JPH0461848B2

JPH0461848B2 -

Info

Publication number: JPH0461848B2
Application number: JP59069883A
Authority: JP
Inventors: Piteru Gii
Original assignee: ECHUUDO SHIANTEIFUIKU E IND DO RIRU DO FURANSU SOC
Current assignee: ECHUUDO SHIANTEIFUIKU E IND DO RIRU DO FURANSU SOC
Priority date: 1983-12-23
Filing date: 1984-04-06
Publication date: 1992-10-02
Also published as: PL144356B1; GB2151920A; FI82603B; FI82603C; CZ262984A3; EP0147244A1; FI841376A0; SU1478993A3; PL247098A1; ES532125A0; NZ207753A; IE840817L; IT8448001A1; DK165729C; AR231398A1; ZA842573B; DK180784D0; BG49707A3; NO169575B; BE899331A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は経口的に使用しうるスルピリドの新規
医薬製剤およびその製造方法に関するものであ
る。従来の技術化合物名Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニル）
メチル−２−メトキシ−５−スルフアモイルベン
ズアミドなるスルピリドは、優れた脱抑制神経弛
緩剤として知られており、治療上の主な適用とし
ては急性および慢性の精神病治療がある。これら
の特徴は特にフランス特許第1472025号、同第
4879M号および同第5916M号に記載されている。発明が解決しようとする問題点現在、スルピリドを含有する経口的に有効な薬
剤は、錠剤、カプセルまたは飲用しうる溶液の形
態にある。しかし以下に示す結果により明らかな
ように、これらの形態では毎日複数回の服用を必
要とし、時には生体による吸収率が低下するうら
みがある。したがつて、毎日の服用回数を減らして、患者
による吸収率を大幅に向上させるように、医薬製
剤の形態を変える試みがなされてきた。スルピリドの有効成分の血漿半減期は約８時間
30分であるので、１日の平均服用量を、カプセル
または錠剤１個あたりスルピリド100mgの用量で
１日につき２個のカプセルまたは錠剤（朝晩各１
個の服用）に減らすか、もしくはスルピリド200
mgの用量で１日につき１個のカプセルまたは錠剤
に減らすような、医薬製剤の形態をつくることが
先ず可能であると考えられた。このような観点から、フランス特許第2313915
号または同第2453642号に記載された従来技術に
従つて、持続作用を有する微細粒
（microgranules）が製造された。直径約0.50mmを
有しかつでん粉25％としよ糖75％から成り、表面
にポリビニルピロリドンのアルコール溶液を用い
てタービン法でスルピリドを施した中性粒子を用
いた。ついでセラツク、ポリメタクリレートまた
はエチルセルロース型ポリマーをベースとする通
常のコーテイングを施した。こうして試験管内に
おいて予め設定された標準の胃腸媒質中のスルピ
リドの有効成分の放出率（liberation）の動力学
（kinetics）を、以下の規格に合致させるように
作成した。１時間経過後：放出率40％以下４時間経過後：放出率75％以下８時間経過後：放出率75％以上１時間経過後の放出率の測定は、PH1.3の人工
胃媒質中でなされた。４時間経過後と８時間経過
後の放出率の測定はそれぞれPH4.5とPH７の人工
腸媒質中でなされた。有効成分の放出率を測定す
るための操作条件は既知であり、上記特許明細書
に記載されている。ついでこれらの微細粒を用いて100mgの用量で
カプセルと錠剤を製造し、放射免疫学の手法によ
り、循環するスルピリドの血漿量を定量してスル
ピリドの吸収率を調べた。ついで得られた結果
を、現在市場にあるカプセル形態から得られた結
果と比較した。結果を後記表Ａに記載した。この結果による
と、使用した微細粒の２つの製剤（第型および
第型）を用いると、循環する有効成分の量的な
損失は、通常の形態のカプセル製剤（第型）を
用いた場合に比べてあまりに大きいので、持続し
た薬効を有する有効な薬剤を製造することはでき
ない。当業者の参考のために示すと、使用した第お
よび型の形態は、試験管内における人工媒質中
の下記放出に関する動力学を有していた。第型第型１時間経過後のPH1.3の媒質中での放出率
20.0％ 29.2％４時間経過後のPH4.5の媒質中での放出率
68.6％ 58.4％８時間経過後のPH７の媒質中での放出率
90.8％ 98.2％問題点を解決するための手段本発明は、上述のとおり、従来技術による形態
を有する製剤が持続性と吸収性の両者をともには
満足させることができなかつた点に鑑みてなされ
たものである。すなわち、本発明の第１のものは、しよ糖およびでん粉の混合物、スルピリドを含む層、および、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコ
ポリマー３〜４重量部と、エチルアクリレート、
メチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチ
ルメタクリレートメチルクロライドのコポリマー
