JP7181242B2 - レドックス指示薬 - Google Patents
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Description
従って、本発明の目的は、先行技術の欠点の少なくとも一部を回避して、前述の必要性に適合する化合物、手段及び方法を提供することである。
この課題は、本明細書に開示されるような構造体を含む化合物又はその塩又は溶媒和物により、前記化合物又はその塩又は溶媒和物を含む化学マトリクスにより、前記化合物又はその塩又は溶媒和物を含む試験エレメントにより、及び本明細書に開示されるような分析物の量を決定するための方法により、解決される。単離された態様で、又は任意の組み合わせで実現され得る、さらなる実施形態が、従属請求項に列挙され、そして本明細書に記載されている。
Xは-CH-又は-N-であり,
R1、R2、R3、R4は独立して、水素;アルキル、一実施形態において低級アルキル;置換又は無置換のアリール、一実施形態においてArR9又はフェニル;ハライド;ニトロ;スルホネート;-CN;-COOH;-OR9;-SR9;-SSR9;-C(O)OR9;-C(O)NHR9;NHC(O)R9;-C(O)NH2から選択され、
ここでR9は;アルキル、一実施形態において低級アルキル;又は置換又は無置換のアリール、一実施形態においてフェニルから選択され;
及び/又は
Ra及びRa+1(ここで、a=1、2、又は3である)は、一緒になってブリッジを形成して、5~6員のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環、一実施形態において、‐CH=CH-CH=CH-ブリッジを形成し;一実施形態によれば、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環又はO、N又はSから選択された、少なくとも1つのヘテロ原子を含み;さらなる実施形態においては、前記ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環はO、N又はSから選択された、わずか1つのヘテロ原子を含み;
R5及びR6は独立して、有機側鎖から選択され、一実施形態においてメチルであり、更なる実施形態においてエチルであり、更なる実施形態においてフェニルであり、
nは0~5の整数であり、一実施形態において0、1、又は2であり、
mは0及び1から選択される整数であり、
R7はH又は有機側鎖であり、
R8は有機側鎖であり、
又はR8及びR7は一緒になってブリッジを形成し、任意に置換された、5~6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成する]
の一般構造を有する。
(i)下記式(II):
(ii)下記式(III ):
(iii)下記式(IV):
(iv)下記式(v):
ここで式(II)~(V)のそれぞれにおいて、R10はアルキル又はシクロアルキル、一実施形態によれば、メチルである。
Hetは、式VII~XV:
R11は有機側鎖であり、一実施形態においてメチルであり、更なる実施形態においてエチルであり、更なる実施形態においてフェニルである)
から選択される構造を含む]
の一般構造を有し、
ここで、前記-(ビニレン)lAcc基は、C*で示される炭素原子の一つに連結され、
lは、0~5の整数であり、一実施形態において0、1、又は2であり、
Accは、-(C=O)アリール、-(C=C(CN)2)、及び、一般式(XVI):
R12は有機側鎖であり、一実施形態においてメチルであり、更なる実施形態においてエチルであり、更なる実施形態においてフェニルであり,
kは0及び1から選択される整数であり、
R13はH又は有機側鎖であり,
R14は有機側鎖であり,
又はR13及びR14は一緒になってブリッジを形成し、5~6員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成する]
のアクセプター基から選択される。
a)前記試験試料を、本発明の三環式化学化合物、又は本明細書において構造的に定義された化学化合物、又は本発明の化学マトリクス、又は本発明の試験エレメントと接触させ、
b)前記三環式化学化合物によって、前記化学マトリクス中に含まれる化合物によって、又は前記試験エレメントに含まれる化合物によって、前記試験試料の存在下で遊離された、又は消費されたレドックス等価物の量を推定し、
c)それにより、前記試験試料中の分析物の量を測定することを含む。
a)前記試験試料を、本発明の三環式化学化合物、又は本明細書において構造的に定義された化学化合物、又は本発明の化学マトリクス、又は本発明の試験エレメントと接触させ、
b)前記三環式化学化合物によって、前記化学マトリクス中に含まれる化合物によって、又は前記試験エレメントに含まれる化合物によって、前記試験試料の存在下で遊離された、又は消費されたレドックス等価物の量を推定し、そして
c)工程b)における評価の結果に基づいて、対象における血糖値を決定することを含んで成る。
a)本発明の試験エレメントと、
b)遊離された、又は消費されたレドックス等価物の量を測定するためのセンサーを含む装置とを含む。
1.1合成
1.1.1.合成、工程1:(E)-1-フェニル-3-キノリン-6-イル-プロペノン(XIV)の合成
