JPH0643424B2 - イミダゾール誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、過酸化水素又は過酸化物の作用を有する物質を検出するための試薬 - Google Patents

イミダゾール誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、過酸化水素又は過酸化物の作用を有する物質を検出するための試薬

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JPH0643424B2 JP60064004A JP6400485A JPH0643424B2 JP H0643424 B2 JPH0643424 B2 JP H0643424B2 JP 60064004 A JP60064004 A JP 60064004A JP 6400485 A JP6400485 A JP 6400485A JP H0643424 B2 JPH0643424 B2 JP H0643424B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、イミダゾール誘導体、その製造法及び該化合
物を含有する、過酸化水素又は過酸化物の作用を有する
物質を検出するための試薬に関する。
従来技術 ペルオキシダーゼ又は過酸化物の作用を有する物質の触
媒作用下での過酸化水素と酸化指示薬との反応は、分析
化学においては１つの特殊な役割を演じる。それという
のも、この反応は過酸化水素及びペルオキシダーゼを検
出すること以外に過酸化水素の形成下で酸素及び一連の
物質と反応する一連の物質を測定することを可能にする
らである。次には、これらの物質の若干の例が挙げられ
ており、括弧内には、相当するオキシダーゼが記載され
ている。
グルコース（グルコースオキシダーゼ）、ガラクトース
（ガラクトースオキシダーゼ）、Ｌ−アミノ酸（Ｌ−ア
ミノ酸オキシダーゼ）、コレステリン（コレステリンオ
キシダーゼ）、尿酸（ウリカーゼ）、サルコシン（サル
コシンオキシダーゼ）、グリセリン（グリセシンオキシ
ダーゼ）、ピルバート（ピルバートオキシダーゼ）。
ペルオキシダーゼに対する検出反応としては、殊にヘモ
グロビンを測定する方法がこれに該当する。
これは、なかんずく医学的診断学及び食品化学において
極めて重要な反応である。
検出反応は、セル容器中で実施されるか又は乾燥試薬担
体を用いて実施される。この場合、量の測定は、光度計
を用いて透過測定により行なわれるか、規約反射率光度
計を用いて規約反射率測定により行なわれるか、又は比
色により目で見て比較することによつて行なわれる。
乾燥試薬担体、すなわち試薬で含浸してあるかないしは
試薬が他の過程で混入されておりかつその上で基質を湿
らせた後に検出反応が進行する吸収可能又は膨潤可能な
担体を使用することは、近年ますます重要になつてきて
いる。この助剤は簡単な取扱いによつて同時に時間を著
しく節約するとともに相当する分析の決定的な合理化を
可能にする。希釈されてない試料を用いて作業すること
ができる乾燥試薬を開発することは、血清又は形質（以
下血清と呼ぶ）が検出反応を著しく損なうという問題に
対し使用すべき指示薬ないしは指示薬系を選択すうこと
に関連して開発者に課された要件である。この支障は、
なかんずく基質ないしは酵素活性を接続した反応過程に
より検出することが必要である場合に認めることができ
る。この場合、基質に対する例としては、クレアチニン
及び尿酸の検出が挙げられ、ならびに酵素の活性測定に
対する例としては、クレアチンキナーゼ、グルタミン酸
−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(GOT)およびグルタ
ミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ(GPT)の測定が
挙げられる。
刊行物には、触媒としてのペルオキシダーゼを用いる過
酸化水素を検出するための指示薬として使用することが
できる多数の化合物が公知である。このような指示薬
は、次のとおりである：ベンジジン及びベンジジン誘導
体、種々のフェノール、ポリフェノール、例えばグアヤ
ク樹脂、ロイコ染料、例えばロイコマラキトグリーン、
ジクロルフェノールインドフェノール、アミノカルバゾ
ール、トリアリールイミダゾール、２，２′アジノ−ジ
−〔３−エチル−ベンズチアゾールスルホン酸−(6)〕
ならびにアミノアンチピリン又は類縁物質と、フェノー
ル、ナフトール、アニリン誘導体及び他のカツプリング
成分との酸化カツプリングのカツプリング生成物として
生成される染料。
H2O2を希釈されてない血清試料中で検出する場合には、
前記の公知の指示薬は、検出器すべき基質の濃度が高い
か又は多くの場合に僅かであると見せかける、他の血清
成分との反応による多少とも強い支障をきたす。西ドイ
ツ国特許公開公報第２７３５６９０号に記載されている
ような若干のトリアリールイミダゾールは、比較的に僅
んど支障がない。記載されたイミダゾールは、酸性のpH
範囲内でのみ安定であり、殆ど全ての酵素反応の際に必
要とされるような弱酸性ないし弱アルカリ性のpH範囲内
に変換する場合、すなわちこのイミダゾールが遊離塩基
として存在し、自然に空気酸素によつて酸化される場合
と同様の実験が示される。従つて、この指示薬を用いる
官能性乾燥試薬への処理は、それが例えばゼラチンのよ
うな保護コロイド中に埋封されている場合にのみ可能で
ある。しかも、このことは、特殊な場合にのみ実施可能
である。
発明が解決しようとする問題点 従つて、本発明の課題は、血清中に含有される妨害物質
と反応せず、弱酸性ないしアルカリ性範囲内で空気酸素
によつて自然に酸化されず、しかもセル容器中でも乾燥
試薬担体に使用しうる全てのマトリツクス中でも使用す
ることができる、過酸化水素ないしは過酸化物の作用を
有する物質の検出反応に対する色調形成剤を見い出すこ
とであつた。
問題点を解決するための手段 意外なことに、一般式（Ｉ）の化合物は、上記に課され
た要件に相当することが見い出された。従つて、本発明
の対象は、一般式（Ｉ）： 〔式中、 Ｒは水素原子、テトラヒドロフラニル基、シクロアルキ
ル基又はアルキル基を表わし、このアルキル基はヒドロ
キシ基、アルコキシ基、硫酸−、ホスホン酸−又はカル
ボン酸基及びフェニル基によつて置換されていてもよ
く、 Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なつていてもよく、ユロリ
ジン基、テトラヒドロキノリン基（このテトラヒドロキ
ノリン基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基に
よつてさらに置換されていてもよいアルキル基を窒素原
子に有していてもよい）又は基： を表わし、 その際、Ｒ４はヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ
アルキル化されたアミノ基を表わし、この場合このアル
キル基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基を有
していてもよく、 Ｒ３及びＲ５は、同一でも異なつていてもよく、水素原
子、アルキル基又はアルコキシ基（このアルコキシ基
は、カルボキシル基で置換されていてもよい）を表わ
し、 但し、Ｒ１とＲ２は同時にユロリジン基又はテトラヒド
ロキノリン基であってはならず、置換基Ｒ１及びＲ２の
少なくとも１個のＲ４はヒドロキシ基でなければならな
い〕で示されるイミダゾール誘導体、但し、一般式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は基： （この場合、Ｒ３は水素原子またはアルコキシ基を表わ
し、 Ｒ４はヒドロキシ基、モノアルキルアミノ基またはジア
ルキルアミノ基を表わし、 Ｒ５は水素原子またはアルコキシ基を表わす）を表わ
し、 Ｒはシクロアルキル基または２個よりも多いＣ原子を有
するアルキル基を表わし、このアルキル基は、ヒドロキ
シ基、アルコキシ基、フェニル基またはカルボキシ基に
よって置換されていてもよい〕で示される化合物を除外
するものとする。
一般式（Ｉ）による指示薬は、全部の公知の検出系中に
混入することができる。
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５中のアルキル基
は、それぞれ１〜６個、特に４個の炭素原子を有する基
を表わす。好ましくは、メチル基、エチル基、ブチル基
及び第三ブチル基である。
置換基Ｒ、Ｒ３及びＲ５中のアルコキシ基は、それぞれ
１〜６個、特に４個の炭素原子を有する基を表わす。好
ましくは、メトキシ基及びエトシキ基である。
置換基Ｒ中のシクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子
を有する基を表わし、好ましくは、シクロプロピル基、
シクロペルチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチ
ル基である。
専らアルキル基を置換している硫酸基、ホスホン酸基及
びカルボン酸基は、殊に溶解度を改善するために使用さ
れる。
セル容器中で測定される試験は、指示薬を用いて得るこ
とができる。そのために、指示薬は、ペルオキシダー
ゼ、そのつどの検出パラメータに必要とされる酵素、他
の試薬、緩衝液系、場合によつては湿潤剤及び他の助剤
と一緒に親水化され、粉末として混合されるか又は錠剤
に圧縮される。こうして得られた試薬混合物は、使用前
に水に溶解され、こうして試薬溶液に調製される。試料
（基質溶液、酵素溶液、血清又は形質）の添加後、生じ
た色調な、光度計で測定され、モル吸光係数及び添加し
た試薬−ないしは試料容量によりそれぞれの濃度ないし
は酵素活性が計算される。動力学的測定も終点測定も可
能である。
全く同様に、指示薬は、ペルオキシダーゼ、それぞれの
検出パラメータに必要とされる試薬ないしは他の酵素、
緩衝液系、場合によつては湿潤剤及び他の助剤と一緒に
なつて紙、フリース等のような吸収性試薬担体上に含浸
させることができる。そのために、１種類又はそれ以上
の含浸溶液は、試薬又は助剤が如何にして溶解するかに
応じて、水溶液又は有機溶液又は混合溶液の形で得るこ
とができる。この溶液を用いて担体は含浸されるか又は
噴霧される。引続き、乾燥される。こうして得られた試
薬担体は、速時診断材として、例えば体液からの内容物
質を直接に測定するために使用することができる。この
場合、体液は、直接に試薬担体上にもたらされるか又は
この試薬担体は、この体液中に浸漬される。生じた色調
を比色で比較することによつて半定量的測定が可能にな
る。規約反射率測光法によれば、定量的に評価すること
たできる。また、前記のように紙又はフリース上に含浸
させた試薬を水又は緩衝液で溶離することによつて、前
記のように基質又は酵素をセル容器中で光度計で測定す
る試薬溶液を得ることもできる（西ドイツ国特許公開公
報第２３０１９９９号、参照）。
本発明による指示薬を使用するもう１つの方法は、酵素
又は基質を規約反射率光度計により定量的に測定するた
めにこの指示薬を試薬フイルム中に使用することにあ
る。この場合、この指示薬は、例えば西ドイツ国特許第
１５９８１５３号明細書又は西ドイツ国特許公開公報第
２９１０１３４号に相当する方法により他の必要な試薬
及び助剤と一緒に試薬フイルムに処理される。
更に、本発明による物質は、西ドイツ国特許第２７１６
０６０号明細書に記載されているような安定剤と一緒に
成果を収めて組合せることもできることが判明した。こ
の安定剤（１−アリール−セミカルバジド）は、完成試
薬を光の影響に対して安定性にしかつ大量に用いると規
約反射率光度計による測定の関数曲線を変調させること
ができることを導く。
本発明による指示薬は、前述のように全ての常用の試薬
担体中、すなわち濾紙、フリース等のような吸引可能な
担体又は膨潤−もしくは吸引可能な試薬フイルム中に浸
み込ませることできる（西ドイツ国特許第１５９８１５
３号明細書、西ドイツ国特許公開公報第２９１０１３４
号、西ドイツ国特許公開公報第３２４７６０８号）。し
かし、この指示薬は、特に酵素及び基質を血清中で検出
するために使用されるはずなので、第１図〜第４図に
は、西ドイツ国特許公開公報第３０２９５７９号により
一面で全血から試薬に必要とされる血清ないしは形質を
分離しかつ他面で試薬層及び助剤層の特殊に形成された
構造のために温度調節、予備反応及び主反応の意図的な
開始を可能にする一連の装置が横断面図で示されてい
る。
詳細には、この装置は次のように構成されている： 第１図 不活性担体シート１２上には、ガラス繊維からなる層４
が固定されており、この層は、一面で血清を運搬するた
めに使用され、他面で血清及び赤血球を分離するために
使用される。この層４は、部分的に被覆されており、ガ
ラス繊維からなる他の分離領域５は、固定ネット６によ
り固定されている。このネツト６上に全血は塗布され、
この全血は、領域５ないしは領域４中で血清と赤血球に
分離され、この場合この赤血球は保持されるので、領域
４の左側部分に血清のみが移る。領域４の側には、接着
結合部１３により薄いプラスチツク織物３及び透明プラ
スチツクからなる担体シート１が固定されている。担体
シート１の下には、再び試薬領域２が固定されており、
この試薬領域は、膨潤可能なフイルムからなるか又は吸
収可能なフイルムからなり、このフイルム中には、反応
に必要とされる試薬が混入されている。試薬の一部、殊
に予備反応に必要とされる試薬は、既に領域４中に含有
させておくことができる。血清が領域４を完全に充填し
た後に担体シート１に圧力を加えることによつて反応は
開始され、この血清は、圧力接触によつてネツト３を介
して試薬領域２中へ侵入し、これは均一に湿潤する。付
加的な空気酸素が反応に必要とされる場合には、領域２
の湿潤後に装置は、再び分離することができる。この反
応は、領域２中での変色により担体シート１を通じて観
察される。
第２図 血清を取得するために使用される領域の構造は、第１図
に相当する。場合によつては相互に貯蔵安定性でない試
薬を別個にすることを保証するために、２つの試薬紙８
及び９が設けられており、この試薬紙は、保護する蓋シ
ート７と一緒に接着個所１３により担体シート１２と結
合している。更に、領域４を血清で飽和した後に蓋シー
ト７上に圧力を加えることによつて試薬紙と血清との液
体接触を惹起させることができ、この液体接触により試
薬薬８及び９中での血清と試薬との混合が生じる。反応
が起こり、この反応は、蓋シート７によつて追跡するこ
とができる。
第３図 この装置は、基本構造において再び第１図に相当する
が、中間織物３の代りに光学的遮断層１０が設けられて
いる。この遮断層１０は、硫酸バリウム、二酸化チタン
又は同様の強反射性物質が混入れており、通常プラスチ
ツク−又はゼラチンフイルムからなる。この層１０によ
つて、一面で反応を観察するために入射した光線を完全
に返送し、他面で領域４の場合による変色を目で見るこ
とができないことが惹起される。
第４図 この第４図は、血清取得部分の点で再び第１図に相当す
る。この場合試薬フイルムからなる試薬領域２は、マル
チフイル織物１１の片面上で支持され、このマルチフイ
ルム織物は、一面で試薬フイルムを安定化するために使
用され、他面で血清による湿潤及び空気酸素の侵入を促
進する。織物１１及び弛く載せられた蓋シート７はさら
に接着個所１３で担体シート１２に固定されている。蓋
シート７に圧力を加えることによつて、領域４中に存在
する血清と試薬領域２との間の接触が得られ、反応が開
始する。
勿論、本発明による物質を西ドイツ国特許公開公報第２
７３５６９０号によるゼラチンマトリツクス中に相当す
る検出反応に必要とされる試薬及び助剤と一緒に混入す
る方法もある。
総括的には、一般式（Ｉ）の本発明による化合物は全て
の試験系中で使用することができ、この化合物により前
接した反応で直接にか又は前接した反応後に過酸化水素
又は過酸化物の作用を有する物質を検出しうることを確
認することができる。
式Ｉの本発明による物質は、自体公知の方法で、 a)式(II)： 〔式中、Ｒ２及びＲは前記のものを表わす〕で示される
α−ジケトンを、式(III)： Ｏ＝ＣＨ−Ｒ１ (III) 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕で示されるアルデ
ヒドと、アンモニアを一緒にして酸性溶液中で縮合する
か、或いは b)式(IIa)： 〔式中、Ｒ２及びＲは前記ものを表わす〕で示されるα
−ケトオキシムを、式(III)のアルデヒド及びアンモニ
アと反応させ、式(Ia)： 〔式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ前記のものを表わ
す〕で示される化合物にし、この化合物を還元するか、
或いは c)式(IV)： Ｒ２−ＣＯ−ＣＨＲ Ｂｒ (IV) 〔式中、Ｒ２及びＲは前記のものを表わす〕で示される
臭化アシルを、式（Ｖ）： 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕で示されるアミジ
ンと、アルカリ性媒体中で反応させ、前記a)、b)又はc)
において引続き必要な場合には、得られた化合物を式
（Ｉ）の化合物に変換しならびに相当するイミダゾール
塩基を塩に変換するか又はこの塩を遊離塩基に変換する
ようにして得られる。
前記方法a)〜c)により得られた化合物を式（Ｉ）の化合
物へ変換することは、例えば接触的水素添加（ニトロ→
アミン）、pd/cでの水素添加による保護基の離脱（ベン
ジルオキシ→ヒドロキシ）、複素環式化合物の水素添加
（フラニル→テトラヒドロフラニル）、水素添加による
複素環式化合物の分解（テトラヒドロフラニル→４−ヒ
ドロキシブチル）、アミンの還元アルキル化（アミン→
ジアルキル）によつて行われる。
式（Ｉ）の４−アミノ化合物をハロゲン−メタン−ない
しは２−エタン−カルボン酸、−スルホン酸及び−ホス
ホン酸ないはその塩と、DMF中で反応させることによつ
て、相当するＮ−アルキルアミノ−メタン−ないしは２
−エタン−酸基が得られる。
式(Ia)のＮ−酸化物の還元は、亜鉛／酢酸又は接触によ
り励起される水素を用いて行なわれる。
一般式（Ｉ）による指示薬の合成は、ビー・ラジツエフ
スキー（B.RADZIZEWSKI）によりデイー・ダビツドソン
（D.DAVIDSON）（“オルグ・ケム（Org.Chem）”、第２
巻、第３１９頁（１９３７年）、参照）による方法の変
法の形で行なわれる。若干の場合は、レツタウ（Letta
u）、“オルグ・ケム（Org.Chem.）”、第１０巻、第４
３１頁（１９７０年）、同第１１巻、第１０頁（１９７
１年）によるα−ジケントの代りに相当するα−ケトオ
キシムを使用するのが好ましい。アルデヒド及び酢酸ア
ンモニウムを用いて氷酢酸中で縮合する際に生じるイミ
ダゾール−Ｎ−酸化物は、比較的に簡単に良好な収量で
所望のイミダゾールに変換することができる。他の合成
法としては、アミジンと置換α−フエナシルブロミドと
の反応が使用され、さらに氷酢酸中で酢酸アンモニウム
を用いるα−アシルオキシケトン（DMF中でのα−ブロ
ムケトンとカルボン酸のアルカリ金属塩との反応によつ
て得られる）のアンモノリシスが使用される。α−アミ
ノニトリル及びアルデヒドの混合物に対するガス状塩化
水素酸の作用ないしは相当するベンジリデン結合により
環閉鎖下に当該イミダゾールを導く。最後に、ジアリー
ル複素環式置換イミダゾール中での複素環式基の接触的
水素添加は、相当する過水素添加複素環式化合物及び閉
鎖化合物の製造に採用される。４−アミノアリールイミ
ダゾールをホルムアルデヒド及び接触的に励起される水
素で還元によりメチル化する場合、イミダゾール環のＮ
Ｈ基は、意外なことにアルキル化されず、むしろ相当す
るＮ−ジメチルアミノ化合物を生成する。新規のイミダ
ゾール塩基を塩、例えば塩酸塩、メタンスルホネート等
に変換することによつて、水及びアルコール中で可溶性
の十分に安定な指示薬が得られる。
本発明の範囲内で好ましいのは、次の化合物である： 1)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５
−(4)−ｎ−ブチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 2)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５
−(4)−第三ブチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 3)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５
−(4)−（４メトシキブチル）−（１Ｈ）−イミダゾー
ル−塩酸塩 4)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５
−(4)−シクロヘキシル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩
酸塩 5)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５
−(4)−ベンジル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 6)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−
（１Ｈ）−イミダゾリル−５−(4)−メタンスルホン酸 7)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−
（１Ｈ）−イミダゾリル−５−(4)−メタンスルホン酸 8)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−
（１Ｈ）−イミダゾリル−５−(4)−酢酸 9)４−(5)−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−２−（フエニル−４−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−メタン
−ないしはＮ−エタン−２−スルホン酸） 10)４−(5)−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−２−（フエニル−４−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−メタン
−ないしはＮ−エタン−２−ホスホン酸） 11)４−(5)−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−２−（フエニル−４−Ｎ−メチルアミノ−酢酸） 12)４−(5)−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリノ−６−
メタン−ないしはエタン−２−スルホン酸） 13)４−(5)−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリノ−６−
メタン−ないしはエタン−２−ホスホン酸） 14)４−(5)−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリノ−６−
酢酸） 15)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル−４
−(5)−（フエニル−４−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−メタ
ン−ないしはエタン−２−スルホン酸） 16)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル−４
−(5)−（フエニル−４−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−メタ
ン−ないしはＮエタン−２−ホスホン酸） 17)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル−４
−(5)−（フエニル−４−Ｎ−メチルアミノ酢酸） 18)２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−４−(5)−（フエニル−４−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−
メタン−ないしはエタン−２−スルホン酸） 19)２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−４−(5)−（フエニル−４−Ｎ−メチルアミノ−Ｎ−
メタン−ないしはエタン−２−ホスホン酸） 20)２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−４−(5)−（フエニル−４−Ｎ−メチルアミノ酢酸） 21)４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニ）−５−(4)
−メチル−（１Ｈ）イミダゾリル−２−（５）〔２−ヒ
ドエロキシ−３−メトシキ−フエノキシ酢酸〕） 実施例 次に、本発明を実施例につき詳説する。
例示的に開示した化合物の吸光値ないしは吸光係数は、
例１０による方法により測定された。
前記の記載中及び次の例中で化合物を表示する場合、括
弧で表わしたもの(4)ないしは(5)は式（Ｉ）のイミダゾ
ールの互変異性体のそれぞれの置換基の位置を表わす。
例１ ２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５−(4)
−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 １−（４−ジメチルアミノフエニル）−１，２−プロパ
ンジオン５７．４ｇ（0.3モル）、３，５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド６０ｇ（0.33モ
ル）（シリンガアルデヒド）及び酢酸アンモニウム２３
１ｇ（３モル）の混合物を油浴中の氷酢酸１中で撹拌
しながらアルゴン雰囲気下で３時間還流しながら加熱す
る。その後に、１５℃に冷却し、この反応溶液を７Ｎア
ンモニア3.5上に滴下し、吸引濾過するのが困難な生
成物の場合にクロロホルム中に吸収し、水と一緒に振盪
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去
し、引続き生成された結晶性泥状物を急激に吸引濾過
し、かつ濾過ケーキを水３×１５０ｍで洗浄する。粗
製生成物を水酸化カリウム上で乾燥した後、この塩基を
メタノール中で約５Ｎのエーテル性塩酸の添加下に塩酸
塩に変換する。適当な溶剤、例えば氷酢酸／水（１０／
１）からの再結晶後、目的化合物101.4％（理論値の７
１％）、無色の結晶、融点１８５／２１９℃（分解）、
が得られる。
λmax680nm（ε＝25.000） 同様の方法で相当する１，２−ジケトン及び当該アルデ
ヒドの反応によつて次に記載したジアリールイミダゾー
ル誘導体が得られる： 1a)２−（４−ヒドロキシフエニル）−４−(5)−（４−
ジメチルアミノフエニル）−５−(4)−メチル−（１
Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩，融点242℃（分解）λmax
421nm（ε＝21.860） 1b)２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）
−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸
塩，融点255℃（分解）λmax650nm（ε＝41.830） 1c)２−（４−ヒドロキシフエニル）−４−(5)−（３，
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−５−(4)
−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩，融点326
℃（分解）λmax533nm（ε＝6.400） 1d)２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−４−(5)−（３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシフエニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミ
ダゾール−塩酸塩，融点296℃（分解）λmax673nm（ε
＝29.800） 1e)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ヒドロキシフエニル）−５−(4)
−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩，融点197-
199℃（分解）λmax533nm（ε＝6.400） 1f)２，４−(5)−ジ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシフエニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）イミダ
ゾール−塩酸塩，融点158℃（分解）λmax590nm（ε＝1
7.900） 1g)２−（４−ジメチルアミノフエニル）−４−(5)−
（４−ヒドロキシフエニル）−５−(4)−メチル−（１
Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩，融点225-230℃（分解）
λmax510nm（ε＝10.500） 1h)２−（４−ジメチルアミノフエニル）−４−(5)−
（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−５
−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩，融
点182-200℃（分解）λmax670nm（ε＝10.800） 1i)２−（６−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリノ）−４−(5)−（３，５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシフエニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）
−イミダゾール−塩酸塩，融点190℃（分解）λmax700n
m（ε＝19.400） 1j)２−（９−ユロリジノ）−４−(5)−（３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシフエニル）−５−(4)−メチル
−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩，融点201℃（分
解）λmax690nm（ε＝25.399） 1k)２−（４−ヒドロキシ−３−メトシキフエニル）−
４−(5)−（４−ヒドロキシフエニル）−５−(4)−メチ
ル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩，融点＞270℃
（分解）λmax502nm（ε＝3.730） 1l)２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−４−(5)−（４−ヒドロキシフエニル）−５
−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール，融点200-202
℃（分解）λmax485nm（ε＝6.700） 1m)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル−４
−(5)−（フエニル−４−アミノ−Ｎ−エタンスルホン
酸）融点＞260℃（分解）λmax615nm（ε＝27.500） 1n)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル−４
−(5)−（フエニル−４−アミノ−Ｎ−エタンスルホン
酸）融点＞250℃（分解）λmax624nm（ε＝25.600） 1o)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル−４
−(5)−（フエニル−４−アミノ酢酸）融点124℃（分
解）λmax620nm（ε＝18.800） 1p)２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−４−(5)−（４−アミノフエニル）−５−(4)
−メチル−（１Ｈ）イミダゾール融点228-230℃（分
解）λmax576nm（ε＝31.200） 1q)２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−４−(5)−（フエニルアミノ酢酸）無定形λmax614nm
（ε＝39.900） 1r)２−（３，５−ジ−第三ブチル−４−ヒドロキシフ
エニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル
−４−(5)−（フエニルアミノ−ジ酢酸）融点225℃（分
解）λmax580nm（ε＝31.700） 1s)２−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリノ）−４−(5)−（３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシフエニル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−
イミダゾール，融点190℃（分解）λmax705nm（ε＝31.
500） 例２ ２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−(5)−（４−アミノフエニル）−５−(4)−メチル
−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 １−（４−アセチルアミノフエニル）−１−オキシイミ
ノ−２−プロパノン１１ｇ（0.05モル）及び４−ベンジ
ルオキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド１３．
６ｇ（0.05モル）を酢酸アンモニウム１０ｇ（０．１３
モル）の添加下に氷酢酸１００ｍに溶解し、この反応
混合物を還流下に２時間加熱する。その後に、撹拌下に
少量ずつ亜鉛ダスト１０ｇを添加し、さらに２時間アル
ゴン雰囲気下で煮沸する。１晩放置した後、晶出した酢
酸亜鉛を吸引濾過し、この濾液に撹拌しながら冷却下に
徐々に濃アンモニア0.5を添加する。遊離したイミダ
ゾール塩基をジクロルメタ中に吸収し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶剤を回転蒸発器で濃縮する。粗製塩基2
2.43ｇ（褐色の結晶）が得られる。この生成物を６Ｎ塩
酸２００ｍに溶解し、この溶液を還流下に４５分間加
熱する。冷却すると、目的化合物15.1ｇ（理論値の74.9
％）、無色の結晶、融点２５０℃（分解）、が結晶化す
る。
λmax580nm（ε＝18.900） 2a)２−〔３，５−ジメトシキ−４−ヒドロキシフエニ
ル〕−４−(5)−（４−アミノ−３−メトシキフエニ
ル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩
酸塩 前記例２の記載と同様にして、１−（４−アセチルアミ
ノ−３−メトシキフエニル）−１−オキシイミノ−２−
プロパノン及び３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−
ベンズアルデヒドから次のものが得られる： ２−〔３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル〕
−４−(5)−（４−アミノ−３−メトシキフエンニル〕
−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾールー塩酸
塩、無色の結晶、融点２１８℃（分解）。
λmax402nm（ε＝15.400） 例３ ２−（４−アミノフエニル）−４−(5)−（３，５−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−（１Ｈ）−イミ
ダゾール−塩酸塩 α）２相縮合において水３０ｍ中の４−ニトロベンズ
アミジン−塩酸塩4.0ｇ（0.02モル）及びクロロホスム
５０ｍのω−ブロムアセトシリンゴン5.5ｇ（0.02モ
ル）に２５℃で強力に撹拌しながら２モルの水酸化カリ
ウム水溶液２０ｍ（0.04モル）を添加し、引続き約４
時間沸騰するまで加熱する。この場合、このω−ブロム
アセトシリゴンとは、シリングアルデヒド（４−ヒドロ
キシ−３，５−ジメトシキアセトアルデヒド）から誘導
された４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−ω−Ｂｒ
−アセトフェノン のことである。クロロホルム相を分離した後、水相を中
和し、かつ数回クロロホルムで抽出する。合した有機相
を濃縮し、この残滓をカラムクロマトグラフイー処理に
よりシリカゲルで溶離剤としての酢酸エステルで精製す
る。
２−（４−ニトロフエニル）−４−(5)−（３，５−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−（１Ｈ）−イミ
ダゾール1.2ｇ（無色の無定形材料）は、1H-NMRスペク
トル、ＥＩ−質量スペクトル及び元素分析によつて特性
決定される（収率理論値の１８％）。
β）エタノール５０ｍ中の前記ニトロ化合物1.0ｇ
（0.003モル）を１０％の活性炭上のパラジウム0.1ｇの
存在で２５℃で常圧下で水素添加する。触媒の濾別後、
エーテル性塩化水素を添加し、かつ濃縮する。この残滓
をエーテルで磨砕し、目的化合物0.7ｇ（収率理論値の
６１％）を生じる。融点２８５〜２９０℃ λmax560nm（ε＝24.500） 例４ ２−（４−ジメチルアミノフエニル）−４−(5)−
（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−
（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 α）無水ジメチルホルムアミド１５０ｍ中の４−ベン
ジルオキシ−３，５−ジメトキシ−ω−ブロムアセトフ
エノン6.4ｇ（0.018モル）及びナトリウム−４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノベンゾエート3.3ｇ（0.018モル）の懸
濁液を撹拌しながら1.5時間１３０℃に加熱する。溶剤
を蒸発させ、残滓をジクロルメタンで擦り、かつ最後に
エーテルで擦ることにより、４−ベンジルオキシ−３，
５−ジメトシキ−ω−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンベ
ンゾイルオキシ）アセトフエノン、無色の粉末（収率理
論値の５３％）、融点１１４℃、が得られる。
β）前記方法により得られたエステル３０ｇ（0.067モ
ル）を氷酢酸１５０ｍ中で酢酸アンモニウム51.4ｇ
（0.67モル）と一緒に撹拌しながら２時間１３０℃に加
熱する。冷却後、この反応混合物を氷水１上に注入
し、かつ数回酢酸エステルで抽出する。合した酢酸エス
テル抽出液を希釈した苛性ソーダ水溶液で洗浄し、乾燥
し、かつ濃縮する。この残滓をカラムクトマトグラフイ
ー処理でシリカゲルで、まず僅かな極性成分を分離する
ためにトルオール／酢酸エステル＝９／１で精製し、次
にトルオール／酢酸エステル／メタノール＝２／２／１
で精製する。相当する画分を濃縮することにより、２−
（４−ジメチルアミノフエニル）−４−(5)−４−ベン
ジルオキシ−３，５−ジメトキシフエニル−（１Ｈ）−
イミダゾール５ｇ、無色の物質（収率理論値の１８
％）、融点１９６℃、が得られる。
γ）得られたイミダゾール誘導体4.3ｇ（0.01モル）を
エタノール１００ｍ中で１０％の活性炭上のパラジウ
ム0.3ｇの存在で２５℃で常圧下の水素添加する。触媒
を除去した後、この溶液に濃塩酸１ｍを添加し、濃縮
し、かつ目的化合物3.2ｇ（収率理論値の７０％）を得
る。
λmax626nm（ε＝4.770） 例５ ２，４−(5)−ビス−（４−ジメチルアミノフエニル）
−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 α）４−ジメチルアミノベンズアルデヒド−重亜硫酸塩
−アダクト ４−ジメチルアミノベンズアルデヒド１０ｇ（0.067モ
ル）をトルオール５０ｍに溶解し、この溶液を飽和重
亜硫酸塩溶液１００ｍと一緒に６時間強力に撹拌し
た。生成される結晶性物質を吸引濾過し、かつトルオー
ル５０ｍで洗浄する。収量：12.8ｇ（理論値の７５
％）。
β）（４−ジメチルアミノフエニル）−メチルイミノ−
（４−ジメチルアミノフエニル）アセトニトリル 重硫化物アダクト12.1ｇ（0.048モル）、濃アンモニウ
ム４５ｍ及びシアン化ナトリウム2.6ｇ（0.053モル）
を３７℃で２時間撹拌し、次にジクロルメタン３×７５
ｍと一緒に振盪し、有機相を分離し、３回水２０ｍ
宛と一緒に後振盪し、かつ濃縮する。赤色の油7.5ｇが
得られ、この油はイソプロパノール３０ｍから再結晶
後に目的化合物3.8ｇ（理論値の２６％）、無色の結
晶、融点１４４〜１４６℃（分解）、を生じる。
γ）２，４−(5)−ビス（４−ジメチルアミノフエニ
ル）−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 アセトニトリル化合物3.5ｇ（0.011モル）を無水ジオキ
サン４０ｍに溶解し、この溶液を沸騰するまで加熱
し、かつ撹拌しながら２時間塩化水素ガスを導入する。
この場合に生成される無定形塩酸塩を分離し、かつ水２
５ｍに溶解する。濃アンモニアを添加しかつジクロネ
タン３×５０ｍと一緒に振盪することによつて、無定
形の粗製生成物3.2ｇが得られ、これをシリカゲル−６
０−カラムで酢酸エステル−クロロホルム２／１でクト
マトグラフイー処理により精製する。引続き、相当する
画分をイソプロパノール２０ｍから再結晶させる。目
的化合物2.24ｇ（理論値の73.2％）が単離される。融点
２３３〜２３５℃ λmax764nm（ε＝9.800） 例６ ２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５−(4)
−（２−テトラヒドロフリル）−（１Ｈ）−イミダゾー
ル−塩酸塩 α）２−（３，５−ジメトシキ）−４−ヒドロキシフエ
ニル）−４−(5)−ジメチルアミノフエニル−５−(4)−
（２−フリル）−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 １，２−ジオキソ−２−（４−ジメチルアミノフエニ
ル）−１−フリル−(2)−エタン72.9ｇ（0.3モル）をア
ルゴン雰囲気下で３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド60.12ｇ（0.33モル）（GC９８％）及
び氷酢酸1.2中の酢酸アンモニウム２３１ｇ（３モ
ル）と一緒に４時間撹拌しながら還流下に加熱する。そ
の後に、この反応混合物を冷却させ、かつ氷水3.6上
に注入する。引続き、酢酸エステル４×５００ｍと一
緒に振盪し、合せた酢酸エステル相を亜鉛ダスト５０ｇ
と一緒に３０分間撹拌する。吸引濾過しかつイミダゾー
ル溶液を真空中で濃縮した後、この残滓をメタノール１
５０ｍに溶解し、この溶液を保護ガス雰囲気下に水１
中に滴下する。形成された結晶を吸引濾過し、かつ乾
燥する。淡い縁色を呈したイミダゾール113.2ｇが得ら
れ、これをシリカゲルカラムでさらに精製する。
分離液：クロロホルム／メタノール１２／１。相当する
画分は粗製イミダゾール57.5ｇを含有する。アセトン３
００ｍと一緒に撹拌した後、無色のイミダゾール５０
ｇ（理論値の41.1％）が得られる。カラムをメタノール
で溶出しかつ母液を後処理することによつて、さらに弱
く汚染された生成物15.6ｇが得られる。（全収率理論値
の５４％）。５Ｎエーテル性塩酸５０ｍをエタノール
１００ｍ中のイミダゾール塩基の懸濁液に添加する
と、まず溶解が起こり、次に結晶化が起こり、この結晶
化は、氷浴中で調節することによつて完結される。目的
化合物の殆ど無色の塩酸塩53.2ｇが得られる。融点１７
２℃（分解）。
λmax680nm（ε＝12.342） β）得られた化合物10.9ｇ（0.021モル）を分析により
純粋なメタノール２５０ｍに溶解し、この溶液をパラ
ジウム黒、1.5ｇを添加しながら３６〜３８℃で６時間
常圧下に水素添加する。常法と同様に後処理し、粗製生
成物をカラムクトマトグラフイー処理によつてシリカゲ
ル（Kieselgel）６０でクロロホルム／メタノール５／
１で精製する。目的化合物の呈色した、クロマトグラフ
イー処理により単一性の結晶1.24ｇ（理論値の13.6％）
が生じる。
融点９８％／１１０℃（分解）（明瞭な融点なし！） DC−完成板；シリカゲル；展開剤；クロロホルム−メタ
ノール５／１、Rf＝0.36 λmax680nm（ε＝16.700） 例７ ２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５−(4)
−（４−ヒドロキシブチル）−（１Ｈ）−イミダゾール
−塩酸塩 例６の目的化合物１６ｇ（0.023モル）をメタノール４
００ｍ中でパラジウム黒２ｇを添加しながら３６〜３
８℃で８時間常圧下に水素添加する。後処理後に生じる
粗製生成物をシリカゲル（Kieselgel）６０でクロロホ
ルム／メタノール５／１で精製する。クロマトグラフイ
ー処理により単一性の物質４ｇが得られ、この物質をメ
タノール５０ｍに溶解し、この溶液を亜鉛ダスト２ｇ
と一緒に３０分間撹拌し、かつ５Ｎエーテル性塩酸２０
ｍを添加することによつて塩酸塩として単離する。目
的化合物3.52ｇ（収率21.8％）、無色の結晶、融点１４
０／２１２℃（分離）、が得られる。
λmax640nm（ε＝25.000） 例８ ２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５−(4)
−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 例２の目的化合物５ｇ（0.0126モル）をメタノール１４
０ｍ中に懸濁させ、この懸濁液を濃塩酸0.7ｍ及び
酸化白金0.5ｇならびに３７％のホルマリン溶液3.3ｍ
を添加した後に５〜１０℃で５時間水素添加する。水素
の吸収が終結した後、触媒を吸収濾別し、濾液を真空中
で濃縮し、水素化生成物の無色の結晶5.95ｇをメタノー
ル１５０ｍから再結晶させる。目的化合物の無色の結
晶4.2ｇ（収率70.1％）が得られる。融点１８５／２１
８〜２１９℃（分解）。
λmax680nm（ε＝25.500） 8a)２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノ−３−メトキシ
フニエル）−５−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾー
ル−塩酸塩 同じ方法で例８の記載と同様にして例２ａの合成生成物
から上記の目的化合物、無色の結晶、融点２１１℃（分
解）、が得られる。
λmax417nm（ε＝28.300） 例９ ２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−(5)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾリル−４−(5)
−（フエニル−４−アミノ−Ｎ−モノ−ないしはビス−
エタン−２−スルホン酸） ２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−４−(5)−（４−アミノフエニル）−５−(4)−メチル
−（１Ｈ）−イミダゾール3.3ｇ（0.01モル）（例２か
らの塩基）をDMF５０ｍに溶解し、この溶液に２−ブ
ロムエタンスルホン酸2.11ｇ（0.01モル）、ナトリウム
塩、を添加し、この混合物をアルゴン雰囲気下に７時間
還流下に加熱する。溶剤を真空中で蒸発させた後、油状
残滓をシリカゲル（Kieselgel）−６０−カラム（充填
高さ110cm、φ５cm）でクロマトグラフイー処理により
精製する。展開剤：５：３：２のイソプロパノール／ｎ
−ブチルエーテル／水。相当する画分を濃縮することに
よつて粗製生成物が得られ、これは水と一緒に煮沸した
後にそれぞれモノ−目的化合物1.3ｇ及びビス−目的化
合物0.6ｇを生じる。
DC−完成板 シリカゲル（Kieselgel）６０−Ｆ−２５
４ モノ化合物のRf値：0.44 UV：λmax620nm（ε＝29.100） ビス化合物のRf値：0.28 UV：λmax610nm（ε＝28.400） 例１０ 一般式（Ｉ）の物質の光学的性質の概要 モル吸光係数を測定するために次のように実施する：一
般式（Ｉ）の指示薬２×１０−２モルを0.1モルの塩酸
１００ｍに溶解する。物質が定量的に溶解しない場合
には、塩酸／メタノール９：１の混合物に溶解する。こ
の溶液の0.1ｍを0.1モルの燐酸塩緩衝液１０ｍ pH
6.0で希釈する。こうして得られた指示薬溶液の１０μ
を、希釈したH2O2１０μ（３０％のH2O2１００μ
を水で１００ｍに希釈する）、ペルオキシダーゼ溶液
１０μ（ペルオキシダーゼ６００Ｕを水１ｍに溶解
する）及び0.1モルの燐酸塩緩衝液１０ｍ pH6.0から
なる混合物中にピペツトで加える。指示薬を酸化する
と、溶液は変色する。着色した溶液によつて６０秒後に
スペクトルを記録し、吸光値からモル吸光係数を計算す
る（形成された染料が沈殿する場合には、緩衝液／アセ
トン又はメタクリール：１からの混合物が使用され
る）。
同じ方法により、試料からH2O2濃度ないしは基板の濃度
を測定することができ、それにより前接した酵素反応に
よつて反応生成物としてH2O2が生じる。
本発明による酸化還元指示薬の使用可能性の例： 例１１ 水溶液中の尿酸を検出する試験系 ゼラチンで前被覆したポリエステルシート上に３００μ
の湿式膜厚で下記の組成のゼラチンマトリツクスを注
ぎ、引続き乾燥する。0.5モルのトリス−燐酸塩−緩衝
液47.5ｍ、pH7.2中にゼラチン8.4ｇ、トウイーン（Tw
een）２０ 0.25ｇ、ウリカーゼ0.5KU、ペルオキシダー
ゼ0.5KU＊及び指示薬１００mg例７＊＊からの物質を混
入する。こうして得られた試薬フイルムを第１図に相当
する試験系に後加工する。
配量領域上に尿配溶液３５μを施こす。試薬領域及び
織物を運搬領域上に押付けることによつて、反応を開始
させる。２分後、規約反射率光度計中で測定する（織物
は、ガラス繊維フリースの凹凸を一様にするという機能
を有する）。
前記の系で得られる測定曲線は、次表に再び記載され
る：尿酸濃度 規約反射率 ３mg／ｄ 55.1 ５mg／ｄ 49.3 ７mg／ｄ 43.8 ９mg／ｄ 39.5 １１mg／ｄ 34.2 １４mg／ｄ 31.3 ＊＊２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５
−(4)−（４−ヒドオキシブチル）−（１Ｈ）−イミダ
ゾール−塩酸塩 ＊KU＝キロユニツツ（Kilounits） 例１２ 血清中のクレアチニンを検出するための試験系 吸収可能な担体〔シエラー・ウント・ヘツシユ社（Firm
a Schller und Hsch）の型紙、単位面積当りの重量
１２ｇ／m2、吸収力５０ｍ／m2）を燐酸塩緩衝液１０
０ｍ、0.1モル pH8.0、中に溶解したペルオキシダー
ゼ２００KU及びコラーゲン加水分解生成物1.2ｇの溶液
で含浸し、かつ乾燥する。第２の含浸過程において、前
含浸した紙をメタノール１００ｍ中の指示薬−例７か
らの物質２ミリモルからなる溶液で後含浸し、かつ乾燥
する。試薬紙８が得られる。
試薬紙９を製造するために、上記の吸収可能な担体をサ
ルコシンオキシダーゼ５KU、クレアチニンアミドヒドロ
ラーゼ３０KU及びクレアチニンアミジヒドロラーゼ４０
KU、0.1モルの燐酸塩緩衝液１００ｍ、pH8.0中のトリ
トンＸ１００ 0.5ｇの溶液で含浸し、かつ乾燥する。
双方の紙を第２図に応じて１つの試験系に合体させる。
血清中のクレアチニンを検出するために、血清３０μ
を配量領域上にピペツトで加える。酵素紙及び指示薬紙
を運搬領域上に押付けることによつて反応を開始させ
る。相当する色を１分後に規約反射率測光法により測定
する。評価は測定曲線により行なわれる。
次の表中には、血清中のクレアチニンに対する測定曲線
の値が記載されている：クレアチニン濃度 規約反射率％ 0.1mg／ｄ 68.0 0.5mg／ｄ 57.2 1.5mg／ｄ 45.1 5.0mg／ｄ 32.7 10.0mg／ｄ 26.4 例１３ 血液中の尿酸を検出する試験系 下記の成分から被覆材料を製造し、２００μの湿式膜厚
で透明なシート上にナイフ塗布し、かつ乾燥する。酢酸
ビニルとプロピオン酸ビニルとからの共重合体のプラス
チツク分散液１８ｇ、アルギン酸塩1.38ｇ、トリス−ク
エン酸塩−緩衝液６９ｇ、pH7.5、0.45モル、指示薬
＊0.47ｇ（例１からの物質）、１−（３−クロルフエニ
ル）−セミカルバジド0.025ｇ、MaK2 EDTA・2H2O0.025
ｇ、トリトンＸ100 0.5ｇ、ヘキサノール0.6ｇ、ペルオ
キシダーゼ２００KU、ウリカーゼ２KU。
こうして得られた層上に第２の層を下記した組成の光学
的に白色の背景として２００μの層厚でナイフ塗布し、
かつ乾燥する。0.1モルのトリス−クエン酸塩−緩衝液
５２ｍ、pH7.0、二酸化チタン5.5ｇ、珪藻土2.7ｇ、
アルギン酸塩0.4ｇ、酢酸ビニルとプロピオン酸ビニル
とからの共重合体添加物のプラスチツク分散液1.4ｇ、
トリトンＸ１００ 0.2ｇ。
こうして得られた試験フイルムを第３図による試験のた
めに加工する。
＊２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフニエ
ル）−４−(5)−（４−ジメチルアミノフエニル）−５
−(4)−メチル−（１Ｈ）−イミダゾール−塩酸塩 血液からの尿酸を検出するために血液３０μを配量領
域上に塗布し、試薬フラツプを１分後に押付け、さらに
２分後に規約反射率光度計を用いて形成された色調を測
定し、先に測定した測定曲線から尿酸値を測定する。
次表には、測定曲線に対する値が記載されている：尿酸濃度 規約反射率％ 4.6 53.0 7.9 40.3 9.8 35.0 13.5 28.3 20.0 19.8 例１４ 血液中のGOTを検出する試験系 吸収可能な担体〔シエラー・ウント・ヘツシユ社（Ｆｉ
ｒｍａ Ｓｃｈｌｌｅｒ ｕｎｄ Ｈｓｃｈ）の型
紙、単位面積当りの重量１２ｇ／m2、吸収力５０ｍ／
m2〕１つの宛を下記の溶液１及び２で含浸し、かつ乾燥
する。溶液１：pH6.7の苛性カリ液と２−（Ｎ−モルホ
リノ）−エタンスルホン酸とからの0.2モルの緩衝液１
中に次のものを溶解する：α−ケトグルタレート0.03
モル、アラニンスルフイン酸0.8モル、塩化マグネシウ
ム0.01モル、アスコルビン酸0.0001モル、例１からの物
質0.009モル及びオクチルピラノシド５ｇ。試薬紙８が
得られる。
容器２：上記緩衝液１中に次のものを溶解する：チア
ミンピロホスフエート0.003モル、ピルビン酸オキシダ
ーゼ５００KU、ペルオキシダーゼ５００KU、アスコルビ
ン酸オキシダーゼ１００KU。試薬紙９が得られる。
GOT＝グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼ この試薬紙を第２図による試験系に加工する。
酵素活性を測定するために、血液３０μを配量領域上
にピペツトで移し、１分後に蓋シートと反応紙とを押付
け、その後の色の発生を規約反射率光度計で追跡する。
評価は、基準曲線からの２点測定により行う。基準曲線
は、１０〜１０００Ｕ／の酵素活性を有する希釈列を
得かつ規約反射率光度計で定着時間測定による規約反射
率を測定することにより得られる。
例１５ 低血糖を診断するために血液中の低いグリコース濃度を
検出する方法 粗製フイルム材料を次のようにして得る： 0.5モルの燐酸塩緩衝液pH5.0中の1.7％のアルギン酸膨
潤剤１０ｇ、酢酸ビニルとプロピオン酸ビニルとからの
共重合体の水性プラスチツク分散液１５ｇ、４−ドデシ
ルベンゾールスルホネートの１５％の水溶液５ｇ、グル
コースオキシダーゼ２５KU、ペルオキシダーゼ２００K
U、例１からの物質２７−mg、珪藻土１０ｇ、ヘキサノ
ール０．４ｍを撹拌し、均質な泥状物に変え、１５０
μの湿式膜厚でマルチフイル織物〔シユバイツアー・ザ
イデンガーツエ・フアブリーク社（Schweizer-Seidenga
ze Fabrik）の２Ｆ／９６４〕上にナイフ塗布し、かつ
引続き乾燥する。
このフイルムを第４図による試験計に加工する。グリコ
ースを測定するために、血液３０μを配量領域上にピ
ペツトで移し、蓋シート及び試薬フイルムを運搬領域上
に押付け、かつ生じた反応の色調を規約反射率光度計で
測定する。グルコース濃度を測定曲線につき測定し、こ
れは、下記の外観を有する：mgグルコース／ｄ 規約反射率％ ２０ 28.7 ４０ 17.6 ６０ 12.4 ８０ 9.6
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明による検出試薬を有する装置の第１の
実施態様を示す略図、第２図は、本発明による検出試薬
を有する装置の第２の実施態様を示す略図、第３図は、
本発明による検出試薬を有する装置の第３の実施態様を
示す略図、かつ第４図は、本発明による検出試薬を有す
る装置の第４の実施態様を示す略図である。 １……試薬領域−担体（透明）、２……試薬領域、３…
…織物、４……ガラス繊維からの運搬領域、５……ガラ
ス繊維からの分離領域、６……固定織物、７……蓋シー
ト（透明）、８，９……試薬紙、１０……光学的に白色
の背景、11……マルチフイル織物、12担体シート、13…
…接着個所
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/50 Ｅ 7055−2Ｊ (72)発明者 マンフレート・クール ドイツ連邦共和国マンハイム 31・ヴエル トマンヴエーク 23 (72)発明者 ハルトムート・メルデス ドイツ連邦共和国ハイデルベルク １・シ ユースターシユトラーセ 11 (72)発明者 ハンス‐リユーデイガー・ムラフスキー ドイツ連邦共和国ランペルトハイム・カー ル‐レツパー‐シユトラーセ 10 (72)発明者 ハンス・ヴイーリンガー ドイツ連邦共和国ヴアインハイム・イム・ ラングゲヴアン ７

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中、 Ｒは水素原子、テトラヒドロフラニル基、シクロアルキ
    ル基又はアルキル基を表わし、このアルキル基はヒドロ
    キシ基、アルコキシ基、硫酸−、ホスホン酸−又はカル
    ボン酸基及びフェニル基によって置換されていてもよ
    く、 Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、ユロリ
    ジン基、テトラヒドロキノリン基（このテトラヒドロキ
    ノリン基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基に
    よってさらに置換されていてもよいアルキル基を窒素原
    子に有していてもよい）又は基： を表わし、 その際、Ｒ４はヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ
    アルキル化されたアミノ基を表わし、この場合このアル
    キル基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基を有
    していてもよく、 Ｒ３及びＲ５は、同一でも異なっていてもよく、水素原
    子、アルキル基又はアルコキシ基（このアルコキシ基
    は、カルボキシル基で置換されていてもよい）を表わ
    し、 但し、Ｒ１とＲ２は同時にユロリジン基又はテトラヒド
    ロキノリン基であってはならず、置換基Ｒ１及びＲ２の
    少なくとも１個のＲ４はヒドロキシ基でなければならな
    い〕で示されるイミダゾール誘導体、但し、一般式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は基： （この場合、Ｒ３は水素原子またはアルコキシ基を表わ
    し、 Ｒ４はヒドロキシ基、モノアルキルアミノ基またはジア
    ルキルアミノ基を表わし、 Ｒ５は水素原子またはアルコキシ基を表わす）を表わ
    し、 Ｒはシクロアルキル基または２個よりも多いＣ原子を有
    するアルキル基を表わし、このアルキル基は、ヒドロキ
    シ基、アルコキシ基、フェニル基またはカルボキシル基
    によって置換されていてもよい〕で示される化合物を除
    外するものとする。
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）： 〔式中、 Ｒは水素原子、テトラヒドロフラニル基、シクロアルキ
    ル基又はアルキル基を表わし、このアルキル基はヒドロ
    キシ基、アルコキシ基、硫酸−、ホスホン酸−又はカル
    ボン酸基及びフェニル基によって置換されていてもよ
    く、 Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、ユロリ
    ジン基、テトラヒドロキノリン基（このテトラヒドロキ
    ノリン基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基に
    よってさらに置換されていてもよいアルキル基を窒素原
    子に有していてもよい）又は基： を表わし、 その際、Ｒ４はヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ
    アルキル化されたアミノ基を表わし、この場合このアル
    キル基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基を有
    していてもよく、 Ｒ３及びＲ５は、同一でも異なっていてもよく、水素原
    子、アルキル基又はアルコキシ基（このアルコキシ基
    は、カルボキシル基で置換されていてもよい）を表わ
    し、 但し、Ｒ１とＲ２は同時にユロリジン基又はテトラヒド
    ロキノリン基であってはならず、置換基Ｒ１及びＲ２の
    少なくとも１個のＲ４はヒドロキシ基でなければならな
    い〕で示されるイミダゾール誘導体、但し、一般式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は基： （この場合、Ｒ３は水素原子またはアルコキシ基を表わ
    し、 Ｒ４はヒドロキシ基、モノアルキルアミノ基またはジア
    ルキルアミノ基を表わし、 Ｒ５は水素原子またはアルコキシ基を表わす）を表わ
    し、 Ｒはシクロアルキル基または２個よりも多いＣ原子を有
    するアルキル基を表わし、このアルキル基は、ヒドロキ
    シ基、アルコキシ基、フェニル基またはカルボキシル基
    によって置換されていてもよい〕で示される化合物を除
    外するものとする、の製造法において、式(II)： 〔式中、Ｒ２及びＲは前記のものを表わす〕で示される
    α−ジケトンを、式(III)： Ｏ＝ＣＨ−Ｒ１ (III) 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕で示されるアルデ
    ヒドと、アンモニアを一緒にして酸性溶液中で縮合し、
    引続き必要な場合には、得られた化合物を式（Ｉ）の化
    合物に変換しならびに相当するイミダゾール塩基を塩に
    変換するか又はこの塩を遊離塩基に変換することを特徴
    とする、一般式（Ｉ）のイミダゾール誘導体の製造法。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ）： 〔式中、 Ｒは水素原子、テトラヒドロフラニル基、シクロアルキ
    ル基又はアルキル基を表わし、このアルキル基はヒドロ
    キシ基、アルコキシ基、硫酸−、ホスホン酸−又はカル
    ボン酸基及びフェニル基によって置換されていてもよ
    く、 Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、ユロリ
    ジン基、テトラヒドロキノリン基（このテトラヒドロキ
    ノリン基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基に
    よってさらに置換されていてもよいアルキル基を窒素原
    子に有していてもよい）又は基： を表わし、 その際、Ｒ４はヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ
    アルキル化されたアミノ基を表わし、この場合このアル
    キル基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基を有
    していてもよく、 Ｒ３及びＲ５は、同一でも異なっていてもよく、水素原
    子、アルキル基又はアルコキシ基（このアルコキシ基
    は、カルボキシル基で置換されていてもよい）を表わ
    し、 但し、Ｒ１とＲ２は同時にユロリジン基又はテトラヒド
    ロキノリン基であってはならず、置換基Ｒ１及びＲ２の
    少なくとも１個のＲ４はヒドロキシ基でなければならな
    い〕で示されるイミダゾール誘導体、但し、一般式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は基： （この場合、Ｒ３は水素原子またはアルコキシ基を表わ
    し、 Ｒ４はヒドロキシ基、モノアルキルアミノ基またはジア
    ルキルアミノ基を表わし、 Ｒ５は水素原子またはアルコキシ基を表わす）を表わ
    し、 Ｒはシクロアルキル基または２個よりも多いＣ原子を有
    するアルキル基を表わし、このアルキル基は、ヒドロキ
    シ基、アルコキシ基、フェニル基またはカルボキシル基
    によって置換されていてもよい〕で示される化合物を除
    外するものとする、の製造法において、式(IIa)： 〔式中、Ｒ２及びＲは前記のものを表わす〕で示される
    α−ケトオキシムを、式(III)： Ｏ＝ＣＨ−Ｒ１ (III) 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕で示されるアルデ
    ヒド及びアンモニアと反応させ、式(Ia)： 〔式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ前記のものを表わ
    す〕で示される化合物にし、この化合物を還元し、引続
    き必要な場合には、得られた化合物を式（Ｉ）の化合物
    に変換しならびに相当するイミダゾール塩基を塩に変換
    するか又はこの塩を遊離塩基に変換することを特徴とす
    る、一般式（Ｉ）のイミダゾール誘導体の製造法。
  4. 【請求項４】一般式（Ｉ）： 〔式中、 Ｒは水素原子、テトラヒドロフラニル基、シクロアルキ
    ル基又はアルキル基を表わし、このアルキル基はヒドロ
    キシ基、アルコキシ基、硫酸−、ホスホン酸−又はカル
    ボン酸基及びフェニル基によって置換されていてもよ
    く、 Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、ユロリ
    ジン基、テトラヒドロキノリン基（このテトラヒドロキ
    ノリン基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基に
    よってさらに置換されていてもよいアルキル基を窒素原
    子に有していてもよい）又は基： を表わし、 その際、Ｒ４はヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ
    アルキル化されたアミノ基を表わし、この場合このアル
    キル基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基を有
    していてもよく、 Ｒ３及びＲ５は、同一でも異なっていてもよく、水素原
    子、アルキル基又はアルコキシ基（このアルコキシ基
    は、カルボキシル基で置換されていてもよい）を表わ
    し、 但し、Ｒ１とＲ２は同時にユロリジン基又はテトラヒド
    ロキノリン基であってはならず、置換基Ｒ１及びＲ２の
    少なくとも１個のＲ４はヒドロキシ基でなければならな
    い〕で示されるイミダゾール誘導体、但し、一般式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は基： （この場合、Ｒ３は水素原子またはアルコキシ基を表わ
    し、 Ｒ４はヒドロキシ基、モノアルキルアミノ基またはジア
    ルキルアミノ基を表わし、 Ｒ５は水素原子またはアルコキシ基を表わす）を表わ
    し、 Ｒはシクロアルキル基または２個よりも多いＣ原子を有
    するアルキル基を表わし、このアルキル基は、ヒドロキ
    シ基、アルコキシ基、フェニル基またはカルボキシ基に
    よって置換されていてもよい〕で示される化合物を除外
    するものとする、の製造法において、式(IV)： Ｒ２−ＣＯ−ＣＨＲ Ｂｒ (IV) 〔式中、Ｒ２及びＲは前記のものを表わす〕で示される
    臭化アシルを、式（Ｖ）： 〔式中、Ｒ１は前記のものを表わす〕で示されるアミジ
    ンと、アルカリ性媒体中で反応させ、引続き必要な場合
    には、得られた化合物を式（Ｉ）の化合物に変換しなら
    びに相当するイミダゾール塩基を塩に変換するか又はこ
    の塩を遊離塩基に変換することを特徴とする、一般式
    （Ｉ）のイミダゾール誘導体の製造法。
  5. 【請求項５】過酸化水素又は過酸化物の作用を有する物
    質を検出するための試薬において、一般式（Ｉ）： 〔式中、 Ｒは水素原子、テトラヒドロフラニル基、シクロアルキ
    ル基又はアルキル基を表わし、このアルキル基はヒドロ
    キシ基、アルコキシ基、硫酸−、ホスホン酸−又はカル
    ボン酸基及びフェニル基によって置換されていてもよ
    く、 Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、ユロリ
    ジン基、テトラヒドロキノリン基（このテトラヒドロキ
    ノリン基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基に
    よってさらに置換されていてもよいアルキル基を窒素原
    子に有していてもよい）又は基： を表わし、 その際、Ｒ４はヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ
    アルキル化されたアミノ基を表わし、この場合このアル
    キル基は、硫酸−、ホスホン酸−又はカルボン酸基を有
    していてもよく、 Ｒ３及びＲ５は、同一でも異なっていてもよく、水素原
    子、アルキル基又はアルコキシ基（このアルコキシ基
    は、カルボキシル基で置換されていてもよい）を表わ
    し、 但し、Ｒ１とＲ２は同時にユロリジン基又はテトラヒド
    ロキノリン基であってはならず、置換基Ｒ１及びＲ２の
    少なくとも１個のＲ４はヒドロキシ基でなければならな
    い〕で示されるイミダゾール誘導体、但し、一般式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は基： （この場合、Ｒ３は水素原子またはアルコキシ基を表わ
    し、 Ｒ４はヒドロキシ基、モノアルキルアミノ基またはジア
    ルキルアミノ基を表わし、 Ｒ５は水素原子またはアルコキシ基を表わす）を表わ
    し、 Ｒはシクロアルキル基または２個よりも多いＣ原子を有
    するアルキル基を表わし、このアルキル基は、ヒドロキ
    シ基、アルコキシ基、フェニル基またはカルボキシル基
    によって置換されていてもよい〕で示される化合物を除
    外するものとする、ならびに常用の作用物質及び助剤か
    らなることを特徴とする、過酸化水素又は過酸化物の作
    用を有する物質を検出するための試薬。
  6. 【請求項６】錠剤、親液剤、含浸した試薬担体又は試薬
    フィルムの形で使用される、特許請求の範囲第５項記載
    の試薬。
JP60064004A 1984-03-31 1985-03-29 イミダゾール誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、過酸化水素又は過酸化物の作用を有する物質を検出するための試薬 Expired - Lifetime JPH0643424B2 (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160108169A (ko) * 2015-03-05 2016-09-19 에스아이아이 세미컨덕터 가부시키가이샤 자기 센서 회로

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4672029A (en) * 1984-12-06 1987-06-09 Eastman Kodak Company Color-forming couplers and their use in the analytical determination of hydrogen peroxide or other analytes
DE3515586A1 (de) * 1985-04-30 1986-11-06 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Stabilisiertes sarcosinoxidase-praeparat
US4921791A (en) * 1986-06-26 1990-05-01 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Method for measuring specific component using peroxidase enzyme reaction
JPH0619346B2 (ja) * 1986-11-17 1994-03-16 コニカ株式会社 過酸化水素定量用分析素子
EP0285095B1 (en) * 1987-04-02 1994-11-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dry type analysis element
US5024935A (en) * 1987-12-18 1991-06-18 Eastman Kodak Company Dye-providing composition, diagnostic test kit and their use in method for ligand determination using peroxidase labeled-receptor
JPH03501681A (ja) * 1988-01-11 1991-04-18 ボーリンガー・マンハイム・コーポレイション 乾燥粉末診断剤及びその適用
JPH0833393B2 (ja) * 1988-03-14 1996-03-29 富士写真フイルム株式会社 乾式分析要素
US5017471A (en) * 1988-08-26 1991-05-21 Epitope, Inc. Reagent for peroxidase detection
US5274095A (en) * 1989-05-31 1993-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Diarylimidazoles
DE3917677A1 (de) * 1989-05-31 1990-12-06 Boehringer Mannheim Gmbh Diarylimidazole
US6395227B1 (en) * 1989-08-28 2002-05-28 Lifescan, Inc. Test strip for measuring analyte concentration over a broad range of sample volume
US5620863A (en) * 1989-08-28 1997-04-15 Lifescan, Inc. Blood glucose strip having reduced side reactions
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
US5633376A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US5646280A (en) * 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Substituted 4-(alkyl, dialkyl) or cycloaklyl)aminomethyl 2-phenylimidazoes: dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5208326A (en) * 1991-11-08 1993-05-04 Miles Inc. 8-hydroxy-2h-dibenz(b,f)azepin-2-one dyes
US5415809A (en) * 1992-07-15 1995-05-16 Aquarium Pharmaceuticals, Inc. Method for determination of dissolved oxygen in water
US5700826A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Ontogen Corporation 1,2,4,5-tetra substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
WO1999001128A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Neurogen Corporation Certain diarylimidazole derivatives; a new class of npy specific ligands
US5840721A (en) * 1997-07-09 1998-11-24 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as MDR modulators
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
DE19945828B4 (de) 1999-09-24 2011-06-01 Roche Diagnostics Gmbh Analysenelement und Verfahren zur Bestimmung eines Analyten in Flüssigkeit
JP4189140B2 (ja) * 2001-09-07 2008-12-03 富士フイルム株式会社 乾式免疫分析要素
JP5265257B2 (ja) 2008-06-30 2013-08-14 富士フイルム株式会社 犬ｃｒｐ及び人ｃｒｐを認識する抗体
TWI435871B (zh) 2009-02-04 2014-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 苯基咪唑化合物
JP5292270B2 (ja) 2009-12-21 2013-09-18 富士フイルム株式会社 犬ｃｒｐ測定用乾式分析要素
CN102419366B (zh) * 2011-08-19 2014-03-26 三诺生物传感股份有限公司 一种去除干扰的干化学定量测试试条、谷丙或谷草转氨酶定量测试试条及检测方法
CN102288747B (zh) * 2011-08-19 2013-11-27 长沙三诺生物传感技术股份有限公司 去除干扰的干化学定量测试试条、谷丙或谷草转氨酶定量测试试条及检测方法
JP7072778B2 (ja) * 2018-07-04 2022-05-23 国立大学法人京都大学 イミダゾール誘導体の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1648840C2 (de) * 1967-10-14 1970-09-17 Boehringer Mannheim GmbH, 6800 Mann" heim-Waldhof Verfahren und diagnostische Mittel zur Bestimmung von Hydroperoxiden und peroxidatisch wirksamen Substanzen
US4278439A (en) * 1979-12-17 1981-07-14 Miles Laboratories, Inc. Sensitizers for peroxidative activity tests
DE3124594A1 (de) * 1981-06-23 1983-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Mittel und verfahren zum nachweis von wasserstoffperoxid
DE3124590A1 (de) * 1981-06-23 1983-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Stabilisiertes reagenz zum nachweis von h(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)o(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)
DE3125667C2 (de) * 1981-06-30 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Mittel zum Nachweis von Wasserstoffperoxid
US4535165A (en) * 1981-11-23 1985-08-13 Riker Laboratories, Inc. Substituted diazoles and thiazoles
US4472406A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
JPS59193352A (ja) * 1983-04-18 1984-11-01 Fuji Photo Film Co Ltd 分析試薬および多層化学分析要素
EP0139584B1 (fr) * 1983-10-17 1988-05-18 Synthelabo Dérivés d'imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMISCHE BERICHITE=1967 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160108169A (ko) * 2015-03-05 2016-09-19 에스아이아이 세미컨덕터 가부시키가이샤 자기 센서 회로

Also Published As

Publication number Publication date
DK172240B1 (da) 1998-02-02
JPS60224677A (ja) 1985-11-09
DK142985A (da) 1985-10-01
ES541736A0 (es) 1986-06-01
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CS231885A3 (en) 1992-04-15
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AU4037685A (en) 1985-10-03
HUT37406A (en) 1985-12-28
CS725686A3 (en) 1992-04-15
DK142985D0 (da) 1985-03-29

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