JP5566408B2

JP5566408B2 - ドライシロップ剤

Info

Publication number: JP5566408B2
Application number: JP2012000701A
Authority: JP
Inventors: 良市星野; 堅中嶋; 芳延青木
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2012-01-05
Publication date: 2014-08-06
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: AU2002224053A1; WO2002041887A1; JPWO2002041887A1; JP4827367B2; JP2012067136A; JP4987825B2; JP2009019054A; JP2014074079A; JP6154758B2

Description

本発明は、Ｌ−カルボシステインの酸味を軽減させ、処方や携帯に便利で、そのままでも、あるいは水に懸濁または溶解して服用することができるドライシロップ剤に関するものである。

Ｌ−カルボシステインは気道粘膜に含まれる各種ムチンの含量比を正常化し、粘液の粘度を低下させる。また、線毛細胞などの粘膜上皮を修復することにより、粘液線毛輸送系を改善し、貯留物の排泄を促進する。これらの作用から本剤は、各種呼吸器疾患の去痰、慢性副鼻腔炎の排膿、滲出性中耳炎の排液に優れた効果が認められている。
Ｌ−カルボシステインの製剤としては錠剤、細粒剤、懸濁シロップ剤、シロップ剤がある。

一般的にシロップ剤のような液剤は、固形製剤と比較して薬局や病院等での調剤業務に手間がかかるうえ、患者が携帯するのにも不便である。一方、固形製剤では、嚥下能力の弱い小児や高齢者にとって服用させるのが困難である。このような点を改良し、より服用性に優れ、処方や携帯にも便利な製剤の開発は望まれるところである。
またＬ−カルボシステインは強い酸味を有するため、この酸味の軽減にはＬ−カルボシステインに対して多量の糖類を添加するか、またはＬ−カルボシステインを含んだ顆粒にコーティングなど特殊な加工を施す必要があった。そのため、多量の糖類を添加した製剤では、製造や包装コストが増す上、一回の服用量が多くなり、服用、調剤業務、携帯の際に不便であった。また、コーティングを施した製剤では、製造工程の複雑化と製造コストが増大するという医療経済上の問題がある。

本発明者らは、Ｌ−カルボシステインを含んだ顆粒にコーティングなど特殊な加工をせずに、より簡便な製造工程でＬ−カルボシステインの酸味を軽減させ、服用、調剤ならびに携帯に便利で、水に懸濁して容易に服用することができるドライシロップ剤を完成させた。
すなわち、本発明は糖アルコール、高甘味度甘味剤、及びカルメロースカルシウムを配合することで、コーティングなど特殊な加工をする必要のない簡便な製造工程によってＬ−カルボシステインの酸味の軽減を達成したドライシロップ製剤を提供するものである。
このようにして得られたＬ−カルボシステインのドライシロップ剤は、調剤業務が比較的容易に行え、携帯する上にも便利で、用時水に懸濁して服用でき、なおかつ小児から高齢者まで服用可能な製剤である。

本発明に用いられる糖アルコールとは、糖分子のカルボニル基を還元して得られる多価アルコールである。例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトール、キシリトールなどが挙げられる。これらの糖アルコールは２種以上を用いてもよい。

本発明に用いられる高甘味度甘味剤とは、ショ糖の１０倍以上の甘味度を有する甘味剤である。例えば、アスパルテーム、サッカリン及びその塩類、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸の塩類、アセスルファムカリウム、ステビアなどが挙げられる。これらの高甘味度甘味剤は２種以上を用いてもよい。

本発明における製造方法としては特に限定はなく、流動層造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、転動流動層造粒法、乾式造粒法など公知のいかなる方法を用いても製造することができる。

尚、本発明においては、服用性や商品的価値をさらに高めることを目的として、任意に結合剤や賦形剤、崩壊剤、着香剤、滑沢剤、着色剤などの医薬品添加物を配合することができる。これらの添加剤は１種又は２種以上であってもよい。

任意に配合しうる結合剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチン、プルラン等を挙げることができる。これらは２種以上であってもよい。好ましい当該結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。

任意に配合しうる崩壊剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。当該崩壊剤は、本発明に関わるドライシロップを懸濁液として調製した際に、Ｌ−カルボシステインの分散性を高める懸濁化剤としての働きを有する。例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。これらは２種以上であってもよい。好ましい当該崩壊剤としては、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムを挙げることができる。

任意に配合しうる着香剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、オレンジエキス、オレンジ油、オレンジエッセンス、スペアミント油、ハッカ油、バニラフレーバー、レモン油、ｌ−メントール、ピーチフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ストロベリーエッセンス等を挙げることができる。

任意に配合しうる滑沢剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、含水二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸及びその塩類、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。

任意に配合しうる着色剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル、等を挙げることができる。

本発明に関わるドライシロップを懸濁液、または溶解液として調製する際にＬ−カルボシステインの溶解性をさらに高めることを目的として、任意に可溶化剤の医薬品添加物を配合することができる。

任意に配合しうる可溶化剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、無水クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム等を挙げることができる。これらは２種以上であってもよい。
また場合により、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等の医薬品添加物として用い得る保存剤を添加することができる。さらには部分アルファー化デンプン等の賦形剤を配合することもできる。

以下参考例により本発明を説明するが、本発明はこれらの参考例によって限定されるものではない。

参考例１

Ｌ−カルボシステイン２５０ｇに粉末還元麦芽糖水アメ４０２ｇ、クロスカルメロースナトリウム３７．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５ｇ、安息香酸ナトリウム３ｇ、アスパルテーム１１．２５ｇ、黄色三二酸化鉄０．５ｇをとり混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース１１．２５ｇを９５％エタノールに溶解した液を１１２．５ｇ加えて、スピードニーダー（ＮＳＫ−２５０型、岡田精工社製）により混練した後，ペレッター（ＥＸＫＳ−１型、不二パウダル社製）により押し出し造粒した。得られた造粒物を通気乾燥機（３０Ｃ型、不二パウダル社製）で乾燥し、目開き５００μｍの篩で整粒し顆粒を得た。この顆粒に含水二酸化ケイ素１５ｇとグレープフルーツフレーバー０．７５ｇを加えて混合し、ドライシロップ剤を得た。

参考例２

Ｌ−カルボシステイン２５０ｇに粉末還元麦芽糖水アメ４５０ｇ、エリスリトール２００．７５ｇ、クロスカルメロースナトリウム３７．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１５ｇ、安息香酸ナトリウム３ｇ、サッカリンナトリウム２．５ｇ、グリチルリチン酸二カリウム５ｇ、黄色三二酸化鉄０．５ｇをとり混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース１１．２５ｇを９５％エタノールに溶解した液を１１２．５ｇ加えて、スピードニーダー（ＮＳＫ−２５０型、岡田精工社製）により混練した後，ペレッター（ＥＸＫＳ−１型、不二パウダル社製）により押し出し造粒した。得られた造粒物を通気乾燥機（３０Ｃ型、不二パウダル社製）で乾燥し、目開き５００μｍの篩で整粒し顆粒を得た。この顆粒に含水二酸化ケイ素２０ｇとグレープフルーツフレーバー１ｇを加えて混合し、ドライシロップ剤を得た。

参考例３

Ｌ−カルボシステイン７５０ｇに粉末還元麦芽糖水アメ１１９７ｇ、クロスカルメロースナトリウム１１２．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム４５ｇ、安息香酸ナトリウム９ｇをとり混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース３３．７５ｇ、黄色三二酸化鉄１．５ｇを９５％エタノールに溶解した液を４００ｇ加えて、ハイスピードミキサー（ＦＳＧＳ−５型、深江工業社製）により攪拌し造粒した。得られた造粒物を通気乾燥機（３０Ｃ型、不二パウダル社製）で乾燥し、目開き５００μｍの篩で整粒し顆粒を得た。この顆粒に部分アルファー化デンプン４５ｇとオレンジエッセンス２２．５ｇ、アスパルテーム３３．７５ｇを加えて混合し、ドライシロップ剤を得た。

参考例４

Ｌ−カルボシステイン１７５０ｇに粉末還元麦芽糖水アメ２７９３ｇ、クロスカルメロースナトリウム２６２．５ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１０５ｇ、安息香酸ナトリウム２１ｇをとり混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース７８．７５ｇ、黄色三二酸化鉄３．５ｇを７０％エタノールに溶解した液を９５２ｇ加えて、ハイスピードミキサー（ＦＳ−２０型、深江工業社製）により攪拌し造粒した。得られた造粒物をフローコーター（ＦＬＯ−１５型、フロイント産業社製）で乾燥し、目開き５００μｍの篩で整粒し顆粒を得た。この顆粒に部分アルファー化デンプン１０５ｇとオレンジ油５．２５ｇ、アスパルテーム７８．７５ｇを加えて混合し、ドライシロップ剤を得た。

参考例５

Ｌ−カルボシステイン４０００ｇに粉末還元麦芽糖水アメ６５０４ｇ、クロスカルメロースナトリウム６００ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム２４０ｇ、安息香酸ナトリウム４８ｇをとりフローコーター（ＦＬＯ−１５型、フロイント産業社製）内で流動化させ、ヒドロキシプロピルセルロースの３％水溶液を６０００ｇ噴霧し造粒した。得られた造粒物をフローコーター（ＦＬＯ−１５型、フロイント産業社製）内で乾燥した後、目開き５００μｍの篩で整粒し顆粒を得た。この顆粒に部分アルファー化デンプン２４０ｇとオレンジ油１２ｇ、アスパルテーム１８０ｇを加えて混合し、ドライシロップ剤を得た。

参考例６

Ｌ−カルボシステイン１０００ｇに粉末還元麦芽糖水アメ１５９６ｇ、クロスカルメロースナトリウム１５０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム６０ｇ、安息香酸ナトリウム１２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４５ｇ、部分アルファー化デンプン６０ｇ、オレンジ油３ｇ、アスパルテーム４５ｇを加えて混合した後、ローラーコンパクター（ＭＩＮＩ型、フロイント産業社製）で圧縮成型し、平板状フレークを得た。このフレークをロールグラニュレーター（ＣＲＮ−ＴＳ５４型、日本グラニュレーター社製）で解砕した後に目開き５００μｍの篩で整粒しドライシロップ剤を得た。

