JPH0646958B2 - モノクローナル抗―ヒト乳癌抗体 - Google Patents

モノクローナル抗―ヒト乳癌抗体

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JPH0646958B2
JPH0646958B2 JP60501030A JP50103085A JPH0646958B2 JP H0646958 B2 JPH0646958 B2 JP H0646958B2 JP 60501030 A JP60501030 A JP 60501030A JP 50103085 A JP50103085 A JP 50103085A JP H0646958 B2 JPH0646958 B2 JP H0646958B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は乳癌に対するモノクローナル抗体に対する。
１９７０年代半ば以来、ヒト乳癌関連抗原と反応するネ
ズミモノクローナル抗体の多数の報告が存在する。これ
らの報告された研究においては、ネズミがヒト−乳脂肪
球蛋白質（milk fat globule protein）、乳癌セルライ
ン、又は乳癌膜抽出物で免疫感作及び追加免疫された。
免疫脾細胞がマウス骨髄腫細胞と融合され、そしてハイ
ブリドーマが、乳房又は乳癌抗原に対する培地の幾らか
の特異性に基いて選択された。Taylor-Papadimitriou，
Ｊ．等，インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャ
ンサー（Int．J．Cancer）（１９８１）２８：１７−２
１；Yuan，D.等，JNCI（１９８２）６８：７１９−７２
８；Ciocca，D.R.等，キャンサー・リサーチ（Cancer R
es.）４２：4256−４２５８。これらの先行技術の抗体
の正常組織反応性はこの発明の抗体の正常組織反応性と
異る。
多くの先行研究者は、“イムノトキシンを製造するため
の細胞毒性剤との連結を報告し又は示唆した。最近の関
心は、細菌又は植物由来の毒素の酵素的活性部分（Ａ
鎖）にヘテロ２官能剤を介して結合したモノクローナル
抗体のイムノトキシンに集中している。Neville ，D.M.
及びYoule ，R.J.，イムノロジカル・レビュー（Immuno
l Rev. ）(1982)６２：７５−９１；Ross，W.C.J.等，
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー
（European J.Biochem）(１９８０)１０４；Vitteta，
E.S.イムノロジカル・レビュー（Immunol．Rev．）(１
９８２)６１：１５８−１８３；Rosa，Ｖ．等，キャン
サー・リサーチ（Cancer Res.）(１９８２)４２：４５
７−４６４；Trowbridge，I.W.及びDomingo，D.J.，ネ
イチュアー(Nature)(Comd)(１９８１)２９４：１７１−
１７３。
本発明は、次の性質： （ａ）複数種のヒト乳癌細胞に結合し； （ｂ）Ｇアイソタイプを有し； （ｃ）リシンＡ鎖と複合体を形成した場合、SKBR-3細胞
に対して10nM以下のTCID50％を示し； （ｄ）SKBR-3細胞に結合し、T47D細胞に結合しない；並
びに （ｅ）癌性乳房組織中に存在する約210KDaの蛋白質抗原
と結合する； を有することを特徴とするヒト乳癌細胞に対するモノク
ローナル抗体に関する。
本発明はさらに、ヒト乳癌細胞に対するモノクローナル
抗体と共にヒト−細胞を生体外でインキュベートし、次
にヒト−細胞への該モノクローナル抗体の結合を検出す
ることにより、ヒト−乳癌細胞を生体外で検出する方法
において、該モノクローナル抗体が、次の性質： （ａ）複数種のヒト乳癌細胞に結合し； （ｂ）Ｇアイソタイプを有し； （ｃ）リシンＡ鎖と複合体を形成した場合、SKBR-3細胞
に対して10nM以下のTCID50％を示し； （ｄ）SKBR-3細胞に結合し、S47D細胞に結合しない；並
びに （ｅ）癌性乳房組織中に存在する約210KDaの蛋白質抗原
と結合する； を有するものであることを特徴とする、ヒト−乳癌細胞
の生体外検出方法に関する。
上記の性質を有するモノクローナル抗体として、例え
ば、ハイブリドーマ454C11(ATCC HB 8484)，520C9(ATCC
HB 8696)，452F2 又は758G5 により生産されるモノク
ローナル抗体を挙げることができる。
この発明の他の観点は、ヒト細胞が乳癌細胞であるか否
かを決定するための直接的及び非直接的イムノアッセイ
である。これらのアッセイは細胞をモノクローナル抗体
又はラベルされたその誘導体と共にインキュベートする
ことを含む。ラベルされた誘導体が使用される場合、細
胞上のラベルされた二元免疫複合体の存在が直接に読み
取られる。非ラベル抗体が使用される場合、細胞がさら
に該モノクローナル抗体に対するラベルされた抗体と共
にインキュベートされ、そして細胞上のラベルされた三
元免疫複合体の存在が読み取られる。
