JPH0244305B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアドレノクロムの製造方法、特にアド
レナリンの酸化による高品質のアドレノクロムの
製法に関する。

アドレノクロムは止血剤として知られるアドレ
ノクロムモノセミカルバゾン及びアドレノクロム
モノアミノグアニジンの製造のための中間体であ
る。アドレノクロムは従来アドレナリン又はその
塩を水性媒体中のフエリシアン化カリウム使用下
の酸化によつて商業的に製造されていた。この方
法は大量のフエリシアン化カリウムが必要である
こと及びそれに続いて放出物の処分の問題と共に
製品の品質が様々であることにかんがみ不経済で
ある。酸化剤として過硫酸塩が使用可能であるこ
とが文献に報告されている。過硫酸塩の使用は有
利であるがそれはフエリシアン化カリウム使用に
からむ問題を排除すると共に過硫酸塩がフエリシ
アン化カリウムよりも著しく安価であるからであ
る。けれども過硫酸塩による酸化工程は遅いので
反応完了のために長い反応時間を要する。これは
反応工程の操業効率の点で不利である。しかもそ
の結果としてアドレノクロムの収率を低下させる
がこれは生成されたアドレノクロムが反応中に更
に酸化されて黒色の副生物にまで分解されるから
である。従つて過硫酸塩による酸化はアドレノク
ロムの商業的製造のために実用的でない。

英国特許第1519756号明細書はアドレナリン又
はその塩を過硫酸塩使用下に銅、亜鉛、ニツケル
又はコバルトの水溶性塩存在で酸化することによ
るアドレノクロムの製法を開示している。これら
の触媒の存在は反応速度を高めると共に高品質の
アドレノクロムの好収率をもたらす。

本発明者はアドレナリンの過硫酸塩による酸化
を有効に触媒する更に別個の範囲の触媒を今や発
見した。

本発明に従い１種又は複数種の水溶性ビスマス
塩の存在下に水性媒体中でPH４〜８の範囲内にお
いて過硫酸塩を用いるアドレナリン又はその塩の
酸化から成るアドレノクロムの製造方法が提供さ
れる。

ビスマス塩は特に水溶性ではないけれどもその
溶解性は本発明方法で使用する量において充分で
ある。

本発明においていかなる水溶性ビスマス塩をも
使用し得るけれども硝酸塩及びオキシ硝酸塩が好
適である。他の適切なビスマス塩としてはオキシ
炭酸ビスマス及びクエン酸ビスマスがある。

本発明で使用される適切な過硫酸塩には過硫酸
カリウム、過硫酸ナトリウム及び過硫酸アンモニ
ウムが含まれる。水に対する良好な溶解性にかん
がみ過硫酸のナトリウム塩及びアンモニウム塩が
好適である。

水性反応媒体をPH４〜８に保つ。緩衝剤例えば
炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、
リン酸水素二ナトリウム、酢酸カリウム及び酢酸
ナトリウムの存在が好適である。炭酸水素ナトリ
ウムが好ましい。

過硫酸塩を用いるアドレナリン酸化反応を水性
媒体中PH４〜８で１種又は複数種の水溶性ビスマ
ス塩の存在下で遂行する。一般にはアドレナリン
の水性分散物に対し酸例えば塩酸を添加すること
により、又はアドレナリン塩を水に直接溶解させ
ることによりアドレナリンの水性均質溶液をまず
調製する。次に過硫酸塩、ビスマス触媒及び緩衝
剤を含有する別個に調製された水性媒体に対して
該水性均質溶液を加える。

水溶性ビスマス塩をアドレナリン１モル当り
0.001〜0.01モル、好ましくは0.005〜0.01モルの
量で使用し得る。ビスマス塩0.001モル以下の量
は反応速度を有意に増加させない。ビスマス塩
0.01モル以上の量は過剰酸化へみちびき、生成ア
ドレノクロムの分解を起してタール様副生物を形
成する。

過硫酸塩は一般にアドレナリン１モル当り2.0
〜2.5モルの範囲の量で使用される。緩衝剤は一
般にアドレナリン１モル当り４〜７モル、好まし
くは５〜６モルの量で使用される。

反応は一般に−５〜15℃、好ましくは０〜５℃
で遂行される。反応進行と共に反応混合物はアド
レノクロム生成にもとづいて紫赤色に着色し、ア
ドレノクロム含量増加に伴いその色は濃くなる。
波長495nｍにおける吸収値が最大となるまで反
応を継続する。波長の測定は反応の際の適当な時
間において反応混合物試料の採取により行われ
る。かようにしてアドレノクロム製品の過剰酸化
を最少としアドレノクロムを最高収率で製造し得
る。最高収率達成に必要な反応時間は反応混合物
の温度と使用触媒の量とにもとづき一般に30〜45
分間の範囲内で変化する。従つてアドレノクロム
は著しく短時間で最高収率において得られる。

