JPH04305595A - ピリミジンヌクレオシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ピリミジンヌクレオシ
ド、特に、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
（プロピ−１−ニル）ウラシルのような、５−アルキニ
ル置換ヌクレオシドの製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】テトラヘドロン　　ボリューム４３，Ｎ
０．２０（１９８７）ｐｐ４６０１−８は、（Ｅ）−５
−（２−ブロモビニル）−２′−デオキシウリジンの製
造における中間体として２′−デオキシ−５−ヨードウ
リジンからの（Ｅ）−５−（２−カルボメトキシビニル
）−２′−デオキシウリジンの製造を開示している。 ニュークレイックアシッドリサーチＶｏ１．１５（１６
）（１９８７）は、２′−デオキシ−５−ヨードウリジ
ンからの５−（３−フタールイミドプロピニル）−２′
−デオキシウリジンの製造を開示している。

【０００３】欧州特許公報Ｎｏ．２７２０６８では、ヘ
ルペスビールス感染、特に帯状包疹及びニワトリ　　ポ
ックスの原因因子である帯状包疹ビールス（ｖａｒｉｃ
ｅｌｌａｚｏｓｔｅｒ　　ｖｉｒｕｓ）によって引き起
こされる感染の処置において、１−（β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−５−（プロピ−１−ニル）ウラシルが開
示されている。この欧州特許公報は、１−（β−Ｄ−ア
ラビノフラノシル）−５−ヨードウラシルを適当な試薬
と反応させ糖部分のヒドロキシ基を保護し、その後所望
のプロピニル基を導入することを含めて、１−（β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−（プロピ−１−ニル）ウ
ラシルの種々の製造法を開示している。ヒドロキシ基の
脱−保護をそれから行ない、未保護ヌクレオシドを得る
。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の第１番目の特徴
は、以下の述べるように、５−ヨード　　アナログから
の一段階反応を含む５−アルキニルピリミジンアラビノ
ヌクレオシドの製造方法を提供することである。この反
応は、糖部分のヒドロキシ基の保護を必要としない。本
発明の第２の特徴は、出発物質ウリジンからの最終生成
物の収率が２３％以上である方法を提供するものである
。 本発明の第３の特徴は、最終生成物の純度が９９％以上
である方法を提供することである。本発明の第４の特徴
は、１０−３０℃の温度で実施できる方法を提供するこ
とである。

【０００５】本発明は、式Ｉ：

【化３】 （式中、Ｒ１は水素又はＣ１−４アルキルである）の化
合物又はその塩の製造方法であって、式ＩＩ：

【化４】 の化合物を、ピリミジン塩基の５−位に式−Ｃ≡ＣＲ１
（式中、Ｒ１は上記したとおり）のアルキニル基を導入
するのに役立つ試薬と反応させ、この反応はＮ１−６ア
ルキルモルホリン又は任意にアルコキシ（特に、Ｃ１−
６アルコキシ；更にはＣ１−４アルコキシ）又はハロゲ
ン基で置換されたアルキル部分の存在下実施され、そし
て任意にその後又は同時に、得られた化合物は、その塩
に変換する式Ｉの化合物であり、又は得られた化合物は
、別の塩又は式Ｉの化合物に変換する塩である、ことを
特徴とする。

【０００６】モルホリンのアルキル部分は、直鎖、分枝
又は環状であって良い。

【０００７】式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物から製造さ
れうる、例えば、気体又は液体状で、触媒の存在下、及
び任意に共−触媒の存在下、Ｎ１−６アルキルモルホリ
ン、更に好ましくはＮ１−４アルキルモルホリンから、
便利には１０−３０℃の温度で、該試薬と反応させるこ
とにより製造しうる。

【０００８】該試薬は、末端アルキニルプロトンを有す
るどのような適当なアルキニル基（保護又は未保護のい
ずれか）でも良い。該試薬は、例えば、エチニル基を導
入するＴＭＣアセチレン（保護）、プロピニル基を導入
するプロピンガス（未保護）又はブチニル基を導入する
ブチンガス（未保護）である。好ましい触媒は、パラジ
ウム（ＩＩ）塩、例えば、パラジウム　　アセタート（
ａｃｅｔａｔｅ）又は、パラジウム　　クロライド、任
意にトリフェニルホスフィン、テトラフェニルホスフィ
ン−Ｏ又は、トリ−（Ｏ−トリル）ホスフィンのような
芳香族リガンドの存在下、又は複合下、例えば、ビスト
リフェニルホスフィン　　パラジウム（ＩＩ）クロライ
ドである。

【０００９】好ましい共−触媒は、金属アニオン、例え
ば銅（Ｉ）アニオン、例えば、銅ハライド、特に、ヨー
化、塩化又は臭化銅である。最も好ましい触媒及び共−
触媒は、トリフェニルホスフィンと複合したパラジウム
（ＩＩ）アセタート、及びヨー化銅（Ｉ）である。好ま
しい溶媒は、Ｎ−メチルモルホリン及び更に好ましくは
、Ｎ−エチルモルホリン及びＮ−プロピルモルホリンで
ある。好ましい反応温度は、２０−２５℃である。

【００１０】Ｒ１がプロピニル基である式Ｉの化合物の
製造は、次のように達成しうる。即ち、該試薬はパラジ
ウム（ＩＩ）アセテート、トリフェニルホスフィン及び
ヨー化銅（Ｉ）の存在下、Ｎ−エチルモルホリン中で、
約２５℃でのプロピンガスである。

【００１１】式Ｉ又はＩＩの化合物への参照は、それら
の互変体への参照を含む。以下の実施例は発明の説明の
ためであり、どのような場合にも限定するものと考える
べきでない。

【００１２】

【実施例】１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−
（プロピ−１−ニル）ウラシル ａ）　　２，２′−アンヒドロ−１−（β−Ｄ−アラビ
ノフラノシル）ウラシル

【００１３】ウリジン（１０ｇ、０．０４モル）を２０
ｍｌの温、乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、そして
、１０ｃｍ３のジメチルカルボネート（０．０８モル）
及び０．２ｇの重炭酸ナトリウムを添加した。溶液を攪
拌し、エタノール副産物の蒸留が停止するまで（約２．
５時間）１３０℃で加熱した。冷却後、溶液を急速に攪
拌しながら２０ｃｍ３のメタノールで稀釈した。得られ
た固体を濾過し、メタノールで洗滌して標記の化合物を
得た。白色結晶、融点２３５−２４０℃。

【００１４】ｂ）　　１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）ウラシル ａ）工程の生成物（７．０ｇ、０．０３モル）を１４ｃ
ｍ３の２．５Ｍ水酸化ナトリウム中に溶解した。室温で
３，０時間攪拌後、８０％酢酸を少しづつ添加してｐＨ
４−５に酸性化した。５℃で１時間攪拌後、固体を濾過
し、１００ｍｌのエタノール／水で洗滌して、１−（β
−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシルを得た。白色結晶
、融点２２０−２２３℃。

【００１５】ｃ）　　１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−ヨードウラシル ｂ）工程の生成物（３．０ｇ、１２．３ミリモル）、１
．６ｇのヨード（１１．８ミリモル）及び１２ｍｌの１
．５Ｍ硝酸を共に６０℃、４時間激しく攪拌した。冷却
後、結晶状固体を分離し、これを濾過し、エーテルで十
分洗滌し、過剰のヨードを除去した。固体を水で再結晶
化して１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨー
ドウラシル、白色結晶、融点１９１−１９３℃（分解）
を得た。

【００１６】ｄ）　　１−（β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル）−５−（プロピ−１−ニル）ウラシルｃ）工程の生
成物（３．７ｇ、０．０１モル）を攪拌しながら、Ｎ−
エチルモルホリン（４５ｍｌ）、パラジウム（ＩＩ）ア
セタート０．０４５ｇ、０．２ミリモル、トリフェニル
ホスフィン０．１ｇ、０．４ミリモル及びヨー化銅（Ｉ
）０．１９ｇ、１ミリモルと混合した。プロピンガス（
０．８ｇ、０．０２モル）を添加し、そして混合物を２
０−２５℃、４８時間攪拌した。

【００１７】反応混合物をロータリーエバポレーション
して、エチルアセタート（２０ｃｍ３）と水（３０ｃｍ
３）との間で仕切られた黄色、粘着性固体を得た。有機
相を捨て、水性相をエチルアセタート（２×２０ｃｍ３
）で洗滌した。水性相を塩酸で中和し、１−（β−Ｄ−
アラビノフラノシル）−５−プロピ−１−ニル）ウラシ
ルを得、これを冷却したろ液から濾過した。 ＣＨＮ理論値：Ｃ，５１．０６；Ｈ，４．９６４；Ｎ，
９．９３％ 実測値：Ｃ，５０．８０；Ｈ，５．０５５；Ｎ，９．８
０％ Ｍｐｔ．＝２２５−２２７℃ ウリジンからの収率　　　　２４％ １ＨＮＭＲδ（ｄ６ＤＭＳＯ）１１．５２（１Ｈ，ｂｓ
，ＮＨ）、７．８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６）、５．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｈ−１′）、５．６５−５．０（３Ｈ，ｍ，Ｏ
Ｈ−２′，ＯＨ−３′，ＯＨ−５′）、４．０７−３．
８３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，Ｈ−３′）、３．７５（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−４′）、３．５９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５′）
、１．９８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。

【００１８】実施例２ １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（プロピ−
１−ニル）ウラシルのナトリウム塩 乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の塩化ナトリウム
（乾燥テトラヒドロフランで数回洗滌した。０．０５ｇ
の８０％ｗ／ｖ油中サスペンジョン、１．６６ミリモル
）サスペンジョンを、完全に水分を除去した乾燥テトラ
ヒドロフラン中で、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル
）ウラシルの攪拌溶液に添加した。１時間後、溶液を蒸
発させて、０．１ｇの必要なナトリウム塩を得た。この
塩からｉ．ｖ．及び眼科用処方を作成した。

【００１９】実施例３及び４ 実施例１のｄ）工程を、Ｎ−メチルモルホリン及びＮ−
プロピルモルホリンを用いて反覆した。ＣＨＮ、Ｍｐｔ
．及びＨＮＭＲは上記と同様であった。ウリジンからの
Ｎ−メチルモルホリンの収率は、１４％で、ウリジンか
らのＮ−プロピルモルホリンの収率は２４％であった。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式ＩＩ 【化１】 の化合物を、ピリミジン塩基の５−位で式−Ｃ≡ＣＲ１
   （式中、Ｒ１は、水素、又はＣ１−４アルキル）のアル
   キニル基を導入するのに役立つ試薬と反応させることを
   特徴とし、該反応はＮ１−６アルキルモルホリンの存在
   下行なわれ、該アルキル部分は、任意にアルコキシ又は
   ハロゲン基で置換されており；そして任意にその後又は
   、同時に、該得られた化合物が、その塩に変換する式Ｉ
   の化合物であるか、又は得られた化合物がそれを別の塩
   又は式Ｉの化合物に変換する塩である、ことを特徴とす
   る、式Ｉ又はその塩； 【化２】 （式中、Ｒ１は、前記したとおり）の製造法。
2. 【請求項２】　　モルホリンが未置換Ｎ１−６アルキル
   モルホリンである請求項１の方法。
3. 【請求項３】　　モルホリンが未置換Ｎ１−４アルキル
   モルホリンである請求項２の方法。
4. 【請求項４】　　モルホリンのアルキル部分がエチルで
   ある請求項３の方法。
5. 【請求項５】　　Ｒ１がメチルである前各項のいずれか
   １項に記載の方法。
6. 【請求項６】　　アルキル基を導入するのに役立つ試薬
   が、ＴＭＳアセチレン、プロピンガス、又はブチンガス
   である前各項のいずれか１項に記載の方法。
7. 【請求項７】　　更に、パラジウム（ＩＩ）触媒及びホ
   スフィンリガンドの存在下反応させる前各項のいすれか
   １項に記載の方法。
8. 【請求項８】　　パラジウム（ＩＩ）触媒がパラジウム
   アセタートであり、ホスフィンリガンドがトリフェニル
   ホスフィンである請求項７の方法。
9. 【請求項９】　　更に、銅（Ｉ）アニオンの存在下、反
   応させる請求項７又は８項記載の方法。
10. 【請求項１０】　　銅（Ｉ）アニオンが、ヨー化銅、塩
    化銅又は臭化銅から成る群から選ばれる請求項９の方法
    。
11. 【請求項１１】　　１０から３０℃の温度で反応させる
    前各項のいずれか１項記載の方法。