JP3290152B2

JP3290152B2 - 高濃度エイコサペンタエン酸またはそのエステル

Info

Publication number: JP3290152B2
Application number: JP35440898A
Authority: JP
Inventors: 和彦秦; 秀夫野田; 昌弘幕田
Original assignee: Kansai Chemical Engineering Co Ltd; Nippon Suisan KK
Current assignee: Kansai Chemical Engineering Co Ltd; Nippon Suisan KK
Priority date: 1990-06-04
Filing date: 1998-12-14
Publication date: 2002-06-10
Anticipated expiration: 2017-06-10
Also published as: JPH11236590A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高濃度エイコサペン
タエン酸またはそのエステルに関するものである。さら
に詳しくはこの発明は、高効率に生産する新規な製造方
法による血栓性疾患の治療および予防のための処方剤と
して有用なエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはその
エステルの高濃度品に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来より、エイコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）、及びそのエステル、アミド等は血栓生成の予防や
血栓性疾患の治療のための処方剤として有用なことがす
でに知られている。これらのエイコサペンタエン酸類
は、天然油脂、特にサバ、イワシ、タラ等の水産物油脂
中にそれ自体として、あるいはそのグリセライド等の誘
導体として含有されていることが知られており、これら
の魚油等からエイコサペンタエン酸類を取り出すための
方法についての検討が進められてきてもいる。

【０００３】しかしながら、これらの魚油等からなる天
然油脂中には、炭素数２０の不飽和脂肪酸であるエイコ
サペンタエン酸以外の、炭素数１９以下および２１以上
等の他の夾雑する脂肪酸が圧倒的に多く含まれており、
エイコサペンタエン酸類のみを選択的に高濃度（高純
度）品として効率的に取り出すことは困難を極めてい
る。たとえば、天然油脂からのエイコサペンタエン酸類
の製造方法として、天然油脂からの脂肪酸混合物をエス
テル化し、これを減圧下に精密分留し、次いで、得られ
た留分を尿素付加体法によって精製する方法がこれまで
に提案されている（特開昭５７−１４９４００）。１０
ｍｍＨｇ、さらに好ましくは０．１〜０．０１ｍｍＨｇ
の減圧下にリング充填の１塔の精留塔において精密分留
し、さらに尿素付加体法によって精製するこの方法によ
って、８０％純度程度のエイコサペンタエン酸エステル
が得られている。しかしながら、この方法によっても、
精留によって得られるＣ₂₀留分中エイコサペンタエン酸
エステルはわずか３０％程度にしかすぎず、しかも尿素
付加体処理や、さらにその後の減圧蒸留という複雑で、
めんどうな処理工程の採用が必要とされている。このた
め、その生産効率の向上はもとより、生産コスト低減に
は大きな制約があり、プロセスの実用化には問題があっ
た。

【０００４】この方法とほぼ同時に、２塔の蒸留塔を用
いて、減圧条件下に連続蒸留し、Ｃ ₂₀留分として５０％
前後のエイコサペンタエン酸類を取得し、次いで尿素付
加処理とカラムクロマト精製する方法がこの発明の出願
人によって提案されてもいる（特開昭５８−８０３
７）。この方法によって蒸留精製の効率は大きく向上し
たものの、依然としてその後の尿素付加処理することな
しには８０％以上の高濃度（高純度）のエイコサペンタ
エン酸またはそのエステルを得ることはできない。しか
も、この方法の場合にも尿素付加処理プロセスが欠かせ
ないため、生産工程の合理化、生産効率の向上には限界
があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】医用処方剤として有用
なエイコサペンタエン酸またはそのエステル等を臨床的
に、あるいはさらに広範囲な疾患領域への適用を目的と
する研究のために使用していくためには、たとえばその
濃度（純度）が８０％以上、さらには８５％以上のもの
を大量に高効率で生産することが強く望まれている。し
かしながら、以上の通りのこれまでの状況においては、
このような要請に対応することはできなかった。この発
明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたものであり、
従来の製造・精製方法の欠点を克服し、濃度８０％以上
の高濃度エイコサペンタエン酸またはそのエステルを、
簡便に、かつ、高効率で取得することを可能とする新し
い方法で得られた、実質的に熱劣化物を含まない、エイ
コサペンタエン酸（ＥＰＡ）またはそのエステルの高濃
度品を提供することを目的としている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、ＥＰＡの濃度を上げるための工
程として工業的規模で蒸留する工程のみの工程を経て製
造された実質的に熱劣化物を含まない、エイコサペンタ
エン酸またそのエステルを８５％以上含む、Ｃ₂₀の脂肪
酸またそのエステルの純度が９７％以上であり、Ｃ ₁₉ 以
下の脂肪酸またそのエステルが０．１％以下であり、Ｃ
₂₁ 以上の脂肪酸またそのエステルを含まない脂肪酸組成
物を要旨としている。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の上記のエイコサペンタエ
ン酸またはそのエステルの高濃度品の製造方法は、エイ
コサペンタエン酸またはその誘導体を含む天然油脂から
得られる脂肪酸またはそのエステルの混合物を、低炭素
数脂肪酸類初留分の精留塔を独立させた３塔以上の蒸留
塔において、前段蒸留塔から留出分が供給される蒸留塔
の塔底液を前段蒸留塔に還流し、１０ｍｍＨｇ以下の減
圧および２１０℃以下の塔底温度において連続蒸留する
ことを特徴とする。

【０００８】また、上記の方法は、前段蒸留塔の塔頂留
分の凝縮液を、前段蒸留塔から留出分が供給される上記
蒸留塔に送ることや、エイコサペンタエン酸またはその
エステルを主成分として含有する主留分の精留塔と、後
留（残留）分の精留塔とを各々独立して設けて連続蒸留
することを好ましい態様としてもいる。

【０００９】またはさらに、上記の方法は、各々の蒸留
塔が独立した真空系および凝縮系を有すること等を好ま
しい様態の一つとしてもいる。エイコサペンタエン酸等
の長鎖高度不飽和脂肪酸類は分子内に二重結合が多いた
め、蒸留時の加熱によって劣化や重合等の熱変性をおこ
しやすく、蒸留濃縮は著しく困難である。また一方、エ
イコサペンタエン酸類を含有する天然油脂は、エイコサ
ペンタエン酸類以外に各種脂肪酸類を含み、これらは沸
点が近いため、蒸留塔の高さをかなり高くし、還流量を
多くしなければ分離することができない。しかしなが
ら、このことは、塔低圧力の上昇とそれにともなう温度
上昇による熱変性という問題を引きおこし、結局のとこ
ろ、エイコサペンタエン酸類の蒸留精製を著しく困難な
ものとする。しかしながら、上記の方法によって、この
ような問題の発生もなく、蒸留精製のみによって、簡便
な操作で、しかも高効率に８５％以上の濃度の高純度エ
イコサペンタエン酸またはそのエステルの取得を可能と
する。

【００１０】上記の方法が対象とする脂肪酸またはその
エステルの混合物は、エイコサペンタエン酸またはその
グリセリド等の誘導体を多く含有する天然油脂から得ら
れる任意のものを用いることができ、たとえば、イワ
シ、サバ、ニシン、サンマ等の魚、ナンキョクオキア
ミ、ツノナシオキアミ、コペポーダ等の動物性海洋プラ
ンクトン等の適宜なものから得られる脂肪酸またはその
エステルの混合物を使用することができる。

【００１１】これらの脂肪酸混合物は、所望により、エ
ステル化して連続蒸留する。この連続蒸留法において
は、充填式、スプリング式、棚段式等の各種の方式の蒸
留塔が採用でき、より好ましくは、網目板状体を用い、
蒸留塔全体で理論段数が５以上、個々の蒸留塔では３以
上とすることができる。

【００１２】３塔以上の蒸留塔からなる上記の方法での
連続蒸留は、いずれも、１０ｍｍＨｇ以下、より好まし
くは、０．１ｍｍＨｇ前後の減圧条件、および２１０℃
以下、より好ましくは、１９５℃以下の塔底温度におい
て実施する。この３塔以上の蒸留塔の構成は、いずれの
場合も、そのうちの１塔は初留分回収のための精留塔と
して独立させる。たとえば３塔によって構成する場合に
は、（Ｉ）第１蒸留塔（II）第２蒸留塔（初留分精留塔）（III）第３蒸留塔（主留分および後留分精留塔）に区分し、また４塔によって構成する場合には、（Ｉ）第１蒸留塔（II）第２蒸留塔（初留分精留塔）（III）第３蒸留塔（後留分精留塔）（IV）第４蒸留塔（主留分精留塔）に区分する。さらに、３塔の場合には、（Ｉ）第１蒸留塔（初留分精留塔）（II）第２蒸留塔（後留分精留塔）（III）第３蒸留塔（主留分精留塔）に区分することもできる。もちろん、精留塔の構成をさ
らに細分化することもできる。

【００１３】前２者のいずれの場合にも、この発明の高
濃度品を得る上記の方法においては、初留分精留塔の塔
底液は前段の、すなわち上記の構成例では第１蒸留塔へ
の還流液として戻すことを必須としている。また、第１
蒸留塔の塔頂留分をいったん凝縮させた後に、凝縮液の
状態で初留分精留塔に送ることも好ましい態様としてい
る。後１者の初留分精留塔の前に前段蒸留塔がない場合
でも、第２、第３の蒸留塔の間にこの関係がある。ま
た、４塔を用いた後述の実施例でも第１、第２の間と、
第３、第４の間にこれらの関係がある。さらに、各々の
蒸留塔は、その真空度や塔底温度を厳密に制御すること
が必要であることから、各塔毎に独立した真空系を設け
ることが好ましい。

【００１４】以下、添付した図面に沿って上記の方法に
ついてさらに詳しく説明する。図１は、４塔の蒸留塔を
用いる例を示したものである。たとえば図１に示したよ
うに、脂肪酸混合物（Ａ）を対象として、４塔の蒸留塔
（１）（２）（３）（４）を用いて連続蒸留する。各々
の蒸留塔（１）（２）（３）（４）には、独立して、真
空系（５）（６）（７）（８）及び凝縮系（９）（１
０）（１１）（１２）、さらに、リボイラー（１３）
（１４）（１５）（１６）を配設してもいる。この蒸留
塔（１）（２）（３）（４）は、各々、１ｍｍＨｇ以下
の減圧、および２００℃以下の塔底温度に厳密に制御す
る。真空度と温度とは密接に関係しているため、各の蒸
留塔に独立の真空系を配置するのが好ましいが、この制
御のために真空系（５）（６）（７）（８）を各々完全
に独立にすることは必ずしも必須ではない。真空ポンプ
の能力や制御システム等に応じてこの真空系を適宜に構
成してもよい。

【００１５】以上の構成においては、まず原料（Ａ）を
第１蒸留塔（１）に、たとえばその塔頂近傍に導入し、
塔頂留分は凝縮系（９）において凝縮し、第２蒸留塔
（２）としての初留分精留塔に、たとえばその塔底部に
液状で導入する。この液状での導入は、この発明の高濃
度品製造のための方法において重要なファクターであ
る。

【００１６】第２蒸留塔（２）においては、その塔頂留
分としてより低炭素数（＜Ｃ₁₉）の脂肪酸類からなる初
留分（Ｂ）を回収する。また、その塔底液の一部は、第
１蒸留塔（１）の塔頂近傍に還流する。これもこの発明
の高濃度品製造のための方法にとって極めて重要な一つ
の特徴である。第１蒸留塔（１）の塔底凝縮液もリボイ
ラー（１３）で加熱して塔底部に戻すとともに、第３蒸
留塔（３）の塔頂近傍に、液状で導入する。この第３蒸
留塔（３）の塔頂留分は凝縮系（１１）を介して凝縮液
として第４蒸留塔（４）の塔底部に供給する。また、塔
底凝縮液は、リボイラー（１５）によって加熱して塔底
部に戻すとともに、エイコサペンタエン酸またはそのエ
ステルより長鎖のＣ₂₁以上の脂肪酸から主としてなる後
留（残留）分（Ｃ）を回収する。

