокси-3-:нитро-бензшюкси-карбонил) доксорубицин-р-О-глюкуронид (70с) Способ получения:
Соединение 705 (78Омг) растворяют в ТНЕ (75мл); затем после охлаждения при 0"С добавляют воду («ЗОмл) со и 2М Маон (по капле) (/75О0мкл). После перемешивания при 0"С в течение 1 часа среду нейтрализуют Ф добавлением смольй ІК 50Н' с последующим вьіпариваниєм фильтрата. При зтом получают около Збмл (соединения) и проводят его лиофилизацию. В результате получается 750 мг чистого (соединения) 70с. шо
Соединение 70Ос: юю
Сл4На4О22М»; М - 914; Е - 2102; ІА)р2О - - 782 (с 0,05, Н»О). "Н ММЕ (250 МН2, ОМ50О): 5 ррт: 14,00 (рг в, 2Н), 8,00-6,90 (т, 6Н), 5,48 (в, 1Н), 5,23 (85, 1Н), 5,07 (й,.9 - 64 Но), 4,98 (т, 2Н), 4,59 (в, 2Н), 3,99 (85, 2Н), 3,30-3,10 (т, 2Н), 2,96 (а, 1Н, у) - 14 Но), 2,91 (а, їн, у - 14 Но), 2,20 (а, ЯН, у - 11,5 НІ), 2,13 « (д, 1Н, у - 11,5 Но), 1,87 (90, 1Н, У - 13 Но), 1,48 (а, 1Н, У - 13 Но), 1,13 (9, ЗН, У - 6,4 Нз).
Пример 16: Синтез М-4-гидрокси-З-нитро(бензилоксикарбонил) даунорубицин-А-О-галактопиранозида (756) - с 1) 4-метилфенил'2,3,4,6-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозид 72) ч -Способ получения. -» 14г (3 2 ммоль) 4-метилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-А-ЮО-галактопиранозида (71) и 0,46бг (1,6 ммоль) 1,3-дибромо-5,5-диметилгидантоина добавляют к 100мл тетрахлорида углерода, и полученную смесь подают обратньм потоком с одновременньм световьм облучением (1000му) в течение 15мин. После охлаждения 1 реакционную среду фильтруют, а фильтрат вьісушивают испарением. Затем в ходе кристаллизации из бо метанола получается 3,5г. 4-бромометилфенил 2,3 24, б-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозида (72) (вьіход - 7696). (се) Соединение 72: со 20 С24На4О»25ВГ, М - 517; Е - 105"С(МеОН); І(А|р29 - 1682 (с 1, СНСЇІ5). ІВ (КВг) ст" 1747 (МОС-0 ел. зфир), 1222 (оСНоВг) ; НН ММ (270 МН, СОСІщ): 5 ррт: 1,97 (з, ЗН), 2,08 (в, ЗН), 2,10(5, ЗН), 2,21 (в, ЗН), 4,05 та (д44,9- Ми б НІ, 1Н), 418(, 9 -7 Нял, 1Н), 4,52 (в, 2Н), 528 (да, 9-11 И 4 Но, 1), 552 (494,9 - З Н»х, 1Н), 5,58 (ад, У -11 И З Нл, 1Н), 5,79 (а, 7 - 4 Но, 1Нн), 7,04(а,9 - 9 Но, 2Н), 7,35 (а, У - 9 Но, 2Н).5М (БІС/МН з) т/2 : 534/536 (МАМНА). 59 3) (4-бромометил 2-нитро)-фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-А-ЮО-галактопиранозид (73)
ГФ) Способ получения: т К раствору 4-бромометилфенил 2,3,4,6-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозида (72) (1,5г, 2,9 ммоль) в уксусном ангидриде добавляют по капле бмл азотной кислотьі в течение 2 часов при 20"С. После перемешивания в течение 1 часа среду нейтрализуют раствором гидрогенокарбоната натрия. Затем с помощью бо хроматографии на силикагеле 6ОН (вьіход - 6995) после стандартной зкстракции вьіделяют 1,12г (4-бромометил 2-нитро)-фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-А-О-галактопиранозида (73).
Соединение 73:
Со4Но4МОч2Вг, М - 562; Е - 1682 (МеОнН); ІА)р29 - 1652 (с 1,01. СНСІз). ІВ (КВг) ст"! 1747 (МС - О ел. в5 зфир), 1534 (мазМ - О, 1222 (М СНоВг), "Н ММЕ (270 МН2, СОС»): А ррт: 1,84 (з, ЗН), 1,88 (в, ЗН), 2,08 (з,
ЗН), 2,15 (в, ЗН), 4,11 (а, 9-7 Но, 1Н), 4,39 (5,9) 7 НІ, 1Н), 4,47 (в, 2Н), 5,24 (ад, 2. - 11 МИ 4 Не, тн),
5,48 (да, 9 - 11 НЗ Но, 1Н), 5,57 (а, 2. - 3 Но, 1Н), 5,89 (а, 9 -4 Но, 1Н), 7,32 (а, 9. - 9 Н?л, 1Н), 7,56 (аа,
У 91 2Н, 1Н), 7,84 (й, У - 2Н2, 1Н).5М (БІС/МН»З) т/2 : 579/581 (МАМН.) 7. 4) (4-гидроксиметил 2-нитро)-фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-А-О-галактопиранозид (74) - Способ получения:
Раствор (4-бромометил 2-нитро)-фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-А-О-галактопиранозида (73) (0,3г, 0,5 ммоль) в 15мл ацетона перемешивают в течение 12 часов при 0"С в присутствии 15мл 0,1М водного раствора ЛОоМО».
После фильтрации и испарения ацетона в воде осаждаєтся (4-гидроксиметил 2-нитро)-фенил 2,34, б-тетра-О-ацетил-А-О-галактойиранозид (74 ). Названньій полученньій продукт затем вьісушивают (0,25г, вьіхХОД т 93905). 70 Соединение 74:
С241НоБМО.3; М - 499; Е - 1702 (МеОН); ІАр2? - 1749 (с 1,02. СНСЇІз). ІВ (КВг) ст"!; 3500 (МОН), 1746 (УС -
О ел. зфир), 1234 (муС-ОН); "Н ММ (270 МНа2, СОСІз): А ррт: 2,00 (в, ЗН), 2,02 (в, ЗН), 2,11 (в, ЗН), 2,18 (5, ЗН), 4,13 (а, 94. -6 Но, 2), 443(9У - 6 Но, 1Н), 4,73 (а, 9-9 Но, 2), 5,27 (ад, 9-11 И 4 Не, тн), 5,50 (да, 9-11 МИ З Нл, тн), 5,59 (а, 2 -3 Но, 1н), 588 (а, - 4 Нл, 1н), 7,32 (й, 9. - 9 Н?, 1Н), 7,53 (аа, У- 9 И 2Н2, 1Н), 7,84 (4, У - 2Н2, 1н). ЗМ (БІС/МН») т/2: 517. (МАМН,.)". 5) М-4-гицрокси-З-нитро-(бензилоксикарбонил) 2,3,4,6-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозид даунорубицин (75 8) -Способ получения:
Раствор соединения 74 (0,05г, 0,1 ммоль) и тризтиламин (28мкл, 0.2 ммоль) в безводном дихлорометане добавляют по капле при 207С в присутствий аргона к раствору дисукцинимидо-карбоната (0,05г, 0,2 ммоль) в 2 мл ацетонитрила. После перемешивания в течение ООмин среду фильтруют, а фильтрат вьсушивают испарением. Сукцинимидокарбонат получается в форме осадка.
