PT90760B - Processo para a preparacao de complexos beta-ciclodextrina e de sais de ibuprofen e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de complexos beta-ciclodextrina e de sais de ibuprofen e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT90760B
PT90760B PT90760A PT9076089A PT90760B PT 90760 B PT90760 B PT 90760B PT 90760 A PT90760 A PT 90760A PT 9076089 A PT9076089 A PT 9076089A PT 90760 B PT90760 B PT 90760B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
ibuprofen
beta
cyclodextrin
water
solution
Prior art date
Application number
PT90760A
Other languages
English (en)
Other versions
PT90760A (pt
Inventor
Christopher Hunter
David Yau
Original Assignee
Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reckitt & Colmann Prod Ltd filed Critical Reckitt & Colmann Prod Ltd
Publication of PT90760A publication Critical patent/PT90760A/pt
Publication of PT90760B publication Critical patent/PT90760B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

PATENTE DE INVENÇÃO
N.°
760
REQUERENTE: RECKITT & COLMAN PRODUCTS LIMITED, britânica, com sede em One Burlington Lane, London W4 2 RW, Grã-Bretanha.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS
BETA-CICLODEXITRINA E DE SAIS DE IBUPRO FEN E COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
INVENTORES: Christopher Hunter,David Yau.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Grã-Bretanha em 09 de Junho de 1988, sob o ns. 8813682.5.
INPI MOO 113 RF 18732
F.I.iyg. 90 760
MEMÓRIA DESCRITIVA DO INVENTO para
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS BETA-CICLODEXTRINA Ξ DE SAIS DE IBUPROFEN E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM qu.e apresenta
RECKITT & COLMAN PRODUCTS LIMITED, britânica, industrial, com sede em One Burlington Lane, London W4
RU, Grã-Bre t anha.
A invenção refere-se ao processo para a preparação de complexos de beta-ciclodextrina com diversos sais de Ibuprofen /ãci do alfa-metil-4-(metilpropil)-benzeno-acético7 da fórmula
CH-, /“Λ · (CH3)2-CH2CH2-# yCH-CCOH em que as proporções molares de Ibuprofen para beta-ciclodextrina estão compreendidas dentro do intervalo de 1 : 0,20 a 1 : 0,75. 0 sal de Ibuprofen preferido é o sal de sódio. Os complexos melhoraram o perfil de sabor e a disponibilidade biológica. Descrevem-se também processos para a preparação dos complexos e as respectivas composições farmacêuticas.
A invenção refere-se a complexos de ciclodextrina e en particular a complexos coe sais de ibuprofen, à sua preparação e às composiçoes farmacêuticas aue os contêm.
Ibuprofen, cujo nome químico é ácido 2-(4—isobutil-fenii)-propiónico, é um composto bem conhecido que possui propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias sendo útil no tratamento de condições dolorosas e inflamatórias. 0 ibuprofen é apneas fracamente solúvel em água, possui fraca molhabilidade e tem más propriedades organolépticas devido ao seu amargo que posteriormeníe se torna inaceitável. Tentativas para aumentar a sua solubilidade através da, por exemplo, a sua conversão no seul sal de sódio, enquanto permitem uma melhoria em termos de solubilidade causam um sabor ainda mais inaceitáveis. Por outro lado, as tentativas de melhoramento em termos de sabor através do uso de sais insolúveis, revestimentos, granulações ou incorporação de aromatizantes tenderem para resultados insatisfatórios e apresentaram em alguns casos efeitos adversos sobre a biodisponibilidade do fármaco e tempo de maximização dos níveis no plasma.
As beta-ciclodextrinas e os seus derivados têm sido usados em formulações farmacêuticas para aumentar o solubilidade, taxa de dissolução e biodisponibilidade de vários fármacos.
A Patente Japonesa Kokai 4-6837/1981 (publicada em 28 de Abril de 1981) revista várias tentativas prévias para a preparação de complexos de beta-ciclodextrina e ibuprofen. ?:um dos métodos revistos, a proporção molar do ibuprofen para a beta-ciclodextrina era de 0,36 : 1,0 enquanto que num outro que envolve um processo em sete fases a proporção era de 0,82 : 1,0 A liémória Descritiva da Patente descreve um processo no qual o ibuprofen, a beta-ciclodextrina e água são misturados a uma temperatura por volta do ponto de fusão do ibuprofen, por exemplo, dentro do intervalo de temperatura entre óO^C e 80°C
BAL) UKIGINAL
e a dispersão resultante é seca por pulverização a uma temperatura superior a 75°C. Tos exemplos, as proporções molares de ibuprofen para beta-ciclodextrina nos complexos obtidos era de 0,79 : 1,0, 0,73 : 1,0 e 0,81 : 1,0 respectivamente.
Chow e Karara, Int. J. Pharmac. 28, 95-101 (1926) prepararam e estudaram um complexo ibuprofen beta-ciclodextrina (2:3 proporção molar). Eles descobriram que a velocidade de dissolução do ibuprofen era significativamente aumentada por complexação e que após 20 minutos a percentagem de fármacos libertada a partir do complexo em comparação com a libertada a partir do fármaco em pó era de 95 θ 5 respectivamente. Os estudos de biodisponibilidade em ratos demonstraram que a exten são da absorção era a mesma tanto para o ibuprofen livre como para o complexado. mas o tempo para atingir as concentrações máximas no plasma era 2,5 vezes mais rápido no caso do comple xo.
Até aqui nos complexos entre beta-ciclodextrina e ibuprofen, as proporções molares entre o ibuprofen e a beta-ciclodextrina nunca foram superiores a 1 : 1 e na técnica anterior discutida acima variava entre 0,81 : 1,0 e 0,65 : 1,0. A beta-ci clodextrina tem tendência para ser um composto onoroso (£ 10 por quilograma).
A Requerente descobriu agora ser possível preparar complexos inacporando beta-ciclodextrina e ibuprofen nos quais a proporção molar do ibuprofen é consideravelmente superior do que a da beta-ciclodextrina enquanto se mantém a solubilidade em água aumentada, a disponibilidade biológica aumentada e as propriedades do sabor melhoradas.
De acordo com esta invenção, proporciona-se um complexo de beta-ciclodextrina com um sal de ibuprofen seleccionado de entre os sais de sódio, potássio, amónio, magnésio, cálcio, . 1 bad ORIGINAL
arginina ou lisina, nos anais a proporção solar do iouprofen para a beta-ciclodextrina está compreendida no intervalo entre 1 : 0,20 e 1:0,75.
Um complexo preferido é o formado a partir do sal de sódio do ihuprofen.
Ua preparação do complexo beta-ciclodextrina/sal de sódio de ihuprofen, uma mistura de ihuprofen, beta-ciclcdextrina e água é preparada a uma temperatura dent.ro do intervalo de 50°C a 802C e preferivelmente igual a cerca de 7020. A dispersão resultante é neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio para obter uma solução límpida, permitindo-se então o seu arrefecimento até uma temperatura .compreendida no intervalo entre 302C a 402C, procedendo-se posteriormente à secagem da solução para remoção da água por meio de uma técnica tal como a granulação por pulverização, secagem por pulverização, secagem em tambor ou secagem por iiofilizaçao. Uma técnica preferida é a secagem por pulverização pois esta produz um sólido granular de escorregamento livre. A concentração da solução antes da secagem por pulverização é de preferência compreendida dentro do intervalo de 5 / a 40 / (p/p), θ pref erencialmente igual a cerca de 35 /.
Descobriu-se que a técnica de secagem por pulverização em leito fluidizado é particularmente útil. Um pó de escoamento livre ccm um tamanho médio de partículas compreendidas no intervalo entre 170 e 21C ^um é facilmente produzido por meio desta técnica. Condições de secagem adequadas são uma temperatura de entrada principal compreendida entre 170 e 20C2C, de preferência, igual a cerca de 1952G, uma temperatura de entrada no leito fluidizado compreendida entre 902C e 1102C, de preferência, cerca de 1002G, uma temperatura de saída de cerca de 76°
C e um débito total de ar de secagem igual a 620 kg/h.
BAD ORIGINAL
As condições acima descritas produzem um pó de escoamrento livre saboroso o qual é solúvel em água, lo sentido de melhorar as propriedades de formulação de comprimidos a partir do pó é conveniente, antes da eliminação da água, adicionar um ligante solúvel em água tal como polivinilpirrolidona, polietilenoglicol, carboxi-vinil-polimetileno ou sua misturas, à solução do complexo beta-ciclodextrina/sal de sódio de ibuprofen. Convenientemente, a quantidade do agente ligante solúvel em água relativamente à do complexo está compreendida no intervalo entre 0,1 / a 5 % p/p e, de preferência, de 3 a 4
Os complexos com sais de ibuprofen tais como os sais de potássio, amónio, arginina, glicina e lisina podem ser preparados através de uma técnica similar à utilizada para a preparação do sal de sódio usando na operação de neutralização hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de amónio, arginina, glicina ou lisina.
Os complexos com sais de cálcio ou magnésio de ibuprofen podem ser convenientemente preparados misturando uma solução aquosa do complexo de sal de sódio com um sal de cálcio ou magnésio adequado tal como cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, gluconato de cálcio, gluconato de magnésio ou lactato de cálcio.
Os complexos de beta-ciclodextrina/sal de ibuprofen podem ser incorporados em composições farmacêuticas adequadas para administração por via oral.
dum aspecto da invenção, são desenvòLvidas composições farmacêuticas para administração por via oral compreendendo um complexo de beta-ciclodextrina/sal de ibuprofen como aqui se definiu, conjuntamente com substâncias veiculares ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições são de preferência formuladas sob a forma de
Lm-ί c
pó, granulada ou de comprimidos. As composições podem ser for muladas com um par de compostos que originam efervescência, um sistema tampão, edulcorantes, corantes, aromatizantes, etc Os diluentes ou as substâncias veiculares preferidas são sacáridos solúveis em água tais como dextrose, lactose ou sacarose .
Descobriu-se que, quando as composições são formuladas em ausência de um sistema tampão ou formuladas para originar um pH compreendido entre 3 e 6, existe uma tendência para o complexo precipitar quando as composições são adicionadas a água Tal precipitação pode ser prevenida pela incorporação de um sistema tampão ou, quando a composição compreende um par de compostos efervescentes, pela incorporação de um sal de ácido farmaceuticamente aceitável tal como o citrato de sódio. As quantidade do sal de ácido ou do sistema tampão usadas são escolhidas de forma a que o pH da composição em solução aquosa esteja compreendido entre 6,0 e 8,0.
Cs pares efervescentes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Tipicamente, os pares efervescentes compreendem um ácido orgânico sólido, tal como ácido cítrico, ácido adípico, ácido málico ou ácido tartárico com um carbonato tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou bicarbonato de potássio. A quantidade do par efervescente usado é seleccionado de forma a que o ph da composição em solução aquosa esteja compreendido entre 5,0 e 8,0. No caso dos complexos em que o sal é o sal de sódio é preferível, para as composições que se destinam a ser adicionadas a água, que possuam um par efervescente que desenvolva um p;I compreendido entre 6,3 e 7,0 para evitar a precipitação do ingrediente activo. 0 par de efervescente ou qualquer dos seus componentes podem formar o sistema tampão.
Os edulcorantes, tanto nutritivos como não-nutritivos, podem
BAD ORIGINAL
também ser incluídos nas composições. Exemplos de edulcorantes nutritivos são: sacarose, glucose, dextrose, lactose e sorbitol. Exemplos de edulcorantes não-nutritivos são: sacarina, aspartame e ciclamato. De preferência, o edulcorante é a sacarina sódica.
Apreciar-se-à que as as composições estejam protegidas da humidade atmosférica. Pode incluir-se carbonato de sódio anidro para prevenir os efeitos adversos da humidade.
Com o objectivo de se dosear as composições com conveniência e precisão preparam-se formas de dosagens unitárias compreendendo o equivalente a 50 a 600 mg de ibuprofen e, de preferência, de 200 a 4-00 mg.
A invenção é ilustrada pelos Exemplos que se seguem. Os Exemplos 1 a 9 descrevem a preparação de complexos entre a beta-ciclodextrina e vários sais de ihu.profen enquanto os Exemplos 10 a·15 descrevem a preparação de composições farmacêuticos que compreendem complexos. Os Exemplos A e B são exemplos comparativos descrevendo a preparação de complexos que se encontram fora do âmbito da invenção.
EXEHPiiO 1
Preparação de um complexo compreendendo um sal de sódio de
i.buprofen e beta-ciclodextrina numa proporção molar de 1:0,34 7 complexo foi produzido a partir dos seguintes ingredientes:
Ibuprofen BP Kg 3,53
y3-Ciclodextrina 7,48
Hidróxido de sódio BP 0,68
Água (desionizada) 14,94
BAD ORIGINAL
A beta-ciclodextrina foi dispersa em 12,21 kg de água desionizada, o iubprofen foi adicionado e a mistura foi agitada e aquecida a 70°C durante uma hora, após o que a mistura foi arrefecida a 38°C. 0 hidróxido de sódio dissolvido em 2,73 kg de água desionizada foi então adicionado e a mistura foi agitada durante meia hora, originando uma solução de cor palha. A solução foi então seca por pulverização a uma temperatura de entrada de 185°C, a uma temperatura de saída de 115° o
C, a uma pressão de atomização de 4 kg/cm e a uma taxa de alimentação de 30 ml/mn.
produto, assim obtido, era um pó branco com um tamanho médio de partículas igual a 10
EXELIPiO 2
Preparação de um complexo compreendendo o sal de cálcio do ibuprofen e a beta-ciclodextrina em proporções molares de 1 : 0,347. 0 complexo foi produzido a partir dos seguintes ingredientes:
g
Complexo de ibuprofen do Exemplo 1 61,50
Cloreto de cálcio dihidratado 7,35 água desionizada 200 complexo de ibuprofen foi dissolvido em água desionizada e agitado durante cerca de 15 minutos, após o que se adicionou o cloreto de cálcio dihidratado e a mistura foi agitada durante 1 hora. Obteve-se um precipitado espesso, branco. 0 precipitado foi recolhido por filtração e cuidadosamente lavado com água. 0 produto, que era um complexo de sal de ibuprofen e de cálcio e beta-ciclodextrina, foi seco numa estufa
BAU uKiGINAL
U—--.... — sob vácuo a o02C durante oito horas.
SXEMPLO
Preparação de um complexo compreendendo o sal de magnésio do ibuprofen e beta-ciclodextrina em proporções molares de 1:0,34' 0 complexo foi produzido a partir dos seguintes ingredientes:
Complexo de ibuprofen do Exemplo 1 30
Cloreto de magnésio hexahidratado 9,9
Agua desionizada 200 complexo de ibuprofen foi dissolvido em água desionizada (175 ml) e o cloreto de magnésio hexahidratado dissolvido em água desionizada (25 ml) foi adicionado com agitação, sendo a agitação continuada durante 1 hora. Obteve-se um precipitado branco espesso. 0 precipitado foi removido por filtração e cuidadosamente lavado com água. 0 produto, um complexo de sal ibuprofen e de magnésio e beta-ciclodextrina foi seco numa estufa sob vácuo a 50°C durante oito horas.
EXEMPLO
Preparação de um complexo compreendendo o sal de sódio do ibuprofen e beta-ciclodextrina em proporções molares de 1 : 0,347 conjuntamente com polivinilpirrolidina.
BAD ORIGINAL
Ibuprofen BP
0,500
-Ciclodextrina
Hidróxido de sódio BP
Agua desionizada Polivinilpirrolidona
1,050
0,097
2,30
0,050 (Providone K30, 3ASP)
A bda-ciclodextrina foi dispersa em 2,0 kg de água desionizada, o Ibuprofen foi adicionado e a mistura fi então agitada e aquecida a 702C durante uma hora, após o qual se arrefeceu a 352C. O hidróxido de sódio dissolvido em 0,3 kg de água desionizada foi então adicionado e a agitação foi continuada durante meia hora, sendo posteriormente adicionada a polivinilpirrolidona com agitação.
A solução límpida resultante foi então seca por pulverização a uma temperatura de entrada de 175^0, uma temperatura de saí da de 1102C, uma pressão de atomização de 4 kg/cm e um caudal de alimentação de 30 ml/mn. 0 produto aasim obtido foi um pó branco.
EXE...PIO 5 preparação de um complexo compreendendo o sal de sódio do ibuprofen e beta-ciclodextrina em proporções molares de 1 : 0,202. 0 complexo foi manufacturado a partir dos seguintes ingredientes:
BAD ORIGINAL
Ibuprofen BP 1,0 β-Ciclodextrina 1,0
Hidróxido de sódio BP 0,194
Água desionizada 2,775
A beta-ciclodextrina foi dispersa em 2,0 kg de água desionizada, o ibuprofen foi adicionado e a mistura foi agitada e aquecida a óó^c durante uma hora, após o que foi arrefecida a 32eC. 0 hidróxido de sódio dissolvido em 0,775 kg de água desionizada foi então adicionado e a mistura foi agitada durante meia hora obtendo-se uma solução com a cor de palha. Es ta solução foi então submetida a secagem por pulverização a uma temperatura de entrada de 1752C, uma temperatura de saída de 125ρΟ, uma pressão de atomização de 2,ó kg/cm e um caudal de alimentação de 30 ml/mn.
EXE1PL0S ó a 9 e EXEEPLOS GOKPARATIVOS A e 3
Preparação de complexos compreendendo o sal de sódio de ibuprofen e beta-ciclodextrina em proporções molares de 1 : x em que o valo de x é apresentado na Tabela abaixo.
Os complexos foram produzidos usando o processo do Exemplo 1 a partir dos ingredientes apresentados na Tabela que se segue .
BAD ORIGINAL
eso/g
Ex JTO . X 1 J Ibuprofen ! BP 1 1 1 1 J -Ciclo- ! dextrina 1 1 1 Hidróxido de sódio BP Agua (desionizada)
6 0,239 ! 266,73 j 400,2 1 51,66 1200
7 0,25 ! 500,00 ί 755,8 1 95,95 1950
8 0,27 [ 750,00 { 1235,8 145,41 3200
9 0,648 { 625,00 1 j 2500,0 1 121,00 10000
A 0,081 ! 350,1 | 1 ! 700,2 1 135,57 1700
B 0,169 ! íooo í 1000 194,00 2775
Os perfis organolépticos dos complexos dos Exemplos 1 a 9 quando dissolvidos em água foram considerados como sendo superiores aos do sal ibuprofen e de sódio no que concerne tanto a sabor como a odor.
EXEMPLO 10
Uma composição em pó não efervescente dos seguintes ingredientes: foi preparada £
Complexo de ibuprofen do Exemplo 1 30,00
Citrato trissódico 14,37
Ácido cítrico anidro 2,33
Bicarbonato de sódio 4,12
Sacarina sódica 1,02
Aroma de limão 0,15
BAD ORIGINAL '
Todos os ingredientes foram peneirados através de uma peneira de malha 500 yum e misturados numa misturadora de tambor. A composição em pó resultante foi embalada em saquetas impermeáveis a água contendo cada um 1,04 g do pó que equivale a 200 mg de ibuprofen.
Uma dosagem unitária da formulação foi dissolvida em 50 ml de água e saboreada. A formulação foi considerada como sendo aceitável e que podia ser facilmente consumida.
EXELIPLO 11
Comprimidos compreendendo o equivalente a 200 mg de ibuprofen foram preparados a partir dos seguintes ingredientes:
fartes em peso
Complexo de ibuprofen do Exemplo 1 600
Ácido cítrico (anidro) 760
Citrato trissódico 200
Bicarbonato de Sódio 1000
Sacarina sódica 25
Lanifol 150
Lauril-sulfato de sódio 4,5
Carbonato de sódio 100
Agente apalachnte (Eantasy Lime) 2,5
Estearato de magnésio 1,2
Todos os ingredientes foram peneirados através de uma malha de 780 ^um. 0 ácido cítrico, citrato trissódico, bicarbonato de sódio, a sacarina sódica e o manitol· foram misturados em
BAD ORIGINAL ______J
tambor conjuntamente e então a mistura granulada com agna ctesionizada. Os grânulos húmidos foram secos usando um secador em leito fluidizado. Os grânulos secos foram passados através de uma peneira de malha 780 yum.
Cs restantes componentes da formulação foram adicionados aos grânulos secos e misturados em tambor. A mistura a granel foi então comprimida para prdouzir comprimidos de peso igual a 2,84 g.