1.2.1 MOPPQ(XXII)、NADH及びアスコルビン酸塩との反応速度の近似評価
1.00 mlの水中、レドックス指示薬1-メチル-6-((E)-3-カキソ-3-フェニル-プロペニル)-キノリウムメトスルフェート(5.00 mg、0.013 mmol)の2つの溶液を、それぞれ、過剰のNADH(二ナトリウム塩)又はアスコルビン酸ナトリウムにより処理した。HADHにより処理された溶液は、ほぼ無色からオレンジ色に、急速に変化した。数分後、多量のオレンジ色の沈殿物、たぶん不溶性のジヒドロキノリンを得た。対照的に、アスコルビン酸塩により処理された溶液は、単に淡いオレンジ色を示した。16時間後でさえ、沈殿物は見出されなかった。従って、NADHを用いたMOPPQのターンオーバー速度は、アスコルビン酸塩を用いた場合よりもはるかに高い。
13C NMR (CHLOROFORM-d, 101MHz): δppm] = 154.4, 144.2, 143.7, 141.1, 139.1, 135.1, 131.0, 130.6, 128.8, 127.7, 120.9, 107.6, 64.8, 64.6, 14.7
LC-MS m/z 255.2 ([M+H]+)
13C NMR (CHLOROFORM-d, 101MHz): δ[ppm] = 191.3, 154.7, 144.4, 142.6, 141.1, 137.1, 135.7, 132.1, 131.6, 130.2, 130.0, 121.2, 108.4, 65.1, 14.7
LC-MS m/z 253.1 ([M+H]+)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz):δ[ppm] = 182.0, 154.1, 147.3, 144.0, 143.7, 142.6, 141.9, 139.5, 135.5, 134.0, 132.5 (2C), 132.4, 131.1, 129.8, 129.2, 123.1, 120.4, 116.1, 115.6, 109.0, 64.5, 52.4, 34.9, 25.9 (2C), 14.8
LC-MS m/z 408.0 (M+)
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz):δ[ppm] = 181.03, 152.74, 147.89, 144.80, 144.54, 141.34, 139.27, 132.27, 130.51, 129.79, 129.47, 129.22, 128.33, 128.12, 127.99, 127.29, 123.39, 115.58, 53.16, 46.16, 26.15 (2 C), 24.18, 19.73
LC-MS m/z 339.1 (M+)
インドリウム塩の合成
表1に列挙されるインドリウム塩は、実施例3-4と同様にして得られる。
13C NMR (DMSO-d6, 101MHz):δ[ppm] = 181.3, 150.9, 146.4, 144.8, 144.1, 141.9, 138.5, 137.2, 131.4, 131.1, 130.4, 129.3, 128.7, 128.3, 123.1, 122.3 (TfO-), 119.7, 119.1 (TfO-), 117.4, 116.0, 52.7, 46.1, 35.3, 24.7 (2C)
LC-MS m/z 327.2 ([M - H]+), 345.1 ([M + HO-]+)
UV-Vis (50 mM のリン酸緩衝液 pH=7): λmax 512 (弱い), 384, 311 nm; NADHを用いた還元後: 535, 528sh nm;
水溶性: > 10 mM
ジ四級塩の合成
表2に列挙されるジ四級塩を、実施例6に類似して、種々のトリフレートアルキル化剤とインドリウム塩(実施例3-5からの)との反応により得た。反応の温度及び時間は通常、広い範囲にわたって変化されることができる。生成物を、適切な溶媒から結晶化し、そして必要なら、従来の方法、例えばイオン交換樹脂の使用により、アニオンを変化されることができる。
指示薬とNADHとの反応
次のものを、キュベットにおいて混合した:蒸留水中、指示薬1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネートの10 mM溶液50 μL、50 mMのリン酸緩衝液(pH7)950 μL、蒸留水中、10mMのNADH溶液2μL。UV/Visスペクトル(400~1000 nm)を、NADHの添加の後、1分間、7.5秒ごとに記録した(分解能2nm)(図1)。さらなる色の変化は、52.5秒後に測定され得なかった。本発明のさらなる指示薬UV/Visスペクトル特性が、表3に列挙される。
NADHの決定
次のものをキュベットにおいて混合した:蒸留水中、指示薬1-メチル-6-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)ビニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネートの10 mM溶液100 μL、50 mMのリン酸緩衝液(pH7)1000 μL、蒸留水中、10 mMのNADH溶液20~80 μL。516 nmでの吸光度の変化を、10分後に記録した(図2)。
1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネート、NADHとアスコルビン酸塩との反応速度の評価
50 nMのリン酸緩衝液(pH7)1.00 ml中、レドックス指示薬1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネート(0.005 mmol)の2つの溶液をそれぞれ、蒸留水中、10 mMのNADH(二ナトリウム塩)又はアスコルビン酸ナトリウム溶液2μLにより処理した。535 nmでの吸光度を、時間に対して測定した(図3)。NADHにより処理された溶液は、ほぼ無色からピンク色に急速に変化した。対照的に、アスコルビン酸塩により処理された溶液は、色が変化しなかった。従ってNADHによる1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネートのターンオーバー速度は、アスコルビン酸塩によるよりもはるかに高い。
GlucDH2/指示薬によるグルコースの決定
11.1 測定1:グルコース及びGlucDH2/NADとの反応に基づく吸光度の変化
次のものをキュベット中で混合した:100 mMのリン酸緩衝液(pH7)中、指示薬(1-メチル-6-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)ビニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネート)の1.0 mMの溶液500 μL、491 U/mlの濃度でのグルコースデヒドロゲナーゼ2(GlucDH2)溶液(4.0 mMのNAD+を含む、100 mMのリン酸緩衝液pH7)500 μL、蒸留水中、グルコースの10 mMの溶液40 μL。UV/Visスペクトル(300~1000 nm)を、グルコースの添加の後、10分間、1分ごとに記録した(分解を1nm)(図4)。
反応混合物は、測定1と同じであるが、但し蒸留水中、グルコースの10 mMの溶液の試料10~40 μLを使用した。517 nmでの吸光度を、グルコ-スの添加後20分間、10秒ごとに記録した(図5,6)。
条件は、測定2におけるのと同じであるが、NADをcarbaNADにより置換した。517 nmでの吸光度を、グルコースの添加後、20分間、10秒ごとに記録した(図7、8)。
1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネート、擬一次反応条件下での消衰係数(ε)の評価
レドックス指示薬のサイクリックボルタンメトリー(Cyclic voltammetry)(CV)試験
実施例6-7において合成された化合物のCVを、リン酸緩衝液(pH7)において、Ag/AgCl対照電極に対して記録した(表4)。
NADHの蛍光定量
13.1 測定1:NADHとの反応に基づく蛍光強度の変化
次のものをキュベットにおいて混合した:蒸留水中、指示薬1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネートの10 mM溶液2μL、10mMのリン酸緩衝液(pH7)1000μL、蒸留水中、1mMのNADH溶液0.5~4μL。混合物を室温で30分間インキュベートした。蛍光(550~800 nm)を、535 nmでの励起を用いて記録した(図10、11)。
1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネート、細胞生存性試験についての適用の評価
生存HEK-293細胞及び4%パラホルムアルデヒドにより殺害されたHEK-293細胞を、37℃で10 mMのPBS(pH7)中、1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネート(20 μM)と共にインキュベートした。共焦点蛍光顕微鏡画像を、561 nmでの励起を用いて、611 nmで記録した。生存HEK-293細胞の画像は、1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネートの細胞取得を示し;同時に、蛍光強度が増強され、これは、NADHが細胞代謝により生成された事実と一致する。得られる細胞は、少なくとも24時間、生存性を保持した。対照的に、パラホルムアルデヒドにより処理されたHEK-293細胞は、蛍光強度の増強を示さなかった。従って、1-メチル-3-[(E)-2-(1,3,3-トリメチル-3H-インドリウム‐2-イル)エテニル]キノリニウムヨージドトリフルオロメタンスルホネートによるHEK-293細胞の処理に基づく蛍光強度は、死亡細胞においてよりも生存細胞において、いっそう高い。
Claims (7)
- 前記化学化合物は、構造(XXV)で示される、請求項1に記載の使用。
- 前記化学化合物は、還元時に深色シフトを起こす化合物である、請求項1又は2に記載の使用。
- 前記化学化合物において、π-アクセプター基は還元された補酵素であるNADH、FADH、又はPQQHによって還元されない、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項5又は6に記載の化学化合物又はその塩又はその溶媒和物の、細胞の生存性及び/又は微生物汚染の診断用組成物の製造のための使用。
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