JPH0232012A - 徐放性製剤の製造法 - Google Patents

徐放性製剤の製造法

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JPH0232012A
JPH0232012A JP63178757A JP17875788A JPH0232012A JP H0232012 A JPH0232012 A JP H0232012A JP 63178757 A JP63178757 A JP 63178757A JP 17875788 A JP17875788 A JP 17875788A JP H0232012 A JPH0232012 A JP H0232012A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星呈上五上月遣ヱ 本発明は単一製剤でありながら、速放性と徐放性とを合
わせ持った持続性製剤、およびその製造方法に関する９
本発明製造方法では、有機溶媒および水を使用しないの
で、爆発の危険性や残留溶媒の問題もな（、乾燥工程も
必要としない、従って、簡便かつ安価に徐放性製剤を製
造できる。
又米韮１ 融解させた脂質性物質類を用いて、水溶性医薬活性成分
の溶出を効果的に制御する徐放化技術は今までにいくつ
か開示されている。この技術は、第１にはマトリックス
もしくは固体分散体を形成させて徐放化する方法と、第
２には、脂質性物質類を被覆コーティングして隔膜分離
・貯蔵種型の徐放性製剤をつくる方法とに分類される。
特公昭６３−２４９７８に開示された技術は後者に属し
、脂質性物質類の溶融液を水と混和してなる乳化液を薬
剤の表面に被覆して８時間以上に亘る徐放化を達成して
いる。然し乍ら、この方法では、予め調製した粒剤に脂
質性物質のＷ１０型乳化液をスプレーコーティングする
ので、３１粒剤を調製する作業およびその乾燥工程、ｂ
、スプレーフーティング後の乾燥工程等の作業が増える
のみならず、Ｃ１乳化液を調製する為に界面活性剤を使
用しなければならず、安全性に問題がある。
明が　　する課 以と述べたように、脂質性物質類の溶融液を用いて徐放
性製剤を調製する場合、単純なスプレークーリング法で
は０次型の精密な薬物放出制御は望み得ない、この為に
、特公昭６３−２４９７８に開示きれた技術の様に、被
覆法等の工夫がなされているが、製造工程が煩雑で長時
間を要するなどの欠点を有している。
また、従来の持続性製剤では、別途製造した速放性製剤
を徐放性製剤と組み合わせるか、または徐放性製剤に速
攻部分をコーティングする等していたが、操作が煩雑に
なる等の欠点があった。
を　　する　段 本発明者らは以上の点に鑑み、製造工程が簡略（特に、
乾燥工程の不惑１１！［）であり、優れた０次放出型の
徐放性製剤の開発を意図し、鋭意研究を重ねた結果、本
発明を完成した。
本発明は０次放出型の徐放性製剤およびその製造方法に
関する０本発明製剤は、水溶性医薬活性成分を含む脂質
性物質類の溶融液または懸濁液を単純なスプレークーリ
ングにより造粒し、次いでこの粒剤に加熱処理をするこ
とにより、１０時間以上に亘って活性成分を一定の速度
で放出する０次放出型の徐放製剤を簡便にかつ安価に製
造する方法を提供する。
更に詳しくは、水溶性医薬活性成分１重量部を１〜１０
重量部の融点の異なる２種以上の脂質性物質からなる混
合溶融液中に懸濁または溶融きせ、高融点脂質性物質の
Ｉａ固点以上を保持しつつ、該懸濁または溶融液を噴霧
・冷却して粒剤を調製し、次いで、該粒剤を高融点脂質
性物質の融点以下でかつ低融点脂質性物質の融点以上の
温度条件（以下、この温度を処理温度という）下で加温
処理することを特徴とする徐放性製剤の製造法を提供す
る。
本発明方法で製造された徐放性製剤の溶出パターンを調
べれば、最初に速く薬物を放出する速放性領域と、その
のち徐々に薬物を放出する徐放性領域のあることが分か
る。即ち、医薬活性成分の２０〜３０％量が１ｏ分以内
に速やかに溶出され、残りの医薬活性成分が長時間に亘
って０次放出される０本発明方法によれば、速放性製剤
を格別組み合わせることもなく、早く作用を発現させ、
