CN1057844A - 制备嘧啶核苷酸的方法 - Google Patents

制备嘧啶核苷酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1057844A
CN1057844A CN91104528A CN91104528A CN1057844A CN 1057844 A CN1057844 A CN 1057844A CN 91104528 A CN91104528 A CN 91104528A CN 91104528 A CN91104528 A CN 91104528A CN 1057844 A CN1057844 A CN 1057844A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
morpholine
desired method
salt
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN91104528A
Other languages
English (en)
Inventor
I·吉利斯
K·A·斯卢科克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wellcome Foundation Ltd
Original Assignee
Wellcome Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Foundation Ltd filed Critical Wellcome Foundation Ltd
Publication of CN1057844A publication Critical patent/CN1057844A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

提供了一种制备式(I)化合物或其盐的方法，其 中R1为氢或C1-C4烷基，该方法包括使式(II)的 化合物与一种试剂反应，该试剂用于在嘧啶碱的5- 位上引入式-C≡CR1的炔基(其中R1如上所限 定)，该反应在N1-N6烷基吗啉存在下进行，其中所 述吗啉的烷基部分可被烷氧基或卤素任意取代，然后 可任意地转化成一种盐。

Description

本发明涉及一种制备嘧啶核苷酸的方法，具体说是5-炔基取代的核苷酸如1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-丙-1-炔基尿嘧啶。
文献（Tetrahedron  Vol.43  No.20，pp4601-8，1987）中公开了在制备（E）-5-（2-溴乙烯基）-2′-脱氧尿苷过程中由2′-脱氧-5-碘代尿苷制备（E）-5-（2-碳甲氧基乙烯基）-2′-脱氧尿苷中间体的方法。文献（Nucleic  Acid  Research  Vol.15（16），1987）中公开了由2′-脱氧-5-碘代尿苷制备5-（3-苯二甲酰亚氨丙炔）-2′-脱氧尿苷的方法。
欧洲专利公开272068中公开了1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-丙-1-炔基尿嘧啶在治疗疱疹病毒感染（特别是由引起带状疱疹和水痘的水痘带状病毒引起的感染）中的应用，该欧洲专利公开公开了制备1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-（丙炔-1-基）尿嘧啶的各种方法，包括使1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-碘代尿嘧啶与一种或多种适当的试剂反应以保护糖基上的羟基，然后引入所需的丙炔基。然后必须脱去羟基的保护部分，以得到未保护的核苷酸。
本发明的头一个特征是提供一种制备某些5-炔基嘧啶阿拉伯糖核苷的方法，它包括如下所述的由5-碘代类似物开始的一个反应步骤。该方法糖基部分的羟基不需要保护。本发明的第二个特征是提供一种方法，该方法中由起始物质尿苷产生终产物的产率大于23%。本发明的第三个特征是提供一种方法，该方法中终产物的纯度大于99%。本发明的第四个特征是提供一种方法，该方法可在10-30℃的温度范围内进行。
本发明提供一种制备式（Ⅰ）化合物或其盐的方法，
Figure 911045287_IMG4
其中R1为氢或C1-C4烷基，该方法包括使式Ⅱ的化合物与一种试剂反应，该试剂用于在嘧啶碱的5-位引入式-C≡CR1的炔基（其中R1如上所限定），该反应在N1-N6烷基吗啉或所述烷基部分被烷氧基（如C1-C6烷氧基，特别是C1-C4烷氧基）或卤素取代的烷基吗啉存在下进行;如果所得化合物是式（Ⅰ）化合物，可任意地在反应之后或同时将其转化成一种盐，或如果所得化合物是一种盐，可任意地在反应之后或同时将其转化成一种不同的盐或式（Ⅰ）化合物。
所述吗啉的烷基部分可以是直链、支链或环状。
式Ⅰ化合物可如下制备：例如，使式Ⅱ化合物与气体或液体形式的所述试剂在催化剂和任选的共催化剂存在下，在选自N1-N6烷基吗啉（更好是选自N1-N4烷基吗啉）的溶剂中在10-30℃的温度范围内进行反应。
