DK165219B - Medikamentholdigt lipidvesikelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Medikamentholdigt lipidvesikelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK165219B DK165219B DK433484A DK433484A DK165219B DK 165219 B DK165219 B DK 165219B DK 433484 A DK433484 A DK 433484A DK 433484 A DK433484 A DK 433484A DK 165219 B DK165219 B DK 165219B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- drug
- aqueous solution
- vesicles
- emulsion
- aqueous phase
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
Description
i
DK 165219B
Den foreliggende opfindelse angår et medikamentholdigt lipidvesikel-præparat, som er en hidtil ukendt form for farmaceutisk præparat, samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf.
Liposomer, sammensatte emulsioner af W/O/W-typen, etc. er kendt som 5 præparater, der er udviklet for at forbedre farmaceutiske midlers biologiske eller fysiske egenskaber.
Selv om liposomer er effektive til forlænget afgivelse og vævslokalisering af lægemidler, har de den ulempe, at den mængde lægemiddel, der kan indeholdes deri, er begrænset.
10 På den anden side er sammensatte emulsioner karakteristiske ved, at de indeholder en forøget mængde lægemiddel og kan vandre til lymfekarsystemet, hvorimod de har den ulempe, at de har lav stabilitet.
EP-A 0 102 324 beskriver en metode til fremstilling af enkeltlagede liposomer i vandig fase ved at dispergere et ionisk tensid og et 15 lipid i vandig fase til opnåelse af en homogen blanding i en koncentration, der er lavere end den CMC-kritiske micellekoncentration af den overfladeaktive forbindelse i den relevante fase og om nødvendigt neutralisere den resulterende vandige fase og om ønsket opkoncentrere og/eller separere de resulterende enkeltlagede liposo-20 mer.
< EP-B 0 0130 577 beskriver en metode til fremstilling af liposomer, ved hvilken liposommembrankomponenter blandes med en vandopløselig, ikke-flygtig solvent, og blandingen derefter dispergeres i et vandigt medium. Det farmaceutisk acceptable liposompræparat som et lægemid-25 delafgivelsessystem kan således fremstilles effektivt i industriel målestok.
Disse liposompræparater har den ulempe, at de kun er i stand til at opfange nogle få vægtprocent lægemiddel i sig, idet kun det lægemiddel, der befinder sig tæt ved phospholipidfilmen, kan opfanges, 30 idet lægemidlet er omsluttet af phospholipidfilmen. Ydermere kan liposomsuspensionen ikke omdannes til et fast produkt ved frysetørring eller spraytørring, idet liposommembranen bliver ødelagt.
DK 165219B
2 EP-A O 129 435 beskriver en farmaceutisk emulsion, der omfatter en fysiologisk acceptabel emulgator og partikler af en vegetabilsk olie indeholdende en flurbiprofenester som lægemiddel. Phospholipid-anvendes som emulgator, og fedtsyre indeholdende 6-22 kulstof atomer 5 eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf anvendes som emulgerings-adjuvens. Denne farmaceutiske emulsion er en normal fedtemulsion, der ikke har struktur som et lipidvisikelpræparat med en indre flydende fase. Derfor kan fedtemulsionen kun anvendes til lipofile lægemidler og kan ikke anvendes til vandopløselige lægemidler.
10 Dette problem er løst i den foreliggende opfindelse ved hjælp af et medikamentholdigt lipidvesikelemulsionspræparat omfattende aggregater af lipidvesikler kendetegnet ved, at det omfatter a) en indre vandig fase i form af en vandig opløsning eller suspension indeholdende et lægemiddel, og 15 b) en phospholipidmembran, som indeholder et lipofilt overfladeaktivt middel, og som omslutter den vandige fase, hvilke vesikler er dispergeret i en vandig opløsning af mindst ét hydrofilt overfladeaktivt middel eller i en olieagtig salvebase og danner en emulsion.
20 Yderligere omfatter den foreliggende opfindelse et fast medikament holdigt lipidvesikelpræparat opnået ved frysetørring eller spraytørring af emulsionen omfattende aggregater af lipidvesikler kendetegnet ved, at det omfatter a) en indre vandig fase i form af en vandig opløsning eller suspen-25 sion indeholdende et lægemiddel, og b) en phospholipidmembran indeholdende et lipofilt overfladeaktivt middel omsluttende ovennævnte vandige fase, hvilke vesikler dispergeres i en vandig opløsning omfattende mindst ét hydrofilt overfladeaktivt middel samt
DK 165219 B
3 medikamentholdigt lipidvesikelpræparat omfattende aggregater af lipidvesikler, kendetegnet ved, at det omfatter a) en indre vandig fase i form af en vandig opløsning eller 'suspension og 5 b) en phospholipidmembran, som indeholder et medikament og et lipo-filt overfladeaktivt middel, og som omslutter den vandige fase, hvilke vesikler er dispergeret i en vandig opløsning af mindst ét hydrofilt overfladeaktivt middel eller i en olieagtig salvebase og danner en emulsion.
