PT98135A - Processo para a preparacao de nucleosidos de pirimidina - Google Patents

Description

Μ

Descrição referente à Patente de in venção de THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, britânica, industrial e co mercial, com sede em Unicom House, 160 Euston Road, London NW1 2Bp, In glaterra, (inventores: Iain Gillies e Keith Alan Slucock, residentes na Inglaterra), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NÚCLEOS IDOS DE PIRI-MIDINA".

DESCRICÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de nucleosidos da pirimidina, em particular dos nucleosidos com grupos 5-alquinilo substituídos tais como l-(S-D-arabino-furanosil)-5-prop-l-inil-uraci-lo.

Na publicação Tetrahedron Vol 43 Ns 20 (1987) pp4601-8 encontra-se descrita a preparação de (E)--5-(2-carbometoxi-vinil)-2'-desoxi-uridina a partir de 2' --desoxi-5-iodo-uridina como intermediário para a preparação de (E)-5-(2-bromo-vinil)-2'-desoxi-uridina. Na publicação Nu cleic Acids Research Vol 15(16) (1987) encontra-se descrita a preparação de 5-(3-ftalimido-propinil)-2'-desoxi-uridina a partir de 2'-desoxi-5-iodo-uridina. 0 composto 1-(D-D-arabino-furano-sil-5-prop-l-inil-uracilo encontra-se descrito no Pedido de 1

Patente Europeia nQ 272068 onde se revela a sua utilização no tratamento de infecções víricas de herpes, particularmente as que são provocadas pelos vírus zoster-varicela que é o vírus causador de zona e varicela. Esse Pedido de Patente Europeia descreve diversos métodos para a preparação de l-(B-D-arabino-furanosil)-5-(prop-l-inil)uracilo incluindo a reacção de 1-(β-D-arabino-furanosil)-5-iodo-uracilo com um agente ou agentes adequados para protecção dos grupos hi-droxi do radical açúcar seguindo-se a introdução do grupo propinilo desejado. Depois deve efectuar-se a desprotecção dos grupos hidroxi para proporcionar o nucleósido não protegido.

De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de diversos 5-alquinilo-pirimidina-arabino-nucleósidos, o qual implica um único passo de reacção a partir de um análogo de grupo 5-iodo conforme a seguir se descreve. Este pro cesso não necessita de qualquer protecção dos grupos hidroxi do radical açúcar. De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção proporciona um processo no qual o rendimento na obtenção do produto final a partir da uridina inicial é superior a 23%. De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um processo segundo o qual a pureza do produto final é superior a 99%. De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção proporciona um processo que pode ser efectuado a uma temperatura compreendida entre 10 e 302C. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal: 2

em que o radical R·*· representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C4), caracterizado por:

Se fazer reagir um composto de fórmula II:

J

3 (II)

com vim agente que serve para introduzir o radical alquinilo de fórmula -C=CR·*· (em que o radical R1 possui as definições definidas antes) na posição 5 da base pirimidina, efec-tuando-se a reacção em presença de N-alquil(C1-C6)-morfolina ou sendo o referido radical alquilo opcionalmente substituído por um grupo alcoxi (tal como um grupo alcoxi (C-^-Cg) e mais particularmente alcoxi (C1-C4)) ou por um átomo de halogéneo; e facultativamente a seguir ou simultaneamente, no caso de o composto resultante ser um composto de fórmula geral (I), convertê-lo num seu sal, ou no caso de o composto resultante ser um sal, convertê-lo num sal diferente ou num composto de fórmula geral (I). O referido radical alquilo da morfo lina pode ser linear, ramificado ou cíclico. É possível preparar um composto de fórmula geral I a partir de vim composto de fórmula II, por exemplo, por reacção com o referido agente no estado gasoso ou no estado líquido, na presença de um catalisador, e facul tativamente utilizando um co-catalisador, num solvente seleç cionado de preferência entre N-alquil (C-^-Cg)-morfolina, mais preferencialmente entre N-alquilíC^-C^)-morfolina, convenien temente a uma temperatura compreendida entre 10 e 302C. 0 agente pode ser qualquer grupo alquinilo adequado (tanto protegido como não protegido) que possua um protão alquinilo terminal. Esse agente pode ser, por exemplo, TMS acetileno (protegido) para a introdução de um grupo etinilo, propino no estado gasoso (não protegido) para a introdução de um grupo butinilo ou butino no estado gasoso (não protegido) para a introdução de um grupo butinilo. Os catalisadores preferenciais são os sais de paládio (II), tais como o acetato de paládio ou o cloreto de paládio, opcionalmente em presença de um ligando aromático ou for mando um complexo com esse ligando, tal como a trifenil-fos-! fina, a tetrafenil-fosfina-0 ou a tri-(O-tolil)fosfina, por exemplo, bis-trifenil-fosfina com cloreto de paladio (II) . Os co-catalisadores preferenciais são os aniões de metais, por exemplo, os aniões de cobre (I) tais como os haletos de cobre, especificamente o iodeto, cloreto ou brometo de co- 4

bre. Os catalisadores e os co-catalisadores mais preferenciais são o acetato de paladio (II) formando um complexo com a trifenilfosfina e iodeto dê cobre (I) . Os solventes preferenciais são a N-metil-morfolina e mais preferencialmen te a N-etil-morfolina e a N-propil-morfolina. A temperatura preferencial para a reacção varia entre 20 e 25sc. A preparação de um composto de fórmula geral I em que o radical R·*· representa um grupo pro-pinilo pode ser efectuada do modo seguinte: utiliza-se como agente propino no estado gasoso em presença de acetato de pa ladio (II), trifenil-fosfina e iodeto de cobre (I) em N--etil-morfolina a uma temperatura próxima de 25SC.

Qualquer referência a um composto de fórmula geral I ou II significa uma referência a qualquer sua forma tautomérica.

Os exemplos que se seguem têm como objectivo ilustrar a presente invenção e não devem ser considerados como limitativos.

Exempo l l-ffi-D-arabino-furanosil)-5-(prop-l-iniUuracilo a) 2,2'-anidro-1-(β-D-arabino-furanosil)uracilo Dissolveu-se uridina (lOg; 0,04moles) em 20 ml de di metil-formamida seca e quente e adicionou-se 10cm3 de carbonato de dietilo (0,08 mmoles) e 0,2g de bicarbonato de sódio. Agitou-se a solução e aqueceu-se à temperatura de 130SC até cessar a destilação do subproduto etanol (2,5 horas aproximadamente). Após o arrefecimento diluiu-se a solução com 20cm3 de metanol sob forte agitação. Filtrou-se o sólido resultante e lavou-se com metanol para proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos, cujo ponto de fusão é de 235-2402C. b) 1-(β-D-arabino-furanosil)uracilo

Dissolveu-se o produto do passo a) (7,0g; 0,03 mmoles) em 14cm3 de hidroxido de sódio 2,5 M. Após agitação à temperatura ambiente durante 3,0 horas acidificou-se a solução para PH4-5 adicionando-se progres- 5

sivamente ácido acético a 80%. Depois de se ter agitado durante 1 hora à temperatura de 52c filtrou--se o sólido e lavou-se com 100 ml de etanol/água para proporcionar l-(B-D-arabino-furanosil)uracilo, sob a forma de cristais brancos cujo ponto de fusão é de 220-2232C 1-(β-D-arabino-furanosilΪ-5-iodo-uracilo Agitou-se vigorosamente o produto do passo b) (3,0g; 12,3mmoles), l,6g de iodo (ll,8mmoles) e 12ml de ácido nítrico 1,5 M durante 4,0 horas à temperatura de 602C. Após o arrefecimento separou-se um sólido cristalino o qual foi filtrado e lavado muito bem com éter para remoção do iodo em excesso. O sólido obtido recristalizou a partir de água para proporcionar 1-(β-D-arabino-furanosil)-5-iodo-uracilo, sob a forma de cristais brancos cujo ponto de fusão é de 191-193sc (decomp). 1-(β-D-arabino-furanosil)-5-(prop-l-inil)uracilo Misturou-se o produto do passo c) (3,7g; 0,01mmles) com N-etil-morfolina (45ml), acetato de paládio (II) (0,045g; 0,2mmol) trifenil-fosfina (0,lg; 0,4 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,19g; 1 mmol), sob agitação.

Adicionou-se propino gasoso (0,8g; 0,02moles) e agitou-se a mistura durante 48 horas a uma temperatura entre 20-252C .

Evaporou-se a mistura de reacção num evaporador centrífugo para proporcionar um sólido viscoso amarelo que foi repartido entre acetato de etilo (20cm3) e Λ água (30cm ). Eliminou-se a fase orgânica e lavou-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 20 cm3). Neutralizou-se a fase aquosa com ácido clorídrico para proporcionar um precipitado branco do composto 1-(β-D-arabino-furanosil)-5-prop-l-inil-uracilo o qual foi filtrado a partir do produto arrefecido.

CHN

Calculado: C, 51,06; H, 4,964; N, 9,93%

Encontrado: C, 50,80; H, 5,055; N, 9,80%

P.f. = 225-2272C 6

Rendimento a partir da uridina: 24% RMN-1H / (dgDMSO) 11,52(1H,sb,NH), 7,8(1H,s,H-6), 5,95(lH,d,H-lA), 5,65-5,0(3H,m,-OH-2',OH-3',OH-5') , 4,07-3,83-(2H,m,H-2',H-3'), 3,75(lH,m,H-4') 3,59(2H,m,H-5'), 1,98(3H,S,CH3).

Exemplo 2

Sal sódico de l-fB-D-arabino-furanosil)-5-Prop-l-inil)ura- cilo

Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (0,05g de uma suspensão em óleo a 80% p/v; l,66mmol; lava da várias vezes com tetra-hidrofurano seco) em tetra--hidrofurano seco (4ml) e adicionou-se a uma solução agitada de 1-(B-D-arabino-furanosil)uracilo (0,06g; l,64mmol) em tetra-hidrofurano seco de modo a garantir a completa eliminação da humidade. Evaporou-se o solvente decorrida 1 hora para proporcionar 0,lg do sal sódico pretendido. A partir desse sal foram preparadas formulações intravenosas e oftálmicas.

Exemplos 3 e 4

Repetiu-se o passo d) do exemplo 1 utilizando N-metil -morfolina e N-propil-morfolina. Os resultados da análise CHN e de p.f. e RMN-^H foram idênticos aos anteriores. No caso da N-metil-morfolina o rendimento foi de 14% a partir da uridina e no caso da N-propil--morfolina o rendimento foi de 24% a partir da uridina. 7

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou um seu sal

   C=CR' (I) em que R1 é hidrogénio ou um alquilo (C-^-C^) ,caracterizado por: se fazer reagir um composto de fórmula (II): 0 HO

   (II) 8 com ma agente que serve para introduzir o radical alquinilo de fórmula -C=CR1 (em que R1 é como descrito anteriormente) na posição 5 da base pirimidina, em que a reacção se efectua em presença de uma N-alquil(C.,-C6) -morfolina sendo o radical alquilo opcionalmente substituído por um grupo alcoxi ou halogéneo; e depois opcional ou simultaneamente, quando o composto resultante é um composto de fórmula (I) por o converter num seu sal, ou quando o composto resultante e um sal por o converter num sal diferente ou num composto de fórmula (I). - 2â - Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por a morfolina ser uma N-alquilC^-Cg) morfolina não substituída. - 32 - Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado por a morfolina ser uma N-alquilC1-C4) morfolina não substituída. - 4§ - Processo de acordo com a reivindica ção 3, caracterizado por o radical alquilo da morfolina ser etilo. - 5â - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por R1 ser um radical meti-lo. - 6§ - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por o agente que serve para introduzir o radical alquinilo ser TMS acetileno, gás propino ou gás butino. 9

   - 7» - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por ser efectuado em presença de um catalisador de paládio (II) ou um ligante de. fosfina. - 8â - Processo de acordo com a reivindica ção 7, caracterizado por o catalisador de paládio (II) ser acetato de paládio e o ligante de fosfina ser trifenilfos-f ina. - 9â - Processo de acordo com as reivindicações 7 ou 8, caracterizado por ser efectuado na presença de um anião de cobre (I). - 10® - Processo de acordo com a reivindica ção 9, caracterizado por o anião de cobre (I) ser selec-cionado entre o grupo constituído por iodeto de cobre, cloreto de cobre ou brometo de cobre. - 115 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por ser efectuado a uma temperatura compreendida entre 10 e 302C. • A requerente reivindica a priorida- 10 de do pedido de patente britânico apresentado em 30 de Junho de 1990 sob ο N2. 9014618.4. Lisboa, 28 de Junho de 1991

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