所述试剂可以是具有末端炔基部分的任何适当的炔基（保护或未保护）。这类试剂的例子如引入乙炔基的TMS乙炔（保护）、用于引入丙炔基的丙炔气（未保护）或用于引入丁炔基的丁炔气（未保护）。优选的催化剂为钯（Ⅱ）盐如乙酸钯或氯化钯，芳族配体可任意地存在或与之结合，芳族配体例如三苯基膦、四苯基膦-0或三-（0-甲苯基）膦，例如二三苯基膦氯化钯（Ⅱ）。优选的共催化剂为金属离子例如铜离子（Ⅰ）如囟化铜，特别是碘化铜、氯化铜或溴化铜。最为优选的催化剂和共催化剂为乙酸钯（Ⅱ）三苯基膦复合物，和碘化铜（Ⅰ）。优选的溶剂为N-甲基吗啉，更优选N-乙基吗啉和N-丙基吗啉。优选的反应温度为20-25℃。
R1为丙炔基的式Ⅰ化合物可如下制备：试剂为丙炔气，在乙酸钯（Ⅱ）、三苯基膦和碘化铜（Ⅰ）的存在下在N-乙基吗啉中在约25℃下反应。
式Ⅰ或Ⅱ的化合物包括其互变异构体形式。
以下实例用于说明本发明，决不是对本发明的限制。
实例1
1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-（丙-1-炔基）尿嘧啶
a）2，2′-脱水-1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）尿嘧啶
将尿苷（10g，0.04mole）溶于20ml热的无水二甲基甲酰胺中，并加入10ml二乙基碳酸酯（0.08mole）和0.2g碳酸氢钠。将该溶液搅拌并加热至130℃，直至付产品的乙醇蒸馏（约2.5小时）。冷却后，在快速搅拌下将该溶液用20ml甲醇稀释。滤出所得固体，用甲醇洗涤，得到标题化合物，为白色结晶，熔点为235-240℃。
b）1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）尿嘧啶
将步骤a）的产物（7.0g，0.03mole）溶于14ml  2.5M氢氧化钠中。在室温下搅拌3小时后，通过滴加80%乙酸将溶液酸化至pH4-5。在5℃下搅拌1小时后，滤出固体，用100ml乙醇/水洗涤，得到1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）尿嘧啶，为白色结晶，熔点为220-223℃。
c）1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-碘代尿嘧啶
将步骤b）的产品（3.0g，12.3mmole）、1.6g碘（11.8mmole）和12ml  1.5M硝酸在60℃下一起激烈搅拌4小时。冷却后，过滤分离出一种结晶固体，用醚彻底洗涤以除去多余的碘。将该固体在水中重结晶，得到1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-碘代尿嘧啶，为白色结晶，熔点为191-193℃（分解）。
d）1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-（丙-1-炔基）尿嘧啶
在搅拌下将步骤c）的产物（3.7g，0.01mole）与N-乙基吗啉（45ml），乙酸钯（Ⅲ）0.045g（0.2mmol），三苯基膦0.1g（0.4mmol），和碘化铜0.19g（1mmole）混合。加入丙炔气（0.8g，0.02mol），将混合物在20-25℃下搅拌48小时。
将反应混合物进行旋转蒸发，得到在乙酸乙酯（20ml）和水（30ml）中分布黄色粘稠固体。弃去有机相，水相用乙酸乙酯（2×20ml）洗涤。水相用盐酸中合，得到1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-丙-1-炔基尿嘧啶的白色沉淀，然后从冷却的滤液中滤出。
CHN  计算值：C，51.06;H，4.964;N，9.93%
实验值：C，50.80;H，5.055;N，9.80%
Mpt.＝225-227℃
得自尿苷的产率＝24%
1HNMR δ（d6DMSO）11.52（1H，bs，NH），7.8（1H，s，H-6），5.95（1H，d，H-1′），5.65-5.0（3H，m，OH-2′，OH-3′，OH-5′），4.07-3.83（2H，m，H-2′，H-3′），3.75（1H，m，H-4′），3.59（2H，m，H-5′），1.98（3H，s，CH3）.
实例2
1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）-5-（丙-1-炔基）尿嘧啶
将氢化钠（0.05g  80%W/V的油悬浮液，1.66mmol，用无水四氢呋喃洗涤几次）在无水四氢呋喃（4ml）中的悬浮液加到搅拌的1-（β-D-阿拉伯呋喃糖）尿嘧啶（0.06g，1.64mmol）的四氢呋喃溶液中，保证完全排除水份。蒸发溶剂，1小时后，行到0.1g所需钠盐。由该盐可制备静脉注射制剂和眼制剂。
实例3和4
用N-甲基吗啉和N-丙基吗啉重复实例1的步骤d）。CHN、Mpt和HNMR同上。对N-甲基吗啉，得自尿苷的产率为14%，N-丙基吗啉得自尿苷的产率为24%。