10 Et yderligere aspekt ved den foreliggende opfindelse omfatter en fremgangsmåde til fremstilling af et medikamentholdigt lipidvesikelpræparat, kendetegnet ved, at en vandig opløsning eller suspension indeholdende et lægemiddel sattes til et phospholipid indeholdende et lipofilt overfladeaktivt middel til dannelse af en blan-15 ding, at blandingen omrøres, hvorved der dannes lipidvesikler, og vesiklerne derefter dispergeres i et disperisonsmedium til dannelse af en emulsion.
Hvis ovennævnte medium er en vandig opløsning indeholdende mindst et hydrofilt overfladeaktivt middel, og emulsionen er en vaskeomfatter 20 metoden yderligere frysetørring og spraytørring af emulsionen til dannelse af et fast praparat.
Nærværende opfindere har udført omfattende forskning for at udvikle et præparat med både liposomets og den sammensatte emulsions egenskaber, hvilket har ført til den foreliggende opfindelse.
25 Det medikamentholdige lipidvesikelpræparat ifølge den foreliggende opfindelse er en slags hidtil ukendt medikamentbærer og fås ved at omrøre og blande en vandig opløsning eller en vandig suspension sammen med et phospholipid indeholdende et lipofilt overfladeaktivt middel, hvoraf mindst ét indeholder et lægemiddel, og de resulterende 30 lipidvesikler dispergeres i et dispersionsmedium. Når dispersionsme-
DK 165219 B
4 diet er flydende, kan den ovenfor vundne dispersion endvidere fryse-tørres eller spraytørres.
Til fremstillingen af præparatet ifølge opfindelsen blandes en-vandig opløsning eller en vandig suspension og et phospholipid indeholdende 5 et lipofilt overfladeaktivt middel først sammen ved omrøring. I dette tilfælde er et lægemiddel indeholdt i den vandige opløsning eller den vandige suspension og/eller phospholipidet indeholdende et lipofilt overfladeaktivt middel. Lægemidlet er fortrinsvis vandopløseligt, når det skal inkorporeres i den vandige opløsning eller vandige suspensi-10 on. Hvis lægemidlet har lav opløselighed i vand, kan der anvendes et hensigtsmæssigt solubiliseringsmiddel for at fremstille en vandig opløsning, eller der kan anvendes et hensigtsmæssigt suspensionsmiddel for at fremstille en vandig suspension. Lægemiddelkoncentrationen i den vandige opløsning eller suspension, dvs. af den indre 15 flydende fase, er ikke begrænset på særlig måde, men kan fastlægges på hensigtsmæssig måde under hensyntagen til variationen i opløsningstiden, der skyldes den osmotiske trykforskel i forhold til dis-pergeringsmediet, som anføres nedenfor. Et middel til at justere det osmotiske tryk såsom natriumchlorid eller glucose kan hensigtsmæssigt 20 sættes til den indre flydende fase for at justere den flydende fases osmotiske tryk.
Eksempler på de lipofile overfladeaktive midler er sorbitan-fedtsyre-estere såsom sorbitanssesquioleat og sorbitantristearat, polyoxyethy-lensorbitol-fedtsyreestere såsom polyoxyethylen- (6)-sorbitolhexastea-25 rat, glycerin-fedtsyreestere såsom glyceryl-monostearat, propylengly-col-fedtsyreestere såsom propylenglycol-monostearat, polyethylengly-col-fedtsyreestere såsom polyoxyethylen-(2)-monostearat, etc.
Eksempler på nyttige phospholipider er naturlige phospholipider såsom sojabønne-lecithin, æggeblomme-lecithin, sphingomyelin, phosphatidyl-30 serin, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, diphosphat idyl glycerol, phosphatidylethanolamin, etc., og syntetiske phospholipider såsom phosphatidylcholin, distearoylphosphatidylcholin, dipalmitoyl-phosphatidylcholin, dipalmitoylphosphatidylethanolamin, etc. Især foretrækkes en blanding af phosphatidylcholiner, phosphatidylethano-
DK 165219 B
5 lamin og phosphatidylinositol i omtrent lige store mængder såsom soj abønne-lecithin.
Selv om indholdet af det lipofile overfladeaktive middel i- phospholi-pidet ikke er begrænset på særlig måde, fås foretrukne resultater 5 sædvanligvis, når mængden af det lipofile overfladeaktive middel er 0,1-1 vægtdele pr. 1 vægtdel phospholipid.