Раствор даунорубицина (0.03г, 0.06 ммоль) и тризтаноламина(5Омкл, 0,35 ммоль) в Змл диметилформамида добавляют, при 20"С и в присутствий аргона, к приготовленному заранее раствору неочищенного с 29 сукцинимидокарбоната. После 15мин. реакции и испарения растворителя с помощью способа хроматографийи Ге) на бОН силикагеле (растворитель: циклогесан-ацетон: 50/50 по обьему) очищают М-І4-гидрокси-З-нитро (2,3,4,6-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозид) (бензилоксикарбонил)|-даунорубицин с последующей отмьІвкой водой (45,2 мг, вніход - 43965). зо Соединение 75а: СлоНвоМ»О»д М-1052 ; аморфньй; (АІр29 - 2177 (с 010, СНСІЗ) ; НН ММ (270 МНа, -
СОСІЗУ А ррт: 1,28 (й, у - 7 На, ЗН), 1,97 (в, ЗН), 2,02 (в, ЗН), 2,09 (в, ЗН), 2,16 (в, ЗН), 2,41 (в, ЗН), 00 2,69 (8, ІН есп/050), 2,88 (й, 9-12 НІ, 1Н), 2,93 (0, 9 - 19 Нл, 1Н), 3,24 (а, 90-12 Но, 1Н), 3,24 (0,9. - 19 Фо
На, 1Н), 3,69 (обшир, 5, 1Н), 3,78 (т, 1Н есп/020), 4,09 (в, ЗН), 4,13 (0,9 - 6 Но, 2Н), 423 (а, 9 - 7 Ну», 1Н), 4,39 (5, 9 - 6 Но, 1Н), 4,72 (8, ІН есп/050), 5,01 (з, 2Н), 5,24 (д94,94- 10 и 4 Н2, 1Н), 5,27 (т, 20), 548 ДЦ ФО (да, 9-10 МИ З НЯ, 1Н), 5,50 (т, 1Н), 5,58 (9,9 - З Нл, 1Н), 5,87 (йд,9У - 4 Н7, 18), 7,29 (а, - 8 Н5е, ю 1), 7,40 (а, - 8 Но, 1н), 748 (да, 9-8 иИ 2 Н?, 1Н), 7,76 (а, 9-2 Но, 1Н), 7,79 (5 9-8 Н?, 1Н), 8,02 (4, 9 - 8 Н2, 1Н). 5М (БІС/МН»У) т/2 : 813 (М-239)7, 672 (М-380)7 6) М-4-гидрокси-3-нитро- ( бензилоксикарбонил) -даунорубицин-с-О-галактопиранозид (755) -Способ получения: «
Раствор М-4-гидрокеи-3-нитро-2,3,4,6-тетра-о-ацетил-А-О-галактопиранозид шщ с (бензилоксикарбонил)-даунорубицина (17мг, 0,016 ммоль) в 2мл 0,1М метанолата натрия перемешивают и ц зкспонируют при 07С в течение ЗОмин. Среду нейтрализуют добавлением смольі Атбрегійе ІБС 120 Н' с "» последующей фильтрацией. Фильтрат вьсушивают испарением, получая 14мг М-4-гидрокси-З-нитро-( бензилоксикарбонил) -даунорубицин А-О-галактопиранозида (вьіход - 98960).
Соединение 75Б: (9) Са4НааМ2О»о; М - 884; аморфньй; (Ар - 2462 (с 0,10, ЕЮН) ; "Н ММЕ (270 МН2, СОСІв): А ррт: 1,22 (а, У бо - 7 НІ, ЗН), 1,95 (т, 2Н), 2,28 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,41 (в, ЗН), 2,81 (а, 9 - 19 Нл, 1Н), 3,01 (а, - 19
Нг, 1Н), 4,04 (85, ЗН), 5,38 (т, 1Н), 5,82 (т, 1Н), 7,50-7,70 (т, 4Н), 7,90 (т, 2Н) .5М (ГРАВ, матрица: ісе) тиоглицерин) т/2: 885 (МАН)" со 50 Пример 17: Синтез М-14-гидрокси-3-хлоро- (бензилоксикарбонил )|-доксорубицин В-О-глюкуронида (786) 1) 4-гидрокси-З-хлоробензальдегид 2,3,4,6-три-о-ацетил-ВД-О-метилглюкуронид (76) "6 -Способ получения: 10г оксида серебра добавляют к раствору (2г, 12,8 ммоль) 4-гидрокси-З-хлоробензальдегида и 3.4г (8,5 ммоль) 2,3,4-три-о-ацетил-А-Ю-метилглюкуронида в безводном ацетонитриле (150мл). Реакционную среду пПеремешивают в течение 4х часов при 207С и фильтруют на селите, а фильтрат вьісушивают испарением.
ГФ! Полученньй сухой остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле бОН (растворитель: циклогексан-ацетон: 80/20 по обьему). Таким образом, получаеєтся 4-гидрокси-3-хлоробензальдегид о 2,3,4-три-о-ацетил-ВД-ЮО-метилглюкуронид (76) (1.6г, вьіход - 4090).
Соединение 76: 60 СооНаїСІОч4; М - 475; Е-1252С; |А)р29- -572 (с 0,05, СНСІ8): ІВ (КВг) м ст": 3030, 2975, 2875, 1760, 1680, 1595, 1375, 1-235, 1040 ; "Н ММК (270 МН, СОСІз): А ррт: 2.09 (ЗН, 5), 2,11 (ЗН, 8), 2,20 (ЗН, в), 3,73 (ЗН, 85), 428 (ІН, а, у. - 9 НІ), 525 (1Н, а, - 7 Но), 5,32-542 (ЗН, т), 7,30 (ІН, а, у - 8 Нл), 7,77 (1Н, аа, 9-8 и 2 Но), 7,93 (1Н, а, У - 2 Но), (1Н, в). ЗМ (СЇС/МНз) т/2 : 490/492 (МАМНА)" 352, 317. 65 2) (4-гидрокси-ме тил-2-хлоро ) -фенил 2,3,4-три-о-ацетил-р-ЮО -метилглюкуронид (77) -Способ получения:
Двуокись кремния (Зг) и борогидрид натрия (0,3г, 7.8 ммоль) добавляют при 07С к раствору соединения 76 (1,56г, 3,3 ммоль) в смеси с хлороформом (З5мл) и изопропанолом (7,5мл). Среду перемешивают в течение 2х часов при комнатной температуре. После фильтрации среду разбавляют СН 5СіІ» (ЗОмл), а затем отмьївают водой (ЗхЗОмл), вьсушивают на Ма»5О); и )испаряют, получая, таким образом, 1,00г (4-гидроксиметил-2-хлоро)-фенил 2,3,4-три-о-ацетил-Д-О-метилглюкуронид (вьіход - 6490).
Соединение 77:
СооНозСІО14 : М - 474,5; Е - 138-1402С; |А)р2О- -952 (с 0,1, СНСІв); ІВ (КВг) М ст": 3510, 2955, 1765, 1740, 1500, 1375, 1235, 1100, 1050, 900, 820, 775; "Н ММЕ (270 МН2, СОСІз): А ррт: 2,06 (ЗН, в), 2,09 (ЗН, в), 2,12 70 (ЗН, 8), 3,74 (ЗН, 85). 415 (1Н, а, 2. - 8 Но), 4,63 (2Н, 5), 5,04 (ІН, а, 9. - 7 Но), 5,35 (ЗН, т), 7,20 (2Н, т), 7,38 (1Н, а, 9-1,5 Нг). ЗМ (БІС/МНз) т/2 : 492/494 (МАМН,)", 317. 3) М- (4-гидрокси-З-хлоро2,3,4-три-О-ацетил-Дд-О-метил глюкуронид бензилоксикарбонил)-доксорубицин (78а)
Способ получения:
Раствор (соединения) 77 (1.00г, 2 ммоль) и тризтиламин (ЗООмкл, 2.1 ммоль) в безводном дихлорометане (80 12 мл) добавляют по капле, при 207"С и в присутствии аргона, к раствору дисукцинимидокарбоната (1.08г, 4.2 ммоль) в 5Омл ацетонитрила. После перемешивания в течение ООмин среду фильтруют, и фильтрат вьісушивают испарением с образованием сукцинимидокарбоната (1.3г), и используют без очистки для конденсации доксорубицина.
Раствор доксорубицина (0.882г, 1.6 ммоль) и тризтиламин (23Омкл, 1.6 ммоль) в 40мл диметилформамида добавляют, при 20"С и в присутствим аргона, к заранеє приготовленному раствору неочищенного сукцинимидокарбоната. После 2х-часовой реакции растворитель испаряют при пониженном давлении.
