HUT58104A

HUT58104A - Process for producing pyrimidine nucleosides

Info

Publication number: HUT58104A
Application number: HU912191A
Authority: HU
Inventors: Iain Gillies; Keith Alan Slucock
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1990-06-30
Filing date: 1991-07-27
Publication date: 1992-01-28
Also published as: GB9014618D0; CN1057844A; IL98665A0; ZA915033B; FI913177A; IE912260A1; NO912552L; PT98135A; JPH04305595A; PL290858A1; FI913177A0; NO912552D0; CS199191A3; KR920000783A; YU114191A; CA2045939A1; TW230209B; NZ238776A; AU7944591A; HU912191D0

Description

A találmány az (I) általános képletű vegyületek

- a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és sóik előállítására vonatkozik, oly módon, hogy a (II) képletű vegyületet a -C^CR¹ általános képletű alkinilcsoportnak - a képletben R¹ jelentése a fent megadott a pirimidin bázis 5-ös helyzetébe való bevitelére alkalmas reaktánssal reagáltatják, alkilcsoportjában adott esetben alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált N-(l-6 szénatomos)alkil-morfolin jelenlétében, és kívánt esetben (i) ezt követően, vagy ezzel egyidejűleg a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítják, vagy (ii) a só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet más sóvá vagy (I) általános képletű vegyületté alakítják.

72769-881 • · · ·

U ö TZÉTÉTELI •Fe'kOÁNY

Képviselő:

DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT.

Budapest

ELJÁRÁS PIRIMIDIN-NUKLEOZIDOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, London, Nagy-Britannia

Feltalálók:

GILLIES Iáin, Dartford, Kent,

SLUCOCK Keith Alán, Dartford, Kent,

Nagy-Britannia

Bejelentés napja: 1991. 06. 28.

Elsőbbsége: 1990. 06. 30. (9014618.4)

Nagy-Britannia

72769-881 • · • · · · · · · • · · ······ · · · • ···· · · · ···· · ·· · · · · · ·

-2A találmány tárgya eljárás pirimidin-nukleozidok, közelebbről 5-alkinil-szubsztituált nukleozidok, mint például 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-(prop-1-inil)-uracil előállítására.

Az (E)-5-[2 —(metoxi-karbonil)-vinil]-2’-dezoxi-uridint mint az (E)-5-(2-bróm-vinil)-2'-dezoxi-uridin köztitermékét 2’-dezoxi-5-jód-uridinből állították elő [Tetrahedron 43.(20), 4601-4608 (1987)]. Az 5-(3-ftálimido-propinil)-2'dezoxi-uridin előállítását 2'-dezoxi-5-jód-uridinből a Nucleic Acids Research 15(16) (1987) irodalmi helyen ismertették.

Az 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-(prop-1-inil)-uracilt mint herpesvírus fertőzések - különösen az övsömör és bárányhimlő kórokozójaként ismert varicella zoster vírus kezelésére alkalmas vegyületet ismertették (272068 számon publikált európai szabadalmi leírás). A fenti európai szabadalmi leírásban különféle eljárásokat is ismertettek az 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-(prop-1-inil)-uracil előállítására, beleértve azt az eljárást is, amelyben 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-jód-uracilt megfelelő reaktánssal vagy reaktánsokkal reagáltatva védik a cukor-rész hidroxilcsoportjait, majd beviszik a kívánt propinilcsoportot. Ezután a védőcsoport nélküli nukleozidok előállítására a hidroxil-védőcsoportokat el kell távolítani.

A találmány szerinti eljárással egyrészt egy 5-jód-analógból egyetlen reakciólépésben állítunk elő bizonyos 5-alkinil-pirimidin-arabino-nukleozidokat. Az eljárásban nincs szükség a cukor-rész hidroxilcsoportjainak védésére. A • · • · · · · · · • ·· ♦····· ··· • ···· · · · • · · · · · · ··· ···

-3találmány szerinti eljárás másik előnye, hogy a végterméket 23 %-nál nagyobb hozammal állítjuk elő az uridin kiindulási anyagból. A találmány szerinti eljárás harmadik előnyös vonása, hogy a végtermék tisztasága 99 %-nál nagyobb. A találmány szerinti eljárás negyedik jellemző vonása, hogy az 10 és 30 °C közötti hőmérséklettartományban kivitelezhető.

A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és sóik előállítására vonatkozik, oly módon, hogy a (II) képletű vegyületet a -C^CR¹ általános képletű alkinilcsoportnak - a képletben R¹ jelentése a fent megadott a pirimidin bázis 5-ös helyzetbe való bevitelére alkalmas reaktánssal reagáltatjuk, N-(l-6 szénatomos)alkil-morfolin jelenlétében, amelynek alkilcsoportja adott esetben alkoxicsoporttal (például 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal) vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, és kívánt esetben ezt követően, vagy ezzel egyidejűleg a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, vagy a só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet másik sóvá vagy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.

A morfolin alkilcsoport szubsztituense egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy ciklusos csoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületet a (II) képletű vegyületből például gáz vagy folyadék formájában lévő reaktánssal reagáltatva állíthatjuk elő, katalizátor és ·· ···« ···« * · · · ··· 9 99 9 99 • · ♦ • · ··· ···

-4adott esetben ko-katalizátor jelenlétében, oldószerként N—(1—6 szénatomos)alkil-morfolint, még előnyösebben N(1-4 szénatomos)alkil-morfolint használva, célszerűen 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten.

A reaktáns bármely védett vagy védetten alkinilcsoport lehet, amelynek van egy terminális alkinil-protonja. Etinilcsoport bevitelére például TMS-acetilént (védett), propinilcsoport bevitelére propin gázt (védetten), a butinilcsoport bevitelére butin gázt (védetten) használhatunk.

Katalizátorként előnyösen palládium(II)-sókat, például palládium-acetátot vagy palládium-kloridot használhatunk, adott esetben aromás ligandum, például trifenil-foszfin, tetrafenil-foszfin-0 vagy tri(O-tolil)-foszfin jelenlétében, vagy azzal képzett komplex formájában, ami például bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid lehet. Ko-katalizátorként előnyösen fém-anionokat, például réz(I)-anionokat, mint például réz-halogenideket, különösen réz-jodidot, réz-kloridot vagy réz-bromidot használhatunk. Legelőnyösebb katalizátor és ko-katalizátor a palládium(II)acetát trifenil-foszfinnal képzett komplexe és a réz(I)-jodid.

Oldószerként előnyös az N-metil-morfolin, még előnyösebb az N-etil-morfolin és N-propil-morfolin. A reakcióhőmérséklet előnyösen 20-25 °C.

Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ jelentése propinilcsoport, például az alábbi módon állíthatjuk elő: reaktánsként propin gázt használunk, a reakciót palládium(II)-acetát, trifenil-foszfin és réz(I)• · · ·· ··· * · · ······ • · · · · · ···· · ·· ···

-5-jodid jelenlétében játszatjuk le, N-etil-morfolinban, mintegy 25 °C-on.

(I) és (II) képletű vegyületek alatt a fenti vegyületek tautomer formáit is értjük.

A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével ismertetjük.

1. példa

1-(β-D-Arabinofuranozil)-5-(prop-1-inil)-uracil előállítása

a) 2,2'-Anhidro-1-(β-D-arabinofuranozil)-uracil előállítása g (0,04 mól) uridint 20 ml meleg, vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és hozzáadunk 10 ml (0,08 mól) dietil-karbonátot és 0,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot. Az oldatot 130 °C-on keverés közben addig melegítjük, míg a melléktermékként keletkező etanol desztillálása befejeződik (mintegy 2,5 óra). Az oldatot lehűtjük, majd 20 ml metanollal hígítjuk, intenzív keverés közben. A kapott csapadékot leszűrjük és metanollal mossuk.

Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályos anyag formájában, olvadáspontja 235-240 °C.

b) 1-(β-D-arabinofuranozil)-uracil előállítása

7,0 g (0,03 mól) a) lépésben kapott terméket 14 ml

2,5 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 3,0 órán keresztül keverjük, majd 80 %-os ecetsav fokozatos beadagolásával a pH-t 4-5 értékre állítjuk. Az elegyet 5 °C-on 1 órán keresztül •··♦ ···· • · · · · · · • · · ······ ··· • ···· · · · • · · · · ·· ··· ···

-6keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük és 100 ml etanolvíz eleggyel mossuk.

Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 220-223 °C.

c) 1-(β-D-arabinofuranozil)-5-iód-uracil előállítása

3,0 g (12,3 mól) b) lépésben kapott termék, 1,6 g (11,8 mól) jód és 12 ml 1,5 mól/1 koncentrációjú salétromsav elegyét 60 °C-on 4,0 órán keresztül intenzíven keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a kivált kristályos csapadékot leszűrjük, és a jódfelesleget dietil-éterrel végzett alapos mosással eltávolítjuk. A szilárd anyagot vízből átkristályosítjuk.

Cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 191-193 °C (bomlás közben).

d) 1-(B-D-Arabinofuranozil)-5-fprop-1-inil)-uracil előállítása

3,7 g (0,01 mól) c) lépésben kapott terméket keverés közben 45 ml N-etil-morfolinnal, 0,045 g (0,2 mmól) palládium (II) -acetáttal, 0,1 g (0,4 mmól) trifenil-foszfinnal és 0,19 g (1 mmól) réz(I)-jodiddal elegyítünk. 0,8 g (0,02 mól) propin gázt vezetünk az elegybe, és 20-25 °C-on 48 órán keresztül keverjük.

A reakcióelegyet rotációs bepárlóval bepároljuk, a kapott sárga, ragadós szilárd anyagot 20 ml etil-acetát és 30 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elöntjük és a vizes fázist kétszer 20 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist hidrogén-kloriddal semlegesítjük. A fehér csapadék formájában kapott cím szerinti vegyületet hidegen leszűrjük.

• · · · ····

-7• · · ······ ··· • ···· · · · • · · · · ·· ··« ···

Elemanalízis eredmények számított: C = 51,06

H = 4,964 %, talált:

C = 50,80

H = 5,055

Ν = 9,93 %;

Ν = 9,80 %.

Olvadáspont: 225-227 °C.

Uridinre számított hozam:

%.

^H-NMR-spektrum (dg-DMSO) (ppm):

11,52 (1H, széles

NH), 7,8 s, (1Η, s, Η-6), 5,95 (1Η, d, Η-1 ’ ) , 5,65-5,0 (3Η, 10, ΟΗ-2', ΟΗ-3', ΟΗ-5 ' ) .

4,07-3,83 (2Η, m, Η-2 ' , Η-3 ' ) , 3,75 (1Η, m, Η-4 ' ) ,

3,59 (2Η, m, Η-5'), 1,98 (3Η, s, CH₃).

2. példa

1-(β-D-Arabinofuranozil)-5-(prop-1-inil)-uracil nátriumsójának előállítása

0,05 g (1,66 mmól) 80 vegyes%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet vízmentes tetrahidrofuránnal többször átmosunk, majd 4 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk és a nedvesség teljes kizárása mellett hozzáadjuk 0,06 g (1,64 mmól) 1-(β-D-arabinofuranozil)-uracil vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához. Egy óra múlva az oldószert elpárologtatva 0,1 g kívánt nátriumsót kapunk.

Az így kapott sóból intravénás készítményt és szemcseppet állíthatunk elő.

3. és 4. példa

Az 1. példa d) lépésében leírtak szerint járunk el, de N-etil-morfolin helyett N-metil-morfolint, illetve Npropil-morfolint alkalmazunk.

A termékek elemanalízis eredményei, olvadáspontja és l-H-NMR-spektruma azonos az 1. példa termékéivel.

Az uridinre számított hozam N-metil-morfolin esetén

14%, míg N-propil-morfolin esetén 24%.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet a -CsCR¹ általános képletű alkinilcsoportnak - a képletben R¹ jelentése a fent megadott - a pirimidin bázis 5-ös helyzetébe való bevitelére alkalmas reaktánssal reagáltatjuk, alkilcsoportjában adott esetben alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált N-(l-6 szénatomos)alkil-morfolin jelenlétében, és kívánt esetben (i) ezt követően, vagy ezzel egyidejűleg a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, vagy (ii) a só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet más sóvá vagy (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szubsztituálatlan N-(l-6 szénatomos)alkil-morfolint alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szubsztituálatlan N-(l-4 szénatomos)alkil-morfolint alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j ellemezve , hogy N-etil-morfolint alkalmazunk.
5. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás • ι

- 10 olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R¹ jelentése metilcsoport, azzal jellemezve , hogy a megfelelő reaktánst alkalmazzuk.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reaktánsként TMS-acetilént, propin gázt vagy butin gázt alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót továbbá palládium(II)-katalizátor és foszfin ligandum jelenlétében játszatjuk le.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy palládium(II)-katalizátorként palládium(II)-acetátot, és foszfin ligandumként trifenil-foszfint alkalmazunk.
9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót továbbá réz(I)-anion jelenlétében játszatjuk le.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy réz(I)-anionként réz-jodidot, réz-kloridot vagy réz-bromidot alkalmazunk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 10 és 30 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.