CS276982B6 - Process for preparing novel imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing novel imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS276982B6
CS276982B6 CS867256A CS725686A CS276982B6 CS 276982 B6 CS276982 B6 CS 276982B6 CS 867256 A CS867256 A CS 867256A CS 725686 A CS725686 A CS 725686A CS 276982 B6 CS276982 B6 CS 276982B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxyphenyl
dimethoxy
methyl
acid
formula
Prior art date
Application number
CS867256A
Other languages
English (en)
Other versions
CS725686A3 (en
Inventor
Ulfert Dr Deneke
Werner Dr Guthlein
Manfred Dr Kuhr
Hartmut Dr Merdes
Hans-Rudiger Dr Murawski
Hans Dr Wielinger
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS725686A3 publication Critical patent/CS725686A3/cs
Publication of CS276982B6 publication Critical patent/CS276982B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/26—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase
    • C12Q1/28—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving oxidoreductase involving peroxidase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2326/00—Chromogens for determinations of oxidoreductase enzymes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/20—Oxygen containing
    • Y10T436/206664—Ozone or peroxide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových imidazolových derivátů, které se používají jako redox indikátory.
Reakce peroxidu vodíku s oxidačními indikátory za katalýzy peroxidázou nebo látkami působícími jako peroxid hraje v analytické chemii zvláštní úlohu, protože dovoluje kromě důkazu peroxidu a peroxidázy stanovit řadu látek, které reagují s kyslíkem a další řadou látek za tvorby peroxidu vodíku. Dále se uvádí několik těchto látek jako příklad a v závorkách jsou potom uváděny odpovídající oxidázy s
Glukóza /glukózooxidáza/, galaktóza /galaktooxidáza/, 1-aminokyseliny /oxidáza 1-aminokyselin/, cholesterin /cholesterinoxidáza/, kyselina močová /urikáza/, sarkosin /sarkosinoxidáza/, glycerin /glycerinoxidáza/, pyruvát /pyruvátoxidáza/.
Jako reakce detegující peroxidázy přichází metoda v úvahu především pro stanovení hemoglobinu.
Jsou to především reakce, které mají velký význam v lékařské diagnostice a potravinářské chemii.
Detekční reakce se provádí bud v kyvetě, nebo se provádí za použití nosičů suchých činidel. Kvantifikace se provádí při tom pomocí fotometrů měřením transmise, remisních fotometrů, měřením remise nebo pomocí vizuálního srovnávání srovnávacích zbarvení.
Použití nosičů suchých činidel, například nasákavých nebo botnajících nosičů, které jsou impregnovány činidly, popřípadě do nichž jsou pomocí jiných kroků činidla vpracována a na kterých po navlhčení substrátem probíhá stále více a více na významu, pomocí jednoduché manipulace, času rozhodující racionalizaci vývoje suchých činidel, při detekční reakce, získávalo dříve Tyto pomocné prostředky umožňují za současného značného ušetření odpovídajících analýz. Požadavek jejichž použití lze pracovat s nezředěnými vzorky, staví před výzkumné pracovníky s ohledem na výběr indikátoru popřípadě systému indikátorů, které lze používat, značný problém, protože sérum nebo plasma /dále označená krátce jako sérum/ detekční reakce značně ruší. Tyto poruchy se projevují zejména tehdy, jestliže je nutné dokazovat substráty popřípadě enzymatické aktivity přes spojité reakční kroky. Na tomto místě lze jako příklad substrátů uvést důkazy kreatininu a kyseliny močové, jakož i příklad stanovení aktivit enzymů stanovení kreatinkinázy, glutamát-oxalacetát-transaminázy /GOT/ a glutamát-pyruvát-transaminázy /GPT/.
Z literatury je známa řada sloučenin, které lze používat jako indikátory pro stanovení peroxidu vodíku s peroxidázou jako katalyzátorem. Takovýmito indikátory jsou : benzidin a deriváty benzidinu, různé fenoly, polyfenoly jako například quajaková pryskyřice, leukobarviva jako například leukomalachitová zeleň, dichlorfenolindofenol, aminokarbazoly, triarylimidazoly, 2,2'-amino-di-[3-ethylbenzthiazolsúlfonová kyselina-/6/], jakož i barviva, která vznikají jakožto kopulační produkt aminoantipyrinu nebo příbuzných látek s fenoly, naftoly, deriváty anilinu s jinými kopulačními složkami.
Při důkazu peroxidu vodíku H2O2 v nezředěných vzorcích séra vykazují vpředu uvedené známé indikátory více nebo méně silné poruchy, vznikající reakcí s jinými součástmi séra, které simulují větší nebo častěji nižší koncentrace substrátu, který se má stanovit. Relativně málo jsou rušeny některé triarylimidazoly, jako například ty, které jsou popsány v DE-OS 27 35 690. Popsané imidazoly jsou stálé jen v kyselé oblasti pH a oxidují se, jak to ukazují pokusy při převádění do slabě kyselé nebo slabě alkalické oblasti pH, která je zapotřebí téměř při všech enzymatických reakcích, tedy tehdy, když jsou přítomny jako volné báze, spontánně vzdušným kyslíkem. Zpracování těchto indikátorů na funkční suchá činidla je proto možné jen tehdy, když jsou zakotveny do ochranného koloidu, jako například želatiny. Toto se dá ale provést jen ve speciálních případech.
Úlohou předloženého vynálezu proto bylo nalézt barvotvorné činidlo pro detekční reakce peroxidu vodíku, popřípadě peroxidicky působících látek, které nereaguje s rušícími látkami obsaženými v séru, neoxiduje se spontánně vzdušným kyslíkem v slabě kyselé až alkalické oblasti pH, a tím je tedy použitelné jak pro kyvetový test, tak i ve všech matricích použitelných jako nosič suchých činidel.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I
H ve kterém znamenají
R vodík, tetrahydrofuranyl, cyklohexyl nebo alkyl s 1 až atomy uhlíku, který může být substituován hydroxyskupinou, methoxyskupinou, zbytkem kyseliny sírové, fosfonovým zbytkem, karboxylovým zbytkem, jakož i fenylovou skupinou a
Rf a R2 které mohou být stejné nebo rozdílné, julolidinový zbytek, tetrahydrochinolinový zbytek, který může nést popřípadě na atomu dusíku methylovou skupinu, nebo zbytek obecného vzorce VI
Ri /VI/, ve kterém znamená
R4 hydroxyskupinu, aminoskupinu, monomethylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, nebo monoethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu, přičemž alkylové zbytky mohou nést zbytek kyseliny sírové, fosfonový zbytek nebo karboxylový zbytek, a
R3 a R5 které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methoxyskupinu, s tím, že nejméně jedna ze skupin Rf a R2 je zbytek obecného vzorce VI, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu a jejich sole odpovídají shora zadaným požadavkům.
Indikátory jejichž základní složkou jsou nové imidazolové deriváty obecného vzorce I se dají vpracovati do všech detekčních systémů.
Alkyly v substituentech Rf, R2, R3, R4 a R5 představuj i zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku. S výhodou to jsou skupiny methylové, ethylové, butylové, a terč. butylové.
Alkoxyskupiny v substituentech R jsou methoxyskupiny.