Полученньй остаток дает, после хроматографии 6ОН на силикагеле (растворитель: дихлорометан-метанол, 95/5 по обьему), М-(4-гидрокси-З-хлоро-2,3,4-три-О-ацетил-Д-Ю-метилглюкуронид бензилої сикарбонил. ) -доксорубицин (78а) (0.691г, вьїход - 4196). с -Соединение 78а: Ге)
СвНеоСІМО»з" М - 1043,5; аморфньй; (А|р2О- 2602 (с 0,1, СНЗОН); ІК (КВг) М ст": 3430, 2960, 2950, 1725, 1580, 1460, 1380, 1290, 1235, 1125, 1070, 1040, 755; "Н ММЕ (270 МН2, СОСІв): А ррт: 1,30 (ЗН, а, У - 6,5
На), 1,85 (2Н, т), 2,02 (ЗН, 5), 2,05 (ЗН, 5), 2,09 (ЗН, 5), 217 (ІН, 494,9 - 151и 3,5 Н2), 235(1Н, аа, - зо - 15и 1 На, 297 (1Н, а, у - 19 На), 3,27 (ІН, а, у - 19 На), 3,67 (ІН, т), 3,77 (ЗН, в), 3,86 (ІН, т), 4,08 (ЗН, 5), 4,15 (2Н, т), 4,75 (2Н, в), 4,97 (2Н, 8), 5,02 (1Н, а, У - 7 Но), 5,18 (ЗН, т), 5550 (ІН, аа, 9-35 и 1 со
На) 718 (2Н, т), 7,30 (ІН, а, у - 1 на, 7зв (ІН, а 9юу- 8 на), 779(1Н, У - вна), во (1Н,а-8 со
На) 13,15 (1Н, в, есп. О20), 13,85 (1Н, в, есп. ОЮ20). 4 ) М- ( 4-гидрокси-З-хлоро-бензилокси-карбонил ) -доксорубицин-р-О-глюкуронид (786) ісе)
Способ получения: ю
Раствор (соединения) 78а (0.280г, 0 27 ммоль) в бОмл 0.05М метанолата натрия перемешивают и зкспонируют при 07С в течение 45 минут. Среду нейтрализуют добавлениеєм смольі Атрбегійе ІС 120 Н", а затем фильтруют. Фильтрат сушат испарением, и при зтом образуется 240мг «
М-(4-гидрокси-3-хлоробензилоксикарбонил)-доксорубицин- р-О-метилглюкуронида. Названное соединение используют без очистки для депротекции карбоксильной группь. - с Заранее приготовленньй неочищенньй М-(4-гидрокси-3-хлоробензилоксикарбонил)-доксорубицин и В-О-метилглюкуронид растворяют в фосфатно-буферном растворе (48мл) (рН - 8), содержащем 1.2мл зстеразь ,» печени свиньи (Зідта, Е-3128) и 24мл ацетона.
Названньій раствор зкспонируют в течение 4х часов при 37"С. После вьісушивания испарением остаток очищают хроматографией на силикагеле бОН (растворитель: ацетонитрил: вода, 95/5 по обьему). Таким 1 образом, получается соединение 786 (0.049г, вніход - 20965).
ФО Соединение 780: С.4Н42СІМО»р М - 903,5; аморфньїй; ІАТр2о- -1407 (с 01, СНЗОН); ІК(КВІг) М ст": 3400, 2950, 1580, 1510, 1470, 1415, 1240, 1215, 1100, 830, 760 ; "Н ММЕ (300 МН2, ОМ5О-дв): А ррт: 1,11 (ЗН, а, У - іш 6,5 НІ), 1,90 (2Н, т), 2,15 (2Н, т), 3,98 (ЗН, в), 4,54 (2Н, 58), 4,87 (2Н, 85), 4,94 (ІН, а, 9. - 7 НІ), 520 о 20 (1Н, аа, - 3,5 и 1 Но) 7,18 (2Н, т), 7,36 (1Н, д, У - 1 Но), 7,70 (2Н, т), 7,94 (1Н, а, У - 8 Но). ЗМ (ЕАВ, що матрица: нитроглицерин спирт зт.) т/2 : 904/906 (М.Н).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТЧЕТ (в) ПРОЛЕКАРСТВАХ в СООТВЕТСТВИИ с
ИЗОБРЕТЕНИЄМ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕСТ:
Пример А: Биологическое и биохимическое тестирование заключается в следующем: - оценке цитотоксичности гликозилированного пролекарства,
ГФ) - изучениий расщепляемости гликозида соответствующим ферментом, и т - оопределении іп мйго окинетики исчезновения о гликозида и образования двух продуктов (антрациклинансаморазрушающаяся "ветвь" и антрациклина), что первоначально вьізьівается расщеплением сахара на гликозилированньюи фенол, а затем и расщеплением саморазрушающейся "ветви" (см. Фиг. 1-4). 1. бо Полураспад:
На Рис.1-5 приведень! результатьі!, полученнье на производньїх 486р (Фиг.1), 60 (Фиг.2), 54с (Фиг.3-4) и 70с (Фиг.5). Зти рисунки показьівают время на оси абсцисс и относительную площадь на оси ординат, а также позволяют оценить концентрацию пролекарства и антрациклина как функцию времени. Следует отметить, что скорость появления даунорубицина изменяется в зависимости от типа саморазрушающейся "ветви". бо Результатьі, полученнье на производной 486:
Зта производная инкубируется с А-галактозидазой (полученной из плацентьі человека) и 0,075М
М-ацетилгалактозамином при 377"С и рН5 (0.02М фосфатного буфера). Результатьь полученьї с помощью способа жидкосіной хроматографии вьісокого давления (даунорубицин: її - 8.Бмин; 480: ї(, - 11.5мин; Дегликосидированная 48р: - 16,7 мин). Производная 486 гидролизуется с периодом полураспада 1 час.
При значений рН5 соединение ОММ/саморазругаающаяся "ветвь" (дегликосидированньй продукт) исчезаєт с периодом полураспада 45 часов; период полураспада составляет менее 16бти часов для того же продукта при значений рН7.3, и в среде появляется дауномицин.
Продукт сохраняет устойчивость в плазме. На Фиг.1 проиллюстрированьі результать!, полученнье на 70 производной 4860.
На данном рисунке показаньі! концентрации (как функции времени) даунорубицина (1), производной 485 (2) (антрациклиновое пролекарство в соответствии с о изобретением) и промежуточного продукта "даунорубициннсаморазрушающаяся "ветвь" (дегликосидированная производная ) (3).
Результатьії, полученнье на производной 60 (Фиг.2): Зта производная инкубируется с А-галактозидазой /5 (нежаренньеєе (сьірье) кофейньсе бобь (зерна), О.О4ед/мл) при 37"С и значений рНнб.8 (0.02М фосфатного буфера).
Даннье результатьь бьли получень с помощью жидкостной хроматографии вьісокого давления (даунорубицин: | - 8.Бмин; (производная) 60: Її, - 11,0мин); концентрация (производной) 60 составляет ббОмкг/мл.
При значений рнНб,8 дегликосидированная производная 60 не идентифицируется, поскольку скорость ее Мсчезновения очень вьісока. Результать, полученньсєе на производной 54с (Фиг.3-4):
На Фиг.3 показань! результать!, полученнье в ходе инкубирования производной 54с с концентрированной рекомбинантной В-глюжуронидазой человека при 377"С и значений рН7,2. Концентрация (производной) 54с составляет 53Омкг/мл. Результать! "біли полученьії с помощью способа жидкостной хроматографии вьІсокого давления (даунорубицин: і, - 8,8мин; 54с: їі, - 9,7мин; дегликосидированная (производная) 54с: Її, - 16,Омин). сч
На Фиг.4 показаньі результать!, полученнье в присутствиий В-глюкуронидазь!, разведенной в соотношений 1/100 (другие условия идентичнь указанньїм на Фиг.3). і)
При значений рН7.2 у дегликосидированной производной 54 период полураспада составляет порядка 5.3 часа. Результатьі, полученньюе на производной 74с (Фиг.5): На зтом рисунке показань! результать!, полученнье во время инкубирования производной 70с с В-глюкуронидазой человека (0,45ед/мл) при 37"7С и значений рН7.2, «- зо І. Тест-пролиферация:
А. Зкспериментальньй режим (восстановление МТТ)ОПОпухолевье клетки 11210, при плотности 5 Х 10З/мл со в среде КРМІ, инкубируются на микротитрованньїх пластинах, имеющих по 96 ячеек каждая, в течение 72хХ Ге»! часов (37"С, 5956 СО3, относительная влажность 9595) с различньми пролекарствами в соответствии с изобретением. о
Контрольнье образцьі состоят из опухолевьх клеток, зкспонированньїх со средой культивирования. Для ою каждой концентрации антрациклина и каждого контрольного образца приготовленьі по Четьіре ячейки. По прошествий 65 часов добавляют 5О0мкл мтг(2.5мг/мл вРВ8).
