CN114569742A - 一种组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种右美沙芬奎尼丁组合物、其制备方法和应用。通过加入环糊精改善了右美沙芬和奎尼丁的苦味和麻味，同时本发明提供的右美沙芬奎尼组合物易于制备成各种易于吞咽的口服制剂，解决了神经系统疾病患者吞咽困难的问题，可大大改善用药体验。

Description

一种组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含右美沙芬奎尼丁包合物的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁是由Avanir pharmaceuticals Inc公司开发的一种治疗假性延髓情绪(PBA)的复方药物，于2010年10月首次获得FDA批准上市。该药物是第一个且唯一一个用于治疗PBA的药物，PBA又名情绪失禁，主要继发于帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化和中风等神经系统疾病，表现特征为突然出现无意识的哭或笑。

右美沙芬和奎尼丁的味道很差，又苦又麻，目前上市的剂型为胶囊。神经系统疾病患者常伴有吞咽困难、流涎等症状。有研究表明，帕金森病患者吞咽困难的发生率是11-87％。超过50%的急性脑梗死患者伴有不同程度的吞咽障碍。脑卒中患者中吞咽困难的发病率约为51-73%。PBA患者基本都存在吞咽困难的问题，所以胶囊剂并不适合PBA患者，吞咽胶囊增加了这些患者的痛苦。

CN113209042、CN107072990和Journal of Affective Disorders (2014), 167,333-335公开了右美沙芬奎尼丁胶囊和普通片剂，无法满足吞咽困难患者的用药需求。

Pharm Dev Technol. 24(6)，711-719，2019，公开了氢溴酸右美沙芬口崩片中的润滑剂硬脂富马酸钠可起到增强的掩味作用。Chem. Pharm. Bull. 50(12)，1589-1593，2002，公开了三氯蔗糖、阿斯巴甜、氯化钠、磷脂酸和单宁酸对奎尼丁光学异构体奎尼的掩味效果和可能的掩味机理，表明使用电子传感器(电子舌)与人尝味可获得一致的苦味评估结果。但上述两篇掩味相关文献均未公开对右美沙芬奎尼丁组合物的掩味。本申请发明人在前期研究中发现，对于右美沙芬奎尼丁组合物，加入不同浓度的常用矫味剂后，电子舌的评估结果均表明组合物的苦味、酸味等口感基本无改善，故需要对右美沙芬奎尼丁组合物的掩味进行深入的研究。

综上所述，为减轻病人痛苦，亟需开发一种能够同时满足掩味及易于吞咽的右美沙芬奎尼丁组合物的新剂型。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中的问题，提供一种易于吞咽且口感好的右美沙芬奎尼丁组合物、其制备方法和应用。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

本发明提供一种右美沙芬奎尼丁组合物，该组合物包含右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物和环糊精。

本发明中所述的右美沙芬奎尼丁组合物、右美沙芬奎尼丁包和物、右美沙芬包合物、奎尼丁包合物中的“右美沙芬”是指右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物，包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、甲酸盐、硫酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、赖氨酸盐、N,N’二卞基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、二乙二醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或上述盐的水合物，优选为氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐或上述盐的水合物，更优选为氢溴酸盐或氢溴酸盐水合物；“奎尼丁”是指奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物，包括但不限于硫酸盐、聚半乳糖醛酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、赖氨酸盐、N,N’二卞基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、二乙二醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或上述盐的水合物，优选为硫酸盐、聚半乳糖醛酸盐、盐酸盐或上述盐的水合物，更优选为硫酸盐或硫酸盐水合物。

右美沙芬和奎尼丁均具有难以接受的苦味和麻味，为制备易于吞咽的制剂，需要对右美沙芬及奎尼丁进行矫味或加入特定的辅料以抑制右美沙芬及奎尼丁在口腔中的溶出。将药物用环糊精包合是一种常用的增加药物溶出的增溶手段，不利于右美沙芬及奎尼丁的掩味。本申请发明人发现环糊精很难实现对右美沙芬或奎尼丁均有较好包封率的情况下，掩味效果也好的技术效果。但将右美沙芬、奎尼丁和环糊精一起制成三元包合物，意外地提升了右美沙芬和奎尼丁的包封率，，也获得了满意的掩味效果。制得的三元包合物可方便地制成各种易于吞咽的制剂，满足吞咽困难患者的用药需求。

在一种优选的实施方式中，本发明组合物中环糊精为环糊精或其衍生物。

在一种优选的实施方式中，本发明组合物中环糊精或其衍生物为β类环糊精或环糊精钠。

在一种优选的实施方式中，本发明组合物中β类环糊精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、氨基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精中的一种或多种，优选为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的一种或多种，更优选为β-环糊精。

β-环糊精对右美沙芬及奎尼丁的掩味效果较好，但对右美沙芬或奎尼丁的包封率均不好，尤其时对奎尼丁的包封率极低，且受制备工艺的影响。将右美沙芬和奎尼丁一起与β-环糊精制备三元包合物后，显著提高了右美沙芬和奎尼丁二元包合物的包封率，实现了包封率和掩味效果均满足需求的技术效果。

在一种优选的实施方式中，右美沙芬奎尼丁组合物中环糊精的摩尔量是右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物的3倍以上，优选为3-4倍。

本发明的第二个目的是提供一种右美沙芬奎尼丁包合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)在研钵中加入右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物、环糊精和纯化水，研磨；

(2)将步骤(1)得到的混合物于60℃烘箱内干燥；

(3)将步骤(2)得到的干燥样品用环糊精饱和的乙醇溶液洗涤，于60℃烘箱内干燥后经研磨、粉碎和过筛后得到右美沙芬奎尼丁包合物。

在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁的组合物可制成口服制剂。

在一种优选的实施方式中，所述口服制剂可为颗粒剂、口崩片、溶液剂、胶囊或片剂，优选为颗粒剂、口崩片或溶液剂。

将本发明制得的右美沙芬奎尼丁组合物与常用的相应辅料混合，采用常规的制剂制备工艺，可简单方便地制得易于吞咽的右美沙芬奎尼丁口服制剂。如右美沙芬奎尼丁颗粒剂、右美沙芬奎尼丁口崩片、右美沙芬奎尼丁溶液剂等。

本发明的另一个目的是提供一种右美沙芬奎尼丁组合物在制备用于治疗和/或预防神经系统疾病患者中假性延髓情绪、吞咽困难、流涎或语言障碍、认知缺陷药物中的用途。

与现有技术相比，本发明提供了右美沙芬奎尼丁和环糊精组合物。该组合物可显著改善右美沙芬和奎尼丁的味苦味麻的问题，且易于制备成方便吞咽的颗粒剂、口崩片或溶液剂等制剂，解决了神经系统疾病患者吞咽困难的问题，可大大改善患者的用药体验。同时，本发明提供的右美沙芬奎尼丁组合物制备工艺简单，不需要特殊的生产设备，成本低，安全性高，适用于工业化大规模生产。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围地限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1

研磨法制备二元包合物：称取适量的氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁，分别加入环糊精，加入适量的纯化水，研磨，于60℃烘箱内干燥，得到的固体用环糊精饱和的乙醇溶液洗涤，再次于60℃烘箱内干燥，经研磨粉碎和过筛后分别得到右美沙芬环糊精包合物和奎尼丁环糊精包合物。

检测所得包合物的包封率，并采用人工尝味方法评估环糊精的掩味效果，结果如表1所示。

人工尝味方法：志愿者在测试前至少1h不吃、不喝、不嚼口香糖，并用去离子水漱口3次以上。志愿者将样品含于口中，10s后吐出，用去离子水漱口至口中无异味(至少10次以上)，再进行下一样品的尝味。对所尝包合物按照“极苦、苦、微苦、不苦、麻舌和甜”进行评价，对品尝到的味道在相应评价项下以Y表示。

结果表明，将右美沙芬和奎尼丁分别制成环糊精包合物时，随着羟丙基-β-环糊精加入量的增多，其对奎尼丁的苦味没有任何改善。使用β-环糊精时，对右美沙芬和奎尼丁的包封率均不够理想，增大β-环糊精的用量也无法改善对奎尼丁低于10%的极低包封率。

实施例2

研磨法制备三元包合物：称取氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁后混合，采用实施例1中的制备方法，制备环糊精、氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁摩尔比为3:1:0.236的右美沙芬奎尼丁环糊精包合物。检测由不同环糊精制得的右美沙芬奎尼丁包合物的包封率，结果见表2。

结果表明，三元包合物对右美沙芬和奎尼丁的包封率均较好。与二元包合物相比，三元包合物显著改善了对右美沙芬及奎尼丁的包封率。尤其是β-环糊精三元包合物，对奎尼丁的包封率甚至提升10倍以上。

实施例3

水溶液法制备三元包合物：称取适量的环糊精于烧杯中，加入氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁，使环糊精、氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁摩尔比为3:1:0.236，加入适量的去离子水，60℃下搅拌至混合物完全溶解，将溶液冷冻干燥得到冻干粉末。得到的冻干粉用环糊精饱和的乙醇溶液洗涤，过滤后置于60℃烘箱中干燥，研磨粉碎过筛后得到右美沙芬奎尼丁包合物。检测由不同环糊精制得的右美沙芬奎尼丁包合物的包封率，结果见表3。

结果表明，采用本实施例的水溶液法，使用羟丙基-β-环糊精制得的包合物对右美沙和芬奎尼丁的包封率较好，但使用β-环糊精制得的包合物对右美沙和芬奎尼丁的包封率较低。

实施例4

采用实施例1中的制备方法，固定右美沙芬与奎尼丁的摩尔比为1：0.236，采用不同环糊精摩尔比，制备右美沙芬奎尼丁环糊精三元包合物，检测其包封率，并按照实施例1中的方法评价掩味效果，结果如表4所示。

结果表明，当环糊精的加入量为右美沙芬的3倍以上时，三元体系包合物对右美沙芬和奎尼丁的包封率均高于二元体系，并且对右美沙芬和奎尼丁的掩味效果也有明显改善。尤其是使用β-环糊精时，三元体系包合物对奎尼丁包封率由10%以下提升至75%以上，右美沙芬和奎尼丁的苦味和麻舌改善至易于接受的微苦和无麻舌，实现了包合物的包封率优良和掩味效果好的双重技术效果。

实施例5

称取适量的摩尔比为4:1:0.236的β-环糊精、氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁，加入纯化水，研磨，于60℃烘箱内干燥，得到的固体用β-环糊精饱和的乙醇溶液洗涤，于60℃烘箱内干燥，经研磨粉碎和过筛后得到右美沙芬奎尼丁的环糊精包合物。

将得到的右美沙芬奎尼丁包合物和填充剂、润滑剂、崩解剂中的一种或多种，按照常规制备方法制成右美沙芬奎尼丁颗粒剂、右美沙芬奎尼丁口崩片、右美沙芬奎尼丁溶液剂等易于吞咽的制剂。

需要指出的是，几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并予以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种右美沙芬奎尼丁组合物，其特征在于：包含右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物和环糊精。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述环糊精为环糊精或其衍生物中的一种或多种。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述环糊精为β类环糊精或环糊精钠中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述β类环糊精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、氨基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述β类环糊精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于：所述β类环糊精为β-环糊精。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述环糊精的摩尔量是右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物的3倍以上。

8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述环糊精的摩尔量是右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物的3-4倍。

9.一种如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)、在研钵中加入右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物、环糊精和纯化水，研磨；

(2)、将步骤(1)得到的混合物于60℃烘箱内干燥；

(3)、将步骤(2)得到的干燥样品用环糊精饱和的乙醇溶液洗涤，于60℃烘箱内干燥后经研磨、过筛后得到右美沙芬奎尼丁组合物。

10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物可制备成口服制剂。

11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于：所述口服制剂可制备成颗粒剂、口崩片、溶液剂、胶囊或片剂。

12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于：所述口服制剂可制备成颗粒剂、口崩片或溶液剂。

13.一种如权利要求1所述的右美沙芬奎尼丁组合物在制备用于治疗和/或预防神经系统疾病患者中假性延髓情绪、吞咽困难、流涎或语言障碍、认知缺陷药物中的用途。