参考例７

Ｌ−カルボシステイン１５６００ｇに粉末還元麦芽糖水アメ１９０３２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２３４０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム９３６ｇ、安息香酸ナトリウム１８７．２ｇ、三二酸化鉄３１．２ｇをとり混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース４９９．２ｇを８０％エタノールに溶解した液を７４３５ｇ加えて、ハイスピードミキサー（ＦＳ−ＧＳ１００型、深江工業社製）により攪拌し造粒した。得られた造粒物をフローコーター（ＭＴＴ−２００Ｆ型、フロイント産業社製）で乾燥し、目開き５００μｍの篩で整粒し顆粒を得た。この顆粒に無水クエン酸ナトリウム１６５３．６ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ４６８０ｇ、部分アルファー化デンプン９３６ｇ、ストロベリーエッセンス３．１２ｇ、アスパルテーム９３６ｇを加えて混合し、ドライシロップ剤を得た。

参考例８

Ｌ−カルボシステイン１７８ｇに粉末還元麦芽糖水アメ１５５．６ｇ、クロスカルメロースナトリウム５０ｇ、無水リン酸水素二ナトリウム１１８ｇ、無水クエン酸ナトリウム５３ｇ、デヒドロ酢酸ナトリウム４５ｇ、ソルビン酸カリウム１４ｇ、三二酸化鉄０．４ｇ，含水二酸化ケイ素２７０ｇをとりフローコーター（ＦＢＧ−１型、フロイント産業社製）内で流動化させ、Ｌ−カルボシステイン３２２ｇ、水酸化ナトリウム７４ｇを水３０４ｇに溶解した液を噴霧した後、ポリビニルアルコール（部分けん化物）５２ｇ、カラメル３ｇを水４６５ｇに溶解した液を噴霧し造粒した。得られた造粒物をフローコーター（ＦＢＧ−１型、フロイント産業社製）内で乾燥し顆粒を得た。この顆粒にトウモロコシデンプン９４ｇとストロベリーエッセンス０．５ｇ、アスパルテーム３０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１０ｇを加えて混合しドライシロップ剤を得た。

参考例９

Ｌ−カルボシステイン１５６００ｇに粉末還元麦芽糖水アメ１９０３２ｇ、クロスカルメロースナトリウム２３４０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム９３６ｇ、安息香酸ナトリウム１８７．２ｇ、三二酸化鉄３１．２ｇをとり混合した後、ヒドロキシプロピルセルロース４９９．２ｇを７０％エタノールに溶解した液を７６２５ｇ加えて、ハイスピードミキサー（ＦＳ−ＧＳ１００型、深江工業社製）により攪拌し造粒した。得られた造粒物をフローコーター（ＭＴＴ−２００Ｆ型、フロイント産業社製）で乾燥後、篩過整粒し顆粒を得た。この顆粒に無水クエン酸ナトリウム１６５３．６ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ４６８０ｇ、部分アルファー化デンプン９３６ｇ、ピーチフレーバー４６．８ｇ、アスパルテーム９３６ｇを加えて混合し、ドライシロップ剤を得た。

（試験例１）
Ｌ−カルボシステイン、糖アルコール及び高甘味度甘味剤を以下の配合比で混合した対照製剤と参考例１〜９の製剤について味及び服用性について検討した。各々製剤試料を１０％のＬ−カルボシステインを含むように水に懸濁して試験液とした。この液を健康成人に服用させ、味の官能試験を行った。その結果を表１および２に示した。
本試験結果からＬ−カルボシステインに糖アルコール及び高甘味度甘味剤を併用することで、味の良い服用性の優れたドライシロップ剤が得られることが見出された。

（試験例２）
参考例３、４、５、６及び９で得られた本発明によるドライシロップ剤について、それぞれ１．５ｇを、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムから成る包装資材により分包包装し、４０℃／７５％ＲＨ中に６ケ月間保存し、Ｌ−カルボシステインの残存率をもとめた。その結果を表３に示す。いずれの参考例も安定であった。

本発明は、Ｌ−カルボシステインの酸味を軽減したＬ−カルボシステインのドライシロップ剤を提供することによって、そのままでも服用し易く、用時水に懸濁あるいは溶解しても服用可能で、なおかつ小児から高齢者まで服用することができる。また本発明のＬ−カルボシステインのドライシロップ剤は調剤業務が比較的容易に行え、しかも携帯するうえで便利な製剤である。

Claims

Ｌ−カルボシステイン、糖アルコール、高甘味度甘味剤、及びカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする用時水に懸濁して使用するドライシロップ剤。
Ｌ−カルボシステインと糖アルコール及び高甘味度甘味剤を含有する顆粒からなるか、または該顆粒を含む混合物からなることを特徴とする請求項１記載のドライシロップ剤。
Ｌ−カルボシステイン及び糖アルコールを含有する顆粒と高甘味度甘味剤を含む混合物からなることを特徴とする請求項１記載のドライシロップ剤。