Et sådant phospholipid indeholdende et lipofilt overfladeaktivt middel danner den såkaldte membrandel af lipidvesiklerne. For at justere fluiditeten og stabiliteten af det membrandannende materiale 10 eller lægemidlets permeabilitet i den indre flydende fase gennem membranen, kan der sættes cholesteroler, dicetylphosphat, phosphati-dinsyre, stearylamin eller a-tocopherol til det membrandannende materiale. I det membrandannende materiale kan der endvidere være inkorporeret en vegetabilsk olie såsom sesamolie, jordnøddeolie eller 15 lignende, en animalsk olie såsom oksetalg, leverolie eller lignende, en syntetisk olie såsom et monoglycerid, et triglycerid eller lignende eller et olieagtigt vitamin såsom vitamin A, vitamin D, vitamin E eller lignende i en mængde på ca. 0,05-0,5 vægtdele pr. 1 vægtdel phospholipid.
20 Når et lægemiddel skal indeholdes i det membrandannende materiale, dvs. phospholipidet indeholdende et lipofilt overfladeaktivt middel, er lægemidlet fortrinsvis lipofilt. Hvis der i det membrand^nnende materiale er inkorporeret det ovenfor nævnte olieagtige stof, kan der indeholdes en forøget mængde lægemiddel i det membrandannende materi-25 ale.
Selv om blandingsforholdet mellem phospholipidet indeholdende et lipofilt overfladeaktivt middel til dannelse af membrandelen og den ovenfor nævnte vandige opløsning eller suspension til dannelse af den indre flydende fase ikke er begrænset på særlig måde, er det sædvan-30 ligvis ønskeligt, at forholdet mellem de to bestanddele er ca. 1:5-9 efter vægt. De to bestanddele sammenblandes under betingelser, der er tilstrækkelige til dannelse af en emulsion.
DK 165219B
6
De således fremstillede lipidvesikler dispergeres derefter i et disper s ionsmedium.
Eksempler på dispersionsmedier er en vandig opløsning af hydrofile overfladeaktive midler, vandige salvebaser såsom polyethyleriglycol, 5 propylenglycol og carboxymethylcellulose, olieagtige salvebaser såsom vaseline, flydende paraffin og hvid japanvoks, organiske opløsningsmidler såsom xylen, ethylacetat og cyclohexan, etc.
Eksempler på hydrofile overfladeaktive midler til fremstilling af vandige opløsninger af sådanne overfladeaktive midler til anvendelse 10 som dispersionsmedier er ikke-ioniske overfladeaktive midler, herunder polyoxyethylen-sorbitan-fedtsyreestere såsom polyoxyethylen-sorbitanmonooleat og polyoxyethylen-monolaurat, polyoxyethylen-fedtsyreestere såsom polyoxyethylenstearat, polyoxyethylen-alkyle there såsom polyoxyethylen-cetylether, polyoxyethylen-hærdet ricinusolie-15 derivater såsom polyoxyethylen-(60)-hærdet ricinusolie, etc., anioni-ske overfladeaktive midler, herunder alkylsvovlsyreestersalte såsom natriumlaurylsulfat, katiohiske overfladeåktive midler, herunder benzalkoniumchlorid, amfotere overfladeaktive midler og overfladeaktive midler med høj molekylvægt. Nyttige er også proteiner, der 20 opfører sig som hydrofile overfladeaktive midler. Koncentrationen af et sådant hydrofilt overfladeaktivt middel i vandig opløsning er, selv om den ikke er'begrænset på særlig måde, fortrinsvis ca. 0,05-1% w/v. Der kan hensigtsmæssigt sættes sukkerarter såsom mannose, sukkeralkoholer såsom mannitol, polysaccharider, etc. til den vandige 25 opløsning. Sådanne additiver fungerer som midler til justering af det osmotiske tryk og dispersionsmidler og også til at bære lipidvesik-lerne, når den resulterende dispersion underkastes frysetørring eller spraytørring, hvilket beskrives nedenfor.
Blandingsforholdet mellem lipidvesikler og dispersionsmediet, som 30 afhænger af arten af dispersionsmediet, er fortrinsvis 5-100 vægtdele af sidstnævnte pr. 1 vægtdel af førstnævnte. De to bestanddele sammenblandes ved en sædvanlig fremgangsmåde, som er egnet til arten af dispersionsmedium.
DK 165219 B
7
Det således vundne medikamentholdige lipidvesikelpræparat administreres sædvanligvis til mennesker eller dyr fx oralt, parenteralt eller eksternt.
Når det ovenfor vundne præparat er flydende, kan præparatet eventuelt 5 frysetørres eller spraytørres på sædvanlig måde til et nyt fast præparat.