SXEIPIO 12
Uma composição de pó fracamente efervescente foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:
Partes em peso
Complexo de ibuprofen do Exemplo 1 600
Citrato trissódico 500
Acido cítrico 80
Bicarbonato de sódio 120
Sacarina sódica 25
Aromatizante (Pantasy lime) 4
Dextrose, anidra 2672
Todos os ingredientes foram peneirados através de uma peneira de malha 500/Um e misturados numa misturadora de tambor. 0 pó resultante foi embalado em saquetas à prova de água contendo cada um 4 g do pó, o que é equivalente a 200 mg de ibuprofen.
Cs saquetes embalados foram submetidos a um ensaio de estabibad original
/) lidade em armazenamento a 24°0, 24°0 e humidade elevada, 35°O e 45°C e foram considerados como sendo satisfatórios e estáveis durante um perído de doze semanas.
EXEMPLO 13
Uma composição em pó fracamente efervescente foi preparado a partir dos seguintes ingredientes:
Partes em peso
Complexo de ibuprofen do Exemplo 1 600
Citrato de sódio 500 ácido cítrico 80
Bicarbonato de sódio 120
Sacarina sódica 22
Aroma (Laranja) 147
Corante (1 ¢- CLS, B-caroteno) 58
Lextrose, anidra 2473
Todos os ingredientes foram peneirados através de uma malha de 500 yum e misturados numa misturadora de tambor. A composição em pó resultante foi embalada em saquetes impermeáveis contendo cada um 4 g do pó, que é o equivalente a 200 mg de ibuprofen.
EXEMPLO 14
Uma composição de pó não efervescente foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:
BAD ORIGINAL
. 15-Α
Complexo do ibuprofen
do Exemplo 1 600
Citrato de trissédio 288
Ácido cítrico 47
Bicarbonato de sédio 68
Sacarina sédica 18
Aromatizante (semente de anis natural) 0
Todos os ingredientes foram peneirados através de uma peneira de malha de 500 ^pm e misturados numa misturadora de tamhor.
A composição em pé resultante foi embalada em saquetes imper meáveis, contendo cada um 1 g do pé, que é o equivalente a 200 mg de ibuprofen.
Exemplo 15
Uma composição de pé efervescente foi preparada a partir dos seguintes ingredientes:
Partes en pescf
Complexo de ibuprofen do Exemplo 1 7,50 Acido cítrico 1,23 Bicarbonato de sódio 1,60 Sacarina sódica 0,19 Aromatizante (semente de anis natural) 0,16
Todos os ingredientes foram peneirados através de uma peneira de malha 500 yum e misturados numa misturadora de tambor. A composição em pó resultante foi embalada em saquetes impermeáveis contendo cada um 0,9, 1,8 e 2,7 g de pó o que equivale a 100, 400 ou 600 mg de ibuprofen respectivamente.
dum ensaio organoléptico foram provadas seis amostras de 20 ml cada uma das formulações do Exemplo 1, Exemplos 6 a 9 e Exemples Comparativos A e B em comparações aos pares contra 20 ml de soluções padrão do sal de ibuprofen de sódio em água desionizada. Todas as soluções continham o equivalente a 200 mg de ibuprofen por 100 ml. Cada paciente classificou o odor, o sabor global, o post-sabor e a sensação na boca das soluções padrão e teste numa escala análoga à visual variando entre aceitável (0) a não aceitável (100). Uma classificação glo bal da aceitabilidade dos produtos do ensaio foi também obtida (isto é, aceitável/não aceitável).
Por cada comparação aos pares foram realizadas análises baseadas na diferença entre as classificações análogas visuais da solução de ensaio e da solução padrão. As análises testaram a extensão em que as diferenças da classificação foram influenciadas pela proporção de ibuprofen: beta-ciclodextrina na solução teste e pela variação entre pacientes nas determinações e na classificação da solução padrão. Este último item é incluído devido ao facto de a classificação das solubad original
ções padrão influenciarem o valor da diferença na classificação análoga visual que pode ser obtido.
Cs resultados dos ensaios são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
DIPERECÇAS MEDIAS AJUSTADAS (Teste - Padrão)
Proporção Ibuprofen
Ex. j3-Ciclo- Sabor Post. Sensação
E2. dextrina Odor global sabor na boca
ACEITABILIDADE
Split
Aceitável/ não aceitável
1 0,347 -37,2 -40,2 -38,1 -19,5 5/0
6 0,239 -35,3 -35,7 -42,8 -18,9 6/0
7 0,25 -36,1 -41,9 -41,4 -17,9 4/2
O 0,27 -23,7 -37,2 -42,8 -16,7 4/2
9 0,648 -33,1 -45,1 -43,8 -19,9 5/0
A 0,081 - 1,8 - 0,6 1,9 -0,2 0/6
B 0,169 -11,7 -13,5 -19,0 -9,6 j 1/4
Foram encontradas diferenças significativas entre os resultados para Exemplos 1 e o a 9 e os resultados para os Exemplos Comparativos A e B.
Para o gosto global, odor e paladar, o Exemplo Comparativo A foi consideravelmente menos aceitável do que todas as outras formulações à excepção do Exemplo B e na realidade não era significativamente mais aceitável do que as soluções padrão bad ORIGINAL^ de ibuprofen. de ensaio e a a sensação na tivos A e B se
Existiram menores diferenças solução padrão de ibuprofen boca mas neste teste também revelaram menos aceitáveis entre as soluções nos resultados para os Exemplos Comparado aue os restantes
A classificação global de aceitabilidade é também apresents.da na Tabela i. Através dos resultados pode observar-se que as formulações do Exemplo 1 e dos Exemplos 6 a 9 foram geralmente considerados como sendo aceitáveis enquanto que as formulações dos Exemplos Comparativos A e 3 foram consideradas como não aceitáveis. .Os cálculos mostram que a probabilidade de obtenção destes resultados por acaso é pequena.
A partir destes resultados pode verificar-se que os complexos de ibuprofen/beta-ciciodextrina da invenção apresentam um perfil organoléptico significativamente superior ao do sal de ibuprofen de sódio e também superior aos dos complexos que se encontram fora do âmbito da invenção compreendendo menores auantidades de beta-ciclodextrina.

Claims (7)

  1. EVIADTCAgOI lc--. - Processo para a preparação dextrina com um sai de Ibuprofen de complexos /ácido alfade beta-ciclometiI-4- (netil- p
    00H
    BAD ORIGINAL
    J iscolhido dos sais de sódio, potássio, amónio, arqinina/ glicina ou lisina, ez: que a proporção molar do Ibuprofen para a beta-ciclodextrina está compreendida dentro do intervalo de 1 ; 0,20 a 1:0,75, caracterizado pelo facto de se preparar uma mistura de Ibuprofen, beta-ciclodextrina e água a uma temperatura compreendida dentro do intervalo entre 50° e 80°G e, preferivelmente igual a cerca de 702C; em seguida, neutralizar-se a dispersão resultante com uma solução de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidróxido de amónio, arginina, glicina ou lisina, para se obter uma solução límpida, que depois se deixa arrefecer até 30°-40°G e, em seguida, se secar a solução a fim de retirar a água por meio de uma técnica tal como granulação por pulverização, secagem por pulverização, secagem em tambor ou secagem por liofilização.
  2. 2-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a técnica de secagem utilizada ser a secagem por pulverização e a concentração da solução antes da secagem por pulverização estar preferivelmente compreendida dentro do intervalo cie 5 a 40 7 (peso em peso), e mais preferivelmente, igual a cerca de 35 í- .
  3. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de a secagem ser uma secagem por pulverização em leito fluidizado, em que se emprega uma temperatura de entrada principal compreendida entre 17020 e 2002C, preferivelmente cerca, de 1952C, uma tem per atura de entrada no leito fiuidizado compreendida entre 90 e 11G-C, de preferência, cerca, de 10Gs0, uma temperatura de saída de cerca de 762C e um débito total de ar de secagem igual a 620 kg/hora.
    3ad original^
  4. 4- . - Processo de acordo cor.: qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de, antes da eliminação da água se adicionar à solução do complexo de beta-cicloaextrina-sal de Ibuprofen, um ligante solúvel em água, por exemplo, polivinil-pirrolidina, polietilenoglicol, carboxi-vinil-polimetileno ou suas misturas.
  5. 5- . - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o peso do ligante solúvel em água em relação ao do complexo ficar compreendido dentro do intervalo de 0,1 a
    5 g e preferivelmente de 3 a 4 %.
  6. 62. - Processo para a preparação de complexos de beta-ciclodextrina com um sal de Ibuprofen escolhido dos sais de magnésio ou de cálcio, em que a razão molar do Ibuprofen para a beta-ciclodextrina fica compreendido dentro do intervalo de 1 : 0,20 e 1 : 0,75, caracterizado pelo facto de se misturar uma solução aquosa do complexo de sal de sódio, preparada pela mistura de Ibuprofen, beta-ciclodextrina e água, a uma temperatura dentro do intervalo de 50° - 8C°b e preferivelmente igual a cerca de 7O2C e neutralização com uma solução de hidróxido de sódio, com um sal de cálcio ou de magnésio apropriado, como por exemplo cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, gluconato de cálcio, gluconato de magnésio ou lactato de cálcio.
  7. 7-. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo um comolexo de beta-ciclodextrina e de sais de Ibuprofen, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um comolexo de beta-ciclodextrina/sais de Ibuprofen, de acorBAD ORIGINAL do com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 com as substâncias veiculares e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis e se conferir à mistura a forma de apresentação pretendida.
    jisboa, δ de Junho de 1939
    C Agente Oficial da rropriedade Industrial ι , 1 . Õ · 1 . Américo da Silva Carvalho
    Agente Oficial da Propríidadi iadvitriít MARIA SILV1MA VIEIRA PEREIRA FERREIRA R. Castilho, 201-3. E.-1000 USBOA
    Adjunto Teiefs. 65 13 39-65 46 13
    -ΛΓ) ORIGINAL
PT90760A 1988-06-09 1989-06-06 Processo para a preparacao de complexos beta-ciclodextrina e de sais de ibuprofen e composicoes farmaceuticas que os contem PT90760B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888813682A GB8813682D0 (en) 1988-06-09 1988-06-09 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT90760A PT90760A (pt) 1989-12-29
PT90760B true PT90760B (pt) 1994-10-31

Family

ID=10638367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT90760A PT90760B (pt) 1988-06-09 1989-06-06 Processo para a preparacao de complexos beta-ciclodextrina e de sais de ibuprofen e composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5019563A (pt)
EP (1) EP0346006B1 (pt)
JP (1) JPH02243649A (pt)
KR (1) KR910000138A (pt)
AT (1) ATE83924T1 (pt)
AU (1) AU609988B2 (pt)
CA (1) CA1320192C (pt)
DE (1) DE68904121T2 (pt)
DK (1) DK280789A (pt)
ES (1) ES2052914T3 (pt)
FI (1) FI93692C (pt)
GB (2) GB8813682D0 (pt)
GR (1) GR3006729T3 (pt)
IE (1) IE61616B1 (pt)
NO (1) NO175039B (pt)
NZ (1) NZ229204A (pt)
PT (1) PT90760B (pt)
ZA (1) ZA893913B (pt)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3827974A1 (de) * 1988-08-18 1990-02-22 Boehringer Mannheim Gmbh Kombinationspraeparate von proteinkinase-c-inhibitoren mit lipiden, lipid-analoga, cytostatica oder inhibitoren von phospholipasen
MY106598A (en) * 1988-08-31 1995-06-30 Australian Commercial Res & Development Ltd Compositions and methods for drug delivery and chromatography.
DE3922441A1 (de) * 1989-07-07 1991-01-17 Pharmatrans Sanaq Ag Ibuprofen- und s-(+)-ibuprofen-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US5262179A (en) * 1989-09-13 1993-11-16 Nicholas Kiwi Pty Ltd. Non-effervescent ibuprofen compositions
FR2660195B1 (fr) * 1990-03-28 1994-10-07 Crinex Sa Laboratoires Composition pharmaceutique a macher, antiinflammatoire et/ou analgesique.
DK0505180T3 (da) * 1991-03-22 1997-03-24 Merck & Co Inc Farmaceutisk præparat med højt indhold af ibuprofenlysinat
DE69231457T2 (de) * 1991-06-21 2001-05-23 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklodextrin-Zusammensetzung enthaltend Fumagillol-Derivate
US5321014A (en) * 1991-06-28 1994-06-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells
IT1255007B (it) * 1991-07-01 1995-10-11 Altergon Sa Sale solubile dell'ibuprofen c0n n-(2-idrossietil) pirrolidina e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB9207990D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
IT1272149B (it) * 1993-03-26 1997-06-11 Zambon Spa Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica
HU210922B (en) * 1993-05-24 1995-09-28 Europharmaceuticals Sa Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1088600C (zh) * 1993-07-31 2002-08-07 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 布洛芬－β－环糊精配合物的用途
US5582351A (en) * 1993-08-09 1996-12-10 Tsau; Josef Convenient to use aspartame and method of making
GB9316580D0 (en) * 1993-08-10 1993-09-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
US5866162A (en) * 1993-08-10 1999-02-02 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition containing a drug/β-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple
CZ306394A3 (en) * 1993-12-14 1995-08-16 Lilly Co Eli Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
CA2190598A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Lawrence John Penkler Pharmaceutical composition
BE1008307A3 (fr) * 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5942501A (en) * 1996-08-16 1999-08-24 Collaborative Laboratories, Inc. Cyclodextrin derivative complex
IT1301966B1 (it) 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
US6287603B1 (en) * 1999-09-16 2001-09-11 Nestec S.A. Cyclodextrin flavor delivery systems
ES2171110B1 (es) * 2000-03-03 2003-06-16 Aplicaciones Farmacodinamicas Composicion farmaceutica a base de ibuprofeno y procedimiento para su preparacion.
US7704975B2 (en) * 2000-12-19 2010-04-27 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
US7141555B2 (en) * 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
US6727286B2 (en) 2001-11-02 2004-04-27 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid
KR100451485B1 (ko) * 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US20060233873A1 (en) * 2003-01-24 2006-10-19 Julien Meissonnier Dispersion of taste masked crystals or granules of active substances, chewable soft capsules filled with said dispersion, and process for preparing same
FR2850275B1 (fr) * 2003-01-24 2005-04-08 Scherer Technologies Inc R P Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque
US20050137262A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Hu Patrick C. Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses
WO2005120459A2 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Strides Arcolab Limited Pharmaceutical composition containing a stable and clear solution of anti-inflammatory drug in soft gelatin capsule and process for producing the same
GB2423710A (en) * 2005-03-01 2006-09-06 Boots Healthcare Int Ltd Lozenge production process
KR100730393B1 (ko) * 2005-06-10 2007-06-20 한국콜마 주식회사 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 약학 조성물의제조방법
WO2007055887A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Teikoku Pharma Usa, Inc. Organoleptically acceptable ibuprofen oral dosage formulations, methods of making and using the same
JP5242543B2 (ja) * 2006-03-16 2013-07-24 ノバルティス アーゲー 味をマスキングした活性薬剤を含有する固体剤形
FR2914187B1 (fr) * 2007-03-28 2011-01-21 Pf Medicament Complexes d'ibuprofene, de cyclodextrines et d'agents ternaires, et leurs utilisations en pharmaceutique.
US20110144207A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-16 Shasun Chemicals And Drugs Limited Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms
EP2238973A1 (en) 2009-04-07 2010-10-13 Cephalon France Lyophilized preparations of proteasome inhibitors
JP5977672B2 (ja) * 2009-04-27 2016-08-24 ラボラトリオ デ アプリカシオネス ファルマコディナミカス，エセ．アー．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｄｅ Ａｐｌｉｃａｃｉｏｎｅｓ Ｆａｒｍａｃｏｄｉｎａｍｉｃａｓ，Ｓ．Ａ． イブプロフェンリシナートの経口投与用の懸濁液
HUE029953T2 (en) * 2009-04-27 2017-04-28 Laboratorio De Aplicaciones Farm S A Oral ibuprofen lysate suspension
ES2347754B8 (es) * 2009-04-27 2012-06-04 Laboratorio De Aplicaciones Farmacodinamicas, S.A Suspension oral de lisinato de ibuprofeno
EP2445486B1 (en) * 2009-06-22 2017-11-08 Wyeth LLC Sodium ibuprofen tablets and methods of manufacturing pharmaceutical compositions including sodium ibuprofen
CN101978955A (zh) * 2010-11-05 2011-02-23 航天中心医院 右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法
US10098964B2 (en) 2015-03-12 2018-10-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Inclusion complexes and methods for making the same
CN114588107B (zh) * 2022-04-06 2023-04-18 河北一品生物医药有限公司 一种布洛芬赖氨酸盐注射液及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5646837A (en) * 1979-09-27 1981-04-28 Kowa Yakuhin Kogyo Kk Preparation of ibuprofen clathrate compound
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4795698A (en) * 1985-10-04 1989-01-03 Immunicon Corporation Magnetic-polymer particles
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CA1298290C (en) * 1987-01-09 1992-03-31 Herand M. Markarian Solution ibuprofen complexes, compositions and processes for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
FI93692C (fi) 1995-05-26
DK280789A (da) 1989-12-12
NO175039C (pt) 1994-08-24
NO892340D0 (no) 1989-06-07
FI93692B (fi) 1995-02-15
DK280789D0 (da) 1989-06-08
CA1320192C (en) 1993-07-13
IE891757L (en) 1989-12-09
EP0346006A1 (en) 1989-12-13
ATE83924T1 (de) 1993-01-15
FI892780A (fi) 1989-12-10
NO175039B (no) 1994-05-16
GB2219585A (en) 1989-12-13
GR3006729T3 (pt) 1993-06-30
PT90760A (pt) 1989-12-29
ES2052914T3 (es) 1994-07-16
AU3492789A (en) 1989-12-14
DE68904121T2 (de) 1993-05-06
FI892780A0 (fi) 1989-06-07
GB8911938D0 (en) 1989-07-12
US5019563A (en) 1991-05-28
JPH02243649A (ja) 1990-09-27
GB8813682D0 (en) 1988-07-13
ZA893913B (en) 1990-02-28
NO892340L (no) 1989-12-11
DE68904121D1 (de) 1993-02-11
IE61616B1 (en) 1994-11-16
AU609988B2 (en) 1991-05-09
GB2219585B (en) 1991-11-06
EP0346006B1 (en) 1992-12-30
KR910000138A (ko) 1991-01-29
NZ229204A (en) 1992-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT90760B (pt) Processo para a preparacao de complexos beta-ciclodextrina e de sais de ibuprofen e composicoes farmaceuticas que os contem
US4806358A (en) Therapeutic compositions
ES2263216T3 (es) Procedimiento para la preparacion de un granulado adecuado para la preparacion de comprimidos solubles en la boca rapidamente disgregables.
JP4213867B2 (ja) 経口用カルシウム組成物の調製方法
ES2912897T3 (es) Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso
ES2395862T3 (es) Mezcla de sales de hierro y de cobre para enmascarar el sabor metálico
JP2009511515A (ja) 金属の味をマスキングする鉄および銅塩の混合物
EP0566638A4 (en) Flavor stable zinc acetate compositions for oral absorption
US4767789A (en) Spray dried acetaminophen
IE61950B1 (en) Spray dried acetaminophen
PT98311B (pt) Processo para a preparwcao de composicoes farmaceuticas contendo sucralfate com a forma de pastilhas ou drageias para mastigar
AU733083B2 (en) Pharmaceutical compositions based on diclofenac
KR100187951B1 (ko) 발포성 제제 조성물
SI21259A (sl) Farmacevtski pripravki z antibiotičnim delovanjem
EP0839528B1 (en) Mouth-soluble compositions containing N-acetylcysteine and cyclodextrin
KR100351193B1 (ko) 아세틸살리실산메토클로프라미드화합물로구성된활성성분을갖는산제제조용조성물
SI9111226A (en) Tabletes and granulate containing Mesna as an active agent
FI77779C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett stabilt, torrt acetylsalicylsyrapreparat.
JP2617810B2 (ja) カリウム補給発泡製剤
KR0169402B1 (ko) 티아졸리딘 2,4-디카르복실산 아르기닌염(아르기닌티디아시케이트)함유액제 및 그의 제조방법
KR20080074082A (ko) 아세틸-엘-카르니틴 함유 속용성 제제
HU226856B1 (en) Pharmaceutical compositions and food additives in solid form containing humic and fulvonic acids

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19940419

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19961031