【００１７】第３蒸留塔（３）の塔頂からの凝縮液を導
入した第４蒸留塔（４）においては、塔頂からの蒸留成
分を凝縮系（１２）において凝縮し、一部を塔頂近傍に
還流するとともに、エイコサペンタエン酸またはそのエ
ステルを主なものとする主留分（Ｄ）を回収する。一
方、塔底凝縮液はリボイラー（１６）で加熱して塔底に
戻すとともに、一部を、第３蒸留塔（３）の塔頂近傍に
還流する。なお、原料（Ａ）は、第１蒸留塔（１）への
導入前に、減圧に保ったフラッシュタンク（１７）にお
いて処理し、空気や水分等の不純物を除去するようにし
てもよい。また、リボイラー（１３）（１４）（１５）
（１６）には、加熱時間を短くすることができる流下薄
膜蒸発型のものを採用することが有利でもある。これに
より、熱劣化をより効果的に防ぐことができる。次に図
１に例示した装置を用いての、この発明の高濃度品製造
のための方法の具体的な製造例を説明する。

【００１８】＜製造例１＞魚油から得られた脂肪酸（Ｃ
₁₉以下６０％、Ｃ₂₀２３％、Ｃ₂₁以上１７％）混合物の
エチルエステルを、１ｍｍＨｇの真空に保ったフラッシ
ュタンク（１７）にて処理し、次いで、塔径３００ｍ
ｍ、高さ約７ｍで、０．１ｍｍＨｇの真空に保った第１
蒸留塔（１）に１５〜２０ｌ／ｈｒの割合で供給した。
この第１蒸留塔（１）においては、塔底温度１９５℃以
下、より具体的には１９３〜１９５℃となるようにし
た。また、その理論段数は４段とした。この第１蒸留塔
（１）には、その塔底にＣ₂₀以上の脂肪酸エステル混合
物が集まることから、この第１蒸留塔の塔底部の真空度
および温度の制御が難しくなる。そこで、第１蒸留塔内
への充填物の量は第２蒸留塔（２）よりも少なくした。

【００１９】第１蒸留塔（１）の塔頂凝縮液は第２蒸留
塔（２）の塔底部に導入した。この第２塔の塔底温度は
１８４〜１８５℃となるようにし、０．１ｍｍＨｇの減
圧において操作した。理論段数は６段とした。また、塔
頂留分は、還流比１：２で還流し、一部は、初留分
（Ｂ）として回収した。この初留分の組成は、表１にも
示したように、Ｃ₁₉以下の脂肪酸類９９％、Ｃ ₂₀エイコ
サペンタエン酸エステル他１％、Ｃ₂₁以上の脂肪酸類０
％であった。第２蒸留塔（２）においては、その塔底液
が液面として一定になるように制御し、塔底液を第１蒸
留塔（１）の塔頂近傍に戻した。つまり、この塔底凝縮
液は還流液として第１蒸留塔（１）に戻した。第１蒸留
塔（１）の塔底液は、第３蒸留塔（３）の塔頂近傍に供
給した。この時の圧力は０．１ｍｍＨｇの減圧条件と
し、また塔底温度は同様に１９５℃以下となるようにし
た。理論段数は４段とした。

【００２０】第３蒸留塔（３）の塔底液として、後留
（残留）分（Ｃ）を回収した。この後留の組成は、表１
に示した通り、Ｃ₁₉以下の脂肪酸類０．１％、Ｃ₂₀エイ
コサペンタエン酸エステル他２０％、Ｃ₂₁以上の脂肪酸
類７９．９％であった。この第３蒸留塔（３）の塔頂留
分は、凝縮液として第４蒸留塔（４）の塔底部に供給し
た。理論段数６段のこの第４蒸留塔（４）は、０．１ｍ
ｍＨｇの減圧で、塔底温度１９５℃以下となるように操
作した。塔底液は、還流液として第３蒸留塔（３）の塔
頂部に戻した。この時も、第４蒸留塔の塔底液面が一定
となるようにした。塔頂凝縮液は、還流比１：２で還流
させ、同時に主留分（Ｄ）を回収した。この主留分の組
成は、表１に示したように、Ｃ₁₉以下の脂肪酸類０．１
％、Ｃ ₂₁以上の脂肪酸類０％、Ｃ₂₀エイコサペンタエン
酸エステル他９９．９％であった。Ｃ₂₀留分のうちのエ
イコサペンタエン酸エチルエステルの濃度は８８％であ
った。

【００２１】＜比較例＞比較のために、図２に示した２
塔の構成からなる蒸留塔（２１）（２２）（論理段数１
０段）による連続減圧蒸留を試みた。この時も、各々の
蒸留塔（２１）（２２）には、独立の真空系（２３）
（２４）および凝縮系（２５）（２６）を設け、リボイ
ラー（２７）（２８）も配置した。第１蒸留塔（２１）
塔頂より初留分（Ｂ′）を、第２蒸留塔（２２）塔頂よ
り主留分（Ｄ′）、またその塔底より後留（残留）分
（Ｃ′）を回収するようにした。各々の蒸留塔（２１）
（２２）は０．１ｍｍＨｇの減圧条件とした。第１蒸留
塔（２１）の塔底温度を１９５℃以下となるように試み
たが、温度制御は困難で、２１０℃以上になる場合があ
り、熱変性物の生成が認められた。初留分、主留分およ
び後留分の組成は表２に示した通りであった。Ｃ₂₀留分
の分離精製効率はこの発明の高濃度品製造のための方法
に比べてはるかに劣り、また、蒸留操作の制御は著しく
困難となった。また、Ｃ₂₀留分として回収された主留分
のうちのエイコサペンタエン酸エチルエステル濃度は７
６％にとどまった。第１蒸留塔（２１）の塔底温度を１
９５℃以下に制御しても、この表２から明らかなよう
に、どうしても、より低炭素数の、特にＣ₁₈脂肪酸類の
混入がさけられず、製品としては全く不充分なものとな
った。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】＜製造例２＞５塔の蒸留塔を用い、製造例
１と同様にして、エイコサペンタエン酸エチルエステル
１８％含有の原料（Ａ）を、４０℃の温度において１６
ｌ／ｈｒの割合で第１蒸留塔に供給した。この時、第１
蒸留塔（１）および第３蒸留塔（３）の塔頂留分はその
まま第２蒸留塔（２）および第４蒸留塔（４）に供給し
た。第４蒸留塔（４）の塔頂凝縮液を第５蒸溜塔（図示
せず）の塔底に入れた。第５蒸溜塔の塔頂より製品を得
た。また、各蒸留塔には、４ｍｍの網目の大きさからな
る網目板を装入した。これにより、９３％濃度の、Ｃ₂₁
＜を全く含有しないエイコサペンタエン酸エステルを取
得した。

【００２５】

【発明の効果】以上詳しく説明した通り、実質的に熱劣
化物を含まない、不飽和度が５の脂肪酸またそのエステ
ルを８５％以上含む、Ｃ₂₀の脂肪酸またそのエステルの
純度が９７％以上であり、Ｃ ₁₉ 以下の脂肪酸またそのエ
ステルが０．１％以下であり、Ｃ ₂₁ 以上の脂肪酸またそ
のエステルを含まないエイコサペンタエン酸またはその
エステルの工業的規模の生産品を提供することができ
る。それ自体として医用処方物となしえる高純度品を提
供することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】この発明のエイコサペンタエン酸またはそのエ
ステルの高濃度品製造のための方法の一実施例を示した
装置構成模式図である。

【図２】従来の２塔方式の例を示した模式図である。

【符号の説明】

１、２、３、４蒸留塔５、６、７、８真空系９、１０、１１、１２凝縮系１３、１４、１５、１６リボイラーＡ原料Ｂ初留分Ｃ後留（残留）分Ｄ主留分

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き合議体審判長板橋一隆審判官佐藤修審判官鈴木紀子 (56)参考文献特開平２−25447（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−290845（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−208940（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C11B 3/12,7/00 C11C 1/10

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ＥＰＡの濃度を上げるための工程として
工業的規模で蒸留する工程のみの工程を経て製造された
実質的に熱劣化物を含まない、エイコサペンタエン酸ま
たそのエステルを８５％以上含む、Ｃ₂₀の脂肪酸またそ
のエステルの純度が９７％以上であり、Ｃ ₁₉ 以下の脂肪
酸またそのエステルが０．１％以下であり、Ｃ ₂₁ 以上の
脂肪酸またそのエステルを含まない脂肪酸組成物。