WO2002041887A1 - Preparations seches de sirop - Google Patents

Description

曰月 糸田 β ド ラ イ シロ ッ プ剤 技術分野

本発明は、 L -カルボシスティ ンの酸味を軽減させ、 処方や 携帯に便利で、 そのま までも、 あ る いは水に懸濁または溶解 して服用する こ とがで き る ド ライ シロ ッ プ剤に関する も ので ある。 背景技術

L -カルボシスティ ンは気道粘膜に含まれる各種ムチ ンの含 量比を正常化 し、 粘液の粘度を低下させる。 また、 線毛細胞 な どの粘膜上皮を修復する こ と に よ り 、 粘液線毛輸送系を改 善 し、 貯留物の排泄を促進する。 これらの作用か ら本剤は、 各種呼吸器疾患の去痰、 慢性副鼻腔炎の排膿、 滲出性中耳炎 の排液に優れた効果が認め られてい る。

L -カルボシスティ ンの製剤 と しては錠剤、 細粒剤、 懸濁シ 口 ッ プ剤、 シ ロ ッ プ剤がある。

一般的にシ ロ ッ プ剤のよ う な液剤は、 固形製剤 と比較 して 薬局や病院等での調剤業務に手間がかかる う え、 患者が携帯 するのにも 不便であ る。 一方、 固形製剤では、 嚥下能力の弱 い小児や高齢者に と って服用させるのが困難であ る。 こ のよ う な点を改良 し、 よ り 服用性に優れ、 処方や携帯にも便利な 製剤の開発は望まれる と こ ろである。

また L -カルボシスティ ンは強い酸味を有するため、 この酸 味の軽減には L -カルボシスティ ンに対 して多量の糖類を添加 する か、 または L -カルボシスティ ンを含んだ顆粒にコ ーテ ィ ングな ど特殊な加工を施す必要があ っ た。 そのため、 多量の 糖類を添加 した製剤では、 製造や包装コ ス 卜 が増す上、 一回 の服用量が多 く な り 、 服用、 調剤業務、 携帯の際に不便であ つ た。 ま た、 コーテ ィ ングを施 した製剤では、 製造工程の複雑 化と製造コ ス 卜 が増大する と い う 医療経済上の問題があ る。 発明の開示

本発明者らは、いカルボシスティ ンを含んだ顆粒にコ 一ティ ングな ど特殊な加工をせずに、 よ り 簡便な製造工程で L -カル ボシスティ ンの酸味を軽減させ、服用、 調剤な らびに携帯に便 利で、 そのま まで も、 あ る いは水に懸濁または溶解 して容易 に服用する こ とができ る ド ラ イ シロ ッ プ剤を完成させた。

すなわち、 本発明は糖アルコ ール と高甘味度甘味剤を配合 する こ とで、 コーテ ィ ングな ど特殊な加工をする必要のない 簡便な製造工程によ って L -カルボシスティ ンの酸味の軽減を 達成 した ド ライ シ ロ ッ プ製剤を提供する ものであ る。

このよう に して得られた L -カルボシスティ ンの ドライ シロ ッ プ剤は、 調剤業務が比較的容易に行え、 携帯する上にも便利 で、 そのま まで も服用 し易 く 、 用時水に懸濁あ る いは溶解 し て も服用で き、 なおかつ小児から高齢者まで服用可能な製剤 であ る。

本発明に用い られる糖アルコ ール とは、 糖分子のカルボ二 ル基を還元 して得られる多価アルコールであ る。 例えば、 マ ンニ ト ール、 ソ ル ビ ト ール、 マルチ ト ール、 粉末還元麦芽糖 水ァメ 、 エ リ ス リ ト ール、 キシ リ ト ールな どが挙げられる。 これらの糖アルコールは 2 種以上を用いて も よい。 本発明に用い られる高甘味度甘味剤 とは、 シ ョ糖の 1 0倍 以上の甘味度を有する甘味剤であ る。 例えば、 ァスバルテ一 ム、 サ ッ カ リ ン及びその塩類、 グ リ チル リ チン酸及びグ リ チ ル リ チ ン酸二カ リ ウ ム等のグ リ チル リ チ ン酸の塩類、 アセス ルフ ァ ムカ リ ウ ム、 ステ ビアな どが挙げられる。 これら の高 甘味度甘味剤は 2 種以上を用いても よい。

本発明における製造方法と しては特に限定はな く 、 流動層 造粒法、 攪拌造粒法、 高速攪拌造粒法、 転動流動層造粒法、 乾式造粒法な ど公知のいかなる方法を用いて も製造する こ と がで き る。

尚、 本発明においては、 服用性や商品的価値をさ ら に高め る こ と を 目 的と して、 任意に結合剤ゃ賦形剤、 崩壊剤、 着香 剤、 滑沢剤、 着色剤な どの医薬品添加物を配合する こ とがで き る。 これらの添加剤は 1 種又は 2 種以上であ っても よい。

任意に配合 し う る結合剤 と しては、 医薬品添加物と して用 い得る も のであれば特に制限はない。 例えば、 ポ リ ビ二ル ピ 口 リ ド ン （ P V P ) 、 ヒ ド ロ キシ プロ ピルセルロ ース （ H P C ) 、 ヒ ド ロ キ プロ ピルメ チルセルロ ース （ H P M C ) 、 ァ ラ ビアゴム末、 ポ リ ビニルアルコール、 メ チルセルロース、 ゼラチン、 プルラ ン等を挙げる こ とがで き る。 これら は 2 種 以上であ って も よい。 好ま しい当該結合剤 と しては、 ポ リ ビ ニルピロ リ ド ン、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース を挙げる こ とがで き る。

任意に配合 し う る崩壊剤 と しては、 医薬品添加物と して用 い得る ものであれば特に制限はない。 当該崩壊剤は、 本発明 に関わ る ド ラ イ シ ロ ッ プを懸濁液と して調製 した際に、 L -力 ルポシスティ ンの分散性を高める懸濁化剤 と しての働き を有 する。 例えば、 結晶セルロース、 ヒ ド ロ キシプロ ピルスター チ、 カルメ ロ一ス、 カルメ ロースカルシ ウ ム、 カルメ ロ一ス ナ ト リ ウム、 ノ レイ シ ョ デンプン、 ト ウモ ロ コ シデン プン、 低置換度ヒ ド ロ キシ プロ ピルセルロース、 ク ロ ス ポピ ド ン、 ク ロスカルメ ロースナ ト リ ウム、 カノレボキシメ チルス ターチ ナ ト リ ウム等を挙げる こ とがで き る。これらは 2 種以上であつ て も よい。 好ま しい当該崩壊剤 と しては、 ク ロ スポピ ド ン、 ク ロスカルメ ロースナ ト リ ウム、 カルボキシメ チルス ターチ ナ ト リ ウム を挙げる こ とがで き る。

任意に配合 しう る着香剤 と しては、 医薬品添加物と して用 い得る ものであれば特に制限はない。 例えば、 オ レ ンジェキ ス 、 オ レ ン ジ油、 オ レ ン ジエ ッ セ ンス スペア ミ ン ト油、 ノヽ ッ 力油、 ノ 二 ラ フ レ 一ノ 一、 レ モ ン油、 1 -メ ン ト ール、 ピーチ フ レ ーノ 一、 グ レ 一 プフ ル一 ッ フ レ 一ノ、一、 ス ト 口 ベ リ 一エ ツ セ ンス等を挙げる こ とがで き る。

任意に配合しうる滑沢剤と しては、 医薬品添加物と して用い得る ものであれば特に制限はない。 例えば、 含水二酸化ケイ素、 トウモ ロコシデンプン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリ ン酸及びその塩 類、 フマル酸、 フマル酸ステアリルナ ト リ ウム、 タルク、 ポリェチ レングリコール等を挙げることができる。

任意に配合 し う る着色剤 と しては、 医薬品添加物と して用 い得る ものであれば特に制限はない。 例えば、 三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄、 カ ラ メ ル、 等を挙げる こ とがで き る。

本発明に関わ る ド ラ イ シ ロ ッ プを懸濁液、 ま たは溶解液と して調製する際に L -カルボシスティ ン の溶解性をさ ら に高め る こ と を 目的 と して、 任意に可溶化剤の医薬品添加物を配合 する こ とがで き る。 任意に配合しう る可溶化剤と しては、 医薬品添加物と して用い得 るものであれば特に制限はない。例えば、無水クェン酸ナ ト リ ウム、 クェン酸ナ ト リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭 酸水素ナ ト リ ウム、 リ ン酸水素ナ ト リ ウム、 無水リ ン酸ニナ ト リ ゥ ム、 リ ン酸三ナ ト リ ウム等を挙げることができる。 これらは 2種以 上であってもよい。

また場合によ り 、 安息香酸ナ ト リ ウ ム、 デヒ ド ロ酢酸ナ ト リ ウム、 ソルビン酸カ リ ウ ム等の医薬品添加物と して用い得 る保存剤を添加する こ とがで き る。 さ ら には部分アルフ ァ一 化デン プン等の賦形剤を配合する こ と もで き る。 発明を実施するための最良の形態

以下実施例によ り 本発明を説明するが、 本発明はこれらの 実施例によ って限定される ものではない。

(実施例 1 )

L-カルボシスティ ン 2 5 0 gに粉末還元麦芽糖水ァメ 4 0 2 g、 ク ロ スカルメ ロ一スナ ト リ ウ ム 3 7 . 5 g、 カルボキシ メ チルスターチナ ト リ ウム 1 5 g、安息香酸ナ ト リ ウム 3 g アスパルテーム 1 1 . 2 5 g、 黄色三二酸化鉄 0 . 5 gを と り 混合 した後、 ヒ ド ロ キシプロ ピルセルロース 1 1 . 2 5 g を 9 5 %エタ ノ ールに溶解 した液を 1 1 2 . 5 g加えて、 ス ピー ドニーダ一 （ 3 1<— 2 5 0型、 岡田精ェ社製） によ り 混練 した後， ペ レ ツ ター （ E X K S — 1 型、 不二パゥダル社 製） によ り 押 し出 し造粒 した。 得られた造粒物を通気乾燥機 ( 3 0 C型、 不二パ ゥダル社製） で乾燥 し、 目 開き 5 0 0 〃 mの篩で整粒 し顆粒を得た。 この顆粒に含水二酸化ケイ 素 1 5 g と グレープフ ノレーッ フ レ 一 ノ 一 0 . 7 5 gをカ卩えて混合 し、 ド ライ シロ ッ プ剤を得た。

(実施例 2 )

L-力ルポシスティ ン 2 5 O gに粉末還元麦芽糖水ァメ 4 5 0 g、 エ リ ス リ ト ール 2 0 0 . 7 5 g、 ク ロス カルメ ロ一スナ ト リ ウ ム 3 7 . 5 g、 カルボキシメ チルスターチナ ト リ ウ ム 1 5 g、 安息香酸ナ ト リ ウム 3 g、 サ ッ カ リ ンナ ト リ ウム 2 . 5 g、グ リ チル リ チ ン酸二カ リ ウ ム 5 g、黄色三二酸化鉄 0 . 5 gを と り 混合 した後、ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース 1 1 . 2 5 gを 9 5 %エタ ノ ールに溶解 した液を 1 1 2 . 5 g加え て、 ス ピー ド ニ ーダー （ 3 1<— 2 5 0型、 岡田精ェ社製） によ り 混練 した後， ペ レ ツ 夕一 （ E X K S _ 1 型、 不二パゥ ダル社製） によ り 押 し出 し造粒 した。 得 られた造粒物を通気 乾燥機 （ 3 0 C型、 不二バ ウダル社製） で乾燥 し、 目開き 5 0 0 mの篩で整粒 し顆粒を得た。 こ の顆粒に含水二酸化ケ ィ 素 2 0 g と グレープフルーツ フ レ ーノ 一 1 gを力 Πえて混合 し、 ド ライ シ ロ ッ プ剤を得た。

(実施例 3 )

L-カルボシスティ ン 7 5 0 gに粉末還元麦芽糖水ァメ 1 1 9 7 g , ク ロス カルメ ロ一スナ ト リ ウ ム 1 1 2 . 5 g、 カノレポ キシメ チルス ターチナ ト リ ウム 4 5 g、 安息香酸ナ ト リ ウム 9 gを と り 混合した後、ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース 3 3 . 7 5 g、 黄色三二酸化鉄 1 . 5 gを 9 5 %エタ ノ ールに溶解 した液を 4 0 0 gカ卩えて、 ノ、 ィ ス ピー ド ミ キサー （ F S G S — 5型、 深江工業社製） によ り 攪拌 し造粒 した。 得られた造 粒物を通気乾燥機 （ 3 0 C型、 不二パ ゥ ダル社製） で乾燥 し、 目開き 5 0 0 mの篩で整粒 し顆粒を得た。 こ の顆粒に部分 アルフ ァ一化デン プン 4 5 g とオ レ ンジエ ッ セ ンス 2 2 . 5 g アスパルテーム 3 3 . 7 5 gを加えて混合 し、 ド ラ イ シ 口 ッ プ剤を得た。

(実施例 4 )

L -カルボシスティ ン 1 Ί 5 0 gに粉末還元麦芽糖水ァメ 2 7 9 3 g、 ク ロス カルメ ロースナ ト リ ウム 2 6 2 . 5 g、 カル ボキシメ チルス タ ーチナ ト リ ウ ム 1 0 5 g、 安息香酸ナ ト リ ゥム 2 1 gを と り 混合 した後、 ヒ ド ロ キシプロ ピルセルロー ス 7 8 . 7 5 g：、 黄色三二酸化鉄 3 . 5 gを 7 0 %ェタ ノ 一 ルに溶解 した液を 9 5 2 g加えて、ハイ ス ピー ド ミ キサー（ F S — 2 0型、 深江工業社製） によ り 攪拌 し造粒 した。 得られ た造粒物を フ ローコ一夕一 （ F L O— 1 5型、 フ ロ イ ン ト産 業社製） で乾燥 し、 目開き 5 0 0 〃 mの篩で整粒 し顆粒を得 た。 こ の顆粒に部分アルフ ァ一化デンプン 1 0 5 g とオ レ ン ジ油 5 . 2 5 g、 ァス ノ ルテーム 7 8 . 7 5 gを加えて混合 し、 ド ライ シロ ッ プ剤を得た。

(実施例 5 )

L-カルボシスティ ン 4 0 0 0 gに粉末還元麦芽糖水ァメ 6 5 0 4 g、 ク ロス カルメ ロースナ ト リ ウム 6 0 0 g、 カルボキ シメ チルス ターチナ ト リ ウ ム 2 4 0 g、 安息香酸ナ ト リ ウム 4 8 gを と り フ ローコ一夕一 （ F L O— 1 5型、 フ ロ イ ン ト 産業社製） 内で流動化させ、 ヒ ド ロキシプロ ピルセルロース の 3 %水溶液を 6 0 0 0 g噴霧 し造粒 した。 得られた造粒物 を フ ローコ一夕一 （ F L O — 1 5 型、 フ ロイ ン ト 産業社製） 内で乾燥 した後、目開き 5 0 0 mの篩で整粒 し顆粒を得た。 こ の顆粒に部分アルフ ァ一化デンプン 2 4 0 g とオ レ ン ジ油 1 2 g、 ァス ノ、。ルテーム 1 8 0 g を力□えて混合 し、 ド ラ イ シ 口 ッ プ剤を得た。

(実施例 6 )

L -カルボシスティ ン 1 0 0 0 g に粉末還元麦芽糖水ァメ 1 5 9 6 g、 ク ロスカルメ ロースナ ト リ ウム 1 5 0 g カルボキ シメ チルス 夕一チナ ト リ ウ ム 6 0 g、 安息香酸ナ ト リ ウ ム 1 2 g、 ヒ ド ロ キシプロ ピルセルロース 4 5 g、部分アルフ ァ一 化デン プン 6 0 g、 オ レ ンジ油 3 g、 ァ ス ノ、。ルテーム 4 5 g を加えて混合 した後、 ローラ一コ ンパク タ一 （ M I N I 型、 フ ロ イ ン ト産業社製）で圧縮成型 し、平板状フ レーク を得た。 このフ レーク を ロールグラニユ レ一夕一 （ C R N— T S 5 4 型、 日本グラニユ レ一夕一社製） で解碎した後に 目開き 5 0 0 mの篩で整粒 し ド ラ イ シ ロ ッ プ剤を得た。

(実施例 7 )

L-カルボシスティ ン 1 5 6 0 0 g に粉末還元麦芽糖水ァメ 1 9 0 3 2 g、 ク ロ スカルメ ロースナ ト リ ウ ム 2 3 4 0 g、 力 ルボキシメ チルスターチナ ト リ ウ ム 9 3 6 g、 安息香酸ナ ト リ ウム 1 8 7 . 2 g、 三二酸化鉄 3 1 . 2 g を と り 混合 した 後、 ヒ ド ロ キシプロ ピルセルロース 4 9 9 . 2 g を 8 0 %ェ 夕 ノ ールに溶解 した液を 7 4 3 5 g加えて、 ノヽイ ス ピ一 ド ミ キサー （ F S — G S 1 0 0 型、 深江工業社製） によ り 攪拌 し 造粒 した。 得られた造粒物を フ ローコ一夕一 （ M T T — 2 0 O F型、 フ ロ イ ン ト 産業社製） で乾燥 し、 目開き 5 0 0 〃 m の篩で整粒 し顆粒を得た。 こ の顆粒に無水クェン酸ナ ト リ ゥ ム 1 6 5 3 . 6 g、 粉末還元麦芽糖水ァメ 4 6 8 0 g、 部分 アルフ ァ一化デンプン 9 3 6 g、ス ト ロべ リ ーエ ッセンス 3 . 1 2 g、 ァスノ ルテーム 9 3 6 g を加えて混合 し、 ド ラ イ シ 口 ッ プ剤を得た。

(実施例 8 )

L-カルボシスティ ン 1 7 8 g に粉末還元麦芽糖水ァメ 1 5 5 . 6 g、 ク ロスカルメ ロ一スナ ト リ ウム 5 0 g、 無水 リ ン酸 水素ニナ ト リ ウム 1 1 8 g、無水クェン酸ナ ト リ ウム 5 3 g、 デヒ ド ロ酢酸ナ ト リ ウム 4 5 g、ソルビン酸カ リ ウム 1 4 g、 三二酸化鉄 0 . 4 g ,含水二酸化ケイ 素 2 7 0 g を と り フ ロー コ一ター （ F B G — 1 型、 フ ロ イ ン ト産業社製） 内で流動化 させ、 L-カルボシスティ ン 3 2 2 g、 水酸化ナ ト リ ウ ム 7 4 g を水 3 0 4 g に溶解 した液を噴霧 した後、 ポ リ ビエルアル コール （部分けん化物） 5 2 g、 カ ラ メ ル 3 g を水 4 6 5 g に溶解 した液を噴霧 し造粒 した。得られた造粒物をフ ローコー 夕一 （ F B G — 1 型、 フ ロ イ ン ト 産業社製） 内で乾燥 し顆粒 を得た。 こ の顆粒に ト ウモ ロ コ シデンプン 9 4 g と ス ト 口べ リ ーエ ッセ ンス 0 . 5 g、 アスパルテーム 3 0 g、 グ リ チル リ チ ン酸二カ リ ウム 1 0 g を加えて混合 し ド ラ イ シ ロ ッ プ剤 を得た。

(実施例 9 )

L -カルボシスティ ン 1 5 6 0 0 gに粉末還元麦芽糖水ァメ 1 9 0 3 2 g、 クロスカルメ ロ一スナ ト リ ウム 2 3 4 0 g、 カルボキシメ チルスターチナ ト リ ウム 9 3 6 g、 安息香酸ナ ト リ ウム 1 8 7. 2 g、 三二酸化鉄 3 1 . 2 gをと り混合した後、 ヒ ドロキシプロピル セルロース 4 9 9. 2 gを 7 0 %エタノールに溶解した液を 7 6 2 5 g加えて、 ハイスピー ド ミキサー （ F S — G S 1 0 0型、 深江 工業社製） によ り攪拌し造粒した。 得られた造粒物をフ ローコ ー 夕 一 （ M T T — 2 0 0 F型、 フ ロ イ ン ト産業社製） で乾燥後、 篩過整粒し顆粒を得た。 この顆粒に無水クェン酸ナ ト リ ウム 1 6 5 3. 6 g、 粉末還元麦芽糖水ァメ 4 6 8 0 g、 部分アルフ ァー化デ ンプン 9 3 6 g、 ピーチフ レーバー 4 6. 8 g、 アスパルテーム 9 3 6 を加えて混合し、 ドライ シ口ッブ剤を得た。

(試験例 1 )

L-カルボシスティ ン、 糖アルコール及び高甘味度甘味剤を以下の 配合比で混合した対照製剤と実施例 1〜 9の製剤について味及び服 用性について検討した。各々製剤試料を 10%の L-カルボシスティ ン を含むように水に懸濁して試験液と した。 この液を健康成人に服用 させ、 味の官能試験を行った。 その結果を表 1および 2に示した。 本試験結果から L-カルボシスティ ンに糖アルコール及び高甘味度甘 味剤を併用することで、 味の良い服用性の優れた ドライ シロ ップ剤 が得られることが見出された。

(表 1 )

対照製剤 ① ② ③ ④ ⑥ ⑦ —力ルホ、、シス

1 1

ティン

エリスリトル

ソルヒ、、トール 一

粉末還元

麦芽糖水 - ァメ

サッカリンナ卜リ

0.02

ゥム

ク、、リチルリチン

0. 1

酸二カリウム

ァスハ。ルテ-ム 0.03 0.03 味 の 官能

X △ △ △ 〇 〇 〇 〇 評価

◎ ： 非常に良好

〇 ： 良好

△ ： やや悪い

X ： 悪い （酸味を感じる） (表 2 ) 実施 実施 実施 実施 実施 実施 実施 実施 実施 例 1 例 2 例 3 例 4 例 5 例 6 例 Ί 例 8 例 9 味の官能 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 〇 ◎ 評価

◎ ： 非常に良好

〇 ： 良好

△ ： やや悪い

X ： 悪い （酸味を感じる）

(試験例 2 )

実施例 3、 4、 5、 6 及び 9 で得られた本発明によ る ド ラ ィ シ ロ ッ プ剤について、 それそれ 1 . 5 g を、 ポ リ エチ レ ン テ レ フ 夕 レー ト 、 アル ミ ニウムから成る包装資材によ り 分包 包装 し、 4 0 °C/ 7 5 % R H中に 6 ケ月 間保存 し、 L-カルボ システィ ンの残存率をも とめた。 その結果を表 3 に示す。 い ずれの実施例も安定であ った。

(表 3 )

L-カルボシスティ ン ドライシ口 ッブ剤の安定性

( 4 0 °C/7 5 %R H)

産業上利用可能性

本発明は、 L-カルボシスティ ンの酸味を軽減 した L-カルボ システィ ンの ド ラ イ シ ロ ッ プ剤を提供する こ と によ って、 そ のま までも服用 し易 く 、 用時水に懸濁あ る いは溶解 して も服 用可能で、 なおかつ小児から高齢者まで服用する こ とがで き る。 また本発明の L-カルボシスティ ンの ド ライ シ ロ ッ プ剤は 調剤業務が比較的容易に行え、 しかも携帯する う えで便利な 製剤であ る。

Claims

言青求の範囲

1 . L -カルボシスティ ン を有効成分と して含有する ド ラ イ シ口 ッ プ剤。

2 . L -カルボシスティ ン と糖アルコ ール及び高甘味度甘味 剤を含有するこ とを特徴とする請求項 1 に記載の ドライ シロ ッ プ剤。

3 . L -カルボシスティ ン と糖アルコ ール及び高甘味度甘味 剤を含有する顆粒か ら な るか、 または該顆粒を含む混合物か らなるこ とを特徴とする請求項 1 または 2記載の ドライ シロ ッ プ剤。

4 . L -カルボシスティ ン及び糖アルコ ールを含有する顆粒 と高甘味度甘味剤を含む混合物から な る こ と を特徴と する請 求項 1 または 2 記載の ド ライ シロ ッ プ剤。