その作用を長く持続させることの可能な製剤を非常に簡
単に製造することができる。
また、消化管内の広範囲な部位で吸収されるが、吸収が
速く、作用時間の短い医薬活性成分の作用持続化には、
本発明方法は特に有効である。
所望ならば、速攻成分もしくは速攻を要求される他種の
医薬活性成分等を本製剤表面に被覆きせることにより、
広範囲な製剤設計も可能であり、所望の放出パターンを
持つ製剤を容易に調製することができる。
本発明において脂質性物質とは、薬理学的に不活性であ
り、使用する水溶性医薬活性成分と相互作用のない物質
であれば、全ての脂質性物質が使用できる。その代表例
を以下に例示し、カツフ内には融点を付記するが、グレ
ードの異なる数種類が販売きれているものもあり、それ
らは通常、融点も異なるので、融点を確認してから使用
すべきである。硬化ヒマシ油（７９〜８８°Ｃ）、硬化
牛脂（３８〜６２℃）、硬化豚脂（３８〜６２℃）、力
カー１１（４５〜５０℃）、グリセリンモノラウレート
（４４〜６３°Ｃ）、グツセリンモノミリステート（５
６〜７０．５℃）、グリセノンモノパルミテート（６６
、５〜７７℃）、グリセリンモノステアレート（７４，
５℃）、グリセリンジラウレート（３９〜５４℃）、グ
リセリンシミリステート（５４〜６３℃）、グリセリン
ジパルミテート（５０〜７２．５℃）、グリセリンジス
テアレート（７１〜７７°Ｃ）、グリセリントリミリス
テート（４４〜５５．５℃）、グリセリントリパルミテ
ート（５５，５〜６５．５℃）、グリセリントリステア
レート（６４〜７３．１℃）等の脂肪酸グリセリンエス
テル類、ミツロウ（６０〜６７℃）、カルナウバロウ（
８０〜８６℃）、木ロウ（５０〜５４℃）、鯨ロウ（４
２〜５４℃）等のロウ類、パラフィン（５０〜７５℃）
、マイクロクリスタリンワックス（７４〜９１℃）等の
炭化水素類、セタノール（４７〜５３℃）、ステアリル
アルコール〈５６〜６２℃）等の高級アルコール類、ラ
ウリン酸〈４２〜４２．２℃）、ミリスチン酸（５３，
４〜５３．６℃）、パルミチン酸（６３，８〜６４．０
℃）、ステアリンｒｌｌ　（７０，７℃）、ベヘン酸（
８６〜８６．３℃）、アラキン酸（７７、５〜７７．７
℃）等の高級脂肪酸類が例示できる。
本発明においてはこれらを２種以上の混合物として使用
するが、選択した内で融点の高い方を高融点脂質性物質
、低い方を低融点脂質性物質と言うことにする。従って
、本発明において高融点・低融点とは絶対的なものでは
なく、選択した２種以上の脂質性物質における相対的関
係を示すものである。尚、少なくとも１種は融点が６０
℃以上の高融点脂質性物質を選択するのが好ましく、ま
た、融点の差が１０℃以上ある２種を選択するのが好ま
しい。
本発明の徐放性製剤は以下の方法に依って製造される。
まず、水に不溶性または難溶性の融点の異なる２種の脂
質性物質を選択する６次いで、高融点脂質性物質１重量
部に対して低融点脂質性物質を０．０５〜１，０重量部
、好ましくは０．２〜０．５！！量部の割合で混合し、
９０〜１２０℃で加熱して溶融液とする。低融点脂質性
物質の添加比率が、前記上限以上では処理工程で粒剤の
原形が保持しにくくなり、下限以下では０大型放出の製
剤が達成きれない１次いで、前記溶融液を１００〜１２
０℃に保持しつつ、該溶融液中に医薬活性成分の粉末を
、脂質性物質全重量に対して１０〜１００重量％、好ま
しくは２５〜１００重量％加えて、懸濁もしくは溶融き
せた後、突出温度１１０℃、冷却相温度２０〜４０℃で
スプレークーノングを行なえば均質な粒剤またはビーズ
が得られる０次いで、この粒剤またはビーズを通気式乾
燥機などにより、処理温度にて約３０分〜約２時間加温
処理すれば、徐放性製剤を得ることができる。
′ＭＪ温処理前の粒剤は、顕微鏡下では表面がザラザラ
しており、多数の空隙が存在しているのが分かる。しか
し、加温処理後の粒剤表面は非常にスムースになってい
る。これは加温処理によって粒剤表皮付近の低融点脂質
性物質のみが局部的に融解し、表面部の医薬活性成分を
露出きせるとともに、空隙を被覆しているものと解され
る。即ち本発明製剤は表面より、ａ、露出した生薬層、
ｂ。
滑らかな脂質性物質層、Ｃ８生薬及び脂質性物質による
マトリックスコアからなる構造を有している。
この構造より、薬物の放出メカニズムは次の様に推測さ
れる。投与された製剤が胃内に到達した後、胃内の水分
は表面に露出した生薬を溶解し、速やかに溶出させる１
次いで脂質性物質からなる滑らかな表面の被覆層を通過
して内部のマトリックスコアから主薬を徐々に溶解きせ
る。溶解した主薬は脂質性物質層中に拡散して、徐々に
放出される。このとき、脂質性物質表面層中で生薬濃度
が定常状態に保たれる結果、０次放出パターンが長時間
に亘り達成される。尚、この薬物の放出メカニズムに関
する推論は本発明を同等制限するものではない。
本発明で使用される医薬活性成分は、水溶性であれば全
て適用可能であり、消化室内の広範囲な部位で吸収され
れば更に好適である。尚、本発明における水溶性医薬活
性成分とは、単なる水溶性薬物のみならず、中性付近で
は１Ｍ溶性であっても、酸性またはアルカリ性の水性溶
媒中（胃または腸）で溶解される薬物をも包含する。
以下にその代表的なものを例示するが、本発明はこれら
に同等限定されるものではない、マレイン酸クロルフェ
ニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン（以下、
ｄ−ｃｐＭと言う）、フマル酸りレマスチン、マレイン
庫カルビノキサミン、塩８プロメタシン、ジフェンヒド
ラミン等の抗ヒスタミン剤；アスピリン、サリチルアミ
ド、エテンザミド、アセトアミノフェン、ジクロフェナ
ック等の鎮痛解熱剤；デキストロメトルファン、リン酸
ジヒドロコデイン、塩酸クロペテチン、塩酸フェニルプ
ロパツールアミン（以下、ＰＰＡと言つ）、塩酸メチル
エフェドリン、クレゾールスルフオン酸カリウム、グア
ヤフールスルフォン酸カノウム、ベラドンナ総アルカロ
イド等の鎮咳去咲剤；塩酸ピレンゼピン、セトラキセー
ト、ラニチジン、ファモチジン等の消化器用剤；ピンド
ロール、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール
、塩酸オクスブレノロール、塩酸ジルチアゼム、ピナシ
ジル等の循環器用剤；シスプラチン、５−フルオロウラ
ジノ呟テガフール等の抗腫瘍剤；およびジノキサジン、
二ノキサシン等の合成抗菌剤などが例示される。
また、本発明製剤はｐＨ非依存性の徐放性製剤であるた
め、老人や低酸・無酸症の人においても健常人における
と同様の放出特性が期待される。
以下の諸実施例、諸実験例によって本発明を更に詳しく
説明するが、これらは同等本発明を限定するものではな
い。
！ｕｕ！！（一般的調製法） 一造粒工程一 高融点脂質性物質（以下、脂質Ａという）および低融点
脂質性物質（以下、脂質Ｂという）を１！のステンレス
ジョツキに取り、マントルヒーターを用いて９０〜１２
０°Ｃ（融解温度）まで加熱して融解きせる。この溶融
液を１００〜１２０°Ｃに保持し、スクリュー型攪拌機
を用いて、５００回／分で攪拌しつつ、８０メツシュ全
通程度の粒径を持つ医薬活性成分を加えて懸濁または溶
融させる。該懸濁融液または該溶融液を、−流体ノズル
を備えたアトマイジング型スプレークーリング装置を用
い、突出温度１１０℃、冷却相温度２０〜４０℃で３０
０〜５００μｍφのビーズを調製する。
一処理工程一 該ビーズを通気式乾燥機を用いて、処理温度で３０分〜
２時間（処理時間）加温処理した後、室温まで冷却して
徐放性ビーズ製剤を得る。
実施例１〜７ 前記一般的調製法に従って、表１に示す徐放性製剤を調
製した。
尚、本実施例および以下の諸参考例に於ては、硬化ヒマ
シ油としてラブリーワックス１０１（融点７９〜８８°
Ｃ：フロイント産業）を、硬化牛脂としてトリフアート
−５２（融点４９〜５４℃二二ツコーケミカル）を、カ
ルナウバロウとしてポリッシングワックス１０３（融点
８０〜８６℃：フロイント産業）を、ミツロウとしてサ
ラシミツロウ（融点６０〜６７℃：三木化学）を使用し
、グリセリンンバルミテートは牛丼化学の特級試薬（融
点５０〜５５℃）を使用した。
参考例１〜３ 前記一般的調製法に準じて、表１に示す対照組成物を調
製した。
（以下余白） 実施例８ （持続性製剤の調製） 実施例２で製造した徐放性ビーズ５００ｇに結合剤とし
てのメチルセルロース２５ｃｐｓの２％水溶液６５ｇを
１２ｇ／分の割合でスプレーしつつ、８０メソシユを通
過したｄ−ＣＰＭ５ｇ、硬化ヒマシ油Ｌｏｇおよび乳糖
２２ｇの混合床を、スーパーミキサーを用いて該ビーズ
に粉末コーティングし、５５゛Ｃにて１時間通気乾燥し
て平均粒子径５００Ｂｍ≠の２層性ビーズを得る。該２
層性ビーズ４５１ｍｇを４号カプセルに充填して持続性
製剤を得る。本発明持続性製剤は１カプセル中にＰＰＡ
７０ｍｇおよびｄ−ＣＰ　Ｍ　４　ｍｇを含有する。
実験例１ 実施例１〜５で調製した製剤に関して、第１１改正日本
薬局方の第２液による溶出試験（パドル法）を行なった
。実験にはＰＰＡ３０ｍｇ相当量のビーズを用いた。い
ずれの製剤も１０分以内に１５〜４５％量の活性成分を
速やかに溶出した後、残余の活性成分を０次に近似され
るパターンで放出した　Ｍ果を第１図に示す。
実験例２ 実施例６で調製した製剤に関して、第１１改正日本薬局
方の第１液および第２液による溶出試験（パドル法）を
行なった。実験にはｄ−ＣＰＭＳＭ相当量のビーズを用
いた。いずれの試験の場合も１０分以内に活性成分の１
０％量を速やかに放出した後、０次に近似されたパター
ンで残余の活性成分を放出した０以上より、本発明製剤
がｐＨ非依存性の徐放性製剤であることが確認された。
結果を第２図に示す。
実験例３ 参考例１〜３で調製した製剤に関して、第１１改正日本
薬局方の第２液による溶出試験（パドル法）を行なった
。実験にはＰＰＡ３０ｍｇ相当量のビーズを用いた。結
果を第３図に示すが、これら対照製剤は約５時間で殆ど
全ての活性成分を溶出し、徐放性が得られなかったのみ
ならず放出パターンも１次型であった。
【図面の簡単な説明】
第１図は各種本発明製剤から溶出される医薬活性成分量
と経過時間との関係を示す図であり、縦軸はＰＰＡの溶
出率（％）を、横軸は時間を表わ１０図中、■〜■で示
される曲線はそれぞれ実施例１〜５で調製きれた本発明
製剤の第２液中での溶出曲線である。 第２図は本発明製剤から溶出される医薬活性成分量と経
過時間との関係を示す図であり、縦軸はｄ−ＣＰＭの溶
出率（％）を、横軸は時間を表わす。図中、■示される
曲線は実施例６で調製した本発明製剤の第１液中での溶
出曲線を、■示される曲線は該製剤の第２液中での溶出
曲線である。 第３図は各種の対照製剤から溶出される医薬活性成分量
と経過時間との関係を示す図であり、縦軸はＰ１’Ａの
溶出率（％）を、横軸は時間を表わす１図中、Φ〜■で
示される曲線はそれぞれ参考例１〜３で調製された対照
組成物の第２液中での溶出曲線である。 特許出願人：塩野義製薬株式会社 代　理　人：弁理士　潮１）雄− し二＝」 溶出率（％） 溶出率（％） 第１図 第２図 （時間〉 溶出率（％） 第３図

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）水溶性医薬活性成分１重量部および融点の異なる
    ２種以上の脂質性物質１〜１０重量部で構成される徐放
    性製剤。
  2. （２）脂質性物質が高融点脂質性物質１重量部と低融点
    脂質性物質０．０５〜１重量部の混合物であることを特
    徴とする請求項（１）記載の徐放性製剤。
  3. （３）水溶性医薬活性成分１重量部を１〜１０重量部の
    融点の異なる２種以上の脂質性物質からなる混合溶融液
    中に懸濁または溶融させ、高融点脂質性物質の凝固点以
    上を保持しつつ、該懸濁または溶融液を噴霧・冷却して
    粒剤を調製し、次いで、該粒剤を高融点脂質性物質の融
    点以下でかつ低融点脂質性物質の融点以上の温度条件下
    で加温処理することを特徴とする徐放性製剤の製造法。
  4. （４）高融点脂質性物質１重量部に対して低融点脂質性
    物質を０．０５〜１重量部使用することを特徴とする請
    求項（３）記載の製造法。
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