反応終了後にアドレノクロムは溶液として得ら
れる。アドレノクロムはそのオルソ−キノイド構
造にもとづき甚だ不安定であるので従つて通常の
場合にはヒドラジン、例えばアミノグアニジン、
セミカルバジド、フエニルヒドラジン、Ｏ−ニト
ロフエニルヒドラジン、ｐ−ニトロフエニルヒド
ラジン及び２，４−ジニトロフエニルヒドラジン
との慣用の誘導体とすることにより安定化され
る。

アドレノクロム モノアミノグアニジン及びア
ドレノクロム モノセミカルバゾンが止血剤とし
て有用であつて上記のヒドラジン誘導体はアドレ
ノクロムの安定化と有用薬品製造との双方のため
に使用されるのである。本発明方法の使用によつ
て得られるアドレノクロム モノアミノグアニジ
ン及びアドレノクロム モノセミカルバゾンはフ
エリシアン化カリウム使用の従前方法で製造され
た該製品よりも着色度がかなり少い。

ヒドラジン誘導体の形成によるアドレノクロム
の安定化とその生成物の単離とは下記の技法によ
つて遂行される。本発明方法で製造されたアドレ
ノクロムを含有する反応混合物に対してヒドラジ
ン化合物例えばセミカルバジド又はアミノグアニ
ジンを加える。ヒドラジン化合物は一般に塩酸塩
又は硫酸塩の形で水に溶けているのであるがこれ
を一度に又は数回分に分けて反応混合物へ加え
る。一般にヒドラジン化合物の添加量はアドレノ
クロム１モル当り1.0〜1.25モルの範囲内にある。
安定化処理を０〜15℃の温度下に30分間〜３時間
にわたつて遂行する。好ましくはヒドラジンがモ
ノアミノグアニジンであればPH２〜５において、
又はヒドラジンがセミカルバジドあればPH５〜７
において該安定化処理を行う。セミカルバジドに
よる安定化の最適PH値はアドレノクロム溶液に対
するセミカルバジド溶液の添加以前にセミカルバ
ジド溶液への適宜の緩衝剤の添加によつて達成す
ることが便利である。適当な緩衝剤塩類は既述の
諸物質を包含する。酢酸カリウムは好適緩衝剤で
あつてその使用量はセミカルバジド１モル当り通
常1.5〜2.5モルの範囲内にある。

安定化の完了後に常法例えば過とそれに続く
洗浄とで沈殿を分離することにより反応混合物か
らアドレノクロム誘導体を単離する。このアドレ
ノクロム誘導体は粉末の形状で得られる。分離に
先立ち被処理反応混合物をアルカリ例えば水酸化
ナトリウムで中和して溶解アドレノクロム誘導体
を沈殿させ得る。単離粉末を常法例えば活性炭処
理、キレート処理及び再結により純化し得る。

本発明を以下の諸例によつて例示する。

例 １ 容量３のビーカーに蒸留水（1000ml）、過硫
酸アンモニウム（95.8ｇ：0.42モル）及び炭酸水
素ナトリウム（93ｇ：1.1モル）を装入した。こ
の混合物を撹拌して０℃に冷却した。この溶液に
硝酸ビスマス五水和物〔即ちBi（NO₃）₃・5H₂O〕
（0.97ｇ；0.002モル；10％HClの25ml中に溶解）
を加えた。次に水（100ml）に溶かしたアドレナ
リン塩酸塩（44.0ｇ；0.2モル）の溶液を０〜５
℃において20分間かかつて滴下して加えてから０
〜５℃で30分間撹拌した。反応中に反応混合物の
一部（１ｇ）を取出し、水で1000mlに希釈し、こ
の希釈液の495nｍの波長の吸収値を測定した。
30〜45分間後に吸収値は増加して最大値となつ
た。

得られたアドレノクロム溶液に対し水（150ml）
に溶かしたセミカルバジド塩酸塩（23.6ｇ；
0.212モル）及び酢酸カリウム（41.2ｇ；0.42モ
ル）を10℃以下で15分間かかつて添加した。

反応物を更に２時間撹拌して生成物を結晶化さ
せた。生成物を過して集め、水洗し乾燥すると
40ｇのアドレノクロム モノセミカルバゾンの粗
粉末を与えた。この固体を水（25容量）に懸濁さ
せ過剰の水酸化ナトリウムで処理して溶液とする
ことによりアドレノクロム モノセミカルバゾン
の純化を達成した。活性炭処理とエチレンジアミ
ン四酢酸添加との後に酢酸添加でPH5.5とするこ
とにより純化生成物を沈殿させた。アドレノクロ
ム モノセミカルバゾンを常法によつて単離し
た。

純化アドレノクロム モノセミカルバゾンの赤
外線吸収スペクトラムと紫外線吸収スペクトラム
とを測定した。赤外線吸収スペクトラムは3350、
3190、1700、1660、1560、1410、1295、1195、
1095、1060、810及び560cm^-1において特性的吸収
を示した。

純化粉末製品の紫外線吸収スペクトラムは
354nｍでの最大吸収値を示した。

例 ２ 例１におけると同様にしてアドレノクロムを製
造した。得られたアドレノクロム溶液に対し水
（100ml）中に溶かしたアミノグアニジン塩酸塩
（23.4ｇ；0.212モル）の溶液を５℃以下で加え、
得られた溶液のPHを希塩酸で2.9に調節し、15℃
以下で更に30分間撹拌するとこの撹拌時間中に濃
橙色固体が沈殿した。水酸化ナトリウム希釈溶液
でPHを最終PH値9.0〜10.0に更に調節した。得ら
れた黄橙色スラリを次に更に15分間撹拌した。こ
の生成物を過して単離し、水洗し乾燥すると
41.0ｇのアドレノクロム モノアミノグアニジン
の粗粉末を与えた。この粗粉末を５重量％の亜硫
酸水溶液に溶かし、活性炭処理した後に少量のエ
チレンジアミン四酢酸を添加した。次に４重量％
水酸化ナトリウム水溶液を加え、沈殿を分離し洗
浄すると純化されたアドレノクロム モノアミノ
グアニジンを与えた。この純化アドレノクロム
モノアミノグアニジンの赤外線吸収スペクトラム
と紫外線吸収スペクトラムとを測定した。赤外吸
収スペクトラムは3330、3170、1640、1590、
1500、1395、1365、1330、1295、1150、1070、
860、815及び720cm^-1における特性的吸収を示し
た。紫外吸収スペクトラムは348nｍと445nｍと
における最大吸収を示した。該赤外吸収スペクト
ラム、紫外吸収スペクトラム及び融点はアドレノ
クロム モノアミノグアニジン標品の当該諸数値
と一致したので所望製品の形成が確認された。

例 ３ 容量３のビーカーに蒸留水（1000ml）、過硫
酸アンモニウム（95.8ｇ；0.42モル）及び炭酸水
素ナトリウム（93ｇ；1.1モル）を装入した。こ
の混合物を撹拌して０℃に冷却した。この溶液に
対しオキシ炭酸ビスマス〔即ち（BiO）₂CO₃〕
（0.5；0.001モルを25mlの10％HClに溶かしたも
の）を加えた。次に水（100ml）に溶かしたアド
レナリン塩酸塩（44.0ｇ；0.2モル）の溶液を０
〜５℃で20分間かかつて滴下して加えてから０〜
５℃で30分間撹拌した。

得られたアドレノクロム溶液に対し水（150ml）
に溶かしたセミカルバジド塩酸塩（23.6ｇ；
0.212モル）及び酢酸カリウム（41.2ｇ；0.42モ
ル）を10℃以下で15分間かかつて添加した。反応
物を更に２時間撹拌して生成物を結晶化させた。
生成物を過して集め、水洗し乾燥すると38.3ｇ
のアドレノクロム モノセミカルバゾンの粗粉末
を与えた。このものは3350、3190、1700、1660、
1560、1410、1295、1195、1095、1060、810及び
560cm^-1における特性的吸収を示した。紫外吸収
スペクトラムは354nｍにおける最大値を示した。
赤外吸収スペクトラムと紫外吸収スペクトラムと
はアドレノクロム モノセミカルバゾンの標品の
当該諸数値と一致した。

例 ４ 例３の操作を繰返したが但しオキシ炭酸ビスマ
スの代りにクエン酸ビスマス〔即ちC₆H₅BiO₇〕
（0.78ｇ；0.002モル）を用いた。例３におけると
同様の結果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アドレナリン又はその塩を過硫酸の使用によ
   りPH４〜８の範囲内において水性媒体中で、１種
   又は複数種の水溶性金属塩の存在下に酸化するこ
   とからなるアドレノクロムの製造方法において、
   該水溶性金属塩がビスマスの塩であることを特徴
   とする方法。 ２ 水溶性ビスマスの塩が、硝酸ビスマス、オキ
   シ硝酸ビスマス、オキシカルボン酸ビスマス又は
   クエン酸ビスマスであることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 水溶性ビスマスの塩が、アドレナリン１モル
   当り0.001〜0.01モルの範囲内の量において使用
   されることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
   記載の方法。 ４ 水溶性ビスマスの塩が、アドレナリン１モル
   当り0.005〜0.01モルの範囲内の量において使用
   されることを特徴とする特許請求の範囲第３項に
   記載の方法。 ５ 水性媒体がアドレナリン１モル当り４〜７モ
   ルの量の緩衝剤を含むことを特徴とする特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 ６ 緩衝剤がアドレナリン１モル当り５〜６モル
   の量で存在することを特徴とする特許請求の範囲
   第５項に記載の方法。 ７ 過硫酸塩がアドレナリン１モル当り2.0〜2.5
   モルの範囲内で存在することを更に特徴とする特
   許請求の範囲第１項に記載の方法。