Et hensigtsmæssigt frysetørrings- eller spray tørringshjælpemiddel kan sættes til det flydende præparat før frysetørring eller spraytørring.
Dette gør præparatet let at tørre, bibringer det resulterende faste 10 præparat forbedret stabilitet og gør præparatet let at dispergere igen til anvendelse.
Det på denne måde vundne faste præparat gendispergeres i destilleret vand eller lignende før anvendelse og administreres til mennesker eller dyr fx oralt eller parenteralt.
15 Det medikamentholdige lipidvesikelpræparat ifølge den foreliggende opfindelse omfatter lipidvesikler, som består af en indre vandig fase i form af en vandig opløsning eller suspension og en membran af phospholipid indeholdende et lipofilt overfladeaktivt middel, som inde-slutter den vandige fase deri, præparatet indeholder et lægemiddel i 20 den indre vandige fase og/eller membranen, og det foreligger i form af en dispersion af vesiklerne i et dispersionsmedium. Når lægemidlet er indeholdt i den indre flydende fase, og dispersionsmediet er flydende, kan hastigheden af lægemidlets opløsning således reguleres ved at justere forskellen i osmotisk tryk mellem den indre flydende 25 fase og den ydre flydende fase. Størrelsen af vesiklerne eller aggregaterne deraf kan endvidere justeres i overensstemmelse med arten af dispersionsmedium, omrøringsbetingelser til dannelse eller disper-gering af vesiklerne, dispersionskoncentrationen og andre betingelser, hvorved lægemidlets evne til at blive overført til væv eller 30 lægemidlets opløsningshastighed kan bestemmes efter ønske. Det foreliggende præparat har således store fordele. Endvidere kan præparatet have et højere lægemiddel indhold end sædvanlige liposompræparater og har en højere stabilitet end sædvanlige sammensatte emulsioner af W/O/W-typen, og det er således meget nyttigt.
DK 165219B
8
Medikamentholdige lipidvesikelpræparater ifølge opfindelsen og fremgangsmåden til fremstilling af sådanne præparater beskrives nærmere i nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1 5 En mængde på 350 mg FK-565 stof^ blev opløst i 50 g af en vandig opløsning indeholdende 0,45% natriumchlorid og 5% glucose. Under omrøring sattes den resulterende opløsning (W^) dråbevis til en blanding (L), der bestod af 18 g sojabønne-lecithin, 9 g sorbitan-sesquioleat (SO-15) og 3 g Panecete® 810 (fra Nippon Oils & Fats Co., 10 Ltd.), hvorved der vandtes Wj/L, hvori W-j_ var omsluttet af en membran af L. Der blev udvejet en 2,85 g stor portion af Wj/L, hvortil der blev sat en vandig opløsning (¾) indeholdende 0,1% Polysorbat® 80 (fra Nikko Chemicals Co., Ltd.) og 5% mannitol, hvilket gav 100 g af en blanding. Denne blanding blev omrørt under anvendelse af en homo-15 mikser for at fremkalde dispersion, hvilket gav et præparat af lipid-vesikler indeholdende FK-565 stof (Wj/L/t^)· Indholdet af FK-565 stof i det samlede system var 0,1 mg/ml, og vesikelaggregaterne var ca.
100 μτα i gennemsnitlig partikelstørrelse. Der blev udført et afgivelsesforsøg under anvendelse af en diffusionscelle for at bestemme 20 afgivelsen af FK-565 stoffet fra til som funktion af tiden. Der blev observeret forlænget afgivelse i 100 timer.
1) FK-565 stof: (D) CH-(CH~)-COHNCHCOOH CH- 3 5 I (L) I 3 (CH-)~COHNCHCOHNCHCOOH 22 I (D) KV 3 H-NCHCOOH ^ (D)
DK 165219B
9 EKSEMPEL 2
En mængde på 13,8 g natriumsalt af ceftizoxim blev opløst i 46,2 g destilleret vand til injektionsbrug. Under omrøring sattes oplæsningen (Wp dråbevis til en blanding (L) af 18 g sojabønne-lecithin, 5 18 g sorbitansesquioleat (SO-15) og 4 g Panacete® 810, hvilket gav en emulsion (W^/L). Til en udvejet portion på 3,3 g af emulsionen sattes dråbevis den samme mængde xylen, og blandingen blev omrørt til dannelse af en suspension. Til suspensionen sattes 196,7 g af en vandig opløsning (W2) indeholdende 0,1% Polysorbat® 80 og 5% mannitol.
10 Blandingen blev omrørt (5000 rpm, 5 minutter) under anvendelse af en homomikser for at fremkalde dispersion, hvilket gav et præparat af lipidvesikler indeholdende natriumsaltet af ceftizoxim (W^/L/T^)· Vesikelaggregaterne var 1-10 μχα i gennemsnitlig partikelstørrelse.
Portioner på 1 g af dispersionen blev enkeltvis anbragt i hætteglas 15 afkølet med flydende nitrogen, hvorefter dispersionen øjeblikkeligt frøs til et fast stof med lipidvesiklerne indesluttet i en mannitol-kage. Hvert hætteglas blev tørret i vakuum ved en temperatur på op til- 25°C i 12 timer og derefter tørret ved 20eC i 2 timer, hvilket gav et frysetørret præparat af lipidvesikler indeholdende 2 mg (styr-20 ke) af ceftizoxim-natriumsalt. Da produktet var gendispergeret i vand, havde vesikelaggregaterne en gennemsnitlig partikelstørrelse på 2,1-5,6 /tm.
Det ovenfor vundne frysetørrede præparat blev gendispergeret i 941 mg destilleret vand til injektion. Dispersionen blev administreret i 25 halevenen på hanmus (7 uger gamle, vægt 25-30 g) med en dosis på 400 /ig, beregnet som ceftizoxim-natrium, og koncentrationen af lægemidlet i blodet blev målt efter et tidsrum. Der blev således observeret en vedvarende koncentration på 2 μg/ml selv 24 timer efter administrationen.
30 Af det gendispergerede præparat, der var vundet på samme måde som beskrevet ovenfor, blev en fraktion på 5,6 μπι i gennemsnitlig partikelstørrelse indgivet i halevenen på en hanmus (7 uger gammel, vægt 25-30 g), som derefter blev undersøgt for fordelingen af lægemidlet gennem organerne. I løbet af 30 minutter til 2 timer viste lægemidlet
DK 165219B
10 sig at være blevet distribueret .hovedsagelig i lungen, idet der også blev observeret distribution i leveren og milten.
Da en anden fraktion med en gennemsnitlig partikelstørrelse på-2,1 μια blev indgivet på lignende måde, viste lægemidlet sig at være" blevet 5 distribueret hovedsagelig i leveren og milten med en formindsket distribuering i lungen.
EKSEMPEL 3
Insulin (8000 enheder) fra bovin pancreas blev opløst i 2087,5 mg 0,1N saltsyre. Under omrøring sattes opløsningen (Wj_) dråbevis til en 10 blanding (L) af 720 mg sojabønne-lecithin, 720 mg sorbitansesquioleat og 160 mg Panacete® 810, hvilket gav en ensartet emulsion (W^/L).
Emulsionen blev sat til 36 g af en vandig opløsning indeholdende 0,3%
Tween® 80 og 8% sorbitol, og blandingen blev omrørt (10.000 rpm, 2 minutter), hvilket gav et insulinholdigt lipidvesikelpræparat med en 15 gennemsnitlig partikelstørrelse på 70 μια.
Præparatet blev indgivet oralt (med en dosis svarende til 100 enheder insulin) til hanrotter (6 uger gamle, vægt 180-200 g), og blodet blev indsamlet fra nøglebensvenen og undersøgt for blodsufckemiveauet efter et tidsrum. Præparatet havde således en vedvarende virkning med 20 ca. 40%'s reduktion i blodsukker i løbet af et tidsrum på 4<timer efter administrationen.
EKSEMPEL 4
En mængde på 10 mg Ubiquinon® 10 blev opløst i en blanding (L) af 720 mg sojabønne-lecithin, 180 mg sorbitansesquioleat og 100 mg Panacete® 25 810. 9 g fysiologisk saltopløsning (W^) blev dråbevis sat til op løsningen under omrøring, hvilket gav en ensartet emulsion (W^/L).
Til Wj/L blev der sat xylen i en mængde på to gange mængden af emul* -sionen, hvorved aggregater af Wj/L blev frigivet, og disse havde en gennemsnitlig partikelstørrelse på 0,45 μτα. Dispersionen blev sat til 30 500 ml af en vandig opløsning (W2) indeholdende 0,2% polyoxyethylen-
Claims (5)
1. Medikamentholdigt lipidvesikelemulsionspræparat omfattende aggregater af lipidvesikler, 15 kendetegnet ved, at det omfatter a) en indre vandig fase i form af en vandig opløsning eller suspension indeholdende et lægemiddel, og b) en phospholipidmembran, som indeholder et lipofilt overfladeaktivt middel, og som omslutter den vandige fase, 20 hvilke vesikler er dispergeret i en vandig opløsning af mindst ét hydrofilt overfladeaktivt middel eller i en olieagtig salvebase og danner en emulsion.
