JPH0559087B2 - - Google Patents

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JPH0559087B2
JPH0559087B2 JP58168824A JP16882483A JPH0559087B2 JP H0559087 B2 JPH0559087 B2 JP H0559087B2 JP 58168824 A JP58168824 A JP 58168824A JP 16882483 A JP16882483 A JP 16882483A JP H0559087 B2 JPH0559087 B2 JP H0559087B2
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Japan
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drug
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dispersion medium
lipid
lipophilic surfactant
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Jiro Fujisaki
Seiji Sawai
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は医薬品の新規な剤形である薬物含有
脂質小胞体製剤に関するものである。
医薬品製剤の生物・物理学的性質を改善する目
的で開発された製剤としてリポソームやＷ／Ｏ／
Ｗ型複合エマルジヨン等が知られている。
リポソームは薬物の徐放化、組織局在化等の効
果を有する反面、リポソーム内に含有できる薬物
量に限界があるという点に欠陥がある。
他方、複合エマルジヨンは薬物含量を高めら
れ、しかもリンパ系へ移行しやすいという特性を
有する反面、製剤の安定性に劣るという欠点があ
る。
この発明の発明者らは、リポソームと複合エマ
ルジヨンの特性を兼え備えた製剤を開発すべく鋭
意研究の結果、この発明を完成するに至つた。
この発明の薬物含有脂質小胞体製剤は新規な薬
物運搬体の一種であり、少なくとも一方に薬物が
含有されている水溶液もしくは水性懸濁液と有機
溶媒に溶解していない親油性界面活性剤含有燐脂
質とを同時に混合撹拌し、得られる脂質小胞体を
分散媒に分散してなるか、あるいは分散媒が液状
である場合に得られる分散液を凍結乾燥もしくは
噴霧乾燥してなるものである。
この発明の製剤の製造に際しては、先ず水溶液
もしくは水性懸濁液と有機溶媒に溶解していない
親油性界面活性剤含有燐脂質とを同時に混合撹拌
する。なおこの場合、水溶液もしくは水性懸濁液
の側と親油性界面活性剤含有燐脂質の側のいずれ
か一方または双方に薬物が含有されている。水溶
液もしくは水性懸濁液の側に薬物が含有される場
合、該薬物としては水溶性のものが好ましいが、
薬物の水溶性が低い場合には適宜可溶化剤を用い
て水溶液としてもよく、あるいは懸濁化剤を適宜
用いて水性懸濁液としてもよい。水溶液もしくは
水性懸濁液、すなわち内相液中の薬物の濃度は特
に限定されず、後述の分散媒との浸透圧の差によ
る溶出時間の変動を考慮して適宜設定しうる。な
お、この内相液にはその浸透圧を調節する目的で
塩化ナトリウム、グルコース等の浸透圧調節剤を
適宜加えてもよい。
このようにしてなる水溶液もしくは水性懸濁液
と混合すべき親油性界面活性剤含有燐脂質におけ
る、親油性界面活性剤としては、ソルビタンセス
キオレエート、ソルビタントリステアレート等の
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
(6)ソルビツトヘキサステアレート等のポリオキシ
エチレンソルビツト脂肪酸エステル、グリセリル
モノステアレート等のグリセリン脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール・モノステアレート等
のプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレン(2)モノステアレート等のポリエチレ
ングリコール脂肪酸エステル等が例示される。
また、燐脂質としては、大豆レシチン、卵黄レ
シチン、スフインゴミエリン、ホスフアチジルセ
リン、ホスフアチジルグリセロール、ホスフアチ
ジルイノシトール、ジホスフアチジルグリセロー
ル、ホスフアチジルエタノールアミン等の天然燐
脂質、ホスフアチジルコリン、ジステアロイルホ
スフアチジルコリン、ジパルミトイルホスフアチ
ジルコリン、ジパルミトイルホスフアチジルエタ
ノールアミン等の合成燐脂質などが挙げられる
が、特に好ましいのはホスフアチジルコリン類と
ホスフアチジルエタノールアミンとホスフアチジ
ルイノシトールとからなる略等量混合物である。
これらの燐脂質中に含有される親油性界面活性
剤の含量は特に限定されないが、通常燐脂質１重
量部に対して親油性界面活性剤が0.1〜１重量部
である場合に好ましい結果が得られる。
このようにしてなる親油性界面活性剤含有燐脂
質は脂質小胞体のいわゆる膜部分を構成するもの
であり、この膜構成体にはその流動性や安定性あ
るいは内相液中の薬物の膜透過性を調節する目的