МТТ восстанавливается в присутствиий живьїх клеток в нерастворимьй формазановьй красньїй краситель. «
После дальнейшей (в течение 7-24 часов) инкубации (в зависимости от используемьх клеток) удаляется 70 надосадок. Формазановьй краситель солюбилизируется (солюбилизация - придание и/или повьішение - с растворимости) путем добавления 100мкл ОМ5О в каждую ячейку, после чего их (ячейки) легонько й встряхивают. "» Затухание измеряется для каждой ячейки при 492 нм (фотометр Миїйізоап 340 СС Ра. Ріом/).
Б. Результать!:
Результать! вьіражаются как отношение затухания (зкстинкциий) после инкубации с пролекарствами к ос зкстинкиции, полученной для контрольньїх образцов. Козффициент разброса составляет менее 1595. У
Ф пролекарств наблюдается пониженная, по сравнению с доксорубицином, цитотоксичность.
Ф я. со з ов щі о во Ацетать 6, 13 и 48а гидролизуются іп мімо в (соединения) 7,14 и 48р, соответственно.
І. Сравнительньйй анализ расщепляемости гликозилированньїх пролекарств в соответствии с изобретением с расщепляемостью гликозилированньїх лекарств, и влияние структурьі "ветви" на скорость расщепления гликозила и скорость злиминации саморазрушающейся "ветви". Пролекарства в соответствии с изобретением (те, оописьваємье в настоящем изобретений), а именно: дауномицин/саморазрушающаяся 65 "ветвь"/В-глюкуронид, доксорубицин/саморазрушающаяся "ветвьо"/р-глюкуронид, и доксорубицин/саморазрушающаяся "ветвь "/а-галактозид синтезируются по способу, описанному вьіше.
Вещества инкубируются при 377"С с рекомбинантной В-глюкуронидазой (или А-галактозидазой из кофейньмх бобов) (Тед/мл) при значений рН от 7.2 до 6.8, и кинетика исчезновения гликозида и кинетика образования дауномицина и доксорубицина определяются іп міо с помощью обратно-фазовой жидкостной хроматографии
Вьісокого давления. Время расщепления 5095 гликозида и время превращения соединения "антрациклин/"ветвь" в активньій антрациклин указано в нижеприведенной Таблице 1 (см. заодно и формулу): о он о - -сноВ 5
І г, 70 - ; он і .
НО 0 оно
І нед но
В ито 4 (в, '
В, я,
В.
З В. с о
Вендяуюмииютв 0011 - зо со
Ф якос 11001 яв є оксорубицин ник 8) І в)
В-глюкуронид, не имеющий "ветви" и вьіступающий в роли контрольного вещества, расщепляется в 50-100 раз менее бьістро, чем соединения типа "дауномицин/"ветвь"/глюкуронид, или « "доксорубицин/"ветвь"/глюкуронид". Зто означаєт, что наличие саморазрушающейся "ветви", необходимой для расщепления соединения "глюкуронид/пролекарство", имеет решающее значение. - с Более того, заместители, присутствующие в ароматическом цикле зтой саморазрушающейся "ветви" ц (гидроксибензил карбаматьї, например), оказьвают влияние на кинетику расщепления гликозилированной "» производной и кинетику декомпозиции продукта антрациклиннссаморазрушающаяся "ветвь". Более бьістрое расщепление гликозила и более бьістрая автоматическая злиминация "ветви" обнаруживаются у пролекарств, описьіваемьїх в изобретенийи, у которьх В. - зто В-глюкуронид, а В. - зто группа МО» или атом хлора. С помощью 1 других заместителей также становится возможнь!м получение требуемой кинетики. б» Как следует из вьішеприведенного описания, изобретение никоим образом не ограничиваєется описанньіми способами его воплощения, характеристиками и способами применения, которье теперь бьіли описань! более (Се) подробно; наоборот, оно включает в себя все возможнье варианть!, которье могут бьїть использовань со 50 опьітньіми специалистами, без значительного отклонения от настоящего изобретения
Список сокращений - й ОМЕ - аіте(йуногтатіде - диметилформамид
М.р.-тейКіпадроіїпі - точка плавления
МВ - М-Бгот-зиссіпітіде - М-бром сукцинимид
ОМ5 - аізиссіпітіау! сагропайе - дисукцинимидил карбонат р.р.т. -рагіз рег те - миллионньїх долей о ММ-писіеаг тадпеїйіс гезопапсе - ядерно-магнитньіїй резонанс іме) ОМ 509 - діте(пуіІзиохісде - дим етил сульфоксид
ТНЕ - (еігапуагогоїай(е, соепгуте Е - кофермент Е 60 КРМІ - гемоІшіопз-рег-тіпціе-іпаісайг - указатель числа оборотов в минуту
РВ5З - рпозрпайе риїег заїїпе - фосфатко-буферньій физраствор
АРМ - адгіатусіп - адриамицин
Claims (1)
- Формула винаходу б51. Антрациклиновое пролекарство, имеющее нижеприведенную формулу (1): ЩО) В о Ве й в бло» В - в о во о о 70 н й МІ м І о со У Ко Ол в которой Ку, Ко и Кз, могут бьіть идентичньіми или различньіми, представляют собой атом водорода или гидроксильную группу; КЕ, - зто атом водорода, гидроксильная группа или метоксигруппа; с К - зто группа -СО-СНО-К", в которой К" - зто атом водорода, Сі-Свалкилгруппа, гидроксильная группа, алкоксигруппа, О-ацил или арилгруппа; і) Кв и Кв, могут бьіть идентичньми или различньми, представляют собой атом водорода или гидроксильную группу; К7 представляет собой атом водорода или гидроксильную группу; «- Ка представляет группу -СН»-ОК»о или -СООК», где Ко - зто алкилС.4-Сз, атом водорода или ацетилгруппа; Ко и Кі4 представляют собой атом водорода, ацилзащитную группу или алкилгруппу; со Ку» - зто гидроксильная группа, аминовая группа, амидная группа или О-ацилзащитная группа; Ге»! СН» бензильньй находится предпочтительно в пара- или ортоположениий по отношению к гликозильному кислороду; и і-й М - зто атом водорода, или, по меньшей мере, одна злектроноакцепторная группа, вьібранная ою преимущественно из группьії, содержащей группу МО», атом галогена и группу 5О025Х (где Х - СНз, СеНА-СН»з, МН», М-(алкил С.-С/л)», или МН-(алкил С4-С4), СМ, ацил или СОО-алкил, и/или, по меньшей мере, одну злектронодонорную группу, вьібранную из группьі), состоящей из групп типа О-алкил, МНеСО-алкил, « М(алкил)СО-алкил, 5-алкил или алкил.2. Пролекарство в соответствий с пунктом 1, отличающееся тем, что, когда У - одна или более с злектроноакцепторньсе группьі, они находятся предпочтительно в орто- и/или параположениий по отношению к й гликозильному кислороду, и когда М - одна или более злектронодонорнье группь), они находятся "» предпочтительно в метаположении.3. Пролекарство в соответствии с пунктами 1 или 2, отличающееся тем, что предпочтительнье соединения формуль! 1 содержат следующие радикаль!: ос Ку, Р» и Ку - зто атомьї водорода; КЕ, - зто метоксигруппа; б Кв и Ке - зто гидроксильньсе группьї; (Се) КЕ - зто -СО-СНзгруппа, или -ФСО-СНоОНгруппа; КУ - зто атом водорода или гидроксильная группа; бо Кв - зто группа -«СНЬ-ОАс, -СНЬОН, -СООМе или -СООН; - Ечо и Куля, которне могут бьіть идентичньіми или различньіми, представляют собой атом водорода или группу Ас; Кі» - зто гидроксильная группа или группа ОАс; причем названнье радикаль! Ка, Ко, К44 и Кліо находятся предпочтительно в следующих положениях: Ф) вд іме) о ще о не 60 Ов 11 І! Кз и бо МУ - зто атом водорода, группа МО» или атом хлора, находящиеся в пара- или ортоположенийи по отношению к гликозильному кислороду, и/или группа ОСН»з, находящаяся в метаположениий к гликозильному кислороду.4. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу:5 . о сен о 70 : ото сон 1 Н САс 3 гу Я Сас ща НО Ге Е у Ше ; Ас Ух и СН - 25. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: З їй о і І! І Сов кА и о : Осн (В! Он о о І хв со НО но в Ф 6) БО | ра - ІС в)б. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: 20 З си 2 в с С іо " з он а при и осн 0 оно; й о пит (о) 2 і ЗАС оде о м по Ф що сдсо | щі; -, Го) є З Са щи ги - а7. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет 25 нижеприведенную формулу: іме) 60 б5Ше ен а І Ї | Ї ІЇ і Ї оч ) Щ : оса о пух ВИН Но п кн ХК по х. свт? Я - р - - по й 0 їх х--8. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: Ге ши й - В Сон пи -д : і І осн о спо о с но І" : ко У. чик ї З сна (со) х- но Ге»!9. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет со нижеприведенную формулу: с он 2 Я І в) І т ! і гОон І : 70 осн оон 8 с м вас, а а чо Ж АК о сон е 2 То Ф то Щщк но ш- Не : Ге) - (о) 10. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет ще нижеприведенную формулу: ко бо б5 ї он ій дн т СОС осно осв їх з р: ШИ пуд о 70 ру де пр Оле: Раш ото дса11. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу:ЩІ. о й . ! он с р ! зв оснЗ о рн її с Чаби, о "3 о ха он НО К «- о о ки со Н й хо СЯ» ххх й Ге»! й (Се)12. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: юю т он о ' й І НІ хі І рон и и - ін осн в он о . П «» на 4 Сеня ПАС, Ас зно --Кк я г Мн но й м ляу дн т Ге) А З іч Те) пе бо о се МО» -13. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу:(Ф. ко 6о 65 й ан й ЇЇ т І || ТОН 2 хх 5 бе осн бч о наис он ЗСК. сля о От НО, о-Чо но Ь С с ї че 50»14. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: о ОН й ра он иа урни Ж сч і І що осна 0 сн 9 (о) по о Ас осЇ . , МН - зо жо А со со т ГО) Ас у о оо ю15. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: он З ! ! он ч й 1 чн хи т т. і з "з оснзо он о п на он ооон дао - МН І Но с Бо, щі б» но | й (Се) ТО бо Бе: моз -16. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет вв /Нижеприведенную формулу:(Ф. ко 5) 65Н о пек Оон 9 сх ель нава: осназо Он с ичс ра 10 ю но нн СОН но ї то Н 15 Оз17. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: 20 ! о п ІЙ п ГІ ше: осн о : см 25 "73 Он 9; пз Го) Ас Одес о во А с со о о «- зо пох с со Ге)18. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеєт (0 нижеприведенную ормулу: 35 риведенную формулу ю (в) он а І ЗШ « : - то осня о ОН п с що ч В ин ус о и» ча У 12 чя ГА ко45 . дво по. сл і гу є (с) (Се) 19, Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет со нижеприведенную формулу: - о он в) ! І і Ж - оте коми ни он 52 велися о ня б оСня о он Го; то нас З І9) 60 Е но Т сон З йе рак; НО ду У «й 65 що20. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: 9 ГЛ он Га! т Її Хе Ї По з са он оснай би б Що Ошн- М соон по |" пиши ще ца се Оз ОоМе21. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: роов о ' ' ' 1 ду у т сч 4 Й | тон (5) с ач ! ЦІ ! ОСНа о Он 0 -бАс Кт «- ле у-о озм сна / щ Коле) оо- со -ї о СНАОСОМН Одес (се)22. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет 3 нижеприведенную формулу: о О он (ВІ р й « ке пит ти СН І НІ | чн - пулу с ше а а ч осн: 00 оно "» гот 5; п0А--Оо ОМ | сНЗ Кен Итх лю сл ; 9) Х й -«сНнзосОочН т Й - Пролекарство в соответствий с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет Ф 23. Пп б 1-3 Ге) нижеприведенную формулу: І Ми ' о І НИ о що ЦІ ! й ке т ол а а ДИ І сон ОН - я Тит 0оОчз3 о п щи і А о гос 5 ДЕ Щ и хх 117 Ізеюру Й пощи- о (расу х -онаУОСмн 60 і- де Ас24. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет нижеприведенную формулу: б5МК : т т - най ит р ня на | Й | бен оСпузч ан и Я 5 І ОСНО спро юн ше пог ий он г пряну Се рН: чн й щи У ОЗ25. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет /5 / Нижеприведенную формулу: й слі Є , Ії і ЦІ чо я тнутю тт чи ' ЦІ ТІ Щ тпучи кеди . Щ ст. ї и ! ки а ' г і І пска й їн , наст ЩО и -в - сч зв ОО на ль я с чих Ще ток х ' й КК Ах Зшщщщо во о пи До кч ЩІ х от ко - - Кт ра Що щу висно где: «- а: К - Ас, Ку - СН», со р:К- НН, - СН», стк-к1.-Нн. (о)26. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет со нижеприведенную формулу: , Іс) 2 сн ГК й Ії ї ІЙ п п а са них Сон ОосНньЗУ о пЕнК г с : - Я биту сн Із» но пОоОк, Мена Он Г І ВОК тин седан с ко м Зните ві (о) се) : о где: а: К - Ас, Ку - СН», -З р:К- НН, - СН», ск-Кк.: НН.27. Пролекарство в соответствии с любьм из пунктов 1-3, отличающееся тем, что оно имеет 22 нижеприведенную формулу: іме) 60 б5 -Б4-о ан 5 , ' І ЗІ тя ще пот Шк яння і т Ї" сн як | ше р о Ї ї сслідо 4, о АС щ Шо то | по М СО, ють яу Ка ять Й й вождя ко ! й би Мод где: а: К - Ас, Ку - СН», р:К- НН, - СН», ск-Кк.: НН.28. Способ получения соединения с формулой 1 в соответствии с пунктом 1, которое, в частности, может распадаться под воздействием гликозидазьії, отличающийся тем, что проводят: (1) взаймодействие, в присутствиий подходящего активатора, производной формуль А: "А ке с х ге) шк 77 сну пок «- - с в которой 2 - зто гидроксильная группа, О-триалкилзилильная группа или же группа (о) й ' Те) з ю х у 2 іх ко Я дал ) /й т «Кк. в; - с в которой Ка, Ко, Кі4 и Кліо имеют вьішеописаннье значения; К' представляет собой одну из следующих групп: з» рУ о. ' о шо ї я п недо Се) -- о 57 (ее) - о Кі х -Мо; пн юю причем бензильньій СНо находится предпочтительно в пара- или ортоположении по отношению к группе фенола, которую можно модифицировать (гликозилировать или зилилировать); и У - зто атом водорода, или, по меньшей мере, одна злектроноакцепторная группа, специально отобранная из группьї, в состав которой входят 60 группа МО», атом галогена и группа 5О025Х (где Х - СНьз, СеН.-СНз, МН», М-(С4-С; алкил)» или МН-С4-Су алкил), СМ, ацил или СОО-алкил, и/или, по меньшей мере, одна злектронодонорная группа, специально отобранная среди группьї, в состав которой входят группьї типа О-алкил, МН-СО-алкил, М(алкил)СО-алкил, 5-алкил или алкил, с антрациклином, имеющим формулу В: б5 й - В 1 - п й я, з 5 ень ра чу шк в хи -- щ и о ем о жі у ! Ї ' ( Кі І, Со- но п я ОЗ по - но - -. ся ит . о - - пише АНЯ о 70 соду Ал ря т М м Бад у: . и -МН. в которой Кі, Ко, Кз, Ка, Кв, Кв, К7 и К соответствуют вьішеупомянутьм; (2) удаление защитньїх групп, присутствующих в полученньїх соединениях, преимущественно гидролизом, трансзстерификацией или сапонификацией; и (3) в случае необходимости, подходящую конденсацию с моносахаридом, имеющим следующую формулу: Й па ; --я й Що ШО --сн Кв В. А / Кк с | ЗОВ. .00712 (о) в том случае, если 7 - зто гидроксильная группа или О-триалкилзилильная группа, для получения антрациклинового пролекарства с формулой 1, в которой все радикальй от КК. до К/» и К соответствуют - зо вьшеупомянутьм.29. Способ в соответствии с пунктом 28, отличающийся тем, что перед вьіполнением операции (1), с гликозилированную р-гидроксибензойную производную получают путем: о (а) сплавления крезола с моносахаридом или переацетилированньім метилглюкуронатом, (6) бензильного бромирования полученного продукта, (Се) (в) сольволиза бромированного производного, и ою (7 активации гидроксильной группь! с гидроксисукцинимидилом или производньм паранитрофеноксикарбонила.30. Композиция, содержащая модифицированное антрациклиновое пролекарство, полученное в соответствий с любьїм из пунктов 1-27, и коньюгат фермент/опухоль специфичное антитело с формулой ІІ: « Ар-5Рр-Е,, (ІІ ре, (1) - в которой с Ар - зто антитело или один из его фрагментов, которьій обладает специфичностью по отношению к антигену, :з» ассоциированному с опухолью, или представляет собой биомолекулу, имеющую тенденцию к накоплению в опухоли, например ЕСЕ (фактор роста зпидермиса), хх -ТОЕ (є -трансформирующий фактор роста), РОСЕ 15 (фактор роста, полученньій из тромбоцитов), ІСЗЕ ІІ (инсулиновьій фактор роста ІІ) или ЕСЕ ать (фактор сл роста фибробластов ак); Е - зто глюкозидаза, не обладающая иммуногеничностью или имеющая ее в крайне незначительной степени, (о) предпочтительно, глюкозидаза млекопитающих, такая, как с - или й -глюкозидаза, є -галактозидаза, є - (Се) или й -маннозидаза, Є -фукозидаза, М-ацетил-: -галактозаминидаза, М-ацетил-д -ацетил- Є -г люкозаминидаза бо 020 или Д-глюкуронидаза, й ще Зр ("ветвь") - зто группа, содержащая сульфид или дисульфид, имеющая формулу ЇЇ или ІМ: ХВ (1), ХВ) (М, или полипептидную "ветвь", в которой Х' или М - зто СО-К.і3-(М-сукцинимидо) или С(-К.44)-СНо-СН»е, в которой Кіз - зто СНо-СН»о, 1,4-циклогексилиден, 1,3- или 1,4-фенилен или метоксикарбонильная или (Ф) хлоро-1,4-фениленовая группь, а КК.) - зто атом кислорода или группа МН, и ГІ п-1 или 2, предназначенная для использования в цитостатической терапии, одновременно, по отдельности или в бор течение какого-либо периода времени.31. Способ по п. 28, отличающийся тем; что в качестве промежуточного соединения используют 4-бромометилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- г -Ю-галактопиранозид.32. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 4-формилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- х -О-галактопиранозид. бе 33. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 4-гидроксиметилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- є: -О-галактопиранозид. -58в-34. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2-бромометилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- є -Ю-галактопиранозид.35. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2-формилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- г -О-галактопиранозид.36. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2-гидроксиметилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- : -О-галактопиранозид.37. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил (4-бромометилфенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозид)уронат.38. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил (4-формилфенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -ЮО-глюкопиранозид)уронат.39. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил (4-гидроксиметилфенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозид)уронат.40. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил (2-бромометилфенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозид)уронат.41. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил (2-гидроксиметилфенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозид)уронат.42. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил (2-формилфенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозид)уронат.43. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2-трет-бутилдиметилзилилоксибензальдегид.44. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют с 2-трет-бутилдиметилзилилоксибензильньй спирт. о45. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют М-(2-гидроксибензилоксикарбонил|даунорубицин.46. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 4-формилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- й -ЮО-глюкопиранозид. --47. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют с 4-гидроксиметилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- й -ЮО-глюкопиранозид. Ф48. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют І-(4-гидроксибензилоксикарбонил|даунорубицин. ісе)49. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют ю 2-метил-4-нитрофенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- х -ЮО-галактопиранозид.50. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2-бромометил-4-нитрофенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- є -Ю-галактопиранозид.51. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют « 2-дибромометил-4-нитрофенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- є -Ю-галактопиранозид. з с 52. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2-формил-4-нитрофенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-х -Ю-галактопиранозид. ;» 53. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2-гидроксиметил-4-нитрофенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-х -ЮО-галактопиранозид.54. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил с (2-формил-4-нитрофенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозид)уронат. о 55. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил (2-гидроксиметил-4-нитрофенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозид)уронат. Ф 56. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют (ее) 50 2-хлоро-4-метилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- х -О-галактопиранозид. щк 57. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2-хлоро-4-бромометилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- є -Ю-галактопиранозид.58. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2-хлоро-4-гидроксиметилфенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- 2 -О-галактопиранозид.59. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил ГФ) (4-формил-2-нитрофенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозид)уронат. ко 60. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют метил (4-гидроксиметил-2-нитрофенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозид)уронат. 60 61. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют (4-бромометил-2-нитро)фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-Фх -Ю-галактопиранозид.62. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют (4-гидроксиметил-2-нитро)фенил 2,3,4,6-тетра-О-ацетил- є -Ю-галактопиранозид.63. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют бо 4-гидрокси-З-хлоробензальдегид 2,3,4-три-О-ацетил- й -ЮО-метилглюкуронид.64. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют (4-гидроксиметил-2-хлоро)фенил 2,3,4-три-О-ацетил- й -О-метилглюкуронид.65. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2,5-диоксопирролидин-1-ил 4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-є -О-галактопиранозил)бензил карбонат.6б. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2,5-диоксопирролидин-1-ил. 2-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- х -Ю-галактопиранозил)бензил карбонат.67. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2,5-диоксопирролидин-1-ил 4-(метил(2,3,4-три-О-ацетил- й -О-глюкопиранозил)уронат)бензил карбонат. я68. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 4-нитрофенил 2-(метил(2,3,4-три-О-ацетил- д -О-глюкопиранозил)уронат)бензил карбонат.69. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 4-нитрофенил 2-(трет-бутилдиметилзилилокси)бензил карбонат.70. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2,5-диоксопирролидин-1-ил. 4-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- 8 -О-глюкопиранозил)бензил карбонат.71. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 2,5-диоксопирролидин-1-ил 4-диметил-і-гексилзилилоксибензил карбонат.72. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют д-нитрофенил 2-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил-: -Ю-галактопиранозил)-5-нитробензил карбонат.73. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 4-нитрофенил 2-(метил(2,3,4-три-О-ацетил- д -О-глюкопиранозил)уронат)-5-нитробензил карбонат.74. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют сч 4-нитрофенил 4-метокси-5-нитро-2-(метил(2,3,4-три-О-ацетил- З -О-глюкопиранозил)уронат)бензил карбонат.75. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют о 4-нитрофенил 4-(метил(2,3,4-три-О-ацетил- д -глюкопиранозил)уронат)-5-нитробензил карбонат.76. Способ по п. 28, отличающийся тем, что в качестве промежуточного соединения используют 4-хлорофенил 2-(метил(2,3,4-три-О-ацетил- 5 -О-глюкопиранозил)уронат)-5-нитробензил карбонат. - (ее) (о) (Се) І в)- . и? 1 (о) се) (ее) - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9105326A FR2676058B1 (fr) | 1991-04-30 | 1991-04-30 | Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leur utilisation dans le traitement des cancers. |
| PCT/FR1992/000385 WO1992019639A1 (fr) | 1991-04-30 | 1992-04-29 | Prodrogues glycosylees, leur procede de preparation et leurs utilisations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56981C2 true UA56981C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=9412404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA93003896A UA56981C2 (uk) | 1991-04-30 | 1992-04-29 | Антрациклінові проліки, спосіб їх одержання та композиція для використання у цитостатичній терапії |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5561119A (uk) |
| EP (1) | EP0511917B1 (uk) |
| JP (1) | JP3053646B2 (uk) |
| KR (1) | KR100254113B1 (uk) |