2. Et fast medikamentholdigt lipidvesikelpræparat opnået ved frysetørring eller spraytørring af emulsionen omfattende aggregater af 25 lipidvesikler, kendetegnet ved, at det omfatter a) en indre vandig fase i form af en vandig opløsning eller suspension indeholdende et lægemiddel, og DK 165219 B b) en phospholipidmembran indeholdende et lipofilt o ve r f aldeaktivt middel omsluttende ovennævnte vandige fase, hvilke vesikler dispergeres i en vandig opløsning omfattende mindst ét hydrofilt overfladeaktivt middel.
3. Medikamentholdigt lipidvesikelpræparat omfattende aggregater af lipidvesikler, kendetegnet ved, at det omfatter a) en indre vandig fase i form af en vandig opløsning eller suspension og 10 b) en phospholipidmembran, som indeholder et medikament og et lipofilt overfladeaktivt middel, og som omslutter den vandige fase, hvilke vesikler er dispergeret i en vandig opløsning af mindst ét hydrofilt overfladeaktivt middel eller i en olieagtig salvebase og danner en emulsion.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et medikamentholdigt lipidvesi kelpræparat, kendetegnet ved, at en vandig opløsning eller suspension indeholdende et lægemiddel sættes til et phospholipid indeholdende et lipofilt overfladeaktivt middel til dannelse af en blanding, at 20 blandingen omrøres hvorved der dannes lipidvesikler, og vesikleme derefter dispergeres i et disperisonsmedium til dannelse af en emulsion.
5. Fremgangsmåden ifølge krav 4, kendetegnet ved, at dispergeringsmediet er en vandig 25 opløsning af mindst ét hydrofilt overfladeaktivt middel, samt at emulsionen frysetørres eller spraytørres til dannelse af et fast præparat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16882483 | 1983-09-12 | ||
| JP58168824A JPS6058915A (ja) | 1983-09-12 | 1983-09-12 | 薬物含有脂質小胞体製剤 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK433484D0 DK433484D0 (da) | 1984-09-11 |
| DK433484A DK433484A (da) | 1985-03-13 |
| DK165219B true DK165219B (da) | 1992-10-26 |
| DK165219C DK165219C (da) | 1993-03-22 |
Family
ID=15875191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK433484A DK165219C (da) | 1983-09-12 | 1984-09-11 | Medikamentholdigt lipidvesikelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4743449A (da) |
| EP (1) | EP0140085B1 (da) |
| JP (1) | JPS6058915A (da) |
| AT (1) | ATE52411T1 (da) |
| DE (1) | DE3482161D1 (da) |
| DK (1) | DK165219C (da) |
Families Citing this family (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4897308A (en) * | 1975-06-30 | 1990-01-30 | L'oreal | Compositions comprising aqueous dispersions of lipid spheres |
| GB8522963D0 (en) * | 1985-09-17 | 1985-10-23 | Biocompatibles Ltd | Microcapsules |
| JPS6295134A (ja) * | 1985-10-21 | 1987-05-01 | Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk | リポソ−ムの製造法 |
| ATE109659T1 (de) * | 1986-03-21 | 1994-08-15 | Eurasiam Lab | Arzneimittelzusammensetzungen. |
| US4849227A (en) * | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| AU598002B2 (en) * | 1986-07-15 | 1990-06-14 | Cilag Ltd. | Method of preparing single bilayered liposomes |
| ES2053549T3 (es) * | 1986-08-11 | 1994-08-01 | Innovata Biomed Ltd | Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion. |
| EP0358640B1 (en) * | 1987-02-23 | 1992-09-16 | Vestar, Inc. | Dehydrating vesicule preparations for long-term storage |
| US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
| DK86988A (da) * | 1987-02-25 | 1988-08-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Liposompraeparat og anvendelse deraf |
| US5219538A (en) * | 1987-03-13 | 1993-06-15 | Micro-Pak, Inc. | Gas and oxygen carrying lipid vesicles |
| JP2550352B2 (ja) * | 1987-06-26 | 1996-11-06 | 第一製薬株式会社 | リポソ−ム製剤 |
| MX9203804A (es) * | 1987-10-19 | 1992-07-01 | Liposome Co Inc | Sistemas farmaceuticos a base de tocoferol. |
| JP2643217B2 (ja) * | 1988-01-22 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 脂溶性物質水性液 |
| JPH0720857B2 (ja) * | 1988-08-11 | 1995-03-08 | テルモ株式会社 | リポソームおよびその製法 |
| GB8822857D0 (en) * | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US6132763A (en) * | 1988-10-20 | 2000-10-17 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Liposomes |
| GB9007052D0 (en) * | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Skua Investments Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5165994A (en) * | 1990-06-05 | 1992-11-24 | University Of Delaware | Spontaneous equilbrium surfactant vesicles |
| WO1992017179A1 (en) * | 1991-03-28 | 1992-10-15 | Micro Vesicular Systems, Inc. | Lipid vesicle containing water-in-oil emulsions |