で、コレステロール類、ジセチルホスフエート、
ホスフアチジン酸、ステアリルアミン等の荷電脂
質類、α−トコフエロールなどの添加剤を適宜加
えてもよい。この膜構成体には、さらにゴマ油、
落花生油等の植物油、牛脂、肝油等の動物油、モ
ノグリセライド、トリグリセライド等の合成油、
ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ等の油性ビ
タミンなの油状物質を燐脂質１重量部に対して
0.05〜0.5重量部程度添加してもよい。
このようにしてなる膜構成体、すなわち親油性
界面活性剤含有燐脂質中に薬物を含有させる場合
には、該薬物は親油性であるのが好ましく、膜構
成体に上記のような油状物質が添加されている
と、膜構成体に含まれる薬物の含量を高めること
ができる。
膜部分を構成する親油性界面活性剤含有燐脂質
と、内相液部分を構成する前述の水溶液もしくは
水性懸濁液との混合割合は特に限定されないが通
常、前者と後者の重量比が１：５〜９程度である
のが好ましい。これら両者の混合は、エマルジヨ
ンを形成させるに充分な条件下に行われる。
このようにして得られる脂質小胞体を次いで分
散媒中に分散させる。
分散媒としては、親水性界面活性剤水溶液、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、
カルボキシメチルセルロース等の水性軟膏基剤、
ワセリン、流動パラフイン、白ロウ等の油性軟膏
基剤、キシレン、酢酸エチル、シクロヘキサン等
の有機溶媒などが挙げられる。
分散媒が親水性界面活性剤水溶液である場合の
親水性界面活性剤としては、 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、
ポリオキシエチレンモノラウレート等のポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンステアレート等のポリエチレングリコ
ール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンセチル
エーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテ
ル、ポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油等の
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体等の非イ
オン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の
アルキル硫酸エステル塩等のアニオン性界面活性
剤、塩化ベンザルコニウ等のカチオン性界面活性
剤、両性界面活性剤、高分子界面活性剤のほか、
親水性界面活性剤的挙動を示す蛋白質などが挙げ
られる。これらの親水性界面活性剤の水溶液中の
濃度は特に限定されないが、通常、0.05〜1W／
Ｖ％程度であるのが好ましい。この水溶液にはマ
ンノースのような糖類、マンニトールのような糖
アルコール類、多糖類などを適宜添加してもよ
い。これらの添加剤は、浸透圧調節剤、分散剤と
して作用するほか、得られる分散液を後述の凍結
乾燥や噴霧乾燥に付す場合には、脂質小胞体の保
持体としても作用する。
脂質小胞体と分散媒との混合割合は、分散媒の
種類にもよるが、通常、前者１重量部に対して後
者５〜100重量部であるのが好ましい。これら両
者の混合は、分散媒の種類に応じ、それぞれに適
した常用の手段で行われる。
このようにして得られる薬物含有脂質小胞体製
剤は、通常、経口、注射により人または動物に投
与される。
なお、上記のようにして得られる薬物含有脂質
小胞体製剤が液状である場合には、これを常法に
より凍結乾燥もしくは噴霧乾燥して新たな固形製
剤とすることもできる。
液状の薬物含有脂質小胞体製剤を凍結乾燥ある
いは噴霧乾燥する際には、常用の凍結乾燥補助剤
あるいは噴霧乾燥補助剤を予め添加しておけば、
操作が簡便となるほか、得られる固形製剤の安定
性が向上し、しかも使用時の再分散性が良好とな
る。
このようにして得られる固形製剤は、用時、蒸
留水等に再分散させて、経口または注射等によ
り、人または動物に投与される。
この発明の薬物含有脂質小胞体製剤は、水溶液
もしくは水性懸濁液からなる内水相が親油性界面
活性剤含有燐脂質からなる皮膜に被包された脂質
小胞体を構成要素とし、その内水相もしくは皮膜
またはそれらの両方に薬物が含有され、該小胞体
が分散媒中に分散した形態からなる。したがつ
て、薬物が内相液中に含有され、分散媒が液体の
場合には、内相液と外相液との浸透圧の差を調節
することにより、薬物の溶出速度を調節すること
ができる。また、分散媒の種類、脂質小胞体形成
時あるいは分散時の撹拌条件、さらには分散濃度
等の条件により、小胞体あるいはそれらの凝集体
の粒径を調節し、それによつて薬物の組織移行性
や溶出速度を任意に選択することができる等のす
ぐれた効果を奏する。その上、製剤中の薬物含量
を従来のリポソーム製剤より高めることができ、
しかも従来のＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルジヨンより
も安定性にすぐれており、極めて有用である。
以下、この発明の薬物含有脂質小胞体製剤およ