発明を実施するための態様 この明細書において使用する場合、“モノクローナル抗
体”は均一な抗体集団を有する抗体組成物を意味する。
抗体の起源又はそれが作られる方法に関しては限定され
ないことが意図される。
例示されるネズミモノクローナル抗−ヒト乳癌抗体に関
してこの明細書において使用される“機能的に同等”な
る語は、(a)例示されたモノクローナル抗体を交差ブロ
ックし；(b)ヒト乳癌細胞に選択的に結合し；(c)Ｇ又は
Ｍアイトタイプを有し；(d)免疫沈澱又はサンドイッチ
イムノアッセイにより決定される場合同じ抗原に結合
し；そして(e)リシンＡ鎖に結合された場合MCF-7、CAMA
-1、SKBR-3、又はBT-20細胞の少なくとも１つに対して
約１０nMより小さいTCID５０％を示すモノクローナル抗
体を意味する。
この発明のモノクローナル抗体生産性ハイブリドーマに
関しこの明細書において使用される場合、“子孫”なる
語は、世代又は核型の同一性とは無関係に、親により生
産されるモノクローナル抗−ヒト−乳癌抗体を生産す
る、親ハイブリドーマのすべての誘導体、結果物及び子
を包含することが意図される。
モノクローナル抗体製造 この発明のハイブリドーマを調製するために使用される
抗体生産性融合パートナーは、マウスを生ヒト乳癌細胞
又はそれから調製される膜抽出物により免疫感作するこ
とにより生じる。マウスに免疫原量の細胞又は抽出物を
腹腔内接種し、そして次に同様の量の免疫源により追加
免疫する。最終追加免疫の数日後、免疫されたマウスか
ら脾臓を集め、そして融合において使用するため、これ
から細胞懸濁液を調製する。
Buck，D.W.等，イン・ビトロ（In Vitra）(1982)１８：
３７７−３８１により改変されたKohler，Ｂ及びMilste
in，Ｇ，ネイチュアー（Nature）(１９７５)２５６：４
９５−４９７の一般的体細胞ハイブリダイゼーション技
法を用いて、脾細胞とネズミ腫瘍パートナーとからハイ
ブリドーマを調製する。入手可能なネズミ骨髄腫ライ
ン、例えばサルク・インスティテュート、セルディビジ
ョンセンター、サンジェゴ、カルホルニア、USA をハイ
ブリダイゼーションにおいて使用することができる。基
本的には、ポリエチレングリコールのごとき融合剤を用
いて腫瘍細胞と脾細胞とを融合せしめることを含む。融
合の後、融合媒体から細胞を分離し、そして選択的増殖
培地、例えばHAT培地に増殖せしめることによりハイブ
リダイズしていない親細胞を除去する。所望によりハイ
ブリドーマを拡げ、そして抗原として免疫剤（乳癌細胞
又は膜抽出物）を用いて常用のイムノアッセイ法（例え
ば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイ、又は
蛍光イムノアッセイ）により、抗−ヒト乳癌活性につい
て上清を測定する。陽性クローンをさらに特徴付けてこ
れらがこの発明の抗体の基準に合致するか否かを決定す
る。
このような抗体を生産するハイブリドーマを、公知の方
法を用いてイン−ビトロ又はイン−ビボで増殖せしめる
ことができる。モノクローナル抗体は、所望により、常
用の免疫グロブリン精製法、例えば硫酸アンモニウム沈
澱、ゲル電気泳動、透析、クロマトグラフィー、及び限
外過により、場合に応じて培地又は体液から単離する
ことができる。モノクローナル抗体選択／特徴付け モノクローナル抗体の重要な特徴付けは(1)これらの免
疫グロブリンクラス、(2)ヒト乳癌細胞に対するこれら
の選択性及びこれらが結合するヒト乳癌細胞の範囲、及
び(3)効果的な抗−ヒト乳癌イムノトキシンを製造する
場合のその有用性である。
与えられた抗体の選択性及び範囲は、(1)ヒト乳癌組織
及び細胞並びに(2)乳房及び他の由来の正常なヒト組織
又は細胞のパネルに対してそれを試験することにより決
定される。請求の範囲に記載されている抗体の選択にお
いて、約２２０００個の増殖ハイブリドーマ培養物をま
ず、免疫乳癌膜又はセルライン、８種類の正常組織膜の
パネル、線維芽細胞セルライン及び乳癌腫瘍凍結切片に
対してスクリーニングした。新生物材料と反応するが正
常な材料と反応しないクローンをこの最初のスクリーニ
ングにおいて同定し、そしてアイソタイプの決定並びに
選択性及び範囲についての追加のスクリーニングにより
選択した。追加のスクリーニングは、１６個の正常組織
切片、５種類の正常血球型、１１個の非乳房新生物切
片、21個の乳癌切片及び１４個の乳癌セルラインを用い
る。抗体が約1/3未満の正常組織及び血球タイプと強く
結合すれば、それらが乳癌に選択的に結合すると認めら
れた。１２７の抗体を精製し、そして追加のスクリーニ
ングにおいて試験した。
許容し得る選択性及び範囲を示す抗体を、カップリング
剤としてＮ−サクシニミジル−３−（２−ピリジルジチ
オ）プロピオネート(SPDP)又はイミノチオラン（ＩＴ）
を用いてリシンＡ鎖に複合体化した。この複合体を２４
時間組織培養測定においてMCF-7、CAMA-1、SKBR-3、及
び BT-20細胞に対して試験した。１６種類の抗体が、こ
れらの乳癌系の少なくとも１つに対して許容し得るイム
