NO175039B - Fremgangsmåte for fremstilling av cyklodekstrinkomplekser - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av cyklodekstrinkomplekser Download PDFInfo
- Publication number
- NO175039B NO175039B NO892340A NO892340A NO175039B NO 175039 B NO175039 B NO 175039B NO 892340 A NO892340 A NO 892340A NO 892340 A NO892340 A NO 892340A NO 175039 B NO175039 B NO 175039B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ibuprofen
- cyclodextrin
- water
- complex
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical class CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 8
- HUKYUKIIXNZRBF-HZKYAONISA-N ε-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HUKYUKIIXNZRBF-HZKYAONISA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 claims description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000002036 drum drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 claims description 2
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 abstract description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 abstract description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound [Na+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 PTTPUWGBPLLBKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical group [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004321 EU approved sweetener Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av cyklodekstrinkomplekser og særlig komplekser med ibuprofensalter og farmasøytiske sammensetninger derav.
lbuprofen, hvis kjemiske navn er 2-(4-isobutylfenyl)propion-syre, er en velkjent forbindelse som har analgetiske, antipyretiske og antiinflammatoriske egenskaper og har anvendelse i behandlingen av smerte- og inflammatoriske tilstander. lbuprofen er bare svakt oppløselig i vann, har dårlig fuktbarhet og er organoleptisk uaksepterbar på grunn av dens bitre smak. Forsøk på å øke dens oppløslighet ved f.eks. omdanning til dens natriumsalt, medfører en ennå mer uaksepterbar smaksprofil selv om det muliggjør en forbedret oppløselighet. På den annen side har forsøk på å forbedre smaksprofilen ved anvendelse av uløselige salter, belegg, granuleringer eller innlemming av aromastoffer tendens til å bli utilfredsstillende og kan til og med ha en omvendt effekt på biotilgjengeligheten av medikamentet og tiden for å oppnå maksimal plasmanivåer.
g<->cyklodekstriner og deres derivater er blitt anvendt i farmasøytiske formuleringer for å endre oppløselighet, oppløsningshastighet og biotilgjengelighet av forskjellige medikamenter.
Japansk patent Kokai 46837/1981 (publisert 28. april 1981) gir en oversikt over forskjellige forsøk på å fremstille komplekser av e-cyklodekstrin og ibuprofen. I en av de gjennomgåtte metodene var det molare forhold mellom ibuprofen og e-cyklodekstrin 0,36:1,0, mens i en annen som omfattet en syvtrinns-fremgangsmåte var forholdet 0,82:1,0. Patent-publikasjonen beskriver en fremgangsmåte der ibuprofen, 3-cyklodekstrin og vann blir blandet ved en temperatur i nærheten av smeltepunktet til ibuprofen, dvs. 60 til 80°C og den resulterende dispersjonen blir spraytørket ved en temperatur over 75°C. I eksemplene var de molare forhold mellom lbuprofen og e-cyklodekstrin i de oppnådde kompleksene henholdsvis 0,79:1,0, 0,73:1,0 og 0,81:1,0.
Chow og Karara, Int. J. Pharmac 28, 95-101 (1986) fremstilte og studerte et ibuprofen - e-cyklodekstrinkompleks (2:3 molart forhold). De fant at oppløselighetshastigheten av ibuprofen ble betydelig endret ved kompleksdannelse og at etter 20 minutter var prosenten av medikament frigjort fra komplekset sammenlignet med det fra medikamentpulveret, henholdsvis 95 og 5. Biotilgjengelighetsstudier i rotter viste at omfanget av absorpsjon var det samme fra fri ibuprofen og kompleksibuprofen, men at tiden for å oppnå maksimal plasmakonsentrasjoner var 2,5 ganger raskere med komplekset.
I kompleksene mellom e-cyklodekstrin og ibuprofen har det molare forhold mellom ibuprofen og e-cyklodekstrin aldri vært større enn 1:1 og som diskutert over, har det vært i området mellom 0,81:1,0 og 0,66:1,0. e-cyklodekstrin er vanligvis en kostbar vare (10 £ pr. kg).
Det er nå funnet mulig å fremstille komplekser som omfatter e-cyklodekstrin og ibuprofen der det molare forhold av ibuprofen er betraktelig høyere enn det av e-cyklodekstrin, mens den økede vannoppløselighet, økede biotilgjengelighet og smaksegenskaper er bevart.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en fremgangsmåte til fremstilling av et kompleks av e-cyklodekstrin med et ibuprofensalt valgt fra natrium-, kalium-, ammonium-, magnesium-, kalsium-, arginin-, glysin- eller lysinsalter der det molare forhold mellom ibuprofen og e-cyklodekstrin er innenfor området fra 1:0,20 til 1:0,75.