びその製造法を実施例により説明する。
実施例 １ FK−565物質1)350mgを、塩化ナトリウム0.45％
およびグルコース５％含有水溶液に溶解する
〔W1〕。これを、大豆レシチン18ｇ、ソルビタン
セスキオレエート（SO−15）９ｇおよびパナセ
ート−8102)３ｇからなる混合物〔Ｌ〕中へ撹拌
下に滴下すると、W1がＬの膜で被包されたW1／
Ｌが得られる。W1／L2.85ｇを秤取し、これにポ
リソルベート−803)0.1％およびマンニトール５％
含有水溶液〔W2）を加えて100ｇとし、ホモミキ
サーを用いて撹拌分散すると、FK−565物質含有
脂質小胞体製剤〔W1／Ｌ／W2〕が得られる。系
全体としてのFK−565物質の含量は0.1mg／mlと
なり、小胞体からなる凝集体の平均粒径は約
100μｍであつた。また、W1中のFK−565物質が
W2中へ放出される時間的推移を拡散セルを用い
た放出実験により測定した結果、100時間放出が
持続した。
１） FK−565物質： ２） パナセート−810：商標、日本油脂株式会
社製 ３） ポリソルベート−80：商標、日光ケミカル
ズ株式会社製 実施例 ２ セフチゾキシムのナトリウム塩13.8ｇを注射用
蒸留水46.2ｇに溶解する〔W1〕。これを、大豆レ
シチン18ｇ、ソルビタンセスキオレエート（SO
−15）18ｇおよびパナセート−810 ４ｇからなる
混合物〔Ｌ〕中へ撹拌下に滴下し、乳化する。
W1／L3.3ｇを秤取し、これに同量のキシレンを
加えて撹拌懸濁する。これに、ポリソルベート−
80 0.1％およびマンニトール５％含有水溶液
〔W2〕196.7ｇを加え、ホモミキサーを用いて撹
拌分散（5000rpm、５分）させると、セフチゾキ
シムのナトリウム塩含有脂質小胞体製剤（W1／
Ｌ／W2〕が得られる。小胞体からなる凝集体の
平均粒径は１〜10μｍであつた。
この分散媒を液体窒素で予め冷却したバイアル
中に１ｇずつ分注すると、瞬時に凍結固化し、マ
ンニトール・ケーキ中に脂質小胞体が包含され
る。このバイアルを−25℃以下で12時間真空乾燥
し、20℃でさらに２時間乾燥すると、セフチゾキ
シムのナトリウム塩２mg力価を含む脂質小胞体の
凍結乾燥製剤が得られる。本品を水中に再分散し
たときの小胞体からなる凝集体の平均粒径は2.1
〜5.6μｍであつた。
上記で得られた凍結乾燥製剤を注射用蒸留水
941mgに再分散し、セフチゾキシム・ナトリウム
として400μｇ相当量を雄性マウス（７週令、体
重25〜30ｇ）に尾静脈投与し、薬物の血中濃度を
経時的に測定した結果、24時間後でも2μｇ／ml
濃度で持続した。
また、上記と同様にして得られた再分散液のう
ち、平均粒径が5.6μｍのものを雄性マウス（７週
令、体重25〜30ｇ）に尾静脈投与して、薬物の臓
器内分布を経時的に測定した結果、30分〜２時間
で、主として肺に分布し、肝臓、脾臓にも分布が
認められた。
他方、平均粒径が2.1μｍのものを同様に投与し
た場合には、肺への分布が減少し、主として肝臓
および脾臓に分布した。
実施例 ３ 牛膵臓インシユリン8000単位を0.1N塩酸2087.5
mgに溶解する〔W1〕。これを、大豆レシチン720
mg、ソルビタンセスキオレエート720mgおよびパ
ナセート−810 160mgからなる混合物〔Ｌ〕中へ
撹拌下に滴下し、乳化練合してW1／Ｌを得る。
これを、ツイーン−80 0.3％およびソルビトール
８％含有水溶液36ｇに加え、撹拌（10000rpm、
２分）すると、インシユリン含有脂質小胞体製剤
を得る。平均粒径70μｍ。
本品（インシユリンとして100単位相当量）を
雄性ラツト（６週令、体重180〜200ｇ）に経口投
与し、鎖骨下静脈より採血して血糖値を経時的に
測定した結果、投与後４時間に亘つて約40％の血
糖値低下効果が持続した。
実施例 ４ 大豆レシチン720mg、ソルビタンセスキオレー
ト180mg、パナセート810 100mgからなる混合物
〔Ｌ〕中にユビデカレノン10mgを溶解する。これ
に生理食塩水〔W1〕を撹拌下に滴下し乳化練合
してW1／Ｌを得る。W1／Ｌに100倍量のキシレ
ンを添加するとW1／Ｌの凝集体が解離し分散液
の平均粒径を測定すると0.45μｍであつた。これ
をポリオキシエチレン（60）硬化ヒマシ油0.2％
およびマンニトール５％含有水溶液〔W2〕に添
加し、撹拌分散して脂質小胞体製剤を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも一方に薬物が含有されている水溶
    液もしくは水性懸濁液と、有機溶媒に溶解してい
    ない親油性界面活性剤含有燐脂質とを同時に混合
    撹拌し、得られる脂質小胞体を分散媒に分散して
    なる薬物含有脂質小胞体製剤。 ２ 少なくとも一方に薬物が含有されている水溶
    液もしくは水性懸濁液と有機溶媒に溶解していな
    い親油性界面活性剤含有燐脂質とを同時に混合撹
    拌し、得られる脂質小胞体を液状分散媒中に分散
    し、該分散液を凍結乾燥もしくは噴霧乾燥してな
    る薬物含有脂質小胞体製剤。
JP58168824A 1983-09-12 1983-09-12 薬物含有脂質小胞体製剤 Granted JPS6058915A (ja)

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