ノトキシン活性（１０nMより小さいTCID５０％）を示し
た。この１６種類の内の７種類が同じ210,000ダルトン
の抗原を認識し、７種類の内の６種類がおそらく同じエ
ピトープを認識するが親和性において異ることが見出さ
れた。
これらの抗体の一層詳細な特徴付けが下記の例において
与えられる。
免疫化学物質 最も重要なこの発明のモノクローナル抗体の免疫化学的
誘導体はイムノトキシン（抗体と細胞性毒素との複合
体）及びラベルされた（例えば、放射性ラベルされた、
酵素ラベルされた、又はフルオロクロームラベルされ
た）誘導体（この誘導体中でラベルはラベルされた抗体
を含有する免疫複合体を同定するための手段を提供す
る）である。
イムノトキシンの細胞毒成分は、細胞毒性剤、細菌もし
くは植物起源の酵素的に活性な毒素、又はこれらの毒素
の酵素的に活性な断片（“Ａ鎖”）である。酵素的に活
性な毒素及びその断片が好ましく、そしてジフテリア毒
素の非結合性活性断片であるジフテリアＡ鎖、エキソト
キシンＡ鎖〔シュードモナス・アエルギノーサ（Pseudo
monas aeruginosa）から〕、リシンＡ鎖、アブリンＡ
鎖、モデッシンＡ鎖、アルファーサルシン、アレウリテ
ス・フォルディー（Aleurites fordii）蛋白質、ジアン
チン蛋白質、フィトラッカ・アメリカナ（Phytolacca a
mercana）蛋白質（PAPI、PAPII、及びPAP-S）、モモル
ディカ・カランチァ（momordica charantia）阻害剤、
クルシン（curcin）、クロチン（crotin）、サポナリア
・オフィシナリス（saponaria officinalis）阻害剤、
ゲロニン（gelonin）、ミトゲリン（mitogellin）、レ
ストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、及び
エノマイシンにより例示される。リシンＡ鎖、ジフテリ
ア毒素の非結合性活性断片、アルビンＡ鎖、及びPAPII
が好ましい。モノクローナル抗体とこれらの細胞毒性成
分との複合体は種々の２官能蛋白質カップリング剤を用
いて調製することができる。このような試薬の例はSPD
P、ＩＴ、イミドエステルの２官能誘導体、例えばジメ
チルアジピミデート・HCl、活性エステル、例えばジサ
クシニミジルスベレート、アルデヒド、例えばグルタル
デヒド、ビス−アジド化合物、例えばビス（ｐ−アジド
ベンゾイル）ヘキサンジアミン、ビス−ジアゾニウム誘
導体、例えばビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−
エチレンジアミン、ジイソシアネート、例えばトルエン
2,6−ジイソシアネート、及びビス−活性弗素化合物、
例えば1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンであ
る。
診断の目的でヒト乳癌細胞をイン−ビトロで殺すために
使用する場合、典型的には複合体が約１０nM以上の濃度
において細胞培養培地に加えられる。イン−ビトロで使
用するための適用の剤形及び方法は臨界的ではない。培
地又は潅流媒体との相溶性剤が一般に使用されよう。細
胞毒性を常用技法により読み取ることによって乳癌の存
在又は程度を決定することができる。
療法のためにイン−ビボで使用される場合、イムノトキ
シンは療法的有効量（すなわち、患者の腫瘍負担を除去
し又は軽減する量）において患者に投与される。これら
は一般に、非経腸的に、好ましくは静脈内に投与され
る。投与量及び投与方法は癌の性質（一次癌又は転移
癌）及びその集団、特定のイムノトキシンの特徴、例え
ばその治療係数、患者、並びに患者の病歴に依存するで
あろう。投与されるイムノトキシンの量は典型的には約
０．１〜約１０mg/kg患者体重であろう。
非経腸的投与のためには、イムノトキシンは医薬として
許容される非経腸担体と共に単位投与注射形（溶液、懸
濁液、乳濁液）として製剤化されるであろう。これらの
担体は本来的に非属性でありそして非療法的である。こ
のような担体の例は水、塩溶液、リングル溶液、グルコ
ース溶液、及び５％ヒト血清アルプミンである。非水性
担体、例えば不揮発油及びオレイン酸エチルを使用する
こともできる。担体としてリポゾームを使用することも
できる。担体は微量の添加剤、例えば等張性及び化学的
安定性を増強するための物質、例えば緩衝剤及び防腐剤
を含有することができるイムノトキシンは、典型的には
これらの担体中に約１mg/ml〜１０mg/mlの濃度で製剤化
される。
乳癌を処置するための細胞毒性放射性医薬は、高線エネ
ルギー移動（LET）放射性同位元素（例えば、Ｙ，Pr）
を抗体に結合することによって製造される。この明細書
において使用される“細胞毒性成分”なる語はこのよう
な同位元素を包含することが意図される。
抗体のラベルされた部分を作るために使用されるラベル
は、直接検出され得る成分、例えば蛍光色素及び放射性
ラベル、並びにニ検出されるために誘導体化されなけれ
ばならない成分、例えば酵素を包含する。このようなラ
ベルの例は32Ｐ，125Ｉ，3Ｈ，14Ｃ、フルオレッセイン
