JPH02243649A - 医薬用組成物 - Google Patents

医薬用組成物

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JPH02243649A
JPH02243649A JP1143961A JP14396189A JPH02243649A JP H02243649 A JPH02243649 A JP H02243649A JP 1143961 A JP1143961 A JP 1143961A JP 14396189 A JP14396189 A JP 14396189A JP H02243649 A JPH02243649 A JP H02243649A
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ibuprofen
salt
cyclodextrin
complex
salts
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JP1143961A
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Christopher Hunter
クリストファー　ハンター
David Yau
ディヴィッド　ヨー
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Reckitt and Colman Products Ltd
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
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    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロデキストリン複合体及び特にイブプロフ
ェン塩との複合体、それらの製造法及びそれらの医薬用
組成物に関する。
イブプロフェンは、化学名を２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロピオン酸と言い、鎮痛、解熱及び抗炎症作用
を持ち、疼痛及び炎症状態の治療において有用な周知の
化合物である。イブプロフェンは水にごくわずかしか溶
けず、湿潤性も低く、その苦味から感覚刺激的欠点を持
ち、不満を持たれている。たとえばそのナトリウム塩へ
の転化によ゛る溶解性の増加の試みは、熔解性の改善を
与える一方で、いっそう満足しがたい味覚性をもたらす
。一方、不溶性塩、コーティング、顆粒化若しくは香味
料の添加により味覚性を改善しようとする試みは不十分
に終始しがちであり、該薬物のバイオアベイラビリティ
及び最大血中濃度時間に対して好ましくない効果さえ及
ぼしかねない。
β−シクロデキストリン類及びその誘導体は種々の薬物
の溶解性、熔解速度及びバイオアベイラビリティを高め
るための医薬用処方に用いられてきた。
日本特許公開第４６８３７号（１９８１年）（１９８１
年４月２８日公開）はβ−シクロデキストリンとイブプ
ロフェンの複合体を製造しようとする従来の種々の試み
を概説している。その講評された方法のあるものではイ
ブプロフェン対β−シクロデキストリンのモル比は０．
３６：１．０であったが、７段階の工程を含む別のある
方法ではモル比は０．８２：１．０であった。該特許公
開ではイブプロフェン、β−シクロデキストリン及び水
をイブプロフェンの融点付近、たとえば６０ないし８０
℃の温度で混合し、合成された分散剤を７５℃以上の温
度で噴霧乾燥する手法を述べている。該実施例では得ら
れた複合体におけるイブプロフェン対β−シクロデキス
トリンのモル比はそれぞれ０．７９：１．０．０．７３
：１．Ｏ及び０．８１：１、０であった。
チョー及びカララ、インターナショナルジャーナルオブ
フ７−７　：Ｉ　ｔ：Ｉジー（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃ）２８巻、第９５−１０１頁（１９８６）はイ
ブプロフェン−β−シクロデキストリン１合体（２：　
３モル比）を製造し研究した。彼らはイブプロフェンの
溶解速度が複合体化により有意に高められ、２０分後に
該複合体から放出された薬物のパーセントは薬剤粉末か
らのそれに比較するとそれぞれ９５及び５であることを