0.5〜２重量部との混合物よりなる第一層と、前
記第一層を被覆する、エチルアクリレート、メチ
ルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメ
タクリレートメチルクロライドのコポリマーより
なる第二層とよりなる外部層、により構成されている微細粒を含むスルピリドの
経口用医薬製剤において、人工胃腸媒質中のスル
ピリドの試験管内での放出率が： 15分後、PH1.3の媒質中で、35〜50％であり、 30分後、PH1.3の媒質中で、60〜75％であり、 60分後、PH4.5の媒質中で、80〜95％であり、２時間後、PH6.9の媒質中で、90％以上であることを特徴とする、スルピリドの新規経口
用医薬製剤である。また本発明の第２の発明は、ポリビニルピロリ
ドンのアルコール溶液を用いて中性粒子に所要量
のスルピリドを吹付け、ついで得られた微細粒を
乾燥しかつふるい分けし、ついでメタクリル酸お
よびメチルメタクリレートのコポリマー約４重量
部と、エチルアクリレート、メチルメタクリレー
トおよびジメチルアミノエチルメタクリレートメ
チルクロライドのコポリマー約１重量部との混合
物のアルコール溶液を吹付け、ついでタルクを用
いて乾燥を行ない、次に37℃で十分な時間乾燥を
行ない、ついで人工胃腸媒質中のスルピリドの試
験管内での放出率が： 15分後、PH1.3の媒質中で、35〜50％、 30分後、PH1.3の媒質中で、60〜75％、 60分後、PH4.5の媒質中で、80〜95％、２時間後、PH6.9の媒質中で、90％以上に合致するように、エチルアクリレート、メチル
メタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタ
クリレートメチルクロライドのコポリマーのアル
コール溶液を用いて外部層を仕上げることを特徴
とする、スルピリドの新規医薬製剤の製造方法で
ある。発明の効果持続効果に関する一連の製剤の研究の後、これ
らの製剤はいずえも吸収性の良い経口型を得るこ
とができることと矛盾した結果を生じたので、つ
ぎのような微細粒形態（0.2〜２mmの直径を有す
る実質的に球形の粒子）を保持するという考えに
想到した。すなわちこの微細粒形態（第型）は
実際に有効成分の吸収をカプセルまたは錠剤の従
来の形態の粉末より良好ならしめることができる
とともに、これら形態にはるかに近い試験管内で
の放出に関する動力学を有するものである（すな
わちPH1.3の人工胃媒質中で１時間後に有効成分
の実質的に90％を放出する。）驚くべきことに、この試験管内動力学による微
細粒の使用の結果、100mgの用量でカプセル化さ
れた微細粒で形成された上記第型の形態は、作
用時間をかなり長く保持しかつ被検者ごとの吸収
率の差異を十分に減少させるとともに、スルピリ
ドの従来のカプセル（第型）を用いて得た吸収
率の２倍の吸収率を得ることを可能にすること
が、血漿率の割合の比較によつてわかつた。この
ようなスルピリドの吸収に関する改良によつて、
量的な面でもその規則性の面でも、服用量および
１日の服用回数を減少させることが可能になる。これらの結果を表Ａおよび図面により示す。こ
れらは第型と第型の比較による０〜32時間に
わたるスルピリド量（ng／ml）で表示した循環
血漿の割合の推移を示す。本発明による微細粒の外部コーテイング層を
様々に変えた補助実験によつて、スルピリドの改
良された吸収率を有する好ましい形態は、試験管
内での放出率に関し下記分析条件に十分に合致す
べきものであることをつきとめることができた。 15分後：PH1.3の人工胃媒質中での放出率35〜
50％ 30分後：PH1.3の人工胃媒質中での放出率60〜
75％ 60分後：PH4.5の人工胃媒質中での放出率80〜
95％さらにPH6.9の人工腸媒質中での全体を通した
放出率は90％以上である。実施例つぎに、本発明の実施例として、用量100mgで
第型のカプセル2500個についての製剤およびそ
の製造方法を示す。約25％のでん粉および75％のしよ糖から成り、
実質的に直径0.50mmのサイズの中性粒子50ｇを用
いる。これの表面に、ポリビニルピロリドンの20
％エタノール溶液中に含まれたスルピリド250ｇ
をタービン法で吹付ける。乾燥およびふるい分け
の後、エチルアクリレート、メチルメタクリレー
トおよびジメチルアミノエチルメタクリレートメ
チルクロライドのコポリマー（商品名RL型
「Eudragit」、ローム・アンド・ハース社製）１
重量部に対し、メタクリル酸およびメチルメタク
リレートのコポリマー（商品名Ｌ型
「Eudragit」、ローム・アンド・ハース社製）４
重量部の割合の混合物のアルコール溶液を吹付
け、外部層を形成する。ついで上記の分析条件に従つて、１時間後に実
質的に100％放出する微細粒が得られるまで、小
さな割合のタルクを用いて乾燥を行なう。次にオーブンで37℃で約２日間乾燥を行ない、
ついで、上記RL型「Eudragit」の13.5％エタノ
ール溶液40ｇの吹付けによつて外部層を仕上げ
る。確認された滴定量は、微細粒１ｇにつき有効
成分約730mgである。このようにして得られた微細粒は、本発明によ
るスルピリドの新規医薬製剤の代表例であり、上
に定義された試験管内での放出規格に合致するも
のである。これら微細粒の促進されたかつ自然な安定性
は、潜在毒性が出現することなく、著しく優れて
いることがわかつた。これらは、カプセル、錠剤または中性媒質中で
の懸濁液の形態で用いてもよい。当業者は、本発明の枠を逸脱することなく、特
に賦形剤および有効成分の割合、中性粒子の組成
および外部層を成すポリマーの種類において、適
宜変形を導入してもよいことは言うまでもない。【表】

【図面の簡単な説明】

図面は時間とスルピリド量（ng／ml）の関係
を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１しよ糖およびでん粉の混合物、スルピリドを含む層、および、メタクリル酸およびメチルメタクリレートのコ
ポリマー３〜４重量部と、エチルアクリレート、
メチルメタクリレートおよびジメチルアミノエチ
ルメタクリレートメチルクロライドのコポリマー
0.5〜２重量部との混合物よりなる第一層と、前
記第一層を被覆する、エチルアクリレート、メチ
ルメタクリレートおよびジメチルアミノエチルメ
タクリレートメチルクロライドのコポリマーより
なる第二層とよりなる外部層、により構成されている微細粒を含むスルピリドの
経口用医薬製剤において、人工胃腸媒質中のスル
ピリドの試験管内での放出率が： 15分後、PH1.3の媒質中で、35〜50％であり、 30分後、PH1.3の媒質中で、60〜75％であり、 60分後、PH4.5の媒質中で、80〜95％であり、２時間後、PH6.9の媒質中で、90％以上であることを特徴とする、スルピリドの新規経口
用医薬製剤。２スルピリドを含む層が、ポリビニルピロリド
ン0.5〜５重量％を含むことを特徴とする、特許
請求の範囲第１項記載のスルピリドの新規医薬製
剤。３スルピリドを含む層が、小さな割合のタルク
を含むことを特徴とする、特許請求の範囲第１ま
たは２項記載のスルピリドの新規医薬製剤。４ポリビニルピロリドンのアルコール溶液を用
いて中性粒子に所要量のスルピリドを吹付け、つ
いで得られた微細粒を乾燥しかつふるい分けし、
ついでメタクリル酸およびメチルメタクリレート
のコポリマー約４重量部と、エチルアクリレー
ト、メチルメタクリレートおよびジメチルアミノ
エチルメタクリレートメチルクロライドのコポリ
マー約１重量部との混合物のアルコール溶液を吹
付け、ついでタルクを用いて乾燥を行ない、次に
37℃で十分な時間乾燥を行ない、ついで人工胃腸
媒質中のスルピリドの試験管内での放出率が： 15分後、PH1.3の媒質中で、35〜50％、 30分後、PH1.3の媒質中で、60〜75％、 60分後、PH4.5の媒質中で、80〜95％、２時間後、PH6.9の媒質中で、90％以上に合致するように、エチルアクリレート、メチル
メタクリレートおよびジメチルアミノエチルメタ
クリレートメチルクロライドのコポリマーのアル
コール溶液を用いて外部層を仕上げることを特徴
とする、スルピリドの新規医薬製剤の製造方法。