及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダルシ
ン、ウンベリフェロン、レシフェロン、２，３−ジヒド
ロフタラジンジオン、ホースラディッシュパーオキシダ
ーゼ、アルカリ性ホスファターゼ、リゾチーム、及びグ
ルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼである。
抗体を、これらのラベルにより公知の方法で標識するこ
とができる。例えば、カップリング剤、例えばアルデヒ
ド、カルボジイミド、ジマレイミド、イミデート、サク
シンイミド、ビス−ジアゾ化ベンザジン及びこれらに類
似するものを使用して抗体を上記の蛍光ラベル、化学発
光ラベル、及び酵素ラベルにより標識することができ
る。
抗体及びラベルされた抗体をイムノイメージング法又は
イムノアッセイ法において使用して、患者における乳癌
の存在を検出し、又はそれを有することがすでに診断さ
れている患者におけるそのような癌の状態をモニターす
ることができる。癌の状態をモニターする場合、定量的
イムノアッセイ法を用いなければならない。このような
モニターにおいては測定は定期的に行われ、そしてその
結果を比較して患者の腫瘍負荷が増加したか減少したか
が決定される。使用することができる一般的測定技法に
は直接測定及び間接測定が含まれる。直接測定は患者か
らの組織サンプル又は細胞をラベルされた抗体と共にイ
ンキュベートすることを含む。サンプルが乳癌細胞を含
むなら、ラベルされた抗体はそれらの細胞に結合するで
あろう。組織又は細胞を洗浄して未結合ラベル化抗体を
除去した後、組織サンプルをラベルされた免疫複合体の
存在について読み取る。間接測定においては、組織又は
細胞サンプルをラベルされていないモノクローナル抗体
と共にインキュベートする。次に、該モノクローナル抗
体に対するラベルで化抗体（例えば、ラベルされた抗ネ
ズミ抗体）で処理し、洗浄し、そしてラベルされた三元
複合体の存在について読み取る。
診断的用途のためには、抗体は典型的にはキットの形で
分配される。これらのキットは典型的には、適当な容器
中ラベル化又は非ラベル化形の抗体、インキュベーショ
ン又は洗浄のための試験、キットが間接測定定形であれ
ばラベルされていない抗ネズミ抗体、並びにラベルの性
質に依存して基質及び誘導体化剤を含んで成る。ヒト乳
癌抗原対照及び指示書も含めることができる。
次の例により、この発明の代表的モノクローナル抗体の
調製、特徴及び使用を詳細に記載する。これらの例は、
この発明に限定を加えることをなんら意図するものでは
ない。
免疫感作 新しく外科摘出したヒト乳癌組織及び種々の正常組織を
用いて、ホモジナイズ及び非連続的シュークロースグラ
ジェント遠心により膜抽出物を調製した。ヒト乳癌セル
ラインをブレスト・キャンサー・タスク・フォース（Br
east Cancer Task Foree）、アメリカン・タイプ・カル
チュアー・コレクション（ATCC）、及びメモリアル・ス
ローン・ケッタリングのJargen Fogh博士から得た。ブ
レスト・キャンサー・タスク・フォース、ATCC、及びFo
gh博士により推奨されるようにして細胞を維持しそして
継代した。免疫感作のため、１００μｇ（Lowry測定）
の蛋白質を含有する膜抽出物又は一千万個の生乳癌細胞
を５週令のBalb/cマウスに腹腔内投与した。マウスを１
箇月間隔で同様に２回追加免疫した。最後の追加免疫の
３日後、細胞融合のため脾臓を摘出した。
ハイブリドーマ法 ネズミ骨髄腫系Sp-2/0-Ag14を用いてBuck，D.W.等の方
法により体細胞ハイブリドを調製した。すべてのハイブ
リドーマセルラインは限界希釈法によりクローン化し
た。融合の半分は乳癌膜抽出物により免疫感作したマウ
スからの脾細胞を用い、そして半分は乳癌セルラインに
より免疫感作したマウスからの脾細胞を用いた。これら
の融合から８３４２４個のウエルが設けられ、この内２
２，４５９個がハイブリドーマの増殖を示した。
スクリーニング法 ハイブリドーマ上清を、免疫感作用乳癌膜抽出物を用い
る固相エンザイムリンクドイムノソルベントアッセイ
（ELISA）により又は免疫感作用乳癌セルラインを用い
る間接イムノフルオレッセンスアッセイにより、反応性
抗体について測定した。固相膜ELISAのため、４０μｌ
の０．１mg/ml乳癌膜蛋白質をポリ塩化ビニル（PVC）ミ
クロタイターウエルに４℃にて１２時間置いた。抽出物
を吸引し、そして１％ウシ血清アルブミン（BSA）を含
有するリン酸緩衝化塩溶液（PBS）によりウエルを洗浄
した。次に、ウエルを１：１０希釈のハイブリダーマ上
清４５μｌと共にインキュベートした。希釈剤は、２５
nMの緩衝剤、１０％ウシ血清及び０．１％ナトリウムア
ジドから成る媒体であった。室温にて３０分間置いた
後、ウエルを再度洗浄し、そして１：２００希釈のパー
オキシダーゼ接合ヤギ抗−マウスIgGと共にインキュベ
ートした。希釈剤はPBSであった。次にウエルをPBSで洗
浄し、そして０．１Ｍクエン酸ナトリウム緩衝液（pH
４．２）中２，２−アジノージ（３−エチルベンズチア
ゾリンスルホン酸２００μｌと反応せしめた。ミクロエ
リサリーダー上で４０５nmにおける光学濃度を測定し
た。各実験において、陽性対象である抗−β２ミクログ
ロブリン５μｇ/mlを正常ヒト腎臓膜と反応せしめた。
これは１．０±０．１（標準偏差）の光学濃度を与え
た。バックグラウンドはマウスモノクローナル抗体を含
まない媒体を用いて０±0.1光学濃度単位（Ｏ.Ｄ）であ
った。乳癌膜抽出物に対して０．７Ｏ.Ｄより大きな反
応をもたらすウエルを保持した。
間接イムノフルオレセンスセルラインアッセイのため、
免疫感作用セルラインの１０万個の乳癌細胞を、１セッ
トの８チャンバースライドの各チャンバーに入れた。同
様にして、セルラインCC95からの10万個の線維芽細胞を
チャンバーを有するスライドウエル中で一夜インキュベ
ートした。１％BSAを含有するPBSにより細胞を洗浄し
た。乳癌及び線維芽細胞の両者のウエルを、１：１０希
釈のハイブリドーマ上清と共に４℃にて３０分間インキ
ュベートした。細胞を再度洗浄し、そして１：５０希釈
のフルオレッセインイソチオシアナート（FITC）−接合
ヤギF(ab′)2抗−マウスIgと共に４℃にて３０分間イン
キュベートした。細胞を３回洗浄し、PBS中１．５％ホ
ルムアルデヒド中で固定し、チャンバーを取り出し、そ
してPBS中ですすいだ。次に、スライドを、ポリビニル
アルコール、グリセリン、緩衝剤及び防腐剤を含有する
組成物中に配置し、そして蛍光顕微鏡により試験した。
乳癌細胞への強い蛍光結合を示すが線維芽細胞への蛍光
結合を示さないハイブリドーマウエルを保持した。５１
５６個のハイブリドーマウエルが最初のスクリーニング
において乳癌反応性を示した。
次に、５１５６個の陽性ウエルからの上清を、８種類の
正常組織（肝臓、肺、結腸、胃、腎臓、扁桃腺、脾臓及
び膵臓）膜抽出物を用いる固相ELISAにおいて試験し
た。０．３より大きなELISA−O.D.をもたらすすべての
ウエルを廃棄した。１１０１個の上清が正常組織抽出物
と反応しないことが見出された。
１１０１個のハイブリドーマ上清をヒト乳癌組織の凍結
切断に対して試験した。６ミクロンの切片をスライドに
付着させ、４℃にてアセトン中で１０分間固定し、室温
にて１０分間乾燥し、PBSで洗浄し、ウマ血清でブロッ
クし、そして２００μｌの未希釈のハイブリドーマ上清
と共に室温にて２０分間インキュベートした。スライド
をPBSで洗浄し、そして最後に３７℃にて２０分間、
１：５０希釈のパーオキシダーゼ接合ラビット抗マウス
Igと共にイキュベートし、PBSで再び洗浄し、そして最
後に３７℃にて７．５分間０．０１％過酸化水素を含有
する０．０５ＭTris緩衝液（pH７．２）中０．５mg/
ジアミノベンジジンと共にインキュベートした。スライ
ドをヘマトキシリンで染色し、脱水し、そして３５．９
％メチル／ｎ−ブチルメタクリレートコポリマー、７．
１％ブチルベンジルフタレート及び０．３％２，６−ジ
tertブチル−ｐ−クレゾールを含有する媒体中におい
た。
１２４ウエルが乳癌選択的結合をもたらし、そしてクロ
ーン化された。
精製及びクラス決定 モノクローナル乳癌選択的抗体の免疫グロブリンクラス
及びサブクラスを決定した。次に、さらに、２〜３×１
０6ハイブリドーマ細胞を０．２μCi35Sメチオニンを含
有するメチオニン不含培地中で４時間増殖せしめること
により抗体を内部的にラベルした。35 Ｓ−ラベル抗体を固定されたスタフィロコッカスＡ細
胞と、又はラビット抗−マウス免疫グロブリンによりプ
レコートされたスタフィロコッカスＡ細胞を固定するた
めに使用される組成物と免疫沈澱せしめ、そしてこの免
疫沈澱をSDS-PAGEにより分析して抗体ライト及びヘビー
鎖の移動度、余分の鎖の欠落、並びにスタフィロコッカ
スプロテインＡと結合する各抗体の能力を決定した。
抗体をイン−ビトロで拡張した。Balb/c又はＦ１（C57B
/6×Balb/c）マウスに０．５mlのプリスタンを腹腔内
（ip）注入し、そして１０〜１４日後PBS中１００万個
の対数期ハイブリドーマ細胞を接種した。腹水を−７０
℃に貯蔵し、そして解凍し、そしてさらに精製する前に
０．８ミクロンフィルターユニットを通して過した。
スタフィロコッカスプロテインＡを結合するIgG抗体
を、アガロース、デキストラン及び／又はアクリルアミ
ドを含有するプロテインＡ−クロマトグラフ樹脂上で
の、pH段階グラジエント溶出を用いるアフィニティーク
ロマトグラフィーにより精製した。プロテインＡを結合
しなかったIgG抗体を、０℃にて４０％飽和に硫酸アン
モニウムを加えることにより沈澱せしめた。沈澱をPBS
中に再溶解し、２０mMTris（pH７．２）に透析し、そし
てジエチルアミノエチルセルロース（DEAE）の１．６×
５０cmカラム上で、１．５の０〜６００mMNaClグラジ
エントにより４℃にて１ml/分の流速で溶出することに
よりクロマトグラフ処理した。各場合において、カラム
画分をSDS-PAGEによりモニターし、最純抗体画分を一緒
にし、１〜３mg/mlに濃縮し、PBS／０．０２％NaN3に透
析し、そして４℃に貯蔵した。
IgM抗体を、アガロース、デキストラン及び／又はアク
リルアミドを含有するクロマトグラフ樹脂の２．６×４
０cmカラム上でのゲル過により、室温、１ml/分の流
速にてPBS/０．０１％ナトリウムアジドで溶出すること
により精製した。
選択性決定 乳癌に対するこれらの選択性を評価するため、精製され
た抗体を、１６個の正常組織の切片に対する免疫パーオ
キシダーゼ切片により、及び５個の血球型に対する免疫
蛍光細胞ソーティングにより試験した。イムノパーオキ
シダーゼ染色は上記のようにして行ったが、但しハイブ
リドーマ上清の代りに、１〜４０μｇ/mlの範囲で、PBS
中精製抗体の既知の稀釈を用いた。純粋な抗体をまず力
価検定し、乳癌切断に対して強いイムノパーオキシダー
ゼ染色をもたらす最小濃度を見出し、そして次に正常組
織試験のためにその濃度で使用した。末梢血細胞（血小
板、リンパ球、赤血球、顆粒球、及び単球）を、多形核
白血球から単球を分離する媒体を用いて遠心により調製
した。細胞を、上記のようにして決定した最適濃度にお
いて、４℃にて３０分間抗体と反応せしめ、洗浄し、
１：５０希釈の蛍光イソチオシアナート−複合ヤギ抗−
マウスIgと４℃にて３０分間反応せしめ、再び洗浄し、
そしてセルソーター中で試験した。洗浄緩衝液及び稀釈
剤は１％ゼラチン及び０．０２％ナトリウムアジドを含
むPBSであった。セルソーターは、７６ミクロンのノズ
ル、及び１ワットの488nmアルゴンイオンレーザーを装
着していた。焦点を合わせるため、光学レール装置上に
８０mmの共焦レンズを使用した。他の使用フィルターは
５１５nm干渉フィルター及び５１５nm吸収フィルター
（散乱レーザー光のため）及び前方角光散乱のため中間
濃度１．５フィルターであった。フルオレッセイン蛍光
の対数対前方角光散乱の概略プロットをサンプル分析の
ために使用した。
請求の範囲に記載された抗体の結合挙動を下記の第１表
に報告する。
範囲決定 いかなる範囲の乳癌が各抗体によって認識されるかを決
定するため、乳癌選択的抗体を、２７個の異なる乳癌の
凍結切片に対するイムノパーオキシダーゼ染色により試
験した。切片染色のために使用された乳癌はすべて浸潤
腺管内癌であり、従って、抗体結合と乳癌の組織学的タ
イプと関連はなされ得なかった。さらに、抗体結合と結
節状態又はエストロゲン受容体状態との間の関連も、提
供者の情報が得られる１２の癌について見出されなかっ
た。抗体は、転移乳癌及び原発性乳癌のウエルと同様に
反応した。請求の範囲に記載されている抗体についての
これらの試験の結果を下記の第２表に報告する。
抗体をさらに、１４の乳癌セルラインに対するセルライ
ン免疫螢光測定により、乳癌認識の範囲について評価し
た。下記の第３表は、請求の範囲に記載されている抗体
についてこれらの試験の結果を報告する。
最後に、抗体を１１の非乳房性癌に対するイムノパーオ
キシダーゼ染色により試験した。請求の範囲に記載され
ている抗体についての結果を下記の第４表に報告する。
細胞毒性の評価 Carlsson,J．等、バイオケミカル・ジャーナル(Bioche
m.J.)（１９７８）１７３：７２３−７３７に記載され
ているようにしてSPDPにより、又はイミノチオラン(Ｉ
Ｔ)により処理されたリシン毒素Ａ鎖(RTA)に、請求の範
囲に記載されている抗体を複合体化せしめた。
SPDP複合体形成 SPDP（エタノール中２０mM）を２０倍モル過剰において
抗体に加え、そして室温にて３０分間インキュベートし
た後、未反応SPDPをPBSに対する透析により除去した。
誘導体化の程度を、ジチオスレイトール(DTT)による還
元の後３４３nmにおいてピリジン−２−チオンの放出を
測定することにより決定した。抗体に依存して３〜８個
のリジンアミノ酸基（抗体分子当り）がピリジル−ジス
ルフィド誘導体に転換された。
SPDPで処理された抗体をRTAと複合体化した。複合体形
成の直前にRTAを５０mM DTTで還元し、次にアガロー
ス、デキストラン及び／又はアクリルアミドを含有する
クロマトグラフ樹脂のカラム上で脱塩して蛋白質からDT
Tを除去した。還元されたRTAを３〜５倍モル過剰のピリ
ジルジスルフィド抗体に加えた。典型的な反応混合物
（１ml）は７μＭ抗体及び３０μＭ RTAから成る。反
応を４℃にて一夜進行させた。抗体へのRTAの複合体形
成の程度を、ピリジン−２−チオンの方法を測定するこ
とにより分光光度計により決定した。平均して、複合体
は抗体分子当り２〜３個のRTA分子を含有する。このこ
とは非還元SDS-PAGEゲル（７．５％）により確認され、
このゲルはさらに、典型的な複合体調製物が１０％〜３
０％の遊離抗体を含有することを示した。
複合体混合物をHPLCサイズ排除カラム上でクロマトグラ
フ処理して残留未反応RTAから複合体を分離した。カラ
ムを０．１Ｍ硫酸ナトリウム／０．０２Ｍリン酸ナトリ
ウム（pH６．８）中で平衡化した。複合体混合物（０．
７ml）を注入し、次に１ml／分の流速でクロマトグラフ
処理した（室温）。０．５mlの画分を集め、そしてピー
ク複合体画分をプールし、そして細胞毒性試験の前に
過除菌した。
イミノチオラン複合体 ０．１Ｍリン酸ナトリウム、０．００１ＭEDTA(pH8.0)
（以後P-EDTA緩衝液と称する）を約３０mg/mlの抗体を
室温にて約１５分間にわたり１mM5,5′−ジチオビス−
(２−ニトロ安息香酸)（DTNB）と反応せしめ、そして次
に氷浴中で０℃に冷却する。この溶液に、２．５IT分子
／抗体分子とするのに十分なITを加え、そして得られた
溶液を０〜５℃にて約２４時間貯蔵する。次に、これを
０〜５℃にて３００倍過剰容積のP-EDTA緩衝液に対して
透析する。
１mM DTTを含有するP-EDTA中に正常に貯蔵されたRTAを
限外過して１０〜１５mg/mlの濃度とし、そして０〜
５℃にて３００倍過剰容積のP-EDTAに対して透析する。
十分なRTAを誘導体化された抗体に加えて、１．０〜
１．２のRTA上遊離チオール／誘導体化抗体上ブロック
されたチオールとする。この混合物を室温にて２時間イ
ンキュベートする。
カップリング反応混合物を、固体支持体に留められた青
色色素を基礎とするクロマトグラフ樹脂のカラムに適用
し、次にこの混合物を室温にてP-EDTAにより溶出する。
カラムの大きさを、出発抗体mg当り約２mlのベッドボリ
ウムを含むようにする。未複合体化抗体の最初のピーク
がカラムから溶出した後、溶離液を１ＭNaCl含有P-EDTA
に切り換える。この緩衝液において、免疫複合体及び未
反応RTAが非常にシャープなピークとして溶出する。こ
れをプールし、そして１０倍過剰容積の０．１５Ｍリン
酸ナトリウム（pH７．１）（以後、Pi緩衝液と称する）
に対して０〜５℃にて透析する。透析された蛋白質を０
〜５℃にてゲルのカラムに適用し、そして６cm／時の流
速にて緩衝液により溶出する。カラムの大きさを、少な
くとも２５mlのベッドボリウム／mlの適用蛋白質を含む
ようにする。免疫複合体は単一ピークとして排除容積の
わずかに後に溶出し、これはこれに続く２量体化及び単
量体RTAのピークからベースライン分離される。一緒に
した免疫複合体ピークを３５psiにて限外過し、5.０m
g/mlの最終濃度としそして過除菌する。
細胞毒性試験 この細胞毒性試験において使用された試験ヒト乳癌系は
MCF-7、CAMA-1、SKBR-3、及びBT-20であった。ヒト線維
芽細胞セルラインCC95及びWI-38を陰性対照として使用
した。
１mlの培地中40000個の試験細胞を、１セットの８mlガ
ラスバイアルに加え、そして次に複合体稀釈物（１００
μｇ／mlのBSA含有PBS中）を加えた。３７℃にて２２時
間インキュベートした後、培地を吸引し、単層をPBSで
洗浄し、そして35Ｓメチオニンを補充したメチオニン不
含培地を加えた。バイアルをさらに３７℃にて２時間イ
ンキュベートし、培地を除去し、そして細胞を、１mg／
mlのメチオニンを含有する１０％トリクロロ酢酸２mlに
より２回洗浄した。細胞を乾燥し、シンチレーション溶
液を加え、そしてシンチレーションカウンター中で放射
能を測定した。細胞毒性を、対照（未処理）蛋白質合成
の５０％をもたらす複合体の組織培養阻害量（TCID５０
％）として表示した。
これらの細胞毒性試験の結果を下記の第５表中に報告す
る。
複合体のイン−ビボ試験 245E7、280D11、及び260F9とRTAとの複合体を、カップ
リング剤としてイミノチオラン又はSPDPを用いて上記の
ようにして製造した。XM-1ヒト乳癌細胞に対するこれら
の複合体のイン−ビボ効果を下記のようにして評価し
た。
雌性無胸腺Balb／c-nu／nuマウス（２０〜２４ｇ）を用
いた。中心壊死の兆候を有しない６００〜８００mm3の
腫瘍から１．０mm3の断片を得た。マウスに０．０５ml
の懸濁液を中外側穿刺により腋領域にs・c移植した。移
植の７日又は１４日後、マウスの重量を測定し、そして
その腫瘍負荷をキャリパスを用いて移植片を測定するこ
とにより評価した。
対照マウスQ2D×６の尾静脈に複合体をi.v.注射して特
定の複合体の最大許容投与量を決定した。これらの結果
に基づいて、腫瘍担持マウスに複合体を投与するための
投与量方法を選択した。腫瘍担持マウス群及び対照マウ
ス群に、前記選択された投与量・方法に従って複合体を
注射した。動物反応、副作用、及び死亡率を、腫瘍体積
及び動物体重の測定と共に毎日モニターした。試験期間
の終りにおける腫瘍体積の変化を、試験期間にわたる測
定の全体の平均に基いて算出した。これらの試験の結果
を下記の第６表に報告する。
抗体親和性及び抗原濃度 請求の範囲に記載されている抗体の幾つかをヨード化
し、そしてMCF-7又はBT-20細胞への結合について試験し
た。抗体をクロラミンＴを用いて125Iにより約１０μCi
/μｇの比活性にラベルした。免疫放射化学的純度を決
定するため、0.５mlのウシ胎児血清中100,000cpmの２種
類のラベル化抗体を標的細胞の５つのアリコートに０℃
にて１５分間順次吸着せしめ（一般にアリコート当り4,
000,000 MCF-7乳癌細胞）、そして各吸着後の上清液中
の残りの放射能を測定した。
会合定数を測定するため、既知濃度のラベル化及び非ラ
ベル化モノクローナル抗体をウシ胎児血清中標的細胞と
共に氷中で１５分間インキュベートした。次に、細胞／
抗体混合物のアルコートをガンマ−カウンター中で計数
し、又はミクロフォルドフィルタープレート（Ｖ＆Ｐサ
イエンティフィック）を遠して過しそしてそのフィル
ターをカウントした。フィルター上の液中に残留する未
結合抗体を考慮するため、同じ濃度の抗体を含有するが
しかし細胞を含有しない対照を並行して処理した。会合
定数及び標的当たりの抗原コピー数を、親和性試験結果
から計算し、そして下記の第７表に報告する。
抗体に対する免疫沈澱試験は、それらの内の７つ（454C
11、452F2、520C9、736G9、741F8、758G5、及び761B1
0）は癌性乳房組織に見出される共通の単量体の約210,0
00ダルトン蛋白質に結合することを示した。７種類の内
の６種類（ 452F2、520C9、736G9、741F8、758G5、及び
761B10）は210,000ダルトン蛋白質上の同じエピトープ
を認識すると信じられる。相対的アフィニティー研究
は、これら６種類の内520C9が最高の会合定数を示すこ
とを示した。
請求の範囲に記載されているモノクローナル抗体を生産
するハイビリドーマのサンプルはアメリカン・タイプ・
カルチュアー・コレクション(ATCC)，12301パークラウ
イドライブ，ロックビル，メリーランド20852-1776，米
国に寄託された。210,000ダルトン蛋白質上の同じエピ
トープを認識する抗体を生産する６種のハイブリドーマ
の内520C9のみが寄託された。寄託されなかった５種類
は520C9と機能的に同等であると考えられる。これらのA
TCC受託番号及び寄託日は次の通りである。
これらの寄託はブタペスト条約のもとで行われたもので
あり、そしてその規定に従って維持され他人に対して接
近可能にされる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リング，デイビツド ビー アメリカ合衆国，カリフオルニア 94061, レツドウツド シイテイ，トウルーマン ストリート 1248 (72)発明者 ビヨーン，マイケル ジエイ アメリカ合衆国，カリフオルニア 94547, ハーキユリーズ，オリーブ コート 109 (56)参考文献 特開 昭54−143513（ＪＰ，Ａ) Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，42, 4256−4258（1982) Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， 43，1295−1300（1983) Ｎａｔｕｒｅ，290，84（1981) Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，259，14773 −14777（1984) Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉ ｏｎ，６（２），151−160（1988)

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の性質： （ａ）複数種のヒト乳癌細胞に結合し； （ｂ）Ｇアイソタイプを有し； （ｃ）リシンＡ鎖と複合体を形成した場合、SKBR-3細胞
    に対して10nM以下のTCID50％を示し； （ｄ）SKBR-3細胞に結合し、T47D細胞に結合しない；並
    びに （ｅ）癌性乳房組織中に存在する約21OKDaの蛋白質抗原
    と結合する； を有することを特徴とするヒト乳癌細胞に対するモノク
    ローナル抗体。
  2. 【請求項２】ハイブリドーマ454C11（ATCC HB 8484）又
    は520C9（ATCC HB 8696）により生産される請求項１に
    記載のモノクローナル抗体。
  3. 【請求項３】ヒト乳癌細胞に対するモノクローナル抗体
    と共にヒト−細胞を生体外でインキュベートし、次にヒ
    ト−細胞への該モノクローナル抗体の結合を検出するこ
    とにより、ヒト−乳癌細胞を生体外で検出する方法にお
    いて、該モノクローナル抗体が、次の性質： （ａ）複数種のヒト乳癌細胞に結合し； （ｂ）Ｇアイソタイプを有し； （ｃ）リシンＡ鎖と複合体を形成した場合、SKBR-3細胞
    に対して10nM以下のTCID50％を示し； （ｄ）SKBR-3細胞に結合し、T47D細胞に結合しない；並
    びに （ｅ）癌性乳房組織中に存在する約210KDaの蛋白質抗原
    と結合する； を有するものであることを特徴とする、ヒト−乳癌細胞
    の生体外検出方法。
  4. 【請求項４】前記モノクローナル抗体が、ハイブリドー
    マ454C11（ATCC HB 8484）又は520C9（ATCC HB 8696）
    により生産されるものである、請求項３に記載の方法。
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