見出した。ラットにおけるバイオアベイラビリティ試験
は、吸収限度は遊離のイブプロフェンと複合体からは同
等であるが、最大血中濃度に達する時間は複合体の方が
２．５倍速いことを示した。
従来β−シクロデキストリンとイブプロフェン間の複合
体では、イブプロフェン対β−シクロデキストリンのモ
ル比は１：１を越えることはなく、先に論じた先行技術
では０．８１：１．０ないし０．６６：１．０の範囲で
あった。β−シクロデキストリンは高価な品でありがち
である（キロあたり１０ボンド）。
本発明者はイブプロフェンのモル比率がβ−シクロデキ
ストリンのそれよりもかなり高く、水への高い溶解度、
高いバイオアベイラビリティ及び改善された味覚特性を
維持している、β−シクロデキストリン及びイブプロフ
ェンを含む複合体を製造することが可能であることを見
出した。
本発明により、イブプロフェン対β−シクロデキストリ
ンのモル比が１：０．２０から１：０．７５の範囲内で
ある、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩、アルギニン塩、グリシン
塩若しくはリジン塩から選択したイブプロフェン塩とβ
−シクロデキストリンの複合体が供給される。
好ましい複合体はイブプロフェンのナトリウム塩とのも
のである。
β−シクロデキストリン／イブプロフェンナトリウム塩
複合体の該製造においては、イブプロフェン、β−シク
ロデキストリン及び水の混合物を５０−８０℃の範囲の
温度、好ましくは約７０ｔで混合する。製造された分散
液を水酸化ナトリウム溶液で中和して透明溶液を得、そ
の後３０−４０　”Ｃまで冷却した後、噴霧顆粒化、噴
霧乾燥、ドラム乾燥若しくは凍結乾燥等の技法により該
溶液を乾燥させ水分を除去する。好ましい技法は、自由
に流動する顆粒状固体ができるので、噴霧乾燥である。
噴霧乾燥にかける前の溶液の濃度は好ましくは５ないし
４０％（ｗ／ｗ）の範囲であり、最も好ましくは約３５
％である。
流体床噴霧乾燥（ＦＳＤ）法が特に有用であることがわ
かっている。平均粒度が１７０から２１０μｍの間の自
由に流動する粉末が該技法によりたやすく製造される。
適正な乾燥条件は主引入口温度が１７０ないし２００℃
、好ましくは約１９５℃、流体床用人口温度が９０ない
し１１０℃、好ましくは約１００℃、吹出口温度が約７
６℃、及び全空気乾燥量が６２０ｋｇ／時間である。
上記の条件から水にン容けやすく味のよい自由に流動す
る粉末が得られる。該粉末の錠剤化特性を改善するには
、水分を除去する前にポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコール、カルボキシビニルポリメチレン若しく
はそれらの混合物等の水溶性結合剤をβ−シクロデキス
トリン／イブプロフェンナトリウム塩複合体の溶液に加
えるのが便利である。便宜的に該複合体に対する水溶性
結合剤の量は０．１ないし５％−／ｗ　、好ましくは３
ないし４％の範囲である。
カリウム、アンモニウム、アルギニン、グリシン及びリ
ジン等のイブプロフェン塩との複合体をナトリウム塩に
対するのと類似の方法で、中和段階に水酸化カリウム、
炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、アルギニン、グリ
シン若しくはリジンを用いて製造してもよい。
マグネシウムイブプロフェン若しくはカルシウムイブプ
ロフェンとの複合体は、塩化カルシウム、塩化マグネシ
ウム、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、グルコン酸
カルシウム、グルコン酸マグネシウム若しくは乳酸カル
シウム等の適当なカルシウム塩若しくはマグネシウム塩
と該ナトリウム塩複合体の水溶液を混合することによっ
て便宜的に製造してもよい。
該β−シクロデキストリン／イブプロフェン塩複合体は
経口投与に適した医薬用組成物に組み込んでもよい。
本発明の一態様として、医薬的に許容しうる希釈剤若し
くは基剤とともにここに定義したようなβ−シクロデキ
ストリン／イブプロフェン塩複合体を含む経口投与用の
医薬用組成物がある。
該組成物は好ましくは粉末、顆粒若しくは錠剤の形態を
とる。該組成物は起泡性二成分、緩衝液系、甘味料、香
味料、着色料等と処方してもよい。
好ましい希釈剤若しくは基剤はデキストロース、ラクト
ース若しくはスクロース等の水溶性Ｉ！類である。