| US5256422A (en) * | 1991-03-28 | 1993-10-26 | Micro Vesicular Systems, Inc. | Lipid vesicle containing water-in-oil emulsions |
| DE4121945C2 (de) * | 1991-07-03 | 1993-11-04 | Merz & Co Gmbh & Co | Verfahren zur herstellung von stabilen, hydrophilen oder ambiphilen creme-zubereitungen, enthaltend vesikulaere bestandteile, stabile creme-zubereitungen mit vesikulaeren bestandteilen und deren verwendung |
| US5439967A (en) * | 1991-09-17 | 1995-08-08 | Micro Vesicular Systems, Inc. | Propylene glycol stearate vesicles |
| ES2041597B1 (es) * | 1992-05-05 | 1994-06-01 | Bazaco Joan Freixas | Nuevo procedimiento para la preparacion de liposomas que encapsulan productos farmaceuticos y cosmeticos. |
| DE69407292T2 (de) * | 1993-06-30 | 1998-06-25 | Genentech Inc | Verfahren zur herstellung von liposomen |
| US5744155A (en) * | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
| GB9323588D0 (en) * | 1993-11-16 | 1994-01-05 | Cortecs Ltd | Hydrophobic preparation |
| DE4343833A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Beiersdorf Ag | W/O/W-Emulsionen |
| US5858398A (en) * | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
| US5902604A (en) | 1995-06-06 | 1999-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates |
| US6231900B1 (en) | 1995-08-19 | 2001-05-15 | The Procter & Gamble Company | Confectionery product and preparation thereof |
| CA2241247C (en) * | 1995-12-15 | 2004-01-20 | G. Dennis Sprott | Archaeosomes, archaeosomes containing coenzyme q10, and other types of liposomes containing coenzyme q10 as adjuvants and as delivery vehicles |
| DE19647352C2 (de) * | 1996-11-15 | 2000-06-29 | Aqua Nova Getraenketechnologie | Nicht alkoholisches Getränk mit einem Gehalt an Q 10 |
| PT975334E (pt) * | 1997-04-17 | 2004-03-31 | Amgen Inc | Microparticulas biodegradaveis para a libertacao sustentada de farmacos terapeuticos |
| GB9707977D0 (en) | 1997-04-21 | 1997-06-11 | Procter & Gamble | Centre filled confectionery |
| GB9707979D0 (en) | 1997-04-21 | 1997-06-11 | Procter & Gamble | Confectionery compositions |
| GB9707978D0 (en) | 1997-04-21 | 1997-06-11 | Procter & Gamble | Throat soothing compositions |
| US20020103165A1 (en) * | 2000-02-29 | 2002-08-01 | Alliance Pharmaceutical Corp., | Engineered spray-dried lipid-based microparticles for cellular targeting |
| DE10117043A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-11-07 | Gerhard Puetz | Verfahren zur Eliminierung von potentiell toxischen und/oder schädlichen Stoffen |
| KR100439068B1 (ko) * | 2001-09-07 | 2004-07-05 | 주식회사 코리아나화장품 | 레티놀을 3중으로 안정화한 화장료 |
| US20040018237A1 (en) * | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
| US7731947B2 (en) * | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| JP2007261984A (ja) * | 2006-03-28 | 2007-10-11 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 脂肪酸エステルを有するリポソ−ムおよびその製剤 |
| JP5143131B2 (ja) | 2006-05-30 | 2013-02-13 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | 浸透圧送出システムの二片構成内部チャネル型の流れモジュレータ |
| PL2359808T3 (pl) | 2006-08-09 | 2013-10-31 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotyczne systemy dostawcze i zespoły tłokowe |
| EP2076244B1 (en) * | 2006-10-10 | 2016-12-07 | Jina Pharmaceuticals Inc. | Aqueous systems for the preparation of lipid-based pharmaceutical compounds; compositions, methods, and uses thereof |
| MX2009011123A (es) | 2007-04-23 | 2009-11-02 | Intarcia Therapeutics Inc | Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos. |
| EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| TWI492759B (zh) | 2008-03-05 | 2015-07-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 膽甾烷醇衍生物之併用用途 |
| DK2404608T3 (da) | 2009-03-04 | 2015-04-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Cholestanolderivat til kombineret anvendelse |
| NZ598686A (en) | 2009-09-28 | 2014-05-30 | Intarcia Therapeutics Inc | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US8668937B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-03-11 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
| US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
| US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
| US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
| US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
| US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
| US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
| US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
| US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
| US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| AU2016270984B2 (en) | 2015-06-03 | 2021-02-25 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
| CN109310743A (zh) | 2016-05-16 | 2019-02-05 | 因塔西亚制药公司 | 胰高血糖素受体选择性多肽及其使用方法 |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| EP3565580B1 (en) | 2017-01-03 | 2024-03-06 | i2o Therapeutics, Inc. | Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel |
| CA3187393A1 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Andrew BELFIELD | Chiral synthesis of fused bicyclic raf inhibitors |
| US11858930B2 (en) | 2020-07-28 | 2024-01-02 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Fused bicyclic RAF inhibitors and methods for use thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4356167A (en) * | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
| US4201767A (en) * | 1978-11-08 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Viral liposome particle |
| US4235877A (en) * | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| US4261975A (en) * | 1979-09-19 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | Viral liposome particle |
| EP0088046B1 (de) * | 1982-02-17 | 1987-12-09 | Ciba-Geigy Ag | Lipide in wässriger Phase |
| FR2521565B1 (fr) * | 1982-02-17 | 1985-07-05 | Dior Sa Parfums Christian | Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees |
| US4452747A (en) * | 1982-03-22 | 1984-06-05 | Klaus Gersonde | Method of and arrangement for producing lipid vesicles |
| EP0102324A3 (de) * | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
| US4515736A (en) * | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
| JPS601122A (ja) * | 1983-06-20 | 1985-01-07 | Green Cross Corp:The | ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 |
| JPS607932A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム懸濁液およびその製法 |
| US4532089A (en) * | 1984-01-14 | 1985-07-30 | Northwestern University | Method of preparing giant size liposomes |
-
1983
- 1983-09-12 JP JP58168824A patent/JPS6058915A/ja active Granted
-
1984
- 1984-09-10 US US06/648,961 patent/US4743449A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-11 EP EP84110822A patent/EP0140085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-11 DE DE8484110822T patent/DE3482161D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-11 AT AT84110822T patent/ATE52411T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-11 DK DK433484A patent/DK165219C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE52411T1 (de) | 1990-05-15 |
| DK433484D0 (da) | 1984-09-11 |
| DK165219C (da) | 1993-03-22 |
| EP0140085A3 (en) | 1986-08-06 |
| JPH0559087B2 (da) | 1993-08-30 |
| US4743449A (en) | 1988-05-10 |
| DK433484A (da) | 1985-03-13 |
| EP0140085B1 (en) | 1990-05-09 |
| JPS6058915A (ja) | 1985-04-05 |
| EP0140085A2 (en) | 1985-05-08 |
| DE3482161D1 (de) | 1990-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165219B (da) | Medikamentholdigt lipidvesikelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| JP2958774B2 (ja) | アンホテリシンｂリポソームの改良調整法 | |
| EP1011634B1 (en) | Preparation of pharmaceutical compositions | |
| US5662931A (en) | Process for preparing liposome composition | |
| HU203278B (en) | Process for producing compositions containing liposomes | |
| US20110091420A1 (en) | Injectable Sustained-Release Pharmaceutical Formulation and the Preparation Method Thereof | |
| KR20010100194A (ko) | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 | |
| JPH0751496B2 (ja) | リポソ−ムの製造法 | |
| JP3202999B2 (ja) | 肝移行性リポソーム製剤 | |
| US20040147578A1 (en) | Use of lipoaminoacids as absorption promoters in a pharmaceutical composition | |
| CZ292599A3 (cs) | Farmaceutický přípravek obsahující lyofilizované liposomy enkapsulující aktivní substanci, která je vysoce nerozpustná ve vodě a způsob přípravy tohoto přípravku | |
| JP2921792B2 (ja) | トコフェロールを基体とした薬剤系 | |
| JP2000319170A (ja) | テプレノン含有点眼剤 | |
| JPH06345663A (ja) | バンコマイシン含有リポソーム製剤 | |
| US20030072797A1 (en) | Pharmaceutical compositions for oral administration | |
| JP2922017B2 (ja) | 経口用脂質膜構造体 | |
| CN101632634B (zh) | N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺脂质体注射剂及其制备方法 | |
| WO1991007973A1 (fr) | Emulsion grasse | |
| JPH07187995A (ja) | 実質的に不溶性の薬剤物質を非経腸、経腸および皮膚投与するための薬学的調製物およびその製造方法 | |
| WO1994012154A1 (en) | Lipid containing formulation and method for its preparation | |
| JP2817883B2 (ja) | 高度に完全なリポソームおよびその製剤法と用途 | |
| CA1336761C (en) | Aqueous preparation of liposomal composition | |
| JPS63221837A (ja) | 脂質膜構造体 | |
| JPH10510207A (ja) | 隔離剤 | |
| CN102133211B (zh) | 一种细辛脑药物组合物、制备方法及其制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |