CS199191A3 - Process for preparing pyrimidine nucleosides - Google Patents

Description

» Tento vynález se týká způsobu výroby pyrimidino- > ' vých nukleosidů, zvláště nukleosidů substituovaných v polo-' Ιϊ .. , . -- ^ze-^5 “,alkiny 1 o vou-“ skupinou /^jako^je^l^TO^D-ářábinbfúřánó^syT)” -5-prop-l-inyluracil.

Dosavadní stav techniky V Tetrahedron 43, (20), 4601-4608 /1987/ je,popsánzpůsob výroby [E]-5( 2-karbmethox.yvinyl)-2'-deoxyuridinu z 2 --deox.y-5-joduridinu, jako meziproduktu pro výrobu [E]-5-(2--bromvinyl)-2'-deoxyuridinu. Nucleic Acids Research 15 (16)/1987/ popisuje způsob výroby 5-(3-ffalimidopropinyl)-2 -deoxyuridinu z 2 '-deoxy-5-joduridinu. 1—( fa -B-Arabinofuranosyl)-5-prop-l-inyluracil jeuveden v evropském patentovém spise č. 272 068 jako látka ur-čená pro použití při ošetřování herpetických virových in-fekcí, zvláště infekcí způsobených virem varicella zoster,který je příčinou pásového oparu a planých neštovic. Tentoevropský patentový spis popisuje různé způsoby výroby 1--({b -D—arabinofuranosyl)-5-prop-l-inyluranocilu včetně reak- i l ce l-( (h-D-arabinofuranosyl)-5-joduracilu s činidlem nebo činidly k chránění hydroxyskupin cukrové části, s následu-jícím zavedením požadované propinylové skupiny. Odstraněníchrámci skupiny z hydroxyskupin se musí potom provést, abyse dostal nechráněný nukleosid.

Podstata vynálezu

První znak tohoto vynálezu se týká způsobu výro-by určitých 5—alkinylovaných pýrimidinarabinonukleo-

2 sidů, který spočívá v jediném stupni reakce, při kterém sevychází z 5-jodového analogu, jaký je uveden dále. Tentozpůsob nevyžaduje ochranu hydrox.yskupin cukrové části. Dru-hý znak tohoto vynálezu se týká způsobu, který poskytujekonečnou sloučeninu z výchozího uridinu ve výtěžku, který jevyšší než 23 % teorie. Třetím znakem tohoto vynálezu je způ-sob výroby, při kterém se dosahuje čistoty konečné látky, kte-rá je vyšší než 9S Ί°· Čtvrtý znak tohoto vynálezu se týkázpůsobu, který se provádí za teploty v rozmezí od 10 do 30 °C.

Vynález spočívá ve způsobu výroby sloučeniny obec-ného vzorce I

ve kterém ' . . . r! znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíki,

nebo soli-této sloučeniny reakcí sloučeniny vzorce II

- 3-

I Η ___ (II)

OH s činidlem k zavedení alkinylové skupiny vzorce -C = R^ (ve kterém R1 má význam uvedený výše) do polohy 5 p.yrimidinové báz^e, přičemž reakce se provádí v přítomnosti alkylmorf ilinu s alkylovou částí obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, vázanou na atomu dusíku, nebo alkylovou částí popřípadě substituovanou alkoxyskupinou (jako alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku) nebo atomem halogenu a podle potřeby se potom nebo sloučasně s tím, když je výsledno'u látkou sloučenina obecného vzorce I,.tato sloučenina pře-vede na svou sůl nebo když výslednou sloučeninou je sůl, tatosůl se převede na jinou sůl nebo sloučeninu obecného vzorce I.

Alkylová část morfolinu může mít přímý, rozvětve-ný nebo cyklický řetězec. *

Sloučenina obecného vzorce I se může vyrobit ze slou-čeniny vzorce II reakcí s uvedeným činidlem v plynné nebo ka-palné formě v přítomnosti katalyzátoru a- popřípadě kokata- - - 4 - ' Μ •; • ;.·Ί lyzátoru, v rozpouštědle, kterým je s výhodou N-alkylmorfo- lin s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, obzvláště vý- ίΐ hodně N-alkylmorfilin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylově čás- ti, obvykle za teploty v rozmezí od 10 do 30 °C. Činidlem může být jakákoli vhodná alkinylová skupi-na (bud chráněná nebo nechráněná), která obsahuje koncový al-kinylový proton. Takovým činidlem je například TMS acetylen(chráněný) k zavedení ethinylové skupiny, plynný propin (ne-chráněný) k zavedení propinylové skupiny nebo- plynný butin(nechráněný) k zavedení butinylové skupiny. Výhodnými kataly-zátory jsou palladnaté soli, jako je octan palladnatý nebochlorid palladnatý, popřípadě v přítomnosti aromatického li-gandu nebo komplexu s tímto ligandem, jako trifehylfosfinu,tetrafenylfosfin-0 nebo tri-(O-tolyl)fosfinu, například ·» chloro-bis(trifenylfosfin)palladnatý komplex. Výhodnými ko- katalyzátory jsou kovové anionty, například mědné anionty, jako halogenidyměďné, zvláště jodid meďný, chlorid měďný nebo bromid měďný. Nejvýhodnějšími katalyzátory a kokatalyzá- tory je octan palladnatý komplexovaný s trifenylfosfinem a jodidem měďným. Výhodnými rozpouštědly jsou N-methylmorfolin

a zvláště výhodně N-ethylmorfolin nebo N-propylmorfolin. Vy- L hodná reakční teplota je v rozmezí od 20 do 25 °C. I; 1 s Výroba sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ít ? znamená propinylovou skupinu, se může provést s plynným pro-pmem jako činidlem, v přítomnosti octanu palladnatého, tri- ΐ f enylfosf inu a jodidu měďného v N-ethylmorfolinu jako rozpouš-cfcědle za teploty přibližně 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I a II zahrnují takésvé tautomerníformy. f Příklady provedení vynálezu Bále uvedené příklady slouží k ilustraci vynálezu

P a nejsou zamýšleny jako jakékoli jeho omezení.

Ir— ... i Í........ -Přikladl .....

Způsob výroby l-(/l-P-arabinofuranosyl)-5-prop-Mnyluracilu | a) Způsob výroby 2,2 -anhydro-l-(/5 -D-arabinofurano- | syl)uracilu 10 g (0,04 mol) uracilu se rozpustí ve 20 ml hor-kého vysušeného dimethylformamidu a k-roztoku se přidá 10 .ml(0,08 mol) diethylkarbonátu a 0,2 g hydrogenuhličitanu sodné- . ho. Roztok se míchá a zahřívá na teplotu 130 °C, dokud ne- ustane destilace ethanolu, vzniklého jako vedlejší produkt . (asi 2,5„ hodiny). Po ochlazení se roztok zředí 20 ml metha- nolu za intenzivního míchání. Výsledná pevná látka, se od-filtruje a promyje methanolem. Získá se sloučenina pojme-novaná v nadpise, kterou tvoří bílé krystaly o teplotě tání t 235 až 240 °C. ‘ i b) Způsob výroby l-( -D-arabinofuranosyl)uracilu 7,0 g (0,03 mol) látky vzniklé ve stupni a) serozpustí ve 14 ml 2,5-molárního roztoku hydroxidu sodného.Roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 3»0 hodin, po-té okyselí na hodnotu pH 4 až 5 pomocí 80^ kyseliny octové,která se přidává po částech. Reakční směs se míchá za tep-loty 5 °7 po dobu 1 hodiny, pevný podíl se odfiltruje a pro-myje 100 ml směsi ethanolu s vodou. Získá se l-(β -D-arabino-furanosyl)uracil, který tvoří bílé krystaly o teplotě tání220 až 223 °c· c) Způsob výroby l-(β -B-arabinofuranosyl)-5-jod- uracilu

3,O g (12,3 mmol) látky vyrobené ve stupni b) a1,6 g (11,8 mmol) jodu se intenzivně míchá dohromady s 12 ml1,5-molární kyseliny dusičné za teploty 60 °C po dobu 4 ho-din. Po ochlazení se krystalický pevný podíl odfiltruje adůkladně promyje'etherem, aby se odstranil přebytek jodu.

Pevná látka se rekrystalujě z vody a dostane se l-( -B-ara-binofuranosyl)-5-joduracil, který tvoří bílé krystaly o teplo-tě tání 191 až 193 °C (za rozkladu). d) Způsob výroby l-(Po -D-arabinofuranosyl)-5-prop-l- inyluracilu 3,7 g (0,01 mol) látky vyrobené ve stupni c) se u-vede do styku za míchání s 45 ml N-ethylmorfolinu, 0,045 g(0,2 mmol) octanu palladnatého, 0,1 g (0,4 mmol) trifenyl-fosfinu a 0,19 g (1 mmol) jodidu mědného. Bo reakční směsise zavede 0,8 g (0,02 mol) plynného propinu a směs se mícháza teploty 20 až 25 °C po dobu 48 hodin.

Reakčné směs se odpaří na rotační odparce a pos-kytne žlutou lepivou pevnou hmotu, která se rozdělí mezi 20ml ethylacetátu a 30 ml vody. Organická fáze se odloží avodná fáze se dvakrát promyje vždy 20 ml ethylacetátu. Vodnáfáze se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Získá se bí-lá sraženina 1-((^ -D-arabinofuranosyl)-5-prop-l-inyluracilu,která se odfiltruje od zbarveného filtrátu.

Elementární analýza: vypočteno: 51,06 -% C, 4,964 % H, 9,93 7° N, nalezeno: 50,80 0, 5,055 H, 9,80 % N. leplota tání: 225 až 227 °-· Výtěžek: 24 7° teorie, vztaženo na uridin. 1F>!> <eFw ^H NMR spektrum (dg DMSO) ef: 11,52 (1H, široký singlet, NH), 7,8 (1H, s, H-6), 5,95 (1H, d, H-l')/ 5,65-5,O (3H, m,OH-2', OH-3', OH-5'), 4,07-3,83 (2H, m, H-2', H-3'), 3,75(1H, m, H-4'), 3,59 (2H, m, H-5'), 1,98 (3H, s, CH^ ppm.Příklad 2

Způsob výroby sodné soli l-(/o-D-arabinofuranosyl)-5-prop-l--inyluracilu

Suspenze 0,05 g (1,66 mmol) natriumhydridu (80;=hmotnostně objemová suspenze v oleji, několikrát promyto vy^-sušeným tetrahydrofuranem) ve 4 ml vysušeného tetrahydrofu-ranu se přidá k míchanému roztoku 0,06 g (1,64 mmol) l-( (?--D-arabinofuranosyl)uracilu ve vysušeném tetrahydrofuranu,přičemž se zajistí úplné odstranění vlhkosti. Po jedné hodiněse rozpouštědlo odpaří a dostane se 0,1 g požadované sodnésoli. Z této soli se zhotoví prostředek pro intravenóznípodání a k použití do oka. Příklady 3 a 4

Stupen d) z příkladu 1 se opakuje za použití N-me-thylmorfolinu a N-propylmorfolinu. Vyrobená sloučenina mástejnou teplotu tání, NMR spektrum a složení podle elemen-tární analýzy, jako je uvedeno svrchu. V případě použití N--methylmorfolinu výtěžek činí 14 % teorie a v případě použitíN-propylmorfolinu výtěžek činí 24 % teorie, vztaženo vždy nauridin.

Claims (10)

1. -ΛΚΦ-ίρί^SPja-«r -»,•v C τ·*14·,, PATENTOVÉ N AR OKY

   1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce ΐΓ^λ^ΒΤ2.0. v" í\ aVHQ o . · '.'

   C ΞΟΗ1 , i i 6 h\ S 61 1 '®gpQ- 1 (i), HO j7 OH ve kterém představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, vyznačující senechá reagovat sloučenina vzorce II t í m , že se i.

   O

   *- I s činidlem sloužícím k zavedení alkinylové skupiny vzorce- C = r1, kde R^· má vyznám uvedený výše, do polohy 5 pyrimi-dinové báze, přičemž reakce se provádí v přítomnosti N-al-kylmorfolinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a alkylo-vá část je popřípadě substituována alkoxyskupinou nebo atomemhalogenu, a potom nebo současně s tím, pokud výslednou slou-čeninou je sloučenina obecného vzorce I, převede se tato slou-čenina na svou sůl nebo pokud výslednou sloučeninou je sůl,převede se tato sůl na jinou sůl nebo na sloučeninu obecnéhovzorce I.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačujícís e ti m , že morfĎlinem je N-alkylmorfolin s 1 až 6 ato-my uhlíku v alkylové části,který není substituován.
3. 3. Způsob podle nároku 2,vyznačující

   • fi·-, f 10 - se tím, že morfolinem je nesubstituovaný N^alkylmor-foiin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
4. 4. Způsob podle nároku 3» vyznaču j í c ís e t í m , že alkylovou částí morfolinu je ethylová sku-pina.
5. 5. Způsob podle některého z předcházejících nároků,vyznačující se tím, že představuje me-thylovou skupinu.
6. 6. Způsob podle některého z předcházejících nároků,vyznačující se tím, že činidlem sloužícímk zavedení alkinylové skupiny je TMS acetylen, plynný propinnebo plynný butin.
7. 7. Způsob podle některého z předcházejících nároků,vyznačující se tím,že se provádí dále v přítomnosti palladnatého katalyzátoru a fosfinového ligandu. —- 8. Způsob podle nároku 7, v y z na č u j í c í se tím, že palladnatým katalyzátorem je octan pallad-natý a fosfinovým ligandem je trifenylfosfin.
8. 9. Způsob podle nároků. 7 a8, vyznačuj í -°í s e t í m , že se provádí dále v přítoipnosti měďné-ho aniontu.
9. 10. Způsob podle nároku 9» vyznačuj ícíse t í m , že měďný anion je zvolen ze souboru zahrnují-,čího joďíd měďný, chlorid měďný a bromid měďný.
10. 11. Způsob podle některého z předcházejících nároků,vyznačující se tím, že se provádí při tep-lotě od 10 do 30 °C.