Zbytky kyseliny sírové, kyseliny fosfonové a zbytky karboxylových kyselin, jimiž jsou převážně substituovány alkylové skupiny, slouží především ke zlepšení rozpustnosti.
Nové imidazolové deriváty obecného vzorce I, které jsou základní složkou indikátorů se vyrobí podle vynálezu tak, že se acylbi;omid obecného vzorce IV
R2 - CO - CHBr - R /IV/, ve kterém R a R2 mají stejný význam jako ve vzorci I, se nechá zreagovat s amidinovým derivátem obecného vzorce V
kde
Rf má stejný význam jako ve vzorci I, v alkalickém prostředí a potom se popřípadě jeden ze substituentů R, Rf nebo R2 známým způsobem alkyluje nebo redukuje nebo se volná imidazolová báze převede v sůl nebo sůl ve volnou bázi.
Pomocí indikátorů je možné vyrobiti testy, které lze měřiti v kyvetě. Za tímto účelem se indikátor lyofilizuje společně s peroxidázou, s enzymem nebo enzymy potřebnými pro ten který důkaz parametrů, dalšími činidly, pufračním systémem, popřípadě se smáčedlem a jinými pomocnými látkami nebo se smísí ve formě prášku s uvedenými látkami nebo se s nimi slisuje na tablety. Takto získaná směs činidel se před použitím rozpustí ve vodě, a tím se připraví roztok činidla. Po přídavku vzorku /roztoku substrátu, roztoku enzymu séra nebo plazmy/ se vzniklé zbarvení změří na fotometru a okamžitá koncentrace popřípadě enzymatická aktivita se vypočítá pomocí molárních extinkčních koeficientů a přidaného objemu činidla popřípadě objemu vzorku. Je možné provádět také jak kinetická měření, tak i stanovení bodu ekvivalence .
Také je možné impregnovat nasákavé nosiče jako například papír, rouno atd. Indikátory spolu s peroxidázou, činidlem nebo činidly potřebnými pro ten který důkaz, popřípadě jinými enzymy, systémem pufrů, popřípadě smáčedly a jinými pomocnými látkami. Pro tento účel je možné vyrobiti jeden nebo více impregnačních roztoků ve formě vodných nebo organických nebo směsných roztoků, a to vždy podle toho v čem se činidla nebo pomocné látky rozpouští. Těmito roztoky se impregnují nebo postříkávají nosiče. Potom se tyto suší. Získané nosiče s činidly se mohou používat jako rychlotesty pro přímé stanovení látek, obsažených například v tělesných tekutinách. Při tom se tělesná tekutina nanáší přímo na nosič činidla nebo se tento do ní ponoří. Srovnáním vzniklého zbarvení s barevnou stupnicí je umožněno semikvantitativní stanovení. Zbarvení lze vyhodnotit kvantitativně pomocí remisního fotometrického způsobu tak, jak to bylo popsáno shora. Roztok činidel pomocí něhož lze stanovití, jak bylo shora popsáno, substráty nebo enzymy v kyvetě na fotometru /srovn. DE-OS 2 301 999/ lze také vyrobiti eluováním papíru nebo rouna impregnovaného činidly, jak to bylo shora popsáno, vodou nebo pufrem.
Další možnost použití indikátorů podle vynálezu je jejich využití v reagenčních filmech pro kvantitativní stanovení enzymů nebo substrátů pomocí remisního fotometru. Při tom se indikátor zpracovává na reagenční film spolu s ostatními potřebnými činidly a pomocnými látkami, například podle způsobu popsaného v DEpatentním spise 1 598 153 nebo DE-OS 2 910 134.
Dále se ukázalo, že se látky podle vynálezu mohou úspěšně kombinovat i se stabilizátory, které jsou popsány v DE- patentním spise 27 16 060. Tyto stabilizátory tj. 1-Arylsemikarbazidy, vedou k tomu, že hotové testy nejsou citlivé na světlo a že se mohou modulovat s větším počtem funkčních křivek remisních fotometrických měření.
Indikátory podle vynálezu se mohou, jak to bylo řečeno, vpracovávat do obvyklých nosičů činidel, například do nasákavých nosičů, jako filtračního papíru, rouna atd. /DE-PS 15 98 153, DE-OS 29 10 134, DE-OS 32 47 608/. Vzhledem k tomu, že ale mají s výhodou nalézt použití pro stanovení enzymů a substrátů v séru, je na obr. 1 až 4 znázorněna v příčném řezu řada zařízení, která podle DE-OS 30 29 579 jednak oddělují pro test potřebné sérum nebo plasmu z plné krve a jednak na základě speciální konstrukce vrstev činidla a pomocných látek dovolují temperování předběžnou reakci a cílené starty hlavní reakce.
V podrobnostech jsou zařízení konstruována následovně :
Obr. 1
Na inertní nosnou fólii se upevní vrstva 4 sestávající ze skleněných vláken, která slouží jednak k dopravě séra a jednak k oddělování séra erytrocytů. Na této vrstvě 4 je pomocí fixačního sítka 6 upevněna další, částečně překrytá dělicí oblast 5, sestávající ze skleněných vláken. Na uvedenou fixační sítku 6 se nanáší plná krev, která se ve vrstvě 4 popřípadě v dělicí oblasti 5 rozděluje na sérum a erytrocyty, přičemž se erytrocyty zadrží, takže do levé oblasti vrstvy 4 přejde pouze sérum. Po straně vrstvy 4 je pomocí lepicího spoje 13 upevněna syntetická tenká tkanina 3, ale i nosná fólie 1, vytvořená z průhledného plastu. Pod touto nosnou fólií 1 je opět upevněna reagenční oblast 2, která sestává bud z botnavého, nebo nasákavého filmu a do níž jsou vpracována činidla nezbytná pro reakci. Část činidel, především ta, která jsou potřebná pro předběžnou reakci mohou být obsažena již ve vrstvě 4. Tlakem na nosnou fólii 1 se odstartuje reakce, když předtím byla vrstva 4 úplně naplněna sérem, které pomocí tlaku pronikne tkaninou 3 do oblasti činidla a tuto rovnoměrně provlhčí. V případě, že by pro reakci byl nezbytný další přívod vzdušného kyslíku, může se zařízení po provlhčení oblasti 2 opět rozložití. Reakce se pozoruje pomocí zbarvení v oblasti 2 přes nosnou fólii 1.
Obr. 2
Konstrukce oblastí, sloužících pro získání séra odpovídá obr. 1. Aby se zajistilo oddělení činidel, která popřípadě při společném skladování nejsou stálá, vyrobí se dva reagenční papírky 8 a 9, které společně s ochrannou krycí fólií 7 jsou spojeny pomocí lepicích spojů 13 s nosnou fólií 12. Opět se po nasycení vrstvy 4. sérem vyvolá tlakem na krycí ochrannou fólii 7 styk kapaliny s reagenčním papírkem 8 nebo 9 se sérem, který způsobí smíchání séra a činidel v reagenčních papírcích 8 a 9. Proběhne reakce. Tato se může sledovat přes krycí ochrannou fólii 7.
Obr. 3
Toto zařízení odpovídá svou konstrukcí opět obr. 1 avšak místo syntetické tenké tkaniny 3, uspořádané mezi, je zde uspořádána optická závěrná vrstva 10.. Tato optická závěrná vrstva 10 je prosycena síranem barnatým, oxidem titaničitým nebo podobnými silně reflexními látkami a sestává obvykle z polymerního nebo želatinového filmu. Pomocí závěrné vrstvy 10 se způsobí, že pro pozorování reakce vzářené světlo se jednak úplně reemituje a jednak že eventuelní zbarvení vrstvy 4 nemohou být viditelná.
Obr. 4
Odpovídá s ohledem na získávání podílu séra opět obr. 1. Oblast 2 činidla, která je v tomto případě tvořena filmem činidla, je v tomto případě nanesena na jednu ze stran mnohovlákenné tkaniny 11, která slouží jednak ke stabilizaci filmu činidla, jednak podporuje smáčení sérem a přístup vzdušného kyslíku. Tkanina 11 a volně položená krycí ochranná fólie 7 jsou opět upevněny lepicím spojem 13 na fólii 12 nosiče. Tlakem na krycí ochrannou fólii 7 se získá kontakt mezi sérem nacházejícím se ve vrstvě 4. a oblastí 2 činidla a odstartuje se reakce.
Je také možné vpracovat látky podle vynálezu do želatinové matrice podle DE-OS 2 745 690, spolu s činidly potřebnými pro odpovídající detekční reakci a pomocnými látkami.
Souhrnem lze konstatovat, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, jsou použitelné ve všech testovacích systémech, pomocí nichž lze dokazovat přímo nebo po předběžné reakci peroxid vodíku nebo peroxidicky působící látky.
Převedení sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu na sloučeniny obecného vzorce I se provádí například katalytickou hydrogenací /nitro —2» amin/, odštěpením pomocí Pd/C /benzyloxy —=» hydroxy/, hydrogenací heterocyklů /furanyl —3» tetrahydrofuranyl/, štěpením heterocyklů hydrogenací/ tetrahydrofuranyl —3» 4-hydroxybutyl/, redukční aminací alkylů /aminy —5» dialkyl/.
Reakcí 4-aminosloučenin obecného vzorce I s halogenmethankarboxylovou kyselinou popřípadě 2-ethankarboxylovou kyselinou, halogenmethansulfonovými kyselinami, popřípadě 2-ethansulfonovými kyselinami, jakož i halogenmethanfosfonovými kyselinami popřípadě
2-ethanfosfonovými kyselinami popřípadě jejich solemi v DMF se získá odpovídající zbytek N-alkylaminomethankyseliny nebo 2-ethankyseliny.
Redukce N- oxidů obecného vzorce la.
Rn /la/, kde substituenty R, Rj a R2 mají shora uvedený význam, se provádí zinkem v kyselině octové nebo katalyticky excitovaným vodíkem.
Syntéza indikátorů obecného vzorce I se provádí podle methody D. Davidsona, která je variantou methody podle D. Radzizewskiho /viz Org. Chem. 2, 319 /1937/. V některých případech se místo ob -diketonu podle Lettau Chem. 10, 431 /1970/, 11, 10 /1971 /1971/ používá s výhodou odpovídající db -ketoxim. Imidazol-N-oxidy, vznikající při kondenzaci s aldehydem a octanem amonným v ledové kyselině octové se dají relativně snadno a s dobrými výtěžky převést v požadované imidazoly. Další syntézní cestou je reakce amidinů se substituovanými cZ - fenacylbromidy, dále amonolýza db -acyloxyketonů /získaných reakcí c/ -bromketonů se solemi alkalických kovů karboxýlových kyselin v DMF/ s octanem amonným v ledové kyselině octové. Působení plynné kyseliny chlorovodíkové na směs ob -aminonitrilu a aldehydu popřípadě odpo7 vídající benzylidenovou sloučeninu vede za uzavření kruhu k příslušným imidazolům. Konečně katalytická hydrogenace heterocyklických zbytků v diarylheterocyklicky substituovaných imidazolech se používá pro výrobu odpovídajících perhydrogenovaných heterocyklů a sloučenin s otevřenými řetězci. Při redukční methylaci 4- aminoarylimidazolů formaldehydem a katalyticky excitovaným vodíkem se překvapivě nealkyluje NH-skupina na imidazolovém kruhu, spíše vzniká odpovídající N- dimethylaminosloučenina. Převedením nových imidazolových bází v soli například hydrochloridy, methansulfonáty atd., se získají ve vodě a alkoholech rozpustné, nejvýš stálé indikátory.
Ve smyslu vynálezu jsou výhodné následující sloučeniny :
1/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4-dimethylaminofenyl/-5-/4-n-butyl-/lH/-imidazolhydrochlorid
2/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4“/5/-4“dimethylaminof enyl/-5-/4/-terc . butyl-/lH/-imidazolhydrochlorid
3/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-4-methoxybutyl/-/lH/-imidazolhydrochlorid
4/ 2-/3,5“dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-cyklohexyl-/lH/-imidazolhydrochlorid
5/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-benzyl-/lH/-imidazolhydrochlorid
6/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimβthylaminofenyl/-/lH/-imidazolyl/-5-/4/”mβthansulfonová kyselina
7/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyf6nyl-/4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-/lH/-imidazolyl-5-/4/-methansulfonová kyselina
8/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-/lH/-imidazolyl-5-/4/-octová. kyselina
9/ 4-/5/-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl/-/lH/-imidazolyl-2-/fenyl/-4-N-methylamino-N-methan-2-sulfonová kyše lina popřípadě 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-2-/fenyl-4-N-methylamino-N-ethan-2-sulfonová kyselina
10/ 4-/5/-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl/-/lH/-imidazolyl-3-/fenyl/-4-N-methylamino-N-methan-2-fosfonová kyselina popřípadě 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl-5-/4/-methyl/-/lH/-imidazolyl-2-/fenyl/-4-N-methylamino-N-ethan-2-fosfonová kyselina
11/ 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-2-/fenyl-4-N-methylaminooctová kyselina
12/ 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-2-/l,2,3,4-tetrahydrochinolino-6-methan-2-sulfonová kyselina popřípadě 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/ -methyl-/lH/-imidazolyl-2-/l,2-3,4-tetrahydrochinolino-6-ethan-2-sulfonová kyselina
13/ 4-/5/-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-2-/l,2,3,4-retrahydrochinolino-6-methan-2-fosfonová kyselina popřípadě 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/ -methyl-/lH/-imidazolyl-2-/l,2,3,4-tetrahydrochinolino-6-ethan-2-fosfonová kyselina
14/ 4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-2-/l,2,3,4-tetrahydrochinolino-5-octová kyselina
15/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-4-/5/-fenyl-4-N-methylamino-N-methan-2-suifonová kyselina popřípadě 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl-5-/4/-methyl-/lH/-imi dazolyl-4-/5/-fenyl-4-N-methylamino-N-ethan-2-sulfonová kyselina
16/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl/-4-N-methylamino-N-methan-2-fosfonová kyše lina popřípadě 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/ -imidazolyl-4-/5/-/fenyl/-4-N-methylamino-N-ethan-2-fosfonová kyselina
17/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl/-4-N-methylaminooctová kyselina
18/ 2-/3,5- di-terc. butyl-4- hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl -/lH/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl/-4-N-methylamino-N-methan-2-sulfo nová kyselina popřípadě 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/ -methyl-/lH/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl/-4-N-methylamino-N-ethan-2 -sulfonová kyselina
19/ 2-/3,5- di-terc. butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/-/4/-methyl -/lH/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl/-4-N-methylamino-N-methan-2-fosfo nová kyselina popřípadě 2-/3,5-/di-terc. butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/4-methyl-/lH/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl-4-N-methylamino-N-ethan -2-fosfonová kyselina
20/ 2-/3,5- di-terc. butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl
-/lH/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl-4-N-methylamino-octová kyselina
21/ 4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imida zolyl-2-/5 [2-hydroxy-3-methoxyfenoxyoctová kyselina].
Pomocí následujících příkladů má být vynález blíže vysvětlen.
Hodnoty extinkce popřípadě extinkční koeficienty sloučenin uvedených jako příklad byly zjišťovány způsobem podle příkladu 7.
Ve shora uvedených příkladech jakož i v následujících příkladech znamenají, u označení sloučenin číslice /4/ popřípadě /5/ uvedené v závorce právě v té době se vyskytující polohy substituentů tautomerní formy imidazolů obecného vzorce I.
Příklad 1
2-/4-aminofenyl/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-/lH/ -imidazolhydrochlorid oC / Při dvoufázové kondenzaci se 4,0 g /0,02 molu/ 4-nitrobenzamidinhydrochloridu ve 30 ml vody a 5,5 g /0,02 molu/ <0 -bromacetosyringonu v 50 ml chloroformu doplní při 25 °C za mohutného míchání 20 ml /0,04 molu/ 2 molárního vodného roztoku hydroxidu draselného a potom se asi 4 hodiny zahřívá k varu. Po oddělení chloroformové fáze se vodná fáze neutralizuje a vícekrát extrahuje chloroformem. Spojené organické fáze se zahustí a zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití octanu jako elučního činidla.
1,2 g 2-/4-nitrofenyl/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-/lH/-imidazol, bezbarvý, amorfní materiál je charakterizován ^H-NMR -spektroskopií, EI-hmotovou spektroskopií a elementární analýzou /výtěžek 8 % teor./.
β/ 1,0 g /0,005 molu/ vpředu uvedené nitrosloučeniny v 50 ml ethanolu se hydrogenuje při 25 °C a normálním tlaku v přítomnosti 0,1 g 10% paládia na aktivním uhlí. Po odfiltrování katalyzátoru se doplní etherický roztok chlorovodíku a zahustí. Zbytek se rozetře s etherem a poskytne 0,7 g titulní sloučeniny /výtěžek 61 % teor./. T.t. 285 až 290 °C. max560 nm / £ = 24 500/
Analogicky jako v příkladu 1 se vyrobí následující sloučeniny :
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethyl-aminofe nyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 185/219 °C /rozklad/ ^-^680 nm / £ =25 000/
2-/4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-me thyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 242 °C /rozklad/ ^max412 nm / £ = 21 860/
2-/3,5-di-terc. buty1-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4-dimethylaminofenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 255 °C /rozklad/ % max650 nm / £ = 41 830/
2-/4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5 -/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 326 °C /rozklad/ Λ max533 nm / £ = 6 400/
2-/3,5-di terč. butyl-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/3,5-dimethoxy -4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t.
296 °C /rozklad/ X max673 nm / £ = 29 800/
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-hydroxyfenyl/-5 -/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 197 až 199 °C /rozklad/ Λ max533 nm / £ = 6 400/
2,4-/5/-di-3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/ -imidazolhydrochlorid, t.t. 158 °C /rozklad/ Z __Y590 nm / £ = 17 900/
2-/4-dimethylaminofenyl/-4-/5/-/4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl -/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 225 až 230 °C /rozklad/ Λ max510 nm / £ = 10 500/
2-/4-dimethylaminofenyl/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfe nyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochíorid, t.t. 182 až 200 °C /rozklad/ A max670 nm / £ = 10 800/
2-/6-N-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolino/-4-/5/-3,5-dime thoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 190 °C /rozklad/ Λ η^χ700 nm / £ = 19 400/
2-/9-julolidino/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 201 °C /rozklad/
Λmax690 nm / £ = 25 399/
2-/hydroxy-3-methoxyfenyl/-4-/5/-/4-hydroxyfenyl/-5-/4/-me thyl-/lH/-imidazolhýdrochlorid, t.t. > 270 °C /rozklad/
Λ max502 nm / <5 = 3 730/
2-/3,5-di-terc. butyl-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-hydroxyfenyl/ -5-/4/-methyl-/lH/-imidazol, t.t. 200 až 202 °C /rozklad/ λ max485 nm / ř = 6 700/
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazo lyl-4-/5/-/fenyl-4-amino-N-ethansulfonová kyselina, t.t. > 260 °C /rozklad/ max615 nm / <£ = 27 500/
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazo lyl-4-/5/-fenyl-4-amino-N-ethanfosfonová kyselina, t.t. > 250 °C /rozklad/ Λ max624 nm / £ = 25 600/
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazo lyl-4-/5/-/fenyl-4-aminooctová kyselina, t.t. 124 °C /rozklad/ max620 nm / £ = 18 800/
2-/3,5-di-terc. butyl-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-aminofenyl/ -5-/4/-methyl-/lH/-imidazol, t.t. 228 až 230 °C /rozklad/ ^max576 nm / £ = 31 200
2-/3,5-di-terc. butyl-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-4-/5/-fenylaminodioctová kyselina, t.t. 225 °C /rozklad/ λ max580 nm / £ = 31 700/
2-/l-benzyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolino/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazol, t.t. 190 °C /rozklad/ \ max705 nm / £ = 31 500/
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-aminofenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 250 °C /rozklad/
Amax580 nm / ^ = 18 9θθ/
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-amino-3-methoxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid, t.t. 218 °C /rozklad/ max402 nm / £ = 15 400/
2,4-/5/-bis-/4-dimethylaminofenyl/-/lH/-imidazolhydrochlo rid, t.t. 233 až 235 °C max764 nm / £ =9 800/
Příklad 2
2-/4-dimethylaminofenyl/-4-/5/-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfe nyl/-/lH/-imidazolhydrochlorid <// Suspense 6,4 g /0,018 molu/ 4-benzyloxy-3,5-dimethoxy - (jO -bromacetofenonu a 3,3 g /0,018 molu/ natrium-4-N,N-dimethylaminobenzoatu ve 150 ml absolutního dimethylformamidu se za míchání zahřívá 1,5 hodiny na 130 °C. Odpařením rozpouštědla a rozetřením zbytku s dichlormethanem a konečně s etherem poskytne 4,2 g 4-benzyloxy-3,5-dimethoxy-úJ -/4-N,N-dimethylaminobenzoyloxy/-acetofenonu ve formě bezbarvého prášku /výtěžek 53 % teor./, t.t. 114 °C.
β/ 30 g /0,067 molu/ esteru, získaného shora uvedeným způsobem se zahřívá ve 150 ml ledové kyseliny octové s 51,4 g /0,67 molu/ octanu amonného za míchání dvě hodiny na 130 °C. Po ochlazení se vlije na 1 litr ledové vody a vícekrát extrahuje octanem. Spojené octanové extrakty se promyjí zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného, usuší a zahustí. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, nejdříve pro oddělení méně polár11 nich složek směsí toluenu a octanu v poměru 9 : 1, potom směsí toluenu, octanu a methanolu v poměru 2 : 2 : 1. Po zahuštění odpovídající frakce se získá 5 g 2-/4-dimethylaminofenyl/-4-/5/ -/4-benzyloxy-3,5-dimethoxyfenyl-/lH/-imidazolu jako bezbarvé látky /výtěžek 18 % teor./. T.t. 196 °C.
t/ 4,3 g /0,01 molu/ získaného derivátu imidazolu se hydrogenuje ve 100 ml ethanolu v přítomnosti 0,3 g 10 % paládia na aktivním uhlí při 25 °C a za normálního tlaku. Po odstranění katalyzátoru se roztok doplní 1 ml konc. kyseliny chlorovodíkové, zahustí a získá se 3,2 g titulní sloučeniny /výtěžek 70 % teor./.
X max626 nm / £ = 4 770/
Příklad 3
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4-dimethylyminogenyl/ -5-/4/-/2-tetrahydrofuryl/-/lH/-imidazolhydrochlorid oC / 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-dimethylaminofenyl -5-/4/-/2-furyl-/lH/-imidazolhydrochlorid
72,9 g /0,3 molu/ 1,2-dioxo-2-/4-dimethylaminofenyl/-l-fu ryl-/2/-ethanu se zahřívá pod argonem se 60,12 g /0,33 molu/
3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehydu /GC 98 %/ a 231 g /3 moly/ octanu amonného v 1,2 1 ledové kyseliny octové čtyři hodiny za míchání a pod zpětným tokem. Potom se nechá vychladnout a nalije se na 3,6 1 ledové vody. Potom se protřepe 4 x vždy 500 ml octanu a spojené octanové fáze se míchají 30 min s 50 g práškového zinku. Po odsátí a zahuštění imidazolového roztoku ve vakuu se methanolu a roztok se nakape pod vody. Vzniklé krystaly se odsají a usuší. Získá se 113,2 g nazelenalého imidazolu, který se dále čistí na sloupci silikagelu.
Dělicí kapalina : směs chloroformu a methanolu v poměru :
1. Odpovídající frakce obsahují 57,5 g surového imidazolu, o rozmíchání se 300 ml acetonu poskytne 50 g /41,1 % teor./ bezbarvého imidazolu. Elucí na sloupci methanolem a zpracováním matečného louhu se získá dalších 15,6 g slabě znečištěného produktu /Celkový výtěžek 54 % teor./. Při přídavku 50 ml
N etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové k suspensi báze imidazolu ve 100 ml ethanolu vznikne nejdříve roztok, potom dojde ke krystalizaci, která se ukončí postavením do ledové lázně. Získá se 53,2 g téměř bezbarvého hydrochloridu titulní sloučeniny, t.t. 172 °C /rozklad/.
Λ max680 nm / £ = 12 342/ β/ 10,9 g /0,021 molu/ získané sloučeniny se rozpustí ve 250 ml methanolu p.a. a za přídavku paládiové černi se hydrogenuzbytek rozpustí ve 150 ml ochranným plynem do 1 litru který je šest hodin při 36 až 38 °C za normálního tlaku. Zpracuje se jako obvykle a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu 60 směsí chloroformu a methanolu 5 : 1. Rezultuje 1,24 g /13,6 % teor./ béžového, chromatograficky jednotného krystylizátu titulní sloučeniny.
T.t. 98/110 °C /rozklad/ žádná specifická teplota tání. Hotové desky pro tenkovrstvou chromatografii /DC/: silikagel; eluční činidlo /směs chloroformu a methanolu 5:1/. Rf = 0,36 /tmax^SO nm / £ = 16 700/
Příklad 4
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4-dimethylaminofenyl”/5/-/4/-4-hydroxybutyl-/lH/-imidazolhydrochlorid g /0,023 molu/ titulní sloučeniny z příkladu 3 se hydrogenuje ve 400 ml methanolu za přídavku 2 g paládiové černi osm hodin při 36 až 38 °C za normálního tlaku. Produkt, který se získá po zpracování se čistí na silikagelu 60 směsí chloroformu a methanolu v poměru 5:1. Získají se 4 g chromatograficky jednotného materiálu, který se rozpustí v 50 ml methanolu, míchá se 30 minut s práškovým zinkem a přídavkem 20 ml 5 N etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové se izoluje jako hydrochlorid. Získá se 3,52 g /21,8 % výtěžku/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 140 °C/212 °C /rozklad/
JX. max640 nm / £ = 25 000/
Příklad 5
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4-dimethylaminofenyl/ -5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochlorid g /0,0126 molu/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-aminofenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochloridu se suspenduje ve 140 ml methanolu a po přídavku 0,7 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a 0,5 g oxidu platiny, jakož i 3,3 ml 37 % roztoku formalinu, se hydrogenuje 5 hodin při 5 až 10 °C. Po ukončení pohlcování vodíku se katalyzátor odsaje, filtrát se zahustí ve vakuu a produkt hydrogenace 5,95 g bezbarvých krystalů se překrystaluje ze 150 ml methanolu. Získají se 4,2 g /70,1 % výtěžku/ ve formě bezbarvých krystalů titulní sloučeniny, t.t. 185/218 až 219 °C /rozklad/.
max680 nm / £ = 25 500/
5a/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-dimethylamino-3-methoxyfeny1/-5-/4/-methy1-/1H/-imidazolhydrochlorid
Analogickým způsobem se získá stejně jak to bylo popsáno v příkladu 5, ze syntézního produktu 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxy fenyl/-4-/5/-/4-amino-3-methoxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolhydrochloridu shora uvedená titulní sloučenina ve formě bezbarvých krystalů, t.t. 211 °C /rozklad/.
Λ max417 nm / £ = 28 300/
Příklad 6
2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-4-/5/-/fenyl/-4-amino-N-mono-2-sulfonové kyseliny popřípadě 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolyl-4 -/5/-/fenyl/-4-amino-N-bis-ethan-2-sulfonové kyseliny
3,3 g /0,01 molu/ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-/4-aminofenyl/-5-/4/-methyl-/lH/-imidazolu /báze z příkladu 5/ se rozpustí ve 50 ml dimehtylformaldehydu, přidá se 2,11 g /0,01 molu/ sodné soli 2-bromethansulfonové kyseliny a zahřívá se 7 hodin pod argonem a pod zpětným tokem. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se olejovitý zbytek čistí na sloupci silikagelu 60 /výška náplně 110 cm, průměr 5 cm/ chromatograficky, eluční činidlo : směs isopropanolu, n-butyletheru a vody v poměru 5 : 3 : 2. Zahuštěním odpovídajících frakcí se získají surové produkty, které po povaření s vodou poskytnou nyní 1,3 g mono - a 0,6 g bis-produktu titulní sloučeniny.
Hotové desky pro tenkovrstvou chromatografií - silikagel 60 - F - 254
Hodnota Rf monosloučeniny : 0,44
UV : Λmax620 / 6 = 29 100/
Rf hodnota bis-sloučeniny : 0,28
UV : maJ£610 / 6 = 28 400/
Příklad 7
Přehled týkající se optických vlastností látek obecného vzorce I.