Claims (11)

1、一种制备式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，
(Ⅰ)
其中，R1为氢或C1-C4烷基，该方法包括使式(Ⅱ)的化合物与一种试剂反应，该试剂用于在嘧啶碱的5-位引入式-C≡CR1的炔基(其中R1如上所限定)，
Figure 911045287_IMG3
(Ⅱ)
该反应在N1-N6烷基吗啉存在下进行，其中所述烷基半分子可被一种烷氧基或卤素任意取代，然后或同时，如果所得化合物是一种式(Ⅰ)化合物，可将其转化成一种盐，如果所得化合物是一种盐，可转化成一种不同的盐或式(Ⅰ)化合物。
2、权利要求1所要求的方法，其特征在于所述吗啉为一种未取代的N1-N6烷基吗啉。
3、权利要求2所要求的方法，其特征在于所述吗啉为一种未取代的N1-N4烷基吗啉。
4、权利要求3所要求的方法，其特征在于所述吗啉的烷基部分为乙基。
5、前面权利要求中任意一项所要求的方法，其特征在于R1是甲基。
6、前面权利要求中任意一项所要求的方法，其特征在于用于引入炔基的试剂为TMS乙炔、丙炔气或丁炔气。
7、前面权利要求中任意一项所要求的方法，其特征在于该方法是在钯（Ⅱ）催化剂和膦配位体存在下进行的。
8、权利要求7所要求的方法，其特征在于钯（Ⅱ）催化剂和为乙酸钯，膦配体为三苯基膦。
9、权利要求7和8所要求的方法，其特征在于该方法进一步在铜（Ⅰ）离子存在下进行。
10、权利要求9所要求的方法，其特征在于铜（Ⅰ）离子选自由碘化铜、氯化铜或溴化铜组成的一组。
11、前面权利要求中任何一项所要求的方法，其特征在于该方法在10-30℃的温度范围中进行。
CN91104528A 1990-06-30 1991-06-28 制备嘧啶核苷酸的方法 Pending CN1057844A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909014618A GB9014618D0 (en) 1990-06-30 1990-06-30 Process for the preparation of pyrimidine nucleosides
GB90104618.4 1990-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1057844A true CN1057844A (zh) 1992-01-15

Family

ID=10678512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN91104528A Pending CN1057844A (zh) 1990-06-30 1991-06-28 制备嘧啶核苷酸的方法

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0465164A1 (zh)
JP (1) JPH04305595A (zh)
KR (1) KR920000783A (zh)
CN (1) CN1057844A (zh)
AU (1) AU642746B2 (zh)
CA (1) CA2045939A1 (zh)
CS (1) CS199191A3 (zh)
FI (1) FI913177A (zh)
GB (1) GB9014618D0 (zh)
HU (1) HUT58104A (zh)
IE (1) IE912260A1 (zh)
IL (1) IL98665A0 (zh)
NO (1) NO912552L (zh)
NZ (1) NZ238776A (zh)
PL (1) PL290858A1 (zh)
PT (1) PT98135A (zh)
TW (1) TW230209B (zh)
YU (1) YU114191A (zh)
ZA (1) ZA915033B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6299395A (ja) * 1985-10-25 1987-05-08 Yamasa Shoyu Co Ltd ２−アルキニルアデノシンおよび抗高血圧剤
GB8629892D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Wellcome Found Antiviral compounds
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine

Also Published As

Publication number Publication date
IL98665A0 (en) 1992-07-15
AU7944591A (en) 1992-01-02
YU114191A (sh) 1994-01-20
HUT58104A (en) 1992-01-28
NO912552L (no) 1992-01-02
AU642746B2 (en) 1993-10-28
FI913177A (fi) 1991-12-31
PL290858A1 (en) 1992-03-09
TW230209B (zh) 1994-09-11
EP0465164A1 (en) 1992-01-08
KR920000783A (ko) 1992-01-29
NO912552D0 (no) 1991-06-28
CA2045939A1 (en) 1991-12-31
JPH04305595A (ja) 1992-10-28
IE912260A1 (en) 1992-01-01
NZ238776A (en) 1993-07-27
ZA915033B (en) 1993-02-24
PT98135A (pt) 1992-04-30
HU912191D0 (en) 1991-12-30
GB9014618D0 (en) 1990-08-22
FI913177A0 (fi) 1991-06-28
CS199191A3 (en) 1992-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Niedballa et al. Synthesis of nucleosides. 10. General synthesis of N-glycosides. II. Synthesis of 6-methyluridines
JP3530218B2 (ja) ▲ｎ４▼−アシル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン誘導体の新規製造法
US5739314A (en) Method for synthesizing 2'-O-substituted pyrimidine nucleosides
CN102596983A (zh) 交联型人工核苷和核苷酸
US5459254A (en) Process for preparing synthetic intermediates of 2-alkynyladenosines and 2-alkynyladenosines
KR920004486B1 (ko) 시토신 누클레오시드의 제조방법
CN113307833B (zh) N4-羟基胞苷的制备方法
US5616567A (en) 2'-Cyano pyrimidine nucleoside compounds
US5625057A (en) Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides
CN1057844A (zh) 制备嘧啶核苷酸的方法
EP0640092B1 (en) A process for the preparation of ribonucleotide reductase inhibitors
US4503233A (en) Phosphorylating agent and process for the phosphorylation of organic hydroxyl compounds
Walczak et al. Synthesis of 1-(3-alkyl-2, 3-dideoxy-D-pentofuranosyl) uracils with potential anti-HIV activity
EP0990651B1 (en) Process for producing 5-trifluoromethyluracil derivatives
Barr et al. Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their conversion into 2′-deoxyribonucleosides
DE69719673T2 (de) D-pentofuranose-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
Buff et al. 2′‐Ethynyl‐DNA: Synthesis and Pairing Properties
JP7452549B2 (ja) ホスホロアミダイト活性化剤
WO1994026762A1 (en) Preparation of fluoro-nucleosides and intermediates for use therein
JPH032193A (ja) ５―フルオロウリジン及び２′―デオキシー５―フルオロウリジン誘導体
US5231175A (en) Process for the preparation of 3'- or 2'-halo-substituted-2',3'-dideoxynucleosides
JP5105404B2 (ja) 水素結合性置換基を有する８−置換グアノシン誘導体及びそれを含むオリゴヌクレオチド
Horton et al. Synthesis of 4, 6-diamino-5-(polyhydroxyalkylamido) pyrimidines: conformation of the sugar chain
KR100481356B1 (ko) 2'-ｏ-치환된 뉴클레오시드의 제조 방법
Hiebl et al. Synthesis of 2, 2′-Anhydro Nucleosides with a Modified Sugar Side-Chain

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned