JPH04128250A

JPH04128250A - 高濃度エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法

Info

Publication number: JPH04128250A
Application number: JP2145618A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Hata; 和彦秦; Hideo Noda; 秀夫野田; Masahiro Makuta; 幕田　昌弘
Original assignee: Kansai Chemical Engineering Co Ltd; Nippon Suisan Kaisha Ltd
Current assignee: Kansai Chemical Engineering Co Ltd; Nissui Corp
Priority date: 1990-06-04
Filing date: 1990-06-04
Publication date: 1992-04-28
Anticipated expiration: 2015-01-31
Also published as: JP3005638B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明は、高濃度エイコサペンタエン酸またはそのエ
ステルの製造方法に関するものである。

さらに詳しくはこの発明は、血栓性疾患の治療および予
防のための処方剤として有用なエイコサペンタエン酸（
ＥＰＡ）またはそのエステルの高濃度品の高効率生産を
可能とする新規な製造方法に関するものである。

（従来の技術とその課題）従来より、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、およびそ
のエステル、アミド等は血栓生成の予防や血栓性疾患の
治療のための処方剤として有用なことかすでに知られて
いる。

これらのエイコサペンタエン酸類は、天然油脂、特にサ
バ、イワシ、タラ等の水産物油脂中にそれ自体として、
あるいはそのグリセライド等の誘導体として含有されて
いることが知られており、これらの魚油等からエイコサ
ペンタエン酸類を取り出すための方法についての検討が
進められてきてもいる。

しかしながら、これらの魚油等からなる天然油脂中には
、炭素数２０の不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン
酸以外の、炭素数１９以下および２１以上等の他の夾雑
する脂肪酸が圧倒的に多く含まれており、エイコサペン
タエン酸類のみを選択的に高濃度（高純度）品として効
率的に取出すことは困難を極めている。

たとえば、天然油脂からのエイコサペンタエン酸類の製
造方法として、天然油脂からの脂肪酸混合物をエステル
化し、これを減圧下に精密分留し、次いで、得られた留
分を尿素付別体法によって精製する方法かこれまでに提
案されている（特開昭１０市１１ｇ、さらに好ましくは
０，１〜０．０１柑ＨＯの減圧下にリング充填の精留塔
において精密分留し、さらに尿素付別体法によって精製
するこの方法によって、８０％純度程度のエイコサペン
タエン酸エステルが得られている。しかしながら、この
方法によっても、精留によって得られるＣ２ｏ留分中エ
イコサペンタエン酸エステルはわずか３０％程度にしか
すぎず、しかも尿素付加俸処理や、さらにその後の減圧
蒸留という複雑で、めんどうな処理工程の採用が必要と
されている。このため、その生産効率の向上はもとより
、生産コスト低減には大きな制約があり、プロセスの実
用化には問題があった。

この方法とほぼ同時に、２塔の蒸留塔を用いて、減圧条
件下に連続蒸留し、Ｃ２ｏ留分として５０％前後のエイ
コサペンタ、−ン酸類を取得し、次いで尿素付加処理と
カラムクルマド精製する方法がこの発明の出願人によっ
て提案されてもいる（特開昭５８−８０３７　）　、こ
の方法によって蒸留精製の効率は大きく向上したものの
、依然とし゛その後の尿素付加処理をすることなしには
８０％し、”上の高濃度（高純度）のエイコサペンタエ
ン酸ま、に、Ｈ，ｔそのエステルを得ることはできない
。

しかも、この方法の場合にも尿素付加処理ブー゛セスが
欠かせないため、生産工程の合理化、生産効率の向上に
は限界があった。

医用処方剤として有用なエイコサペンタエン酸またはそ
のエステル等を臨床的に、あるいはさらに広範囲な疾患
領域への適用を目的とする研究のために使用していくた
めには、たとえばその濃度（純度）が８０％以上、さら
には８５％以上のものを大量に高効率で生産することが
強く望まれいる。しかしながら、以上の通りのこれまで
の状況においては、このような要請に対応することはで
きなかった。

この発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたもので
あり、従来の製造・精製方法の欠点を克服し、濃度８０
％以上の高濃度エイコサペンタエン酸またはそのエステ
ルを、簡便に、かつ、高効率で取得することを可能とす
る新しい方法を提供することを目ｎ勺としている。

（課題を解決するための手段）この発明は、上記の課題を解決するものとして、エイコ
サペンタエン酸またはその誘導体を含む天然油脂から得
られる脂肪酸またはそのエステル混、物を、低炭素数脂
肪酸類初留分の精留塔を独立さヤ２・３塔以上の蒸留塔
において、この精留塔塔底液を一１段蒸留塔に還流し、
１１ＴＯｒｒ以下の減圧および２１０゛以下の塔底温度
にお−゛て連続蒸留することを特徴と）”潤度８０％以
上Ｑ、高濃度エイコサペンタエン酸または、５当エステ
ル＆）−”！方法を提供する。

また、この発明の方法は、前段蒸留塔の塔頂す分の凝縮
液を上記初留分精留塔に送ることや、工イコサベンタエ
ン酸またはそのエステルを主成分として含有する主留分
の精留塔と、後留（残留）分の精留塔とを各々独立して
設けて連続蒸留することを好ましい態様としてもいる。

またはさらに、この発明は、各々の蒸留塔が独立した真
空系および凝縮系を有することを好ましい態様の一つと
してもいる。

エイコサペンタエン酸等の長鎖高度不飽和脂肪酸類は分
子内に二重結合が多いため、蒸留時の加熱によって劣化
や重合等の熱変性をおこしやすく、蒸留濃縮は著しく困
難である。

また一方、エイコサペンタエン酸類を含有する天然油脂
は、エイコサペンタエン酸類以外に各種脂肪酸類を含み
、これらは沸点が近いため、蒸留塔の高さをかなり高く
し、還流量を多くしなければ分離することができない、
しかしながら、このことは、塔底圧力の上昇とそれにと
もなう温度上昇に°よる熱変性という問題を引きおこし
、結局のところ、エイコサペンタエン酸類の蒸留精製を
著しく困難なものとする。

しかしながら、この発明の方法によって、このような問
題の発生もなく、蒸留精製のみによって、簡便な操作で
、しかも高効率に８５％以上の濃度の高純度エイコサペ
ンタエン酸またはそのエステルの取得を可能とする。

この発明の方法が対象とする脂肪酸またはそのエステル
の混合物は、エイコサペンタエン酸またはそのグリセリ
ド等の誘導体を多く含有する天然油脂から得られる任意
のものを用いることができ、たとえば、イワシ、サバ、
ニシン、サンマ等の魚、ナンＪＩｒヨクオキアミ、ツノ
ナシオキアミ、コベボーダ等の動物性海洋プランクトン
等の適宜なものから得られる脂肪酸またはエステルの混
合物を使用することができる。

これらの脂肪酸混合物は、所望により、エステル化して
連続蒸留する。

この発明の連続蒸留法においては、充填式、スプリング
式、棚段式等の各種の方式のものが採用でき、より好ま
しくは、網目板状体を用い、理論段数５以上とすること
ができる。

３塔以上の蒸留塔からなるこの発明の方法での連続蒸留
は、いずれも、１０’ｒｏｒｒ以下、より好ましくは、
０．１Ｔｏｒｒ前後の減圧条件、および２１０℃以下、
より好ましくは、１９５℃以下の塔底温度において実方
麺する。

この３塔以上の蒸留塔の構成は、いずれの場合も、その
うちの１塔は初留分回収のための精會塔として独立させ
る。たとえば３塔によって構成する場合には、（Ｉ）、第１蒸留塔（Ｉｆ）　　第２蒸留塔（初留分精留塔）（１）　　第
３蒸留塔（主留分および後留分精留塔）に区分し、また４塔によって構成する場合には、（Ｉ）
　　第１蒸留塔（ｎ）　　第２蒸留塔（初留分精留塔）（１）　　第３
蒸留塔（後留分清留塔）（ｍＶ　）　　第４蒸留塔（主
留分精留塔）に区分する。さらに、３塔の場合には、（
Ｉ）　　第１蒸留塔（初留分精留塔）（Ｉｆ）　　第２
蒸留塔（後留分清留塔）（Ｉ［）　　第３蒸留塔（主留
分精留塔）に区分することもできる。もちろん、精留塔
の構成をさらに細分化することもできる。

いずれの場合にも、この発明の方法においては、初留分
精留塔の塔底液は前段の、ずなわち上記の構成例では第
１蒸留塔への還流液として戻すことを必須としている。

また、第１蒸留塔の塔頂留分をいったん凝縮させた後に
、凝縮液の状態で初留分精留塔に送ることも好ましい態
様としている。

さらに、各々の蒸留塔は、その真空度や塔底温度を厳密
に制御することが必要であることから、各塔毎に独立し
た真空系を設けることが好ましい。

以下、添付した図面に沿ってこの発明の方法についてさ
らに詳しく説明する。

第１図は、４塔の蒸留塔を用いる例を示したものである
。

たとえばこの第１図に示したように、脂肪酸混合物（Ａ
）を対象として、４塔の蒸留塔（１）（２）（３）（４
）を用いて連続蒸留する。

各々の蒸留塔（１）（２）（３）（４）には、独立して
、真空系（５）（６）（７）（８）および′ｓ１縮系（
９）（１０）（１１）（１２）、さらに、リボイラー（
１３）（１４）（１５）（１６）を配設してもいる。

この蒸留塔（１）（２＞（３）（４）は、各々、Ｉ　Ｔ
Ｏｒｒ以上の減圧、および２００℃以下の塔底温度に厳
密に制御する。真空度と温度とは密接に関係しているた
め、各々の蒸留塔に独立の真空系を配置するのが好まし
いが、この制御のために真空系（５）（６）＜７）（８
）を各々完全に独立にすることは必ずしも必須ではない
。真空ポンプの能力や制御システム等に応じてこの真空
系を適宜に構成してもよい。

以上の構成において、まず原料（Ａ）を第１蒸留塔（１
）に、たとえばその塔頂近傍に導入し、塔頂留分は凝縮
系（９）において凝縮し、第２蒸留塔（・２）としての
初留分精留塔に、たとえばその塔底部に液状で導入する
。この液状での導入は、この発明の方法において重要な
ファクターである。

第２蒸留塔（２）においては、その塔頂留分としてより
低炭素数（＜　Ｃ１９）の脂肪酸類からなる初留分（Ｂ
）を回収する。また、その塔底液の一部は、第１蒸留塔
（１）の塔頂近傍に還流する。

これもこの発明の方法にとって極めてひとつの特徴であ
る。第１蒸留塔（１）の塔底凝縮液もリボイラー（１３
）で加熱して塔底部に戻すとともに、第３蒸留塔（３）
の塔頂近傍に、液状で導入する。

この第３蒸留塔（３）の塔頂成分は凝縮系（１１）を介
して凝縮液として第４蒸留塔（４）の塔底部に供給する
。また、塔底凝縮液は、リボイラー（１５）によって加
熱して塔底部に戻すとともに、エイコサペンタエン酸ま
たはそのエステルより長鎖の０２１以上の脂肪酸から主
としてなる後留（残留）分（Ｃ）を回収する。

第３蒸留塔（３）の塔頂からの凝ｗＩ液を導入した第４
蒸留塔（４）においては、塔頂からの蒸留成分を凝縮系
（１２）において凝縮し、一部を塔頂近傍に還流すると
ともに、エイコサペンタエン酸またはそのエステルを主
なものとする主留分（Ｄ）を回収する。一方、塔底凝縮
液はりボイラー（１６）で加熱して塔底に戻すとともに
、一部を、第３蒸留塔（３）の塔頂近傍に還流する。

なお、原料（Ａ）は、第１蒸留塔（１）への導入前に、
減圧に保ったフラッシュタンク（１７）において処理し
、空気や水分等の不純物を除去するようにしてもよい。

また、リボイラー（１３）（１４）（１５）（１６）に
は、加熱時間を短くすることができる流下薄膜蒸発型の
ものを採用することか有利でもある。これにより、熱劣
化をより効果的に防ぐことができる。

次にこの第１図に例示した装置を用いてのこの発明の製
造方法の具体的な製造例を説明する。

く製造例１〉魚油から得られた脂肪酸（０１９以下６０％、Ｃ２８２
３％、０２１以上１７％）混合物のエチルエステルを、
１１ｏｒｒの真空に保ったフラッシュタンク（１７）に
て処理し、次いで、塔径３００ｇ、高さ約７ｍで、０．
　ＩＴｏｒｒの真空に保った第１蒸留塔（１）に１５〜
２０ｊ／ｈｒの割合で供給した。

この第１蒸留塔（１）においては、塔底温度１９５℃以
下、より具体的には１９３〜１９５℃となるようにした
。また、その理論段数は４段とした。

この第１蒸留塔（１）には、その塔底にＣ１６以上の脂
肪酸エステル混合物が集まることがら、この第１蒸留塔
の塔底部の真空度および温度の制御が離しくなる。そこ
で、第１蒸留塔内への充填物の量は第２蒸留塔（２）よ
りも少なくした。

第１蒸留塔（１）の塔頂凝縮液は第２蒸留塔（２）の塔
底部に導入した。この第２塔の塔底温度は１８４〜１８
５℃となるようにし、０．１１ｏｒｒの減圧において操
作した。理論段数は６段とした。また、塔頂留分は、還
流比に２で還流し、一部は、初留分（Ｂ）として回収し
た。

この初留分の組成は、表１にも示したように、０１９以
下の脂肪酸類９９％、Ｃ２ｏ工イコサペンタエン酸エス
テル他１％、０２１以上の脂肪酸類０％であった。

第２蒸留塔（２）においては、その塔底液が液面として
一定になるように制御し、塔底液を第１蒸留塔（１）の
塔頂近傍に戻した。つまり、この塔底Ｉ１１縮液は還流
液として第１蒸留塔（１）に戻した。　第１蒸留塔（１
）の塔底液は、第３蒸留塔（３）の塔頂近傍に供給した
。この時の圧力は０、１Ｔｏｒｒの減圧条件とし、また
塔底温度は同様に１９５℃以下となるようにした。理論
段数は４段とした。

第３蒸留塔（３）の塔底液として、後背（残留）分（Ｃ
）を回収した。この後背の組成は、表１に示した通り、
Ｃ以下の脂肪酸類０．１％、Ｃ２ｏ工イコサベンタエン
酸エステル他２０％、０２１以上の脂肪酸類７９．９％
であった。

この第３蒸留塔（３）の塔頂留分は、凝縮液として第４
蒸留塔（４）の塔底部に供給した。理論段数６段のこの
第４蒸留塔（４）は、０．ＩＴｏｒｒの減圧で、塔底温
度１９５℃以下となるように操作した。

塔底液は、還流液として第３蒸留塔（３）の塔頂部に戻
した。この時も、第４蒸留塔の塔底液面が一定となるよ
うにした。

塔Ｔｎ凝縮液は、還流比１：２で還流させ、同時に主留
分（Ｄ）を回収した。

この主留分の組成は、表１に示したように、Ｃ以下の脂
肪酸類０．１％、０２１以上の脂肪酸類０％、Ｃ２ｏエ
イコサペンタエン酸エステル他９９．９％であった。

Ｃ２ｏ留分のうちのエイコサペンタエン酸エチルエステ
ルの濃度は８８％であった。

く比較例〉比較のために、第２図に示した２塔の構成からなる蒸留
塔（２１＞＜２２）（理論段数１０段）による連続減圧
蒸留を試みた。

この時も、各々の蒸留塔（２１）＜２２）には、独立の
真空系（２３＞（２４）および凝縮系（２５）（２６）
を設け、リボイラー（２７）（２８）も配置した。

第１蒸留塔（２１）塔頂より初留分（Ｄ′）を、第２蒸
留塔（２２）塔頂より主留分（Ｄ′）、またその塔底よ
り後背（残留）分（Ｃ′）を回収するようにした。各々
の蒸留塔（２１）（２２）は０、　ＩＴＯｒｒの減圧条
件とした。第１蒸留塔（２１）の塔底温度を１９５℃以
下となるように試みたが、温度制御は回器で、２１０°
Ｃ以上になる場合があり、熱変性物の生成が認められた
。

初留分、主留分および後留分の組成は表２に示した通り
であった。Ｃ２ｏ留分の分ＭＶＩ製効率はこの発明の方
法に比べてはるかに劣り、また、蒸留操作の制御は著し
く回能であった。また、Ｃ２ｏ留分として回収された主
留分のうちのエイコサペンタエン酸エチルエステル濃度
は７６％にとどまった。第１蒸留塔（２１）の塔底温度
を１９５℃以下に制御しても、この表２から明らかなよ
うに、どうしても、より低炭素数の、特にＣ１８脂肪酸
類の混入がさけられず、製品としては全く不充分なもの
となった。

表表〈製造例２〉５塔の蒸塔塔を用い、製造例１と同様にして、エイコサ
ペンタエン酸エチルエステル１８％含有の原料（Ａ）を
、４０°Ｃの温度においてＩＣＪ　／ｈｒの割合で第１
蒸留塔に供給した。この時、第１蒸留塔（１）および第
３蒸留塔（３）の塔頂留分はそのまま第２蒸留塔〈２）
および第４蒸留塔（４）に供給した。第４蒸留塔（４）
の塔頂凝縮液を第５蒸溜塔（図示せず）の塔底に入れた
。第５蒸留塔の塔頂より製品を得た。また、各蒸留塔に
は、４市の網目の大きさからなる網目板を装入した。

これにより、９３％濃度の、Ｃ２１くを仝く含有しない
エイコサペンタエン酸エステルを取得した。

（発明の効果）以上詳しく説明した通り、この発明の方法によって、８
５％以上の濃度（純度）を有するエイコサペンタエン酸
またはそのエステルの蒸留法のみによる取得か可能とな
る。簡便な操作で、高効率での製造が実現される。

しかもこの発明により得られる製品はそれ自体として医
用処方物となしえる高純度品として特徴づけられる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、この発明の方法の一実施例を示した装置組成
模式図である。第２図は、従来の２塔方式の例を示した
模式図である。１．２．３．４・・・蒸留塔５．６．７．８・・・真空系９．１０，１１．１２・・・８１＃１ｉｌｉ系１３．１
４，１５．１６・・・リボイラーＡ・・・原　　　料Ｂ・・・初留分Ｃ・・・復習（残留）分Ｄ・・・主　留　分

Claims

【特許請求の範囲】

（１）エイコサペンタエン酸またはその誘導体を含む天
然油脂から得られる脂肪酸またはそのエステルの混合物
を、低炭素数脂肪酸類初留分の精留塔を独立させた３塔
以上の蒸留塔において、この精留塔塔底液を前段蒸留塔
に還流し、１０Ｔｏｒｒ以下の減圧および２１０℃以下
の塔底温度において連続蒸留することを特徴とする濃度
８０％以上の高濃度エイコサペンタエン酸またはそのエ
ステルの製造方法。
（２）塔頂留分の凝縮液を初留分精留塔に送る請求項（
１）記載のエイコサペンタエン酸またはそのエステルの
製造方法。
（３）初留分精留塔の塔底液を前段蒸留塔塔頂近傍に還
流する請求項（１）または（２）記載のエイコサペンタ
エン酸またはそのエステルの製造方法。
（４）エイコサペンタエン酸またはそのエステルを主成
分として含有する主留分精留塔と、高炭素数脂肪酸類後
留分の精留塔とを各々独立させて連続蒸留する請求項（
１）、（２）または（３）記載のエイコサペンタエン酸
またはそのエステルの製造方法。
（５）各々の蒸留塔が独立した真空系および凝縮系を有
する請求項（１）、（２）、（３）または（４）記載の
エイコサペンタエン酸またはそのエステルの製造方法。