Et foretrukket kompleks er et med ibuprofennatriumsalt.
I fremstilling av e-cyklodekstrin/ibuprofennatriumsalt-kompleks ifølge oppfinnelsen blir en blanding av ibuprofen, e-cyklodekstrin og vann blandet ved en temperatur i området fra 50-80°C og fortrinnsvis ca. 70°C. Den resulterende dispersjonen blir nøytralisert med natriumhydroksidoppløsning for å tilveiebringe en klar oppløsning som deretter får anledning til å avkjøles til 30-40°C og deretter blir oppløsningen tørket for å fjerne vannet ved en teknikk slik som spraygranulering, spraytørking, trommeltørking eller frysetørking. En foretrukket teknikk er spraytørking siden den produserer et fritt strømmende granulært faststoff. Konsentrasjonen av oppløsningen før spraytørkingen er fortrinnsvis i området 5 til 40$ (v/v) og mest å foretrekke ca. 35$.
Det er funnet at en virvelsjiktspraytørking (FSD)-teknikk er særlig nyttig. Et fritt strømmende pulver med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mellom 170 og 210 jjm blir raskt fremstilt ved teknikken. Hensiktsmessig tørkebe-tingelser er en hovedinnløpstemperatur på mellom 170 og 200°C, fortrinnsvis ca. 195°C, en virvelsjiktinnløpstempera-tur på mellom 90 og 110°C, fortrinnsvis ca. 100°C, en utløpstemperatur på ca. 76°C og total lufttørking på 620 kg/time.
De ovenfor nevnte beskrevne forhold gir et aksepterbart fint strømmende pulver som er oppløselig i vann. Med hensikt å forbedre tablettegenskapene til pulveret, er det hensiktsmessig før fjerningen av vannet, å tilsette et vannløselig bindemiddel slik som polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, karboksyvinylpolymetylen eller blandinger derav til opp-løsningen av e-cyklodekstrin/ibuprofennatriumsaltkomplekset. Passende mengde vannløselig bindemiddel relativt til komplekset er i området 0,1 til 5 % v/v og fortrinnsvis 3 til 4 %.
Komplekser med ibuprofensalter slik som kalium, ammonium, arginin, glysin og lysin kan fremstilles på en lignende fremgangsmåte som for natriumsaltet ved å bruke i nøytrali-seringstrinnet kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, ammoniumhydroksid, arginin, glysin eller lysin.
I komplekser med magnesium eller kalsium kan ibuprofen fremstilles passende ved å blande en vandig oppløsning av natriumsaltkomplekset med et hensiktsmessig kalsium-, eller magnesiumsalt slik som kalsiumklorid, magnesiumklorid, kalsiumsulfat, magnesiumsulfat, kalsiumglykonat, magnensium-glukonat eller kalsiumlaktat.
g<->cyklodekstrin/ibuprofensaltkompleksene kan innlemmes i farmasøytiske sammensetninger som er hensiktsmessig for oral administrasjon.
Kompleksene som blir fremstilt ved fremgangsmåten i oppfinnelsen kan benyttes i farmasøytiske sammensetninger for oral administrasjon og omfatter et p<->cyklodekstrin/ibu-profensaltkompleks som her er definert sammen med et farmasøytisk aksepterbar fortynningsmiddel eller bærer.
Sammensetningene er fortrinnsvis i form av pulvere, granuler eller tabletter. Sammensetningene kan formuleres med et brusende stoffpar, et buffersystem, søtningsmidler, aromatil-setningsstoffer, farger etc. Foretrukne fortynningsmidler eller bærere er vannoppløselige sakkarider slik som dekstrose, eller sukrose.
Det har vært funnet at når sammensetningen blir formulert i fravær av et buffersystem eller formulert for å tillate en pH mellom 3 og 6, har de en tendens når sammensetningen blir tilsatt i vann, at komplekset blir utfelt. Slik utfelling kan bli forhindret ved at det omfatter et buffersystem, eller hvor sammensetningen omfatter et brusende stoffpar eller et farmasøytisk aksepterbart surt salt slik som natriumcitrat. Mengden av surt salt eller buffersystem som benyttes velges slik at pH i sammensetningen i vandig oppløsning blir mellom 6,0 og 8,0.
Farmasøytiske aksepterbare brusende stoffpar er godt kjent innenfor fagområdet. Typiske brusende stoffpar omfatter en faststofforganisk syre, slik som sitronsyre, adipinsyre, maleinsyre eller vinsyre med en karbonat slik som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat eller kalium-bikarbonat. Mengden av skummende par blir valgt slik som pH av sammensetningen i vandig oppløsning blir mellom 6,0 og 8,0. I de tilfellene med komplekser der saltet er natriumsalt, er det fordelaktig for sammensetningen som må tilsettes til vann å ha et brusende stoffpar som vil tilveiebringe en pH på mellom 6,3 og 7,0 slik at man unngår utfelling av den aktive bestanddelen. Det brusende stoffpar eller en hvilken som helst av bestanddelene kan danne buffersystemet.
Søtningsstoffer, enten næringsmidler eller ikke-næringsmidler kan også bli omfattet i sammensetningene. Eksempler på næringssøtningsstoffer er sukrose, glukose, dekstrose, laktose og sorbitol. Eksempler på ikke-næringsmiddelsøtnings-stoffer er sakkarin, aspartam og cyklamat. Søtningsmidlet er fortrinnsvis natriumsakkarin.
Det er fordelaktig at sammensetningen beskyttes fra atmos-færisk fuktighet. Vannfri natriumkarbonat kan inkluderes for å forhindre den negative effekten av fuktighet.
Av hensiktsmessige årsaker og nøyaktighet i dosering er sammensetningene i enhetdoseform som inneholder ekvivalenter av 50 til 600 mg ibuprofen og fortrinnsvis 200 til 400 mg.
Oppfinnelsen er illustrert ved følgende eksempler. Eksemplene 1 til 9 beskriver fremstillingen av kompleksene mellom p-cyklodekstrin og forskjellige ibuprofensalter, mens eksemplene 10 til 15 beskriver fremstilling av farmasøytiske sammensetninger som omfatter kompleksene. Eksemplene A og B er sammenligningseksempler som beskriver .-fremstilling av kompleksene som faller utenfor rekkevidden av oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av et kompleks som inneholder natriumsaltet av ibuprofen og p<->cyklodekstrin i molare forhold på 1:0,347.
Komplekset ble fremstilt fra følgende ingredienser:
p<->cyklodekstrin ble dispergert i 12,21 kg av deionisert vann, ibuprofen ble tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 1 time, etter dette ble blandingen avkjølt til 38°C. Natriumhydroksid oppløst i 2,73 kg deionisert vann, ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt i 1/2 time, og en gulfarget oppløsning ble frembrakt. Oppløsningen ble så spraytørket ved en innløpstemperatur på 185°C, en utløps-temperatur på 115°C, et atomeringstrykk på 4 kg/cm<2>og en tilføringshastighet på 30 ml/min.
Produktet som ble oppnådd på denne måten var et hvitt pulver med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 10 pm.
Eksempel 2
Fremstilling av et kompleks som inneholdt kalsiumsaltet av ibuprofen og p<->cyklodekstrin i molare forhold på 1:0,347. Komplekset ble fremstilt fra de følgende ingrediensene: Ibuprofenkomplekset ble oppløst 1 deionisert vann og omrørt i ca. 15 minutter og deretter ble kalsiumkloriddihydrat tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. En tykk hvit utfelling ble produsert. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering og forsiktig vasket med vann. Produktet, som var et kompleks av kalsiumibuprofen og e-cyklodekstrin, ble tørket i en vakuumovn ved 60°C i 8 timer.
Eksempel 3
Fremstilling av et kompleks som inneholdt magnesiumsaltet av ibuprofen og p-cyklodekstrin i molare forhold på 1:0,347. Komplekset ble fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Ibuprofenkomplekset ble oppløst i deionisert vann (175 ml) og magnesiumkloridheksahydrat oppløst i deionisert vann (25 ml) ble tilsatt ved omrøring, og omrøringen fortsatte i 1 time. En tykk hvit utfelling ble produsert. Utfellingen ble oppsamlet ved filtrering og forsiktig vasket med vann. Produktet, som var et kompleks av magnesiumibuprofen og g-cyklodekstrin, ble tørket i vakuumovn ved 50°C i 8 timer.
Eksempel 4
Fremstilling av et kompleks inneholdende natriumsaltet av ibuprofen og p<->ccyklodekstrin i molare forhold på 10,347 sammen med polyvinylpyrrolidon.
p-cyklodekstrin ble dispergert i 2,0 kg av deionisert vann, ibuprofen ble tilsatt og blandingen ble deretter omrørt og oppvarmet til 70° C i 1 time, og etter dette ble den avkjølt til 35°C. Natriumhydroksid oppløst i 0,3 kg deionisert vann ble deretter tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 1/2 time, og deretter ble polyvinylpyrrolidon tilsatt under omrøring.
Den resulterende klare oppløsningen ble så spraytørket ved en innløpstemperatur på 175°C, en utløpstemperatur på 110°C, et atomiseringstrykk på 4 kg/cm<2>og en tilføringshastighet på 30 ml/min.
Produktet oppnådd på denne måten var et hvitt pulver.
Eksempel 5
Fremstilling av et kompleks inneholdende natriumsaltet av ibuprofen og p-cyklodekstrin i molare forhold på 1:0,202. Komplekset ble fremstilt fra følgende ingredienser.
p-cyklodekstrin ble dispergert i 2,0 kg deionisert vann, ibuprofen ble tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet til 66°C i 1 time, og deretter ble den avkjølt til 32°C. Natriumhydroksid oppløst i 0,775 kg deionisert vann ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt i 1/2 time og en gulfarget oppløsning fremkom. Denne oppløsningen ble så spraytørket ved en innløpstemperatur på 175°C, en utløps-temperatur på 125°C, et atomiseringstrykk på 2,6 kg/cm<2>og en tilføringshastighet på 30 ml/min.
Eksemplene 6- 9 og sammenligningseksemplene A og B
Fremstilling av komplekser som inneholder -natr iumsaltet av ibuprofen og p<->cyklodekstrin i molare forhold på l:x, der x er som vist under. Kompleksene ble fremstilt ved å anvende metoden i eksempel 1, fra ingrediensene vist under.
De organoleptiske profilene til kompleksene fra eksemplene 1-9, ble, når de ble oppløst i vann, bedømt å være overlegne i forhold til de av natriumibuprofen, uttrykt ved både smak og lukt.
Eksempel 10
En ikke-brusende pulversammensetning ble fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Alle ingredienser ble silt gjennom et 500 jjm filter og blandet i en trommelblander. Den resulterende pulversammen-setningen ble pakket i vannugjennomtrengelige luktposer hver inneholdende 1,04 g pulvere som er ekvivalent med 200 mg ibuprofen.
En enhetsdose av formuleringen ble oppløst i 50 ml vann og smakt på. Formuleringen ble bedømt å være aksepterbar og kunne raskt konsumeres.
Eksempel 11
Tabletter som inneholdt ekvivalenten av 200 mg ibuprofen ble fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Alle ingrediensene ble silt gjennom et 780 pm filter. Sitronsyre, trinatriumcitrat, natriumbikarbonat, natriumsakkarin og mannitol ble ristet sammen og deretter granulert med deionisert vann. De våte granulene ble tørket ved å anvende en virvelsjikttørker. De tørre granulene ble sendt gjennom et 780 pm filter.
De gjenværende bestanddelene av formuleringen ble tilsatt til de tørre granulene og trommelblandet. Mesteparten av blandingen ble deretter laget som tabletter for å muliggjøre
tabletter med vekt på 2,84 g.
Eksempel 12
En svakt brusende pulversammensetning ble fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Alle ingrediensene ble silt gjennom et 500 pm filter og blandet i en trommelblander. Den resulterende pulversammen-setningen ble pakket i vannugjennomtrengelige luktposer som hver inneholdt 4 g av pulveret, som er ekvivalent med 200 mg ibuprofen.
De innpakkede luktposene ble utsatt for en lagringsprøve ved 24°C, 24°C høy fuktighet, 35<*>C og 45'C og ble funnet å være tilfredsstillende og stabile etter en periode på 12 uker.
Eksempel 13
En svakt brusende pulversammensetning ble fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Alle ingrediensene ble silt gjennom et 500 pm filter og blandet i en trommelblander. Den resulterende pulversammen-setningen ble pakket i vannugjennomtrengelige luktposer som hver inneholder 4 g av pulvere som er ekvivalent med 200 mg ibuprofen.
Eksempel 14
En ikke-brusende pulversammensetning ble fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Alle ingrediensene ble silt gjennom et 500 pm filter og blandet i en trommelblander. Den resulterende pulversammen-setningen ble pakket i vannugjennomtrengelige luktposer som hver inneholdt 1 g av pulveret som er ekvivalent med 200 mg ibuprofen.
Eksempel 15
En brusende pulversammensetning ble fremstilt fra de følgende ingrediensene:
Alle ingrediensene ble silt gjennom et 500 pm filter og blandet i en trommelblander. Den resulterende pulversammen-setningen ble pakket i vannugjennomtrengelige luktposer som hver inneholdt 0,9, 1,8 eller 2,7 g av pulveret som er ekvivalent med henholdsvis 100, 400 eller 600 mg ibuprofen.
I en organoleptisk test smakte seks subjekter på 20 ml av hver av formuleringene i eksempel 1, eksemplene 6-9 og sammenligningseksemplene A og B i sammenligningspar mot 20 ml av en standardoppløsning av natriumibuprofen i deionisert vann. Alle oppløsningene inneholdt ekvivalenten av 200 mg ibuprofen pr. 100 ml. Hvert subjekt vurderte lukt, helhetssmak, ettersmak og munnfølelse av standardene og testoppløs-ningene på en visuell analogskala som gitt fra aksepterbar (0) til ikke-aksepterbar (100). En totalvurdering av aksepterbarheten av testproduktene ble også oppnådd (dvs. aksepterbar/ikke-aksepterbar).
For hvert sammenligningspar ble en analyse utført på forskjellen mellom den synlige analogvurderingen til testoppløsningen og standardoppløsningen. Analysene testet i hvilken grad forskjellene i vurdering ble påvirket av ibuprofen: p-cyklodekstrinforholdet i testoppløsningen og ved variasjon mellom subjektene i vurderingen og i vurderingene gitt til standardoppløsningene. Det siste punktet er tatt med fordi vurderingen av standardoppløsningen påvirker størrelsen av forskjellen i synlig analogvurdering som kan bli oppnådd.
Resultatene av testene er gitt i tabell 1.
Signifikante forskjeller ble funnet mellom resultatene fra eksemplene 1 og 6-9 og resultatene fra sammenligningseksemplene A og B.
Når det gjelder helhetssmak, lukt og ettersmak, var sammen-ligningseksempel A betydelig mindre aksepterbare enn alle andre formuleringer unntatt den fra eksempel B og var signifikant ikke mer aksepterbar enn standard ibuprofenopp-løsningen. Det var mindre forskjeller mellom testopp-løsningene og ibuprofenstandardene i resultatene når det gjelder munnfølelse, men i denne testen var også sammenligningseksemplene A og B mindre aksepterbare enn resten.
Helhetsvurderingen av aksepterbarhet er også gitt i tabell 1. Fra resultatene kan man se at formuleringene i eksempel 1 og eksemplene 6-9 var generelt bedømt til å være aksepterbare, mens formuleringene fra sammenligningseksemplene A og B ble betraktet å være uaksepterbare. Beregninger viser at sannsynligheten for å oppnå disse resultatene ved tilfeldig-het er lav.
Fra disse resultatene kan man se at ibuprofen/<g->cyklo-dekstrinkompleksene fra oppfinnelsen har en organoleptisk profil som er betydelig overlegen i forhold til den av natriumibuprofen og også overlegen i forhold til komplekser som er utenfor rekkevidden av oppfinnelsen og inneholder mindre mengder av e-cyklodekstrin.
Claims (6)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et kompleks med e-cyklodekstrin med et ibuprofensalt valgt fra natrium-, kalium-, ammonium-, arginin-, glysin- eller lysinsalter i hvilket det molare forhold mellom ibuprofen og e-cyklodekstrin er innenfor området fra 1:0,20 til 1:0,75,karakterisert vedat man blander ibuprofen, e-cyklodekstrin og vann ved en temperatur i området fra 50-80"C og fortrinnsvis ca. 70°C, deretter nøytraliserer man den resulterende dispersjonen med en oppløsning av natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, ammoniumhydroksid, arginin, glysin eller lysin for å tilveiebringe en klar oppløsning som deretter får anledning til å avkjøles til 30-40°C og deretter tørker man oppløsningen for å fjerne vann ved en teknikk slik som spraygranulering, spraytørking, trommeltørking eller frysetørking.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at tørketeknikken er spraytørking og konsentrasjonen av oppløsningen før spraytørking fortrinnsvis er i området 5 til 40 % (v/v) og mest å foretrekke ca. 35
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at man til tørking benytter virvelsjiktspraytørking ved å anvende en hovedinnløpstemperatur på mellom 170 og 200°C, fortrinnsvis ca. 195°C, en virvelsjikinnløpstemperatur på mellom 90 og 110°C, fortrinnsvis ca. 100°C, en utløps-temperatur på ca. 76°C og total lufttørking på 620 kg/time.
4 .
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat man før fjerning av vann tilsetter til oppløsningen av e-cyklodekstrinibuprofen- saltkomplekset et vannløselig bindemiddel slik som polyvinyl-pyrrolidin, polyetylenglykol, karboksyvinylpolymetylen eller blandinger derav.
5 .
Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at vekten av vannoppløselig bindemiddel relativt til komplekset er i området fra 0,1 til 5 i og fortrinnsvis 3 til 4
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av et kompleks av g<->cyklodekstrin med et ibuprofensalt valgt fra magnesium- eller kalsiumsalter i hvilket det molare forhold mellom ibuprofen og p-cyklodekstrin er innenfor området fra 1:0,20 til 1:0,75,karakterisert vedat man fremstiller en vandig oppløsning av natriumsaltkomplekset ved å blande ibuprofen, p<->cyklodekstrin og vann ved en temperatur i området fra 50-80°C og fortrinnsvis ca. 70°C og nøytralisere med en natriumhydroksidoppløsning, blander deretter med et hensiktsmessig kalsium- eller magnesiumsalt slik som kalsiumklorid, magnesiumklorid, kalsiumsulfat, magnesiumsulfat, kalsiumglukonat, magnesiumglukonat eller kalsiumlaktat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888813682A GB8813682D0 (en) | 1988-06-09 | 1988-06-09 | Pharmaceutical compositions |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892340D0 NO892340D0 (no) | 1989-06-07 |
| NO892340L NO892340L (no) | 1989-12-11 |
| NO175039B true NO175039B (no) | 1994-05-16 |
| NO175039C NO175039C (no) | 1994-08-24 |
Family
ID=10638367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892340A NO175039B (no) | 1988-06-09 | 1989-06-07 | Fremgangsmåte for fremstilling av cyklodekstrinkomplekser |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019563A (no) |
| EP (1) | EP0346006B1 (no) |
| JP (1) | JPH02243649A (no) |
| KR (1) | KR910000138A (no) |
| AT (1) | ATE83924T1 (no) |
| AU (1) | AU609988B2 (no) |
| CA (1) | CA1320192C (no) |
| DE (1) | DE68904121T2 (no) |
| DK (1) | DK280789A (no) |
| ES (1) | ES2052914T3 (no) |
| FI (1) | FI93692C (no) |
| GB (2) | GB8813682D0 (no) |
| GR (1) | GR3006729T3 (no) |
| IE (1) | IE61616B1 (no) |
| NO (1) | NO175039B (no) |
| NZ (1) | NZ229204A (no) |
| PT (1) | PT90760B (no) |
| ZA (1) | ZA893913B (no) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3827974A1 (de) * | 1988-08-18 | 1990-02-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kombinationspraeparate von proteinkinase-c-inhibitoren mit lipiden, lipid-analoga, cytostatica oder inhibitoren von phospholipasen |
| MY106598A (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-30 | Australian Commercial Res & Development Ltd | Compositions and methods for drug delivery and chromatography. |
| DE3922441A1 (de) * | 1989-07-07 | 1991-01-17 | Pharmatrans Sanaq Ag | Ibuprofen- und s-(+)-ibuprofen-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5262179A (en) * | 1989-09-13 | 1993-11-16 | Nicholas Kiwi Pty Ltd. | Non-effervescent ibuprofen compositions |
| FR2660195B1 (fr) * | 1990-03-28 | 1994-10-07 | Crinex Sa Laboratoires | Composition pharmaceutique a macher, antiinflammatoire et/ou analgesique. |
| ES2093192T3 (es) * | 1991-03-22 | 1996-12-16 | Merck & Co Inc | Formulacion farmaceutica con elevado contenido de lisinato de ibuprofeno. |
| DE69231457T2 (de) * | 1991-06-21 | 2001-05-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zyklodextrin-Zusammensetzung enthaltend Fumagillol-Derivate |
| US5321014A (en) * | 1991-06-28 | 1994-06-14 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells |
| IT1255007B (it) * | 1991-07-01 | 1995-10-11 | Altergon Sa | Sale solubile dell'ibuprofen c0n n-(2-idrossietil) pirrolidina e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| GB9207990D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
| IT1272149B (it) * | 1993-03-26 | 1997-06-11 | Zambon Spa | Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica |
| HU210922B (en) * | 1993-05-24 | 1995-09-28 | Europharmaceuticals Sa | Nimesulide alkali salt cyclodextrin inclusion complexes their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1088600C (zh) * | 1993-07-31 | 2002-08-07 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 布洛芬－β－环糊精配合物的用途 |
| US5582351A (en) * | 1993-08-09 | 1996-12-10 | Tsau; Josef | Convenient to use aspartame and method of making |
| US5866162A (en) * | 1993-08-10 | 1999-02-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing a drug/β-cyclodextrin complex in combination with an acid-base couple |
| GB9316580D0 (en) * | 1993-08-10 | 1993-09-29 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
| RU2135176C1 (ru) * | 1993-12-14 | 1999-08-27 | Эли Лилли Энд Компани | Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция |
| US5646131A (en) * | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
| JPH10500982A (ja) * | 1994-05-27 | 1998-01-27 | ファーマーク、ネダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ | 医薬組成物 |
| BE1008307A3 (fr) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
| ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| US5942501A (en) * | 1996-08-16 | 1999-08-24 | Collaborative Laboratories, Inc. | Cyclodextrin derivative complex |
| IT1301966B1 (it) | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
| US6287603B1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-09-11 | Nestec S.A. | Cyclodextrin flavor delivery systems |
| ES2171110B1 (es) * | 2000-03-03 | 2003-06-16 | Aplicaciones Farmacodinamicas | Composicion farmaceutica a base de ibuprofeno y procedimiento para su preparacion. |
| US7704975B2 (en) * | 2000-12-19 | 2010-04-27 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US7141555B2 (en) * | 2000-12-19 | 2006-11-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US6727286B2 (en) | 2001-11-02 | 2004-04-27 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition of 2-(4-isobutylphenyl) propionic acid |
| KR100451485B1 (ko) * | 2002-03-28 | 2004-10-06 | 주식회사종근당 | 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
| US20060233873A1 (en) * | 2003-01-24 | 2006-10-19 | Julien Meissonnier | Dispersion of taste masked crystals or granules of active substances, chewable soft capsules filled with said dispersion, and process for preparing same |
| FR2850275B1 (fr) * | 2003-01-24 | 2005-04-08 | Scherer Technologies Inc R P | Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque |
| US20050137262A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Hu Patrick C. | Highly concentrated pourable aqueous solutions of potassium ibuprofen, their preparation and their uses |
| BRPI0418885A (pt) * | 2004-06-07 | 2007-11-27 | Strides Arcolab Ltd | composição farmacêutica contendo uma solução estável e clara de fármaco antiinflamatória em cápsula de gelatina mole e processo para a produção da mesma |
| GB2423710A (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-06 | Boots Healthcare Int Ltd | Lozenge production process |
| KR100730393B1 (ko) * | 2005-06-10 | 2007-06-20 | 한국콜마 주식회사 | 이부프로펜 및 아르기닌을 함유하는 약학 조성물의제조방법 |
| AU2006312119B2 (en) * | 2005-11-02 | 2010-04-29 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Organoleptically acceptable ibuprofen oral dosage formulations, methods of making and using the same |
| AU2007227614B2 (en) * | 2006-03-16 | 2011-01-06 | Gsk Consumer Healthcare Sarl | Solid dosage form containing a taste masked active agent |
| FR2914187B1 (fr) * | 2007-03-28 | 2011-01-21 | Pf Medicament | Complexes d'ibuprofene, de cyclodextrines et d'agents ternaires, et leurs utilisations en pharmaceutique. |
| WO2011001228A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-01-06 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms |
| EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| ES2347754B8 (es) * | 2009-04-27 | 2012-06-04 | Laboratorio De Aplicaciones Farmacodinamicas, S.A | Suspension oral de lisinato de ibuprofeno |
| LT2253329T (lt) * | 2009-04-27 | 2017-02-27 | Laboratorio De Aplicaciones Farmacodinamicas, S.A. | Ibuprofeno lizinato peroralinė suspensija |
| JP5977672B2 (ja) * | 2009-04-27 | 2016-08-24 | ラボラトリオ デ アプリカシオネス ファルマコディナミカス，エセ．アー．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｄｅ Ａｐｌｉｃａｃｉｏｎｅｓ Ｆａｒｍａｃｏｄｉｎａｍｉｃａｓ，Ｓ．Ａ． | イブプロフェンリシナートの経口投与用の懸濁液 |
| KR101429331B1 (ko) * | 2009-06-22 | 2014-08-11 | 와이어쓰 엘엘씨 | 이부프로펜 나트륨 정제 및 이부프로펜 나트륨을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법 |
| CN101978955A (zh) * | 2010-11-05 | 2011-02-23 | 航天中心医院 | 右旋布洛芬氨基酸盐片剂及其制备方法 |
| US10098964B2 (en) | 2015-03-12 | 2018-10-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Inclusion complexes and methods for making the same |
| CN114588107B (zh) * | 2022-04-06 | 2023-04-18 | 河北一品生物医药有限公司 | 一种布洛芬赖氨酸盐注射液及其制备方法 |
| GR1010732B (el) * | 2023-06-02 | 2024-07-25 | Ιουλια Κλεωνος Τσετη | Φαρμακευτικη συνθεση ιβουπροφαινης και παρακεταμολης για απο του στοματος χορηγηση |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5646837A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Kowa Yakuhin Kogyo Kk | Preparation of ibuprofen clathrate compound |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4795698A (en) * | 1985-10-04 | 1989-01-03 | Immunicon Corporation | Magnetic-polymer particles |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| CA1298290C (en) * | 1987-01-09 | 1992-03-31 | Herand M. Markarian | Solution ibuprofen complexes, compositions and processes for preparing the same |
-
1988
- 1988-06-09 GB GB888813682A patent/GB8813682D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-18 AU AU34927/89A patent/AU609988B2/en not_active Ceased
- 1989-05-19 NZ NZ229204A patent/NZ229204A/en unknown
- 1989-05-24 GB GB8911938A patent/GB2219585B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-24 ZA ZA893913A patent/ZA893913B/xx unknown
- 1989-05-25 US US07/356,691 patent/US5019563A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-29 CA CA000600940A patent/CA1320192C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 AT AT89305535T patent/ATE83924T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 DE DE8989305535T patent/DE68904121T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 ES ES89305535T patent/ES2052914T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 EP EP89305535A patent/EP0346006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-06 PT PT90760A patent/PT90760B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-06 JP JP1143961A patent/JPH02243649A/ja active Pending
- 1989-06-07 NO NO892340A patent/NO175039B/no unknown
- 1989-06-07 FI FI892780A patent/FI93692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-08 KR KR1019890007835A patent/KR910000138A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-06-08 DK DK280789A patent/DK280789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-12 IE IE175789A patent/IE61616B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-31 GR GR920403100T patent/GR3006729T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT90760A (pt) | 1989-12-29 |
| KR910000138A (ko) | 1991-01-29 |
| JPH02243649A (ja) | 1990-09-27 |
| US5019563A (en) | 1991-05-28 |
| NO892340D0 (no) | 1989-06-07 |
| IE891757L (en) | 1989-12-09 |
| DE68904121D1 (de) | 1993-02-11 |
| GR3006729T3 (no) | 1993-06-30 |
| IE61616B1 (en) | 1994-11-16 |
| ZA893913B (en) | 1990-02-28 |
| GB2219585B (en) | 1991-11-06 |
| EP0346006B1 (en) | 1992-12-30 |
| AU3492789A (en) | 1989-12-14 |
| NO892340L (no) | 1989-12-11 |
| NZ229204A (en) | 1992-03-26 |
| EP0346006A1 (en) | 1989-12-13 |
| ATE83924T1 (de) | 1993-01-15 |
| GB2219585A (en) | 1989-12-13 |
| FI93692C (fi) | 1995-05-26 |
| ES2052914T3 (es) | 1994-07-16 |
| FI93692B (fi) | 1995-02-15 |
| NO175039C (no) | 1994-08-24 |
| DE68904121T2 (de) | 1993-05-06 |
| DK280789A (da) | 1989-12-12 |
| PT90760B (pt) | 1994-10-31 |
| AU609988B2 (en) | 1991-05-09 |
| GB8813682D0 (en) | 1988-07-13 |
| FI892780A (fi) | 1989-12-10 |
| DK280789D0 (da) | 1989-06-08 |
| CA1320192C (en) | 1993-07-13 |
| GB8911938D0 (en) | 1989-07-12 |
| FI892780A0 (fi) | 1989-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO175039B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av cyklodekstrinkomplekser | |
| US4806358A (en) | Therapeutic compositions | |
| CA2429650A1 (en) | Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins as taste masking agent | |
| US4767789A (en) | Spray dried acetaminophen | |
| IE63317B1 (en) | New compositions based on imipramine | |
| JPS5837284B2 (ja) | セイヤクソセイブツノセイホウ | |
| US11213505B2 (en) | Product based on iron bis-glycinate chelate and alginic acid and/or water-soluble salts thereof, formulations thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| WO2003070023A1 (fr) | Poudre d'acides amines et procede de production de cette poudre | |
| NZ235276A (en) | Non-effervescent water-soluble pharmaceutical composition comprising a water-soluble ibuprophen salt and a taste masking compound | |
| TW505525B (en) | Pharmaceutical compositions based on diclofenac | |
| EP0720476A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A DRUG/$g(b)-CYCLODEXTRIN COMPLEX IN COMBINATION WITH AN ACID-BASE COUPLE | |
| SI21259A (sl) | Farmacevtski pripravki z antibiotičnim delovanjem | |
| JPH09502709A (ja) | エストロン誘導体及びカルシウム塩含有の経口、水溶性製薬組成物 | |
| CN114569742A (zh) | 一种组合物及其制备方法和应用 | |
| FI63163B (fi) | Foerfarande foer loesande av erytrosin under sura betingelser och torr erytrosinkomposition | |
| US11865099B2 (en) | Product based on iron bis-glycinate chelate and alginic acid and/or water-soluble salts thereof, formulations thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| GR1009641B (el) | Ποσιμες συνθεσεις που περιλαμβανουν νατριοηλεκτρικη μεθυλοπρεδνιζολονη | |
| JPH0319204B2 (no) | ||
| Kreaz et al. | Increasing the solubility of furosemide with cyclodextrins | |
| IL111723A (en) | Nimesulide salt/cyclodextrin inclusion complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU226856B1 (en) | Pharmaceutical compositions and food additives in solid form containing humic and fulvonic acids | |
| JPH1129474A (ja) | ビオチンの溶解方法及び内服液剤 |