該組成物が緩衝液系なしに処方されるか若しくは３から
６の間のｐＨになるように処方された場合には、該組成
物を水に加えた時に該複合体が沈殿する傾向がある。こ
のような沈殿は緩衝液系を組み込むか、若しくは該組成
物が起泡性二成分（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ　ｃｏｕ
ｐｌｅ）を含む場合にはクエン酸ナトリウム等の医薬的
に許容しうる酸の塩を組み込むことにより防ぐことがで
きる。使用する酸の塩若しくは緩衝液系の量は水溶液中
の該組成物のｐＨが６．０から８．０の間になるように
選択する。
医薬的に許容しうる起泡性二成分は当技術分野に周知で
ある。−船釣には、起泡性二成分は、クエン酸、アジピ
ン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の固体有機酸と炭酸ナ
トリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは重
炭酸カリウム等の炭酸塩を含む。使用する起泡性二成分
の量は、水溶液中の該組成物のｐＨが６．０から８．０
の間になるように選択する。酸塩がナトリウム塩である
複合体の場合、水に加えられる組成物は該活性成分が沈
殿するのを避けるためにｐｉｆを６．３がら７．０の間
にするような起泡性二成分を含むことが好ましい。
該起泡性二成分若しくはいずれかの成分が緩衝液系を形
成してもよい。
栄養があるか若しくはない甘味料も該組成物に含んでも
よい。栄養のある甘味料の例としてはスクロース、グル
コース、デキストロース、ラクトース及びソルビトール
がある。栄養のない甘味料の例としてはサッカリン、ア
スパルテーム及びシフラメ−１・がある。好ましくは該
甘味料はサッカリンナトリウムである。
該組成物を大気中の湿気から保護するべきであることは
認識されるであろう。無水炭酸ナトリウムを湿気による
有害作用を防ぐために含んでもよい。
投薬の筒便さと正確さという目的のために、該組成物は
イブプロフェンの５０ないし６００■等量、好ましくは
２００ないし４００■等量を含有する単位投薬形態をと
る。
本発明は以下の実施例により具体的に示される。
実施例１から９まではβ−シクロデキストリンと種゛々
のイブプロフェン塩の間の複合体の製造を示し、実施例
１Ｏから１５までは複合体を組み入れた医薬用組成物の
製造を示す。実施例Ａ及びＢは本発明の範囲外になる複
合体の製造を示した比較実施例である。
叉笠班上 イブプロフェンのナトリウム塩及びβ−シクロデキスト
リンを１：０．３４１のモル比で含有する複合体の製造
。
該複合体を以下の成分より製造した： ｇ イブプロフェン　Ｂ　Ｐ　　　　　　　　３．５３β−
シクロデキストリン　　　　　　７．４８水酸化ナトリ
ウム　Ｂ　Ｐ　　　　　　　０．６８水（脱イオン化）
　　　　　　　　　　１４．９４β−シクロデキストリ
ンを１２．２１Ｋｇの脱イオン水に分散し、イブプロフ
ェンを加え、該混合液を１時間７０℃に加熱攪拌した後
、３８°Ｃまで冷却した。２．７３Ｋｇの脱イオン水に
溶解した水酸化ナトリウムをその後加え、該混合液を３
０分間攪拌し、淡黄色の溶液を得た。該溶液をその後、
引入口温度１８５℃、吹出口温度１１５℃、噴霧圧４ｋ
ｇ／ａｄ及び供給速度３０ＩＩＩｌ／分で噴霧乾燥した
。
これにより得られた製品は平均粒度１０μｍの白色粉末
であった。
尖施貫主 イブプロフェンのカルシウム塩及びβ−シクロデキスト
リンを１１．３４７のモル比で含有する複合体の製造。
該複合体を以下の成分より製造した： 実施例１のイブプロフェン複合体　６１．５０塩化カル
シウム２水和物　　　　　　７．３５水（脱イオン水）
　　　　　　　２００該イブプロフ工ン複合体を脱イオ
ン水に溶解し、約１５分間乾燥した後、塩化カルシウム
２水和物を加え、該混合液を１時間攪拌した。大量の白
色沈殿が作られた。該沈殿を濾取し、水で注意深く洗浄
した。カルシウムイブプロフェン及びβ−シクロデキス
トリンの複合体である該産物を６０℃の真空炉中で８時
間乾燥した。
尖旌聞ユ イブプロフェンのマグネシウム塩及びβ−シクロデキス
トリンを１：０．３４７のモル比で含有する複合体の製
造。
該複合体を以下の成分より製造した： 実施例１のイブプロフェン複合体　　３０塩化マグネシ
ウム６水和物　　　　　　９．９水（脱イオン化）　　
　　　　　　２００該イブプロフ工ン複合体を脱イオン
水（１７５ｒｎｌ）に溶解し、脱イオン水（２５ｍｌ）
に溶解した塩化マグネシウム６水和物を撹拌しながら加
え、撹拌を１時間続けた。大量の白色沈殿が作られた。
該沈殿を濾取し、水で注意深く洗浄した。マグネシウム
イブプロフェン及びβ−シクロデキストリンの複合体で
ある該産物を５０℃の真空源中で８時間乾燥した。
実施例４ ポリビニルピロリドンと１：０．３４７のモル比のイブ
プロフェンナトリウム塩及びβ−シクロデキストリンを
含有する複合体の製造。
ｋｇ イブプロフェン　ＢＰ　　　　　　　Ｏ，５００β−シ
クロデキストリン　　　　　１．０６０水酸化ナトリウ
ム　ＢＰ、　　　　　　０．０９７水（脱イオン化）　
　　　　　　　　２．３０ポリビニルピロリドン　　　
　　　０．０６０（ポビドンに３０、ＢＡＳＦ） β−シクロデキストリンを２．０　ｋｇの脱イオン水に
分散し、イブプロフェンを加え、該混合液をその後１時
間７０℃に加熱撹拌した後、３５℃に冷却した。０．３
　ｋｇの脱イオン水に溶解した水酸化ナトリウムをその
後加え、撹拌を３０分間続けた後、ポリビニルピロリド
ンを撹拌しながら加えた。
合成された透明溶液をその後、用人口温度１７５℃、吹
出口温度１１０℃、噴霧圧４ｋｇ／Ｃｒｌ及び供給速度
３０ｒｄ！／分で噴霧乾燥した。
これにより得られた製品は白色粉末であった。
実施例５ イブプロフェンのナトリウム塩及びβ−シクロデキスト
リンを１：０．２（１２のモル比で含有する複合体の製
造。
該複合体を以下の成分より製造した： ｇ イブプロフェン　ＢＰ　　　　　　　１．０β−シクロ
デキストリン　　　　　１．０水酸化ナトリウム　ＢＰ
　　　　　　０．１９４水（脱イオン化’）　　　　　
　　　　２．７７５β−シクロデキストリンを２．０ｋ
ｇの脱イオン水に分散し、イブプロフェンを加え、該混
合液を１時間６６℃に加熱撹拌した後、３２℃に冷却し
た。
０．７７５Ｋｇの脱イオン水に溶解した水酸化ナトリウ
ムをその後加え、該混合液を３０分間撹拌して淡黄色溶
液を得た。この溶液をその後引入口温度１７５℃、吹出
口温度１２５℃、噴霧圧２．６ｋｇ／ＣＩＩ！及び供給
速度３０ｒｎ！！／分で噴霧乾燥した。
実施例６−９及び比較実施例Ａ及びＢ イブプロフェンのナトリウム塩及びβ−シクロデキスト
リンを１：Ｘ（Ｘは以下の表中に示す）のモル比で含有
する複合体の製造。
該複合体を実施例１の方法で以下に示す成分より製造し
た。
水に溶解した場合の実施例１−９の複合体の感覚刺激的
特性は味覚及びにおいの両方についてイブプロフェンナ
トリウムのそれよりも優れていると判定された。
実施例１のイブプロフェン複合体　３０．００クエン酸
３ナトリウム　　　　　　１４．３７無水クエン酸　　
　　　　　　　　　　　２．３３重炭酸ナトリウム　　
　　　　　　　　４．１２サツカリン・ナトリウム　　
　　　　１．（１２ライム香料　　　　　　　　　　　
　０．１５全成分を５００μｍスクリーンのふるいにか
け、タンブルミキサーで混和した。でき上がった粉末組
成物をそれぞれがイブプロフェン２００■に等量となる
該粉末１．０４ｇを含むように不透水小袋（ｓａｃｈｅ
ｔｓ）に封入した。
該処方の１単位用量を５０ａ＋１の水に溶解し、試飲し
た。該処方は満足できるものと判定され、たやすく飲む
ことができた。
実１号口」− イブプロフェン２００■等量を含有する錠剤を以下の成
分より製造した： 凰料ｌ量 実施例１のイブプロフェン複合体　６００クエン酸（無
水）　　　　　　　　７６０クエン酸３ナトリウム　　
　　　　２００重炭酸ナトリウム　　　　　　　１００
０サツカリンナトリウム　　　　　　　２５マンニトー
ル　　　　　　　　　　１５０ラウリル硫酸ナトリウム
　　　　　　　４．５炭酸ナトリウム　　　　　　　　
　１００香味料（ファンタジーライム）２．５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１．２全成ダを
７８０μｍスクリーンのふるいにかけた。クエン酸、ク
エン酸３ナトリウム、重炭酸ナトリウム、サッカリンナ
トリウム及びマンニトールと合わせてタンブル混和した
後、脱イオン水で顆粒化した。湿った顆粒を流動化床乾
燥器を用いて乾燥した。乾燥した顆粒を７８０μｍスク
リーンに通した。
該処方の残りの成分を乾燥顆粒に加え、タンブル混和し
た。該大、ｆｆｉ混合物をその後打錠し、重量２．８４
ｇの錠剤を得た。
ス１貨」」− 弱起泡性粉末組成物を以下の成分より製造した：原料雪
量 実施例１のイブプロフェン複合体　６００クエン酸３ナ
トリウム　　　　　　５００クエン酸　　　　　　　　
　　　　　８０重炭酸ナトリウム　　　　　　　　１２
０サツカリンナトリウム　　　　　　　　２５香味料（
ファンタジーライム）　　　　　４デキストロース、無
水　　　　　２６７２全成分を５００μｍスクリーンの
ふるいにかけ、タンブルミキサーで混和した。でき上が
った粉末組成物をそれぞれがイブプロフェン２００■に
等量となる該粉末４ｇを含むように不透水小袋（ｓａｃ
ｈｅｔｓ）に封入した。
該密封小袋を２４℃、２４℃多湿、３５℃及び４５℃の
貯蔵試験にかけ、１２週間の後満足のいく安定な状態で
あることがわかった。
尖施班上主 弱起泡性粉末組成物を以下の成分より製造した：凰料１
１ 実施例１のイブプロフェン複合体　　６００クエン酸３
ナトリウム　　　　　　　　５００クエン酸　　　　　
　　　　　　　　　　８０重炭酸ナトリウム　　　　　
　　　　　１２０サツカリンナトリウム　　　　　　　
　　２２香味料（オレンジ）　　　　　　　　　１４７
着色料（１％ＣＷＳ、Ｂ−カロチン）５８デキストロー
ス、無水ラム　　　　２４７３全成分を５００μｍスク
リーンのふるいにかけ、タンブルミキサーで混和した。
でき上がった粉末組成物をそれぞれがイブプロフェン２
００■に等量となる該粉末４ｇを含むように不透水小袋
に封入した。
１太１（Ｌｔ 非起泡性粉末組成物を以下の成分より製造した：原且里
１ 実施例１のイブプロフェン複合体　６００クエン酸３ナ
トリウム　　　　　　２８８クエン酸　　　　　　　　
　　　　　　　　４７重炭酸ナトリウム　　　　　　　
　　　６８サツカリンナトリウム　　　　　　　　１８
香味料（天然アニシード）０．５ 全成分を５００μｍスクリーンのふるいにがけ、タンブ
ルミキサーで混和した。でき上がった粉末組成物をそれ
ぞれがイブプロフェン２００■に等量となる該粉末１ｇ
を含むように不透水小袋に封入した。
大凶炎上ｊ 起泡性粉末組成物を以下の成分より製造した：原且里量 実施例１のイブプロフェン複合体　　７．５０クエン酸
　　　　　　　　　　　　　　１．２３重炭酸ナトリウ
ム　　　　　　　　　　１．６０サツカリンナトリウム
　　　　　　　０．１９香味料（ペパーミント及びバニ
ラ）０．１６全成分を５００μｍスクリーンのふるいに
かけ、タンブルミキサーで混和した。でき上がった粉末
組成物をそれぞれがイブプロフェン２００．４００若し
くは６００■に等量となる該粉末０．９．１．８若しく
は２．７ｇを含むように不透水小袋に封入した。
感覚刺激試験として、６人の被験者が実施例１、実施例
６−９及び比較実施例Ａ及びＢの各処方の２Ｏｒａｌｌ
を脱イオン水中のイブプロフェンナトリウムの標準溶液
２０ｍ１に対する対合比較の形で試飲した。全溶液が１
００ｎ＋１あたりイブプロフェン２００■等量を含有し
た。各被験者は、満足（０）から不満足（１００）まで
の範囲の視覚的アナログ目盛り上に標準溶液及び試験溶
液のにおい、全体的味覚、あと味及び口内感触の評点を
付けた。該試験製品の満足度の全体評価も行なった（す
なわち満足／不満足）。
各対合比較に対して、試験溶液及び標準溶液の視覚的ア
ナログ評価の差について分析を行なった。
該分析では、試験溶液中のイブプロフェン：β−シクロ
デキストリン比によって、及び該評価及び標準溶液に対
する評定における被験者の変異によって評定の差が影響
を受ける程度を試験した。この最後の項目は標準溶液の
評定が、得ることのできる視覚的アナログ評定の差の大
きさに影響するため取り入れている。
該試験の結果は表１に示す。
がわかる。
実施例１及び６−９の結果と比較実施例Ａ及びＢの結果
の間に有意差が認められた。
全体的味覚、におい及びあと味について、比較実施例Ａ
は実施例Ｂを除くすべての他の処方よりもかなり満足度
が低く、実際に標準イブプロフェン溶液よりも満足度が
有意に高くはなかった。口内怒触に対する結果では試験
溶液とイブプロフェン標準液の間の差は小さかったが、
この試験においても比較実施例Ａ及びＢはそれ以外より
も満足度が低かった。
満足度の全体評価も表１に示す。該結果から実施例１及
び実施例６−９の処方は一般に満足できると判定された
が、比較実施例Ａ及びＢの処方は許容されないと考えら
れた。計算からこれらの結果が偶然に得られる確率は低
いことが示された。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）イブプロフェン対β−シクロデキストリンのモル
    比が１：０．２０から１：０．７５の範囲内である、ナ
    トリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、マグネシウ
    ム塩、カルシウム塩、アルギニン塩、グリシン塩若しく
    はリジン塩から選択したイブプロフェン塩とβ−シクロ
    デキストリンの複合体。
  2. （２）該複合体がイブプロフェンのナトリウム塩とのも
    のである請求項（１）記載の複合体。
  3. （３）請求項（２）記載の複合体の製造方法であって、
    イブプロフェン、β−シクロデキストリン及び水の混合
    物を５０−８０℃の範囲の温度、好ましくは約７０℃で
    混合し、その後合成された分散液を水酸化ナトリウム溶
    液で中和して透明溶液を得、３０−４０℃まで冷却した
    後、噴霧顆粒化、噴霧乾燥、ドラム乾燥若しくは凍結乾
    燥等の技法により該溶液を乾燥させ水分を除去する製造
    方法。
  4. （４）該乾燥方法が噴霧乾燥であり、噴霧乾燥にかける
    前の溶液の濃度が好ましくは５ないし４０％（ｗ／ｗ）
    の範囲であり最も好ましくは約３５％である、請求項（
    ３）記載の方法。
  5. （５）該乾燥が１７０ないし２００℃、好ましくは約１
    ９５℃の主引入口温度、９０ないし１１０℃、好ましく
    は約１００℃の流体床引入口温度、約７６℃の吹出口温
    度及び６２０ｋｇ／時間の全空気乾燥量を用いての流体
    床噴霧乾燥である、請求項（４）記載の方法。
  6. （６）水分を除去する前にポリビニルピロリドン、ポリ
    エチレングリコール、カルボキシビニルポリメチレン若
    しくはそれらの混合物等の水溶性結合剤をβ−シクロデ
    キストリン／イブプロフェンナトリウム塩複合体の溶液
    に加える、請求項（３）から（５）のいずれか１項に記
    載の方法。
  7. （７）該複合体に対する水溶性結合剤の重量が０．１な
    いし５％、好ましくは３ないし４％の範囲である請求項
    （６）記載の方法。
  8. （８）請求項（１）記載の複合体の製造方法であって、
    イブプロフェン塩がカリウム塩、アンモニウム塩、アル
    ギニン塩、グリシン塩若しくはリジン塩から選択され、
    中和段階に水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化アン
    モニウム、アルギニン、グリシン若しくはリジンを用い
    る、請求項（３）から（７）のいずれか１項に記載の方
    法。
  9. （９）請求項（１）記載の複合体の製造方法であって、
    イブプロフェン塩がマグネシウム塩若しくはカルシウム
    塩から選択され、該ナトリウム塩複合体の水溶液を塩化
    カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸カルシウム、硫酸
    マグネシウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マグ
    ネシウム若しくは乳酸カルシウム等の適当なカルシウム
    塩若しくはマグネシウム塩と混合する製造方法。
  10. （１０）医薬的に許容しうる希釈剤若しくは基剤ととも
    に請求項（１）若しくは請求項（２）記載のβ−シクロ
    デキストリン／イブプロフェン塩複合体を含む経口投与
    用の医薬用組成物。
  11. （１１）粉末、顆粒若しくは錠剤の形態の請求項（１０
    ）記載の組成物であって、該組成物を水に加えた場合に
    得られる溶液のｐＨが６．０から８．０の間になるよう
    に一定量のクエン酸ナトリウム等の医薬的に許容しうる
    酸の塩若しくは緩衝液系をさらに含む組成物。
  12. （１２）イブプロフェンの５０ないし６００ｍｇ、好ま
    しくは２００ないし４００ｍｇ等量を含有する単位投薬
    形態をとる請求項（１０）若しくは請求項（１１）記載
    の組成物。
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