| AT (1) | ATE144523T1 (uk) |
| AU (1) | AU673138B2 (uk) |
| CA (1) | CA2109304C (uk) |
| DE (1) | DE69214712T2 (uk) |
| DK (1) | DK0511917T3 (uk) |
| ES (1) | ES2096735T3 (uk) |
| FR (1) | FR2676058B1 (uk) |
| GR (1) | GR3022344T3 (uk) |
| HK (1) | HK1008020A1 (uk) |
| IE (1) | IE921369A1 (uk) |
| UA (1) | UA56981C2 (uk) |
| WO (1) | WO1992019639A1 (uk) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6610299B1 (en) * | 1989-10-19 | 2003-08-26 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| US6475486B1 (en) * | 1990-10-18 | 2002-11-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Glycosyl-etoposide prodrugs, a process for preparation thereof and the use thereof in combination with functionalized tumor-specific enzyme conjugates |
| DE4236237A1 (de) * | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| EP0647450A1 (en) * | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
| DE69425356T2 (de) * | 1993-09-22 | 2002-04-18 | Hoechst Ag | Pro-Prodrugs, ihre Herstellung und Anwendung |
| FR2712888B1 (fr) * | 1993-11-23 | 1996-02-09 | Bioeurope | Utilisation de alpha-D-alkylglucopyranosides et esters de ceux-ci pour la préparation de prodrogues capables de traverser la barrière hématoencéphalique, prodrogues obtenues et précurseurs de celles-ci. |
| DE4417865A1 (de) * | 1994-05-20 | 1995-11-23 | Behringwerke Ag | Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie |
| US5525606A (en) | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| DE19512484A1 (de) | 1995-04-04 | 1996-10-17 | Bayer Ag | Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika |
| PT751144E (pt) * | 1995-06-27 | 2004-12-31 | Pharmachemie Bv | Novos pro-farmacos antraciclinicos, metodo para preparacao e tambem a sua utilizacao em quimioterapia selectiva |
| ATE316799T1 (de) * | 1996-03-12 | 2006-02-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Neuartige prodrugs für die therapie von tumoren und entzündlichen erkrankungen |
| DE19617851A1 (de) | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Hoechst Ag | Nukleinsäurekonstrukte mit Genen kodierend für Transportsignale |
| GB2318471A (en) * | 1996-10-18 | 1998-04-22 | Stc Submarine Systems Ltd | Semiconductor laser amplifiers for transient suppression in optical wavelength division multiplex networks |
| DE19720312A1 (de) * | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| DE19751587A1 (de) | 1997-11-21 | 1999-07-29 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Onkogen- oder virusgesteuerte Expressionssysteme |
| AU1825299A (en) | 1997-12-17 | 1999-07-05 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
| US6180095B1 (en) | 1997-12-17 | 2001-01-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
| US6624142B2 (en) | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
| US5965119A (en) | 1997-12-30 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | Trialkyl-lock-facilitated polymeric prodrugs of amino-containing bioactive agents |
| US6962702B2 (en) | 1998-06-22 | 2005-11-08 | Immunomedics Inc. | Production and use of novel peptide-based agents for use with bi-specific antibodies |
| US6214330B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-04-10 | Enzon, Inc. | Coumarin and related aromatic-based polymeric prodrugs |
| US6043367A (en) * | 1998-09-30 | 2000-03-28 | Roffler; Steve | Proactive antitumor compounds |
| US6413507B1 (en) | 1999-12-23 | 2002-07-02 | Shearwater Corporation | Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol) |
| US7220824B1 (en) | 2000-08-28 | 2007-05-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Integrin-mediated drug targeting |
| US6436386B1 (en) | 2000-11-14 | 2002-08-20 | Shearwater Corporation | Hydroxyapatite-targeting poly (ethylene glycol) and related polymers |
| US7829074B2 (en) * | 2001-10-18 | 2010-11-09 | Nektar Therapeutics | Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers |
| EP1219634A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Cytostatic-glycoconjugates having specifically cleavable peptidic linking units |
| EP1362053B1 (en) * | 2001-02-20 | 2007-11-14 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| EP1238678A1 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Enzyme-activated cytostatic conjugates with integrin ligands |
| US7629309B2 (en) | 2002-05-29 | 2009-12-08 | Zystor Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
| US7560424B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-07-14 | Zystor Therapeutics, Inc. | Targeted therapeutic proteins |
| US7217696B2 (en) | 2002-02-28 | 2007-05-15 | A & D Bioscience, Inc. | Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof |
| WO2003079980A2 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | A & D Bioscience, Inc. | Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof |
| WO2003086475A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents, and uses thereof |
| WO2003094842A2 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising central nervous system active drug |
| US20050215487A1 (en) * | 2002-06-27 | 2005-09-29 | Holick Michael F | Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof |
| EP2269656B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas | Selected antibodies binding to aminophospholipids and their use in treatment, such as cancer |
| WO2004043396A2 (en) * | 2002-11-09 | 2004-05-27 | Nobex Corporation | Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same |
| DE10256982A1 (de) * | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Schering Ag | Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Pharmazeutische Verwendung |
| EP1648512A4 (en) | 2003-07-31 | 2009-01-21 | Immunomedics Inc | ANTI-CD19 ANTIBODIES |
| US7902338B2 (en) | 2003-07-31 | 2011-03-08 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD19 antibodies |
| US7825096B2 (en) * | 2004-09-08 | 2010-11-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase inactivators and beta-glucuronidase cleavable prodrugs |
| EP1807438A1 (en) * | 2004-09-08 | 2007-07-18 | The Government of the United States of America, as repres. by the Secretary of Health and Human Services, Nat. Inst. of Health | Beta-glucuronidase cleavable prodrugs of o6-alkylguanine-dna alkyltransferase inactivators |
| AU2006269940C1 (en) | 2005-07-18 | 2013-11-07 | Seagen Inc. | Beta-glucuronide-linker drug conjugates |
| TWI381850B (zh) * | 2005-12-30 | 2013-01-11 | Pharmaessentia Corp | 藥物與聚合物之共軛物 |
| EP2167520A2 (en) * | 2007-06-14 | 2010-03-31 | Academisch Medisch Centrum | Novel anti-inflammatory pro-drugs |
| EP2188297B1 (en) * | 2007-08-01 | 2012-02-01 | Council of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo [2,1-c][1, 4] benzodiazepine-glycoside prodrugs useful as a selective anti tumor agent |
| MX2010004400A (es) | 2007-10-23 | 2010-05-20 | Nektar Therapeutics | Polimeros de multiples brazos dirigidos a la hidroxiapatita y conjugados de estos. |
| WO2009060198A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Peregrine Pharmaceuticals, Inc. | Anti-vegf antibody compositions and methods |
| EP2098533A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-09 | Pharmachemie B.V. | Esters of glucuronide prodrugs of anthracyclines and method of preparation and use in tumor-selective chemotherapy |
| AU2009244148B2 (en) * | 2008-05-07 | 2014-10-09 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Lysosomal targeting peptides and uses thereof |
| WO2010146059A2 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy |
| EP3075386B1 (en) | 2009-06-17 | 2019-10-16 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Formulations for lysosomal enzymes |
| FR2960153B1 (fr) | 2010-05-20 | 2012-08-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux bras autoreactifs et prodrogues les comprenant |
| US9023813B2 (en) * | 2011-04-13 | 2015-05-05 | NuTek Pharma Ltd. | Synthesis and use of glycoside derivatives of propofol |
| CN104363924B (zh) | 2012-03-16 | 2018-04-17 | 约翰霍普金斯大学 | 用于递送hif‑1抑制剂的控制释放调配物 |
| BR112018069273A2 (pt) | 2016-03-25 | 2019-01-22 | Seattle Genetics Inc | métodos para preparação de um composto e para tratamento de um indivíduo com uma malignidade hematológica, composto, composição, e, intermediário ligante de fármaco ou composto ligante de fármaco |
| GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
| KR20200032243A (ko) | 2017-02-08 | 2020-03-25 | 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 | 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트 |
| GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
| MX2019010769A (es) | 2017-03-24 | 2019-12-11 | Seattle Genetics Inc | Proceso para la preparacion de enlazadores de farmacos de glucuronidos y compuestos intermediarios de los mismos. |
| PT3612537T (pt) | 2017-04-18 | 2022-08-29 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepina |
| DK3668874T3 (da) | 2017-08-18 | 2022-02-14 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepin-konjugater |
| GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
| GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
| WO2020094471A1 (en) | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Cytostatic conjugates with integrin ligands |
| KR102258299B1 (ko) * | 2019-03-21 | 2021-05-28 | 고려대학교 산학협력단 | 대장암 선택적 항암 치료진단제 |
| US20220362387A1 (en) * | 2019-09-25 | 2022-11-17 | Peking University | Senolytic and antiinflammatory prodrugs and methods of use thereof |
| WO2021056270A1 (en) * | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Peking University | Senolytic prodrugs and methods of use thereof |
| WO2021057840A1 (en) * | 2019-09-25 | 2021-04-01 | Peking University | Senolytic and antiinflammatory prodrugs and methods of use thereof |
| WO2023057814A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Vincerx Pharma Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorders |
| WO2023057813A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Vincerx Pharma Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorders |
| WO2023057812A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Vincerx Pharma Gmbh | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment, prevention, or management of hyperproliferative disorder |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035566A (en) * | 1975-09-25 | 1977-07-12 | Sidney Farber Cancer Institute, Inc. | N-trifluoroacetyladriamycin-14-alkanoates and therapeutic compositions containing same |
| WO1981001145A1 (en) * | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
| GB8705477D0 (en) * | 1987-03-09 | 1987-04-15 | Carlton Med Prod | Drug delivery systems |
| US4975278A (en) * | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
| US4952394A (en) * | 1987-11-23 | 1990-08-28 | Bristol-Myers Company | Drug-monoclonal antibody conjugates |
| KR0185967B1 (ko) * | 1989-01-23 | 1999-05-01 | 에프. 쥐. 엠. 헤르만스; 에이. 쥐. 제이. 베르미렌 | 치료용 약물의 부위 특이적 생체내 활성작용 |
| DE3924655A1 (de) * | 1989-07-26 | 1991-01-31 | Behringwerke Ag | Anthracyclin-derivate |
| JPH075572B2 (ja) * | 1989-08-18 | 1995-01-25 | 積水化学工業株式会社 | ２―［２―（２―ヒドロキシフェニル）ビニルピラジンおよびその製造法 |
| DE3935016A1 (de) * | 1989-10-20 | 1991-04-25 | Behringwerke Ag | Glycosyl-etoposid-prodrugs, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung in kombination mit funktionalisiertem tumorspezifischen enzym-konjugaten |
-
1991
- 1991-04-30 FR FR9105326A patent/FR2676058B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-29 JP JP4509828A patent/JP3053646B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 ES ES92401218T patent/ES2096735T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 UA UA93003896A patent/UA56981C2/uk unknown
- 1992-04-29 DK DK92401218.0T patent/DK0511917T3/da active
- 1992-04-29 EP EP92401218A patent/EP0511917B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 DE DE69214712T patent/DE69214712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 AU AU17788/92A patent/AU673138B2/en not_active Expired
- 1992-04-29 CA CA002109304A patent/CA2109304C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 US US08/137,167 patent/US5561119A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 KR KR1019930703288A patent/KR100254113B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-29 AT AT92401218T patent/ATE144523T1/de active
- 1992-04-29 WO PCT/FR1992/000385 patent/WO1992019639A1/fr active Application Filing
- 1992-07-01 IE IE136992A patent/IE921369A1/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-22 GR GR970400091T patent/GR3022344T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-26 HK HK98107056A patent/HK1008020A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE921369A1 (en) | 1992-11-04 |
| EP0511917A1 (fr) | 1992-11-04 |
| GR3022344T3 (en) | 1997-04-30 |
| DE69214712T2 (de) | 1997-05-07 |
| JPH06506687A (ja) | 1994-07-28 |
| CA2109304A1 (en) | 1992-10-31 |
| AU1778892A (en) | 1992-12-21 |
| EP0511917B1 (fr) | 1996-10-23 |
| KR100254113B1 (ko) | 2000-04-15 |
| ES2096735T3 (es) | 1997-03-16 |
| DE69214712D1 (de) | 1996-11-28 |
| US5561119A (en) | 1996-10-01 |
| FR2676058B1 (fr) | 1994-02-25 |
| WO1992019639A1 (fr) | 1992-11-12 |
| JP3053646B2 (ja) | 2000-06-19 |
| HK1008020A1 (en) | 1999-04-30 |
| ATE144523T1 (de) | 1996-11-15 |
| CA2109304C (en) | 2002-01-15 |
| DK0511917T3 (da) | 1997-04-01 |
| FR2676058A1 (fr) | 1992-11-06 |
| AU673138B2 (en) | 1996-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA56981C2 (uk) | Антрациклінові проліки, спосіб їх одержання та композиція для використання у цитостатичній терапії | |
| US5728685A (en) | Methods of treating inflammation using cell adhesion inhibitors | |
| TWI457127B (zh) | 具腫瘤選擇性之抗癌前驅藥物ｂｑｃ－ｇ | |
| JPH10507742A (ja) | シアル酸／フコースベースの医薬 | |
| EP0069678A2 (fr) | Dérivés de 3-fucosyl-N-acétyl lactosamine, leur préparation et leurs applications biologiques | |
| JP5566392B2 (ja) | トリテルペノイド２−デオキシグリコシド、その調製方法、および医薬としてのその使用 | |
| Svarovsky et al. | Highly efficient preparation of tumor antigen-containing glycopeptide building blocks from novel pentenyl glycosides | |
| JP3293086B2 (ja) | グリコシル―エトポシドプロドラツグ及びその製造方法 | |
| JPH0616690A (ja) | アントラサイクリン類のグリコシルプロドラツグ | |
| AU674293B2 (en) | Ganglioside analogs | |
| WO2023216732A1 (zh) | 一种幽门螺旋杆菌核心脂多糖寡糖抗原糖链的化学合成方法 | |
| Meng et al. | Synthesis of 2′-paclitaxel 2-deoxy-2-fluoro-glucopyranosyl carbonate for specific targeted delivery to cancer cells | |
| EP4306546A1 (en) | Glycan, and method for producing medicine containing glycan | |
| Tietze et al. | Stereoselective synthesis of (1-alkoxyalkyl) α-and β-D-glucopyranosiduronates (acetal-glucopyranosiduronates): a new approach to specific cytostatics for the treatment of cancer | |
| JP2823358B2 (ja) | 免疫抑制性および寛容原性修飾ルイス▲上ｃ▼およびＬａｃＮＡｃ化合物 | |
| WO2016104647A1 (ja) | 糖鎖結合ワクチン抗原及び糖鎖導入剤 | |
| JPH06510746A (ja) | 免疫抑制性および寛容原性修飾ルイスｘおよびルイスａ化合物 | |
| CA3085398A1 (en) | Glycosidic derivatives of treprostinil | |
| Abronina et al. | Synthesis of 4-(3-azidopropoxy) phenyl glycoside of tetraarabinofuranoside related to the terminal fragment of arabinogalactan and lipoarabinomannan of mycobacteria | |
| Azoulay et al. | p-Nitrophenyl β-D-glucopyranosiduronic analogs as potential substrates for β-glucuronidase | |
| US6084081A (en) | Lewis X derivatives | |
| Xia et al. | A convergent synthesis of core 2 branched sialylated and sulfated oligosaccharides | |
| Leenders | Synthesis of prodrugs of anthracyclines and evaluation of their use in selective chemotherapy | |
| EP0830365A1 (en) | Modified kojibiosides analogues | |
| CN115779075A (zh) | 一种单磷酸类酯A（MPLA）缀合糖抗原STn抗肿瘤疫苗及其应用 |