Molární extinkční koeficienty se zjišťovaly následovně : ve 100 ml 0,1 m kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 2 x 10~2 molu indikátoru obecného vzorce I. Jestliže se látka kvantitativně nerozpustí, rozpustí se ve směsi kyseliny chlorovodíkové a methanolu v poměru 9 : 1. 0,1 ml tohoto roztoku se zředí 10 ml 0,1 m fosforečnanového pufru o pH 6,0. Z takto získaného roztoku indikátoru se odpipetuje 10 μΐ do směsi, sestávající z 10 μΐ zředěného peroxidu vodíku H2O2 /100 μΐ 30% peroxidu vodíku H2O2 se zředí vodou na 100 ml/, 10 μΐ roztoku peroxidázy /600 U peroxidázy se zředí v 1 ml vody/ a 10 ml 0,1 m fosforečnanového pufru s pH 6,0. Indikátor se oxiduje, roztok se zbarví. Po 60 s se popíše spektrum zbarveného roztoku a z extinkčních hodnot se vypočítají molární extinkční koeficienty /jestliže vypadne zbarvená látka, tak se použije směs sestávající z pufru, acetonu nebo methanolu v poměru 9:1/.
Stejným způsobem lze zjistiti z vzorků koncentrace peroxidu vodíku H2O2 popřípadě koncentrace substrátů, z nichž se pomocí předřazené enzymatické reakce vznikne peroxid vodíku H2O2 jako reakčni produkt.
Příklady použitelnosti redox indikátorů podle vynálezu. Příklad 8
Testovací systém k důkazu kyseliny močové ve vodných roztocích.
Na polyesterovou fólii, povlečenou předem želatinou, se nalije v tloušťce mokrého filmu 300 μ želatinová matrice níže popsaného složení a potom se usuší. Do 47,5 ml tris/hydroxymethyl/aminomethanfosforečnanového pufru 0,5 m s pH
7,2 se vpravilo 0,4 g želatiny, 0,25 g polyethoxysorbitanlaurátu,
0,5 KU urikázy, 0,5 KU+ peroxidázy a 100 mg indikátorové látky z příkladu 7. Takto vyrobený reagenční film se dále zpracuje na testovací systém podle obr. 1
Na dávkovači oblast se nanese 35 μια roztoku kyseliny močové. Po stlačení reagenční oblasti a tkaniny na dopravní oblast se odstartuje reakce. Po dvou minutách se měří v remisním spektru /tkanina má funkci vyrovnávat nerovnosti rouna ze skleněných vláken.
Kalibrační křivky získané pomocí popsaného systému jsou reprodukovány v následující tabulce:
koncentrace kyseliny močové % remise mg/dl 35,1 5 mg/dl 49,3 7 mg/dl 43,8 9 mg/dl 39,5 mg/dl 34,2 14 mg/dl 31,3 ++ 2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4-dimethylaminofenyl/ -5-/4/-/4-hydroxybutyl/-/lH/-imidazolhydrochlorid +KU = kilojduotky
Příklad 9
Testovací systém k důkazu kreatininu v séru.
Nasákavý nosič /papírová šablona firmy Schóller a HÓsch, plošná hmotnost 12 g/m2, nasákavost 50 ml/m2 / se impregnuje roztokem 200 KU peroxidázy a 1,2 g hydrolyzátu kolagenu, rozpuštěného ve 100 ml fosforečnanového pufru 0,1 m, s pH 8,0 a usuší. Při druhém impregnačním postupu se předem impregnovaný papír impregnuje dodatečně roztokem, sestávajícím ze 2 molů indikátorové látky z příkladu 4, ve 100 ml methanolu a usuší. Získá se reagenční papír.
Pro výrobu reagenčního papíru /9/ se shora uvedený nasákavý nosič impregnuje roztokem 5 KU sarkosinoxidázy, 30 KU kreatinamidohydrolázy a 40 KU kreatinamidinhydrolázy, 0,5 g 4-/1,1,3,3-te tramethylbutylfenol/-ethoxylátu ve 100 ml 0,1 m fosforečnanového pufru s pH 8,0 a usuší.
Oba papíry byly vpracovány podle obr. 2 do testovacího systému.
Pro důkaz kreatininu v séru se napipetuje 30 μΐ séra na dávkovači oblast. Přitlačením papíru s enzymem a indikátorového papíru na dopravní oblast se odstartuje reakce. Odpovídající zbarvení se měří po jedné minutě na remisním spektrometru. Vyhodnocení se provádí pomocí kalibrační křivky.
V následující tabulce jsou reprodukovány hodnoty pro kalibrační křivku pro kreatinin v séru:
koncentrace kreatininu % remise
0,1 mg/dl 68,0
0,5 mg/dl 57,2
1,5 mg/dl 45,1
5,0 mg/dl 32,7
10,0 mg/dl 25,4
Příklad 10
Testovací systém k důkazu kyseliny močové v krvi.
Z níže uvedených složek se vyrobí povlékací hmota a natře se povlékacím nožem v tloušťce mokrého filmu 200 μιη na transparentní fólii a usuší. 18 g disperze směsného polymeru z vinylacetátu a vinylpropionátu, 1,38 g alginátu, 69 g tris/hydroxymethyl/-aminomethancitrátového pufru s pH 7,5, 0,45 m, 0,47 g indikátoru + /látky z příkladu 1 /, 0,025 g l-/3-chlorfenyl/-semikarbazidu,
0,025 g ethylendiamintetraacetátu hořečnatodraselného. 2H2O, 0,5 g 4-/1,1,3,3-tetramethylbutylfenol/-ethoxylátu, 0,6 g hexanolu,
200 KU peroxidázy, 2 KU urikázy.
Na takto vytvořenou vrstvu se natře natíračím nožem druhá vrstva jako opticky bílé pozadí, níže uvedeného složení s tlouštkou vrstvy 200 μπι, a usuší (52 ml 0,1 M tris-/hydroxymethyl/aminomethancitrátového pufru s pH 7, 0,5, 5 g oxidu titaničitého,
2,7 g infuzoriové hlinky, 0,4 g alginátů, 1,4 g disperze polymeru sestávající ze směsného polymeru z vinylacetátu a vinylpropionátu, 0,2 g 4-/1,1,3,3- tetramethylbutylfenol/-ethoxylátu).
+2-/3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl/-4-/5/-4-dimethylaminofe nyl/-5-/4/-methyl“/lH/~imidazolhydrochlorid
K důkazu kyseliny močové v krvi se nanese na dávkovači oblast 30 ml krve, reagenční klapka se přitlačuje po jedné minutě a po dalších dvou minutách se vzniklé zbarvení změří remisním fotometrem a hodnoty kyseliny močové se zjistí pomocí předem získané kalibrační křivky.
V následující tabulce jsou reprodukovány hodnoty kalibrační křivky:
koncentrace kyseliny močové % remise
4,6 53,0
7,9 40,3
9,8 35,0
13,5 28,3
20,2 19,8
Příklad 11
Testovací systém k důkazu GOT+ v krvi.
Vždy po jednom nasákavém nosiči /šablonový papír firmy Schólle a Hósch, plošné hmotnosti 12 g/m2, nasákavosti 50 ml/m2 / se impregnuje níže uvedenými roztoky 1 a 2 a usuší. Roztok 1: V 1 litru 0,2 m pufru sestávajícího z hydroxidu draselného a 2-/N-morfolino/-ethansulfonové kyseliny o pH 6,7 se rozpustí: 0,03 molu -ketoglutarátu, 0,8 molu alaninsulflnové kyseliny, 0,01 molu chloridu hořečnatého, 0,0001 molu kyseliny askorbové, 0,009 molu látky z příkladu 1 a 5 g oktylpyranosidu. Získá se reagenční papír /8/.
Roztok 2: V litru shora uvedeného pufru se rozpustí: 0,003 molu thiaminpyrofosforečnanu, 500 KU pyruvátoxidázy, 500 KU peroxidázy, 100 KU askorbatoxidázy. Získá se reagenční papír /9/.
+GOT = glutamátoxalacetáttransamináza
Tyto reagenční papíry /8 a 9/ se zpracují na testovací systém podle obr. 2.
Pro stanovení enzymatické aktivity se napipetuje 30 μΐ krve na dávkovači oblast, po jedné minutě se přitlačí krycí fólie a reagenční papíry a sleduje se vývoj zbarvení v závislosti na době pomocí remisního spektrometru. Vyhodnocení se provádí pomocí dvoubodového měření vycházeje při tom z referenční křivky. Kalibrační křivka se vytvoří tím, že se vyrobí řady zředění s enzymatickými aktivitami 10 až 1 000 U/l a hodnoty remise v remisním spektrofotometru se získají pomocí měření pevně stanovených dob.
Příklad 12
Způsob důkazu nízkých koncentrací glukózy v krvi pro diagnózu hypoglykemie.
Surová hmota filmu se vyrobí následovně:
g 1,7 % zbotnalého alginátu v 0,5 m fosforečnanovém pufru s pH 5,0, 15 g vodné disperze kopolymeru z vinylacetátu a vinylprópionátu, 5 g 15 % vodného roztoku 4-dodecylbenzensulfonátu, 25 KU glukozooxidázy, 200 KU peroxidázy, 270 mg látky z příkladu
1,10 g infuzoriové hlinky, 0,4 ml hexanolu se rozmíchá na homogenní kaši a natře natíracím nožem s tloušťkou mokrého filmu 150 μπι na multifilní tkaninu /2 F/964 firmy Schweizer Siedenganze Fabrik/ a potom usuší.
Tento film se zpracuje na testovací systém podle obr. 4. Pro stanovení glukózy se napipetuje 30 μΐ krve na dávkovači oblast, přitlačí sě krycí fólie a reagenční film na dopravní oblast a změří se vzniklé reakční zbarvení pomocí remisního fotometru. Koncentrace glukózy se zjistí pomocí kalibrační křivky, která má níže·uvedený vzhled:
mg glukózy /dl % remise

Claims (1)

  1. Způsob výroby nových imidazolových derivátů obecného vzorce I
    H ve kterém znamenají
    R vodík, tetrahydrofuranyl, cyklohexyl nebo alkyl s 1 až
    4 atomy uhlíku, který může být substituován hydroxyskupinou, methoxyskupinou, zbytkem kyseliny sírové, fosfonovým zbytkem, karboxylovým zbytkem, jakož i fenylovou skupinou a
    a R2 které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají julolidinový zbytek, tetrahydrochinolinový zbytek, který může nést popřípadě na atomu dusíku methylovou skupinu, nebo zbytek obecného vzorce VI /VI/, ve kterém znamená
    R4 hydroxyskupinu, aminoskupinu, monomethylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, nebo monoethylaminoskupinu nebo diethylaminoskupinu, přičemž alkylové zbytky mohou nést zbytek kyseliny sírové, fosfonový zbytek nebo karboxylový zbytek, a
    R3 a R5 které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo methoxyskupinu, s tim, že nejméně jedna ze skupin R-j a R2 je zbytek obecného vzorce VI, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu a jejich solí, vyznačující se tím, že se acylbromid obecného vzorce IV
    R2 - CO - CHBr - R /IV/, ve kterém R a R2 mají stejný význam jako ve vzorci I, nechá zreagovat s amidinovým derivátem obecného vzorce V /V/, ve kterém
    Rjl má stejný význam jako ve vzorci I, v alkalickém prostředí a potom se popřípadě jeden ze substituentů R, R-j^ nebo R2 alkylu je nebo redukuje nebo se volná imidazolová báze převede v sůl nebo sůl ve volnou bázi.
CS867256A 1984-03-31 1985-03-29 Process for preparing novel imidazole derivatives CS276982B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3411997A DE3411997A1 (de) 1984-03-31 1984-03-31 Neue redox-indikatoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS725686A3 CS725686A3 (en) 1992-04-15
CS276982B6 true CS276982B6 (en) 1992-11-18

Family

ID=6232189

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS852318A CS276976B6 (en) 1984-03-31 1985-03-29 Process for preparing imidazole derivatives
CS867256A CS276982B6 (en) 1984-03-31 1985-03-29 Process for preparing novel imidazole derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS852318A CS276976B6 (en) 1984-03-31 1985-03-29 Process for preparing imidazole derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4665023A (cs)
EP (1) EP0161436B1 (cs)
JP (1) JPH0643424B2 (cs)
AT (1) ATE29265T1 (cs)
AU (1) AU553338B2 (cs)
CA (1) CA1259997A (cs)
CS (2) CS276976B6 (cs)
DE (2) DE3411997A1 (cs)
DK (1) DK172240B1 (cs)
ES (2) ES8607252A1 (cs)
HU (1) HU199429B (cs)
IE (1) IE58212B1 (cs)
SU (1) SU1496644A3 (cs)
ZA (1) ZA852382B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4672029A (en) * 1984-12-06 1987-06-09 Eastman Kodak Company Color-forming couplers and their use in the analytical determination of hydrogen peroxide or other analytes
DE3515586A1 (de) * 1985-04-30 1986-11-06 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Stabilisiertes sarcosinoxidase-praeparat
US4921791A (en) * 1986-06-26 1990-05-01 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Method for measuring specific component using peroxidase enzyme reaction
JPH0619346B2 (ja) * 1986-11-17 1994-03-16 コニカ株式会社 過酸化水素定量用分析素子
EP0285095B1 (en) * 1987-04-02 1994-11-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dry type analysis element
US5024935A (en) * 1987-12-18 1991-06-18 Eastman Kodak Company Dye-providing composition, diagnostic test kit and their use in method for ligand determination using peroxidase labeled-receptor
JPH03501681A (ja) * 1988-01-11 1991-04-18 ボーリンガー・マンハイム・コーポレイション 乾燥粉末診断剤及びその適用
JPH0833393B2 (ja) * 1988-03-14 1996-03-29 富士写真フイルム株式会社 乾式分析要素
US5017471A (en) * 1988-08-26 1991-05-21 Epitope, Inc. Reagent for peroxidase detection
US5274095A (en) * 1989-05-31 1993-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Diarylimidazoles
DE3917677A1 (de) * 1989-05-31 1990-12-06 Boehringer Mannheim Gmbh Diarylimidazole
US6395227B1 (en) * 1989-08-28 2002-05-28 Lifescan, Inc. Test strip for measuring analyte concentration over a broad range of sample volume
US5620863A (en) * 1989-08-28 1997-04-15 Lifescan, Inc. Blood glucose strip having reduced side reactions
AU621245B2 (en) * 1989-10-17 1992-03-05 Boehringer Mannheim Gmbh Hydrolase substrates, a process for the preparation thereof and agents containing them
US5633376A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US5646280A (en) * 1990-12-28 1997-07-08 Neurogen Corporation Substituted 4-(alkyl, dialkyl) or cycloaklyl)aminomethyl 2-phenylimidazoes: dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5712392A (en) * 1990-12-28 1998-01-27 Neurogen Corporation Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
US5208326A (en) * 1991-11-08 1993-05-04 Miles Inc. 8-hydroxy-2h-dibenz(b,f)azepin-2-one dyes
US5415809A (en) * 1992-07-15 1995-05-16 Aquarium Pharmaceuticals, Inc. Method for determination of dissolved oxygen in water
US5700826A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Ontogen Corporation 1,2,4,5-tetra substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
WO1999001128A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Neurogen Corporation Certain diarylimidazole derivatives; a new class of npy specific ligands
US5840721A (en) * 1997-07-09 1998-11-24 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as MDR modulators
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
DE19945828B4 (de) 1999-09-24 2011-06-01 Roche Diagnostics Gmbh Analysenelement und Verfahren zur Bestimmung eines Analyten in Flüssigkeit
JP4189140B2 (ja) * 2001-09-07 2008-12-03 富士フイルム株式会社 乾式免疫分析要素
JP5265257B2 (ja) 2008-06-30 2013-08-14 富士フイルム株式会社 犬ｃｒｐ及び人ｃｒｐを認識する抗体
TWI435871B (zh) 2009-02-04 2014-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 苯基咪唑化合物
JP5292270B2 (ja) 2009-12-21 2013-09-18 富士フイルム株式会社 犬ｃｒｐ測定用乾式分析要素
CN102419366B (zh) * 2011-08-19 2014-03-26 三诺生物传感股份有限公司 一种去除干扰的干化学定量测试试条、谷丙或谷草转氨酶定量测试试条及检测方法
CN102288747B (zh) * 2011-08-19 2013-11-27 长沙三诺生物传感技术股份有限公司 去除干扰的干化学定量测试试条、谷丙或谷草转氨酶定量测试试条及检测方法
JP6618370B2 (ja) * 2015-03-05 2019-12-11 エイブリック株式会社 磁気センサ回路
JP7072778B2 (ja) * 2018-07-04 2022-05-23 国立大学法人京都大学 イミダゾール誘導体の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1648840C2 (de) * 1967-10-14 1970-09-17 Boehringer Mannheim GmbH, 6800 Mann" heim-Waldhof Verfahren und diagnostische Mittel zur Bestimmung von Hydroperoxiden und peroxidatisch wirksamen Substanzen
US4278439A (en) * 1979-12-17 1981-07-14 Miles Laboratories, Inc. Sensitizers for peroxidative activity tests
DE3124594A1 (de) * 1981-06-23 1983-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Mittel und verfahren zum nachweis von wasserstoffperoxid
DE3124590A1 (de) * 1981-06-23 1983-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Stabilisiertes reagenz zum nachweis von h(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)o(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)
DE3125667C2 (de) * 1981-06-30 1986-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren und Mittel zum Nachweis von Wasserstoffperoxid
US4535165A (en) * 1981-11-23 1985-08-13 Riker Laboratories, Inc. Substituted diazoles and thiazoles
US4472406A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo [ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives
JPS59193352A (ja) * 1983-04-18 1984-11-01 Fuji Photo Film Co Ltd 分析試薬および多層化学分析要素
EP0139584B1 (fr) * 1983-10-17 1988-05-18 Synthelabo Dérivés d'imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DK172240B1 (da) 1998-02-02
JPS60224677A (ja) 1985-11-09
DK142985A (da) 1985-10-01
ES541736A0 (es) 1986-06-01
EP0161436A1 (de) 1985-11-21
DE3411997A1 (de) 1985-10-17
CS276976B6 (en) 1992-11-18
AU553338B2 (en) 1986-07-10
SU1496644A3 (ru) 1989-07-23
ES8701733A1 (es) 1987-01-01
EP0161436B1 (de) 1987-09-02
ZA852382B (en) 1985-12-24
ATE29265T1 (de) 1987-09-15
US4665023A (en) 1987-05-12
ES551531A0 (es) 1987-01-01
IE850780L (en) 1985-09-30
DE3560531D1 (en) 1987-10-08
ES8607252A1 (es) 1986-06-01
IE58212B1 (en) 1993-08-11
CA1259997A (en) 1989-09-26
CS231885A3 (en) 1992-04-15
HU199429B (en) 1990-02-28
AU4037685A (en) 1985-10-03
HUT37406A (en) 1985-12-28
CS725686A3 (en) 1992-04-15
JPH0643424B2 (ja) 1994-06-08
DK142985D0 (da) 1985-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS276982B6 (en) Process for preparing novel imidazole derivatives
US6218571B1 (en) 8-(anilino)-1-naphthalenesulfonate analogs
EP0433854B1 (de) 3-Aminopyrazolo-Heterocyclen, deren Verwendung zur Bestimmung von Wasserstoffperoxid, Wasserstoffperoxidbildenden Systemen, Peroxidase, peroxidatisch wirksamen Substanzen oder von elektronenreichen aromatischen Verbindungen, entsprechende Bestimmungsverfahren und hierfür geeignete Mittel
JPH0710814A (ja) Ｎａｄ（ｐ）ｈを比色検出するための方法および薬剤、ならびにニトロソアニリン化合物
JPH06340822A (ja) 分析物を比色定量するための方法及び薬剤、及びニトロソアニリン化合物
EP0167973B1 (de) Redox-Indikatoren
EP0162685B1 (en) Compositions and elements containing triarylmethane leuco dyes and methods using same
EP2938619B1 (en) Megastokes amino-triazolyl-bodipy compounds and applications to live neuron staining and human serum albumin fa1 drug site probing
JPH0779716B2 (ja) 加水分解酵素基質、加水分解活性を有する物質の検出剤及び検出法並びに分析物を検出するための試験条片
KR100557899B1 (ko) 비색 분석 방법 및 이것에 이용하는 시약
EP2138483B1 (en) Oxidative color-developing compounds, salts thereof, process for production of the same, reagent compositions and test tools made by using the same
JPS6229578A (ja) Ｎ―アシル―ジヒドロレゾルフィン誘導体及びその製法
US5215924A (en) Method for the determination of an ion with increased sensitivity, use of substances which are suitable for this and a corresponding agent
US5274095A (en) Diarylimidazoles
US5162200A (en) Method for determination of a peroxidate-acting substance with a diarylimidazole compound
JPH0662871B2 (ja) 新規なイミダゾール誘導体
JPS61229868A (ja) イミダゾ−ル誘導体及びこれを発色成分として用いる測定法
JPH07119368B2 (ja) ナフトール誘導体およびその製造方法
JPS63255659A (ja) 呈色試薬及びそれを含む多層分析要素
JPH0324060A (ja) 新規被酸化性呈色試薬
JPH0324061A (ja) 新規な被酸化性呈色試薬
JPH066577B2 (ja) 新規なトリアリールイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic