JPH01148305A - 高文子多孔質中空糸及びそれを利用したウイルスの除去方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、高分子多孔質中空糸およびこれを利用したウ
ィルスの除去方法に関するものである。

更に詳しくは、本発明は、内壁面および外壁面の両面の
面内平均孔径が０．０１μ１１〜１０μｍであり、両面
および壁部のあらゆる個所の面内空孔率が１０％以上で
あり、内壁面と外壁面との間に少くとも１個の極小値を
示す孔構造をもつ、新規な高分子多孔質中空糸に関する
ものである。

本発明は、又、既述の高分子多孔質中空糸を用いてウィ
ルスを含む水溶液、特に蛋白質水溶液から、ウィルスを
除去する方法に関する。

本発明の、新規な中空糸および方法は、卓越したウィル
ス除去率ならびに高濾過速度の両方が、同時に達成され
るので、ウィルスの除去に非常に有効な手段となり得る
ものである。

（従来の技術） 均質な対称膜（例えば　米国特許第４４０１５６７号明
細書に開示されている微多孔性ポリエチレン中空糸）は
、特開昭６０−１４２８６０．６０−１４２８６１およ
び６０−１６８３６７号公報に開示されている。これら
の従来技術では５μｍ以上の有効厚さの均質な孔構造の
中空糸膜がウィルス除去に利用されている。かかる中空
糸膜の例として、繊維長方向に配向しているミクロフィ
ブリルで形成された長方形空孔と、このミクロフィブリ
ルに直角に結合している結節部分とを有し、空孔の平均
幅が０．０５μＩ１１〜０．３５μ鯖で、空孔は内壁面
から外壁面まで互いに連続して積層構造をとっているポ
リエチレン微多孔性中空糸を挙げることが出来る。この
日本特許出願の明細書には、ＨＢ、抗原陽性新鮮人血漿
を既述の中空糸膜で濾過して得た濾液を電子顕微鏡で観
察する時、直径０．０４２μ−のゾーン粒子は検知でき
なかったという記載がある。しかし、実際のウィルス除
去率の記載はない。（電子顕微鏡で測定し得るウィルス
除去率の上限値は、約９９％に過ぎない。）この例では
、膜間差圧は５０ｍｍｔ１ｇ以下、濾過速度は非常に遅
いので、この濾過方法は、工業的なウィルス除去方法と
しては利用できない。更に、濾過速度が遅いので濾過物
の生理活性が非常に落ちて来る。更に又、特開昭６１−
２５４２０２号公報には、平均孔径０．０２μ＋ｗ〜２
μｍ、面内空孔率１０％以上の銅安再生セルロース多孔
性中空糸を用いて、卵アルブミン含有溶液からタバコモ
ザイクウィルスを除去する方法が開示されている。しか
しながら、この方法ではウィルス除去率は約９９％であ
り、卵アルブミンの透過率は４３％で実用には通さない
。

（発明が解決しようとする課題） 非対称多孔膜あるいは均質な対称多孔膜を用いる既述の
ような通常方法では、高ウィルス除去率と高濾過速度（
叉は、高蛋白透過率）とを同時に達成することは出来な
い。在来の多孔膜の蛋白透過率は約５０％である。一般
に多孔膜の平均孔径を小さくするとウィルス除去率は高
くなるか、濾過速度と濾液中蛋白質濃度は低くなる。平
均孔径を大きくするとウィルス除去率は９９％以下に低
下し、ウィルス除去の用をなさなくなる。ウィルス除去
膜に通常要求されるウィルス除去率は、９９．９９％〜
９９．９９９９９９％である。ウィルスを含む蛋白質水
溶液からウィルスを除去するに際し、高ウィルス除去率
と高濾過速度とは互いに相反し、在来の膜でこの技術上
のジレンマを解決する膜は存在せず、両方の性能を兼ね
備えた膜の開発が希求されて来た。

本発明者らは、鋭意研究の結果、既述の特性を満たす新
規な高分子多孔質中空糸およびそれを用いてのウィルス
除去方法を開発するに至った。

本発明の目的は、蛋白質水溶液からウィルスを除去する
にあたり、高い除去能力をもつ中空糸膜を提供するにあ
る。

本発明の今一つの目的は、蛋白質水溶液からウィルスを
除去するにあたり、高除去率でウィルスを除去するばか
りでなく、蛋白質を変性させることなく、しかも　高透
過率で蛋白質を濾過回収する方法を提供するにある。

（課題を解決するための手段） 本発明に於いて、新規な高分子多孔質中空糸とは、内壁
面および外壁面の両面の面内平均孔径が０．０１μＩＩ
〜１０μｍ、両面および壁部のあらゆる個所の面内空孔
率が１０％以上であり、内壁面と外壁面とを通じる孔が
開いており、更に内壁面より壁内部に進むに従って、面
内空孔率が当初減少し、少くとも１個の極小部を経過し
た後、外壁部で再び増大する孔構造を有し、両壁面の面
内空孔率は壁内部の面内空孔率の極小値の１．５倍以上
であることを特徴とする高分子多孔質中空糸である。

本発明の高分子多孔質中空糸は、次のような孔構造の特
徴を有する。

■　走査型電子顕微鏡で測定すると、内壁面および外壁
面の面内平均孔径は、０．０１μｗＩ〜１０μｍである
。

■　膜壁のすべての個所で、面内空孔率は、１０％以上
好ましくは１０〜３０％である。

■　面内空孔率は、内壁面と外壁面との間では連続的に
変化し、両壁面間で少くとも１個の極小値を示す。

■　内壁面および外壁面の面内空孔率は、壁内部の面内
空孔率の極小値の１．５倍以上である。

ここでいう「面内平均孔径」とは、高分子多孔質中空糸
の膜厚半径方向に垂直な、膜壁表面および膜壁内部の面
の孔径の平均値をいう。

「面」とは、中空糸膜の内壁面および外壁面、更にこれ
らの面に平行な壁内部の面をいう。厳密にいうと面は、
平面でなく曲面である。しかし、走査型電子顕微鏡では
、後述するように、非常に狭い部分を撮るので、ここで
は、便宜上「面」という。

「面内空孔率」とは、膜厚半径方向に垂直な膜壁表面お
よび膜内部の面の空孔率をいう。面内平均孔径および面
内空孔率で用いる「極小値」とは、数学的意味での極小
値であり、必ずしも最小値と等しくはない。しかし、極
小値が１つの場合は極小値は最小値に等しくなる。同様
に面内平均孔径および面内空孔率で用いる「極大値」と
は、数学的意味での極大値であり必ずしも最大値と等し
くはない。

第１〜４図に、高分子多孔質中空糸の孔構造の概要図を
示す。第１図に於いて、１は多孔質中空糸の高分子多孔
質壁を示す、２は高分子多孔質壁の横断面の１部分を示
す、３は高分子多孔質壁の縦方向の１部分を示す、４は
高分子多孔質壁の外壁面の１部分を示す。第２図は、第
１図の２の部分の走査型電子顕微鏡写真の概要図である
。

第３図は、第１図の３の部分の走査型電子顕微鏡写真の
概要図である。第４図は、第１図の４の部分の走査型電
子顕微鏡写真の概要図である。

第２〜４図かられかるように、高分子多孔質壁表面の孔
（空白の部分）は均質であるが、膜厚方向の孔は不均質
である。即ち、面内空孔率は内壁面と外壁面との間で連
続的に変っている。面内空孔率は、内壁面及び外壁面の
近傍では増加して内壁面及び外壁面の面内空孔率の値に
近づき、内壁面と外壁面との間で少なくとも１個の極小
値を示す。内壁面及び外壁面の各面内空孔率は、壁内部
の面内空孔率の極小値の少くとも１．５倍以上である。

壁内部の面内空孔率の極小値は、１０〜２０％であるこ
とが好ましく、特にウィルスの高い除去性能が要求され
る場合この範囲の値が必要である。

第５図に、本発明における高分子多孔質中空糸のいろい
ろな型について、内壁面からの距離とその面の面内空孔
率との関係を示す。（以下簡単のために″面内空孔率の
変化″という） 曲線Ａは、面内空孔率に２つの極小値をもつ高分子多孔
質中空糸の面内空孔率の変化を示す。曲線Ｂは、実施例
１（後述）の内壁面と外壁面との中間部で１個の極小値
をもつ高分子多孔質中空糸の面内空孔率の変化を示す。

曲線Ｃは、曲線Ｂの中空糸に似た１個の面内空孔率の極
小値をもつ高分子多孔質中空糸の面内空孔率の変化を示
す。

曲線Ｃの中空糸は、曲線Ａの中空糸と同様極小値が中間
部よりも外壁側にあるので、ウィルス阻止効果の点では
、曲線Ａの中空糸に類似している。

特にウィルスを含む液体に種々の径の凝集粒子を多数含
む際に有効である。

曲線Ａの中空糸は、１０％〜２０％の面内空孔率の極小
値を２つもつ。面内空孔率の極小の部分では、面内平均
孔径も内壁面および外壁面に比べて小さい。この中空糸
の蛋白質透過率は、約７０％と僅かに低くなるが、逆に
ウィルス阻止率は、９９．９９９９９９％以上と高くな
り、ウィルス除去膜として好ましい。中空糸の面内空孔
率は、中空糸の製造条件即ち中空液や凝固液の組成、接
触時間によって変え得る。面内空孔率の極小値は、膜壁
を膜厚方向に１０等分して面内空孔率（測定法は後述）
を測定し、内壁面からの距離Ｚと膜厚ｄとの比Ｚ／ｄに
対しプロットし、得られる曲線から数学的に求める。（
第５図参照） 本高分子多孔質中空糸の高分子物質として、アクリロニ
トリル、スルフォン、ビニリデンクロライド、ビニルク
ロライド、ビニルアセテート、メチルメタクリレート、
ウレタン、スチレン及びビニルアルコールのホモポリマ
ー及ヒコポリマー；ポリトリフロロクロロエチレン；ポ
リテトラフロロエチレン；ポリアマイド；ポリエステル
；セルロースアセテート、セルロースナイトレート、セ
ルロースブチレート、及びセルロースアセテートブチレ
ート；再生セルロース；セルロース及びムコポリサッカ
ライドを、用いることができる。蛋白質水溶液中のウィ
ルス等の微粒子を除去するには、親水性高分子を用いる
ことが好ましく、再生セルロースは濾過性能、蛋白質の
透過性の点から特に好ましい。

本発明者らは、蛋白質と高分子素材との吸着性に関する
相関性を検討した結果、−船釣には親水性高分子はど蛋
白質の吸着性が小さく、本発明の中空糸としてより好ま
しく、なかでも再生セルロースが更により好ましいこと
がわかった。

高分子多孔質中空糸の多孔質膜壁の組成としては、ポリ
マー５０重量％以上と、シリカ、活性炭のような無機低
分子化合物、可塑剤、表面活性剤のような有機低分子化
合物添加剤５０重量％以下でもよい。

高分子多孔質中空糸の好ましい製造工程は、以下の如き
である。

高分子紡糸液を環状紡糸口より吐出し、同時に環状紡出
口の中央部に設置した中央紡出口より中空液を吐出し、
紡糸押出物を得るが、これを直ちに凝固液に浸漬する。

中空液、凝固液の作用でミクロ相分離が、紡糸押出物の
壁面で起こる。

最初、ミクロ相分離は紡糸押出物の内壁面と外壁面で起
り、漸次壁の内部に向って進行していく。

ここでいう「ミクロ相分離」とは、高分子溶液中にポリ
マー濃厚相とポリマー希釈相が、直径約０．０１μ−〜
数μ−の粒子として分散し安定化している状態を意味す
る。粒子生成で高分子溶液はまず失透し、次いで凝固、
再生される。生成した多孔質膜は、凍結破断面を電子顕
微鏡で観察すると粒径０．１μ−〜数μｍの多数の粒子
が連結している構成されている特徴をもつ。（第２図及
び第３図参照） 本発明の高分子多孔質中空糸を製造するには、紡糸液中
に気泡や未溶解物の存在しないこと、紡糸液組成も厳密
に管理されていること、紡糸液温度も１０°〜４０°Ｃ
１好ましくは室温付近の温度に厳密に管理されているこ
と、中空液凝固液の組成も厳密に管理されていること更
に温度も１０゜〜４０℃、好ましくは室温付近の温度に
厳密に管理されていることが必要である。

本発明の高分子多孔質中空糸の製造工程につき、高分子
として銅安再生セルロースを例にとって、更に詳細に説
明する。他の高分子を用いて本発明の高分子多孔質中空
糸を製造する場合も、以下詳述する方法と実質的に同じ
方法で製造され得る。

セルロースリンターを銅アンモニア溶液に溶かして、セ
ルロース濃度２〜１０重量％の紡糸原液を作る。紡糸原
液は均一で、完全に濾過され、脱気されていなければな
らない。紡糸中セルロース濃度は、所定濃度±０．０５
重量％に維持されねばならない。紡糸液温度も、所定温
度±０．１″Ｃに管理し、紡糸機雰囲気温度も管理して
紡糸液温度の変動がないようにする。紡糸液中のセルロ
ース濃度が変動すると中空糸の内壁面および外壁面の面
内空孔率、面内平均孔径が変動する。調製した紡糸液を
紡出口（外径２ＩＩＩ１１）から一定速度（１，０〜５
．０ｍ／＋ｍ１ｎ）で吐出する。同時に、ミクロ相分離
を起させる溶液（アセトン／アンモニア／水：　３５／
　１１５０重量比の３成分系）を中空液として中央紡出
口（直径０．６ａｍ）から一定速度（２，０〜２０Ｉｄ
／　ｗｉｎ）で注入する。中空液の組成、温度も紡糸液
と同じ程度に厳密に管理する。中空液の組成と温度が変
動しても、中空糸の内壁面、壁内部の面内空孔率、面内
平均孔径も変動する。得られた繊維状押出物を直ちに凝
固液に浸す。凝固液の組成は、中空液の組成とほぼ同一
が好ましい。凝固液の組成が変ると、中空糸の外壁面、
壁内部の面内空孔率、面内平均孔径も変る。凝固浴深さ
、捲取速度は、繊維状押出物が一定時間（１〜３０分）
凝固浴に浸るように決める。捲取後、中空糸を２重量％
硫酸水溶液で再生し、水洗、乾燥する。

本発明の高分子多孔質中空糸を用いることにより、中空
糸膜の内壁面および外壁面の面内平均孔径が、例えウィ
ルス径より大きくても、既述■〜■の特徴的な膜構造の
故に、ウィルスを完全に除去できる。

本発明の中空糸は、膜厚方向への特徴的孔構造変化と、
■で述べた膜壁内部の面内空孔率極小値の存在でウィル
ス阻止に非常に効果的である。

更に　■、■、■の特徴的孔構造の故に蛋白質の透過が
良い。従って、本発明の中空糸を用いて蛋白質水溶液か
らウィルスを除去した場合、蛋白質の生理活性は、通常
の方法で回収した蛋白質の生理活性に比べて著しく秀れ
ている。

本高分子多孔質中空糸の蛋白質透過性及び透過速度は、
中空糸膜表面の空孔率を膜内部の空孔率よりも大きくす
ることで改良される。例えば、膜壁材料として用いる高
分子の種類にかかわらず、膜面面内空孔率と膜内部面内
空孔率の極小値との比が、少（とも１．５あればこの比
が１の時に比べて、アルブミン５重量％水溶液の濾過速
度ｖＡと純水の濾過速度ＶｗＯ比Ｖａ／Ｖｗ値は、著し
く改良される。前述の比が少くとも２であれば、Ｖａ／
Ｖｗ値は０．２以上になることもある。

膜のウィルス阻止能力を高める点からは、面内平均孔径
が膜厚方向で連続的に変化し、しかも、面内平均孔径が
内壁面から外壁面へと進むに従って面内の平均孔径が内
壁面より減少し、極小部分、ついで極大部分、ついで再
び極小部分を経て増大し、外壁部の平均孔径へと変化す
る孔構造をもつこと、更に壁部が多層構造の孔構造をと
っていることが望ましい。

本高分子多孔質中空糸の内壁面および外壁面の面内平均
孔径は０．０１μｍ〜１０μｍの範囲にある。

内壁面の面内平均孔径が、０．０１μｍ未満のとき蛋白
の透過性は著しく低下する、逆に１０μｍを超えるとき
、ウィルスの阻止性は著しく低下する。

膜壁内部の面内平均孔径は、ウィルス阻止性の点から、
０．００５μｍ〜１０μｍであることがのぞましい。

本発明に係る中空糸において、面内空孔率の極小値を示
す面での面内平均孔径が、阻止すべきウィルス径より大
きいこともある。しかし、一般に膜の層構造の暦数が大
きい時は、面内空孔率の極小値を示す面での面内平均孔
径が、ウィルス径の約２倍であっても、膜はウィルスを
効果的に阻止する。

本発明の高分子多孔質中空糸は、膜厚方向に層状構造を
もっている。層状構造をもつ中空糸とは次のような特徴
をもつ。

■内壁面及び外壁面に平行な面のどの部分をとっても均
質な孔径分布と均質な花形状を有し、濾過の点から考え
てスクリーンフィルターに近似される。

■内壁面及び外壁面に平行などの面においても、孔は無
秩序に配列されているか、或いは、繊維軸方向に沿って
規則正しく配列している。

■かかる面のどこをとっても、特定の孔径分布、面内平
均孔径と面内空孔率が測定出来る。

■このような面のどれもが、異なる孔径分布、異なる平
均孔径および異なる面内空孔率をもっており、これらの
値は膜内壁面からの膜厚方向への距離に依存している。

本中空糸膜の生成原理から考えて、既述の面は、 ７　Ｘ　（２Ｓ・） の式の厚さの一層の切片に近似される。ここで、２Ｓ、
は、ミクロ相分離で生成した微粒子の直径を表し、切片
は層の表面と平行に切りとったものである。本発明に係
る高分子多孔質中空糸の膜壁を構成する層の数は、１０
〜３００が好ましい。層の数は、蛋白質の透過性の点か
ら、３００以下が好ましい。ここでいう「層の数」とは
、 Ｖ／″′Ｔｄ Ｓｚ で定義される。ｄは膜の壁厚である。Ｓ２は既述した。

一方、繊維軸に垂直な面即ち中空糸膜の断面は、直径０
．１〜２μｍの粒子の層状堆積物に近似される。

膜のウィルス阻止能力を高めるには、中空糸内壁面での
濾過液の流れの平均剪断速度を増す方が好ましい。例え
ば剪断速度が、１０００　ｓｅｃ”’の時のウィルス阻
止能力は、剪断速度がＯの時の約１０倍である。

本発明の中空糸において、面内平均孔径の極大値と極小
値との比は、１．２〜１０が好ましく、より好ましくは
１．２〜２である。面内平均孔径において極大値の存在
は、蛋白質水溶液の濾過速度を増大せしめる点から望ま
しい。更に膜の力学的変形に対して緩衝材の働きをもつ
ことになる。しかし、極大値があまり大きいとウィルス
阻止の点から好ましくない。従って、面内平均孔径の極
大値と極小値との比は、ＩＯ以下、好ましくは２以下で
ある。

本発明の高分子多孔質中空糸の膜の面内空孔率は、１０
％以上の範囲である。面内空孔率が１０％未満では濾過
速度が減少する。面内空孔率の上限値はないが、作り易
さから考えて、８０％以下が好ましい。更にウィルス阻
止性からみると、膜の面内空孔率は、１０％〜３０％の
範囲がよりのぞましい。

本発明の中空糸の膜厚は、１０μ１１〜２００μ鋼が好
ましい。膜厚が１０μｍ以下では、ウィルス阻止率が低
下する。逆に２００μ−以上では、蛋白質の透過率が低
下する。

本発明の中空糸の空孔率は、３０〜７０％が好ましく４
０〜６５％がより好ましい。空孔率が増すと蛋白質の透
過速度は増加する。空孔率が３０％以上になると、空孔
率増加に対する蛋白質透過速度の増加の割合は大きくな
り、空孔率が４０％以上になるとこの傾向は一層強まる
。一方、空孔率が７０％以上になるとウィルス阻止能力
が低下してくる。ウィルス阻止能力が特に要求される場
合は空孔率は３０〜５０％が好ましい。

本発明の高分子多孔質中空糸の高分子膜壁の内壁面およ
び外壁面に存在する孔の数は、１０６個／ｄ以上が好ま
しい。

高分子多孔質膜の平均孔径は、１４〜１５０ｎｍである
。ウィルス除去に供する蛋白質水溶液の蛋白質濃度が３
％以上のとき、高分子膜へ蛋白質が吸着し、蛋白質の透
過性は低下する。高分子膜が親水性高分子膜であれば、
Ｖａ／Ｖｗ値が大きくなるので好ましい。更に、膜壁面
の面内空孔率、面内平均孔径が同じでも、ミクロ相分離
法で作った膜は、他の方法例えば低分子量物質を乳化し
、ポリマー溶液と混合して得た紡糸液を紡糸してつくっ
た中空糸から、低分子量物質を除去して作った膜と比べ
て、高濾過性能を示す。従って、親水性高分子を用い、
ミクロ相分離法で作った中空糸膜は、高濃度蛋白質水溶
液からウィルスを濾過除去するのに好ましいと云える。

本発明の方法に係る、ウィルス除去の対象蛋白質水溶液
の例として血漿がある。蛋白質濃度が５％以上である血
漿からウィルスを除去するに際しては、高分子多孔質中
空糸膜を構成する高分子の化学構造が、膜性能に大きな
影響をもつ。この点条数のヒドロキシル基をもつ高分子
、例えば再生セルロースの膜は、濾過性能、蛋白質透過
性の面から好ましい。銅アンモニア再生セルロースから
ミクロ相分離法で作った膜が、特に好ましい。

人血漿中のウィルス、例えば肝炎ウィルス、エイズウィ
ルス（後天性免疫不全症候群の原因ウィルス）等は、一
般に人間に非常に感染性があり、感染後人体に重大な影
響を及ぼす。従って人血漿からこれらウィルスを除去す
る場合には、除去率は９９．９９９％〜９９．９９９９
９９％が要求される。かかる高除去率でウィルスを除去
するには、１０以上の層状構造で、面内空孔率（％）の
極小値と膜厚値（μｍ）との比が０．０５〜２．０の膜
が好ましい。更に好ましくは、１００以上の層状構造の
膜がよい。

本発明の今一つは、水溶液、特に蛋白質水溶液に含まれ
るウィルスの除去方法を提供するにある。

即ち、蛋白質を含有する水溶液中のウィルスを除去する
に際し、該高分子多孔質中空糸として、内壁面および外
壁面の面内平均孔径が０．０１６ｍ〜１０μｍ、両面お
よびあらゆる個所の面内空孔率が１０％以上であり、さ
らに内壁面より壁内部に進むに従って面内空孔率が当初
減少し、少くとも１個の極小部を経過した後、外壁部で
再び増大する孔構造を有し、両壁面の面内空孔率は壁内
部の面内空孔率の極小値の１．５倍以上である高分子多
孔質中空糸を用い蛋白質水溶液を濾過することを特徴と
するウィルス除去方法に関する。

本発明の方法は、ウィルスを含む蛋白質水溶液例えば血
漿、特に人血漿の濾過に適用され得る。

本発明の方法は、全蛋白質濃度０．５〜３０重景％重量
白質水溶液の濾過に適する。このような蛋白質水溶液の
例として、人或いは動物の血液叉は血漿、血漿製剤の原
料および中間生成物、血漿製剤を含有する水溶液、成長
ホルモン、ワクチン等生理活性物質を含む注射液、細胞
培養液、醗酵産業における水溶液製品および中間製品、
診断薬、細胞培養用血清、ワクチン等があげられる。も
ちろん、蛋白質が混入していない水溶液でも適用できる
。

本発明の方法で、除去し得るウィルスとして、人間およ
び／または動物の病原体である肝炎ウィルス、エイズウ
ィルス、インフルエンザウィルス、ポリオウィルス等が
ある。だだし、ポリオウィルスのようにウィルスが小さ
い場合には、ミクロ相分離で生じる粒子の直径が０．１
〜０．２μ閤である中空糸が好ましい。

本発明の方法において、ウィルスを含む蛋白質水溶液は
、高分子多孔質中空糸の内壁面から外壁面に向って濾過
を行なってもよいし、外壁面から内壁面に向って濾過を
行ってもよい。ただし第５図のＣの場合には内壁面６側
から濾過をする方が良い。

本発明の方法において、蛋白質水溶液を中空糸の壁面に
沿って流動させながら濾過を行ってもよいし、蛋白質水
溶液が壁面に静止した状態で濾過を行ってもよい、膜に
かける圧力は通常０．１−１気圧である。この圧力が０
．１気圧以下で低くなると蛋白質の透過性は増大するが
、ウィルスの阻止性は低下する傾向がある。

本発明の方法によれば、蛋白質水溶液中の蛋白質は、変
性することなく、又、生理活性を低下させることもなく
濾過される。

本発明の実施態様の一つを、第６図に示す。

第６図は、蛋白質水溶液からウィルスを除去する回路図
である。本発明の高分子多孔質中空糸、約１０，０００
本を束ねてモジュールとする。Ｆ、、Ｆ。

は、モジュールである。複数の人から採取した血漿をタ
ンクＴＩに入れる。血漿は約４°Ｃに保つ。

スイッチ３４、ＳＳとＳｌを操作して、血漿を流路ＬＩ
を通して、ポンプＰ、で所定流量でモジュールＦ１また
はＦ２に供給する（この場合、血漿は中空糸の中空部を
通す）。モジュールＦ＋またはＦｔにかかる圧力は、入
口側圧力計０１と出口側圧力計Ｇｚとの差で測る。スイ
ッチＳ、でモジュールＦ１かＦｚかの選択する。モジュ
ールＦ。

またはＦ２の濾液は、スイッチＳ３、流路り、でタンク
Ｔ４に入れる。流路Ｌ２を流れる濾過残液は、ポンプＰ
、で再びモジュールＦ１叉はＦ２に戻す。スイッチＳ’
、ポンプＰ２で、タンクＴ。

の緩衝液でモジュールＦ１またはＦ２を逆洗する。

逆洗でモジュールに入った液はＬｔ　％　ｔ、ｓ　、ス
イッチＳ＋　、Ｓｓの操作で系外に出す。この操作は、
中空糸を逆洗するばかりでなく、流路Ｆ２内に増加した
蛋白質を除去し、モジュールＦ、またはＦｔの濾過速度
を安定化する。

本発明の方法の適用として、（１）人血漿からのウィル
スの分類（輸血用血漿の製造）　、（２）プール血漿ま
たは血液製剤からのウィルス除去（血液製剤の製造）　
、　（３）遺伝子工学で用いる薬剤およびその水溶液か
らのウィルス除去、（４）細胞培養液からのウィルス除
去、（５）臨床実験テスト用試薬からのウィルス除去、
（６）注射液からのウィルス除去、（７）ワクチン製造
工程、ウィルス濃縮での不必要ウィルスの除去がある。

本発明は、医療、生化学、畜産分野に有利に利用できる
。

面内平均孔径、面内空孔率、空孔率および平均空孔率は
、次の方法で測定した。

（１）面内平均孔径（２ｒ）および面内空孔率（Ｐｒｅ
） 湿潤状態にある高分子多孔質中空糸膜内部の水分をアセ
トンのような水溶性有機溶媒で置換し、次に中空糸膜を
風乾する。風乾後、中空糸膜をアクリル樹脂のような高
分子の樹脂に包埋する。樹脂包埋中空糸膜を、ウルトラ
ミクロトーム（ＬＫＢ社くスウェーデン〉製Ｕｌｔｒａ
ｔｏｍｅ　　ｍ　８８００型）に装着したガラスナイフ
またはダイヤモンドナイフを用いて、中空糸膜の内壁面
から膜厚半径方向に垂直に所定の距離で、厚さ１μｍの
切片を切り出す。ついで中空糸を包埋するのに用いた樹
脂をクロロホルムのような溶剤で溶かし出す。その後、
各切片の電子顕微鏡写真を倍率ｌＸｌ０’〜１０　Ｘ　
１０’倍で撮る。中空糸の壁面の面内平均孔径（２ｒ）
は、次式で求める。

２ｒ＝２ｒ７丁＝１］− ｒは、切片表面の孔半径である。Ｎ（ｒ）は花生径分布
関数で、切片の表面１ｃ１１あたり、ｒ　％　ｒ　＋ｄ
ｒの孔半径を有する孔の数をＮ　（ｒ）・ｄｒと定義し
て得られる。花生径分布函数（Ｎ（ｒ）　）は、電子顕
微鏡で測定する。花生径分布関数を測定する切片の電子
顕微鏡写真を適当な大きさに（例えば２０ｃｍ　ｘ　２
０ｃｍ　）拡大焼付けし、得られた写真上に等間隔にテ
ストライン（直線）を４０本描く。各々の直線は多数の
孔を横切る。孔を横切った際の孔内に存在する直線の長
さを測定し、この頻度分布関数を求める。この頻度分布
関数を用いて、たとえばステレオロジ（たとえば、諏訪
紀夫著「定量型態学」岩波書店、Ｐ１８５〜２７２）の
方法でＮ（ｒ）を定める。

中空糸の高分子壁面の面内空孔率（Ｐ　ｒｅ）は、次式
で計算される。

（２）平均空孔率（Ｐ　ｒｅ） 湿潤状態にある高分子多孔質中空糸膜内部の水分をアセ
トンの様な水溶性有機溶媒で置換し、次に中空糸膜を風
乾する。風乾後、中空糸膜を更に真空中で乾燥し、水分
率を０．５％以下とする。

膜の平均空孔率は次式で与えられる。

乾燥後の中空糸の内径をＲｉ（ｃｍ）、外径をＲｏ（ｃ
ｍ）、長さをｆ（ｃｍ）、重量をＷ　（ｇ）とする。ρ
を高分子多孔質中空糸を構成する高分子の密度とする。

（３）平均孔径（２ｒｆ） 膜間圧力差ΔＰ　（ｃｍＨｇ）で、高分子多孔質中空糸
の内壁膜単位面積あたりの水濾過速度Ｊ（ｄ／ａＡ／５
ｅｃ）を測定し、Ｐｏ１ｓｅｕｉｌｌｅの式で、平均孔
径（２ｒｆ）を計算する。

高分子多孔質中空糸の膜厚をｄ（ｃｍ）、水の粘度をη
（センチポアズ）、平均空孔率をＰｒｐ（％）とする。

本発明を更に詳細に説明するために、以下に実施例を示
すが、本発明は下記の実施例により何ら制限されるもの
ではない。

実施例１ 粘度平均分子！１．５０Ｘ　１０　’のセルロースリン
ターを公知の方法で調製し、アンモニア濃度６．８重量
％、銅濃度３．１重量％の銅アンモニア溶液中に７．０
重量％で溶解し、濾過脱泡後、紡糸原液とした。その紡
糸原液を環状紡出口（外径２ｍｍφ）より、２．０Ｉｄ
７’ｓｉｎで、一方中空液を、中央紡出口（外径０　、
８ｖａｎ　、内径０．６ｍｍ）より、５．ＯＩｄ／ｗｉ
ｎ、で吐出した。この間、紡糸原液および中空液とも、
２５″±０．１℃に保った。中空液の組成は、水／アセ
トン／アンモニア：　１００／７０／１重量比。

吐出された繊維状物は、水／アセトン／アンモニア：　
１００／７０／１重量比の組成の、温度２５゜±０．１
℃の凝固浴中に導入し、７．０ｍ　／ｗｉｎの速度で巻
き取った。吐出直後の透明青色状の繊維状物は次第に白
色化し、ミクロ相分離を生起し、ひきつづいて凝固が起
こり、繊維としての形状が形成された。その後２０°±
０．１°Ｃで２重量％の硫酸水溶液で再生し、その後、
水洗、乾燥した。このようにして得られた中空糸の外径
は３０５μ鴫、膜厚（ｄ）は３０μｍ、内径は２４５μ
細、膜厚方向に垂直な全ての面における、面内空孔率（
Ｐ　ｒｅ）と内壁面からの距離を（ｄ）で割った値の関
係を、第５図の曲線Ｂに示す。Ｐｒｅの極小値は２３％
（この場合最小値でもある）内壁面および外壁面のＰｒ
ｅは約６０％であった。中空糸の表面を液体窒素で凍結
破砕し、走査型電子顕微鏡で観察した所、平均粒子径（
２３ｚ）は０．５０μｌであった。

中空糸の膜厚方向の面を走査型電子顕微鏡で観察した所
、層状構造をなしていることが確認された。

面内平均孔径は、内壁面と外壁面との間で連続的に変化
しており、しかも内壁面から膜厚方向への距離とともに
面内平均孔径は、極小値（Ｄｇ）、極大値（Ｄ、）、極
小値（Ｄ４）の順に変っていた。内壁面の面内平均孔径
（Ｄ、）は０．６１μｍ、外壁面の面内平均孔径（Ｄ、
）は０．６０μｍ、Ｄ３は０．１５μ輪、Ｄ、／Ｄ！　
＝　　１．３２、Ｄ、／Ｄ、＝１．３１であった。膜厚
方向全体の平均空孔率は、４８．２％であった。平均孔
径（２ｒｆ）は５０ｎｍであった。この中空糸を用いて
、コロイダルシリカ粒子を含むアルブミン５％水溶液の
濾過実験を行った。用いたコロイダルシリカ（触媒化成
工業■社製Ｃａｔａｌｏｉｄ　＠５１８０Ｐ）の粒子径
は　７０ｎ１１〜９０ｎＩＩであった。濾過実験は、３
１°Ｃにおいて　２００ｍｍＨＨの加圧下のもとで行っ
た。コロイダルシリカの阻止率（Ｘ）は原子吸光測定（
Ｓｔの定量）による原液（Ｂ）と濾過（Ａ）の濃度比か
ら算出した。

Ｘ＝　（１−Ａ／Ｂ）　Ｘ　１００　　結果を第１表に
示す。また濾液をメツシュに吹きつけ、電子顕微鏡で粒
子の有無を確認した結果、コロイダルシリカの粒子は観
察されなかった。即ちコロイダルシリカ粒子は完全に阻
止されていた。アルブミンの透過率は、液体クロマトグ
ラフィ法で測定した所約９８％であった。

実施例２ 実施例１と同様の銅アンモニア溶液にセルロースリンタ
ー（平均粘度分子量２．ＯＯＸ　１０　’　）を、８．
０％１ｔ％の濃度で溶解せしめ、濾過、脱泡し紡糸原液
とした。この紡糸原液より実施例１と同様の条件によっ
て、再生セルロース多孔性中空糸を得た。本中空糸のり
、は０．３２５μ−％　Ｄｓは０．３１０μｍ、Ｄ、は
０．０９２　ｔｌｒｍ　、　Ｉ）＋／Ｄｚ　は１．４０
　、Ｄ３／ＤＪは１．３８であった。内壁面および外壁
面の面内空孔率は、夫々５４％、５６％であった。膜厚
方向に垂直な１０の等厚の面の、面内空孔率の極小値は
、１７．５％、膜厚方向全体の平均空孔率は４５．０％
であった。

平均孔径（２ｒｆ）は２０ｎａ＋であった。

この中空系を用いて、実施例１と同様の濾過実験を行っ
た。コロイダルシリカ（触媒化成工業■社製Ｃａｔａｌ
ｏｉｄ　＠　Ｓ　１８０　Ｐ　）の粒子径は３５〜５５
ｎｍであった。濾過実験の結果を第１表に示す。

アルブミンの透過率を液体クロマトグラフィ法で測った
所約９８％であった。

更に、本中空糸を用いて、ウィルス阻止の濾過実験を行
った。濾過する血漿として、全蛋白質濃度５．９％、Ｂ
型肝炎ウィルス濃度１０００　ＯＮＡ単位のＢ型肝炎つ
ィルス陽性血液由来血漿を用いた。

血漿を、一端を閉じた本中空糸の他端から導入し１００
■ｎｇの加圧下で濾過した。濾過速度は０．０３０ｊ！
　／　ｒｄ　ｈｒ　ｍＨｇであった。濾液中のＢ型肝炎
ウィルス濃度は、ハイブリダイゼーション方法でＤＮＡ
を測定して定量、したが、検出限界以下であった。即ち
、ウィルスは完全に阻止されていた。

全蛋白質の透過率は、液体クロマトグラフィで測定した
が、９０％であった。

比較例 酢化度５４．２％、重合度１９０のセルロースジアセテ
ートを、ＣａＣｌ１ｔ・２Ｈ２０とシクロヘキサノール
を添加したアセトンとメタノール５／１重量比の混合溶
媒に溶かし紡糸原液とし、第２表の紡糸原液組成および
紡糸条件下で中空繊維を得た。

中空繊維の内壁面及び外壁面の面内空孔率は、夫々２８
％、１５％であった。壁内部の面内空孔率は２０％以上
、又、面内空孔率は膜内部の外壁付近で、２０％から１
５％へと減少した。内壁面および外壁面での面内平均孔
径は夫々０．５２μｍ　、　０．５４μｍであった。壁
内部の面内空孔率には極小値はなく、極大値０．６０μ
ｍのみだった。平均孔径（２ｒｆ）は３５ｎｍであった
。この中空糸を用いて、実施例２と同様にコロイダルシ
リカの蛋白質水溶液の濾過実験を行った。結果を第１表
に示す。

（１１表） （発明の効果） 本発明の高分子多孔質中空糸およびウィルス除去方法に
よれば、蛋白質水溶液からウィルスを高率で除去出来る
。更に、蛋白質の本膜への透過性が良いので、蛋白質の
変性や生理活性の低下を殆ど起すことなく、高濾過速度
、高回収率で、蛋白質水溶液を濾過出来る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の高分子多孔質中空糸の１部分の概要
図、第２図は、第１図の２の部分の走査型電子顕微鏡写
真の概要図、第３図は、第１図の３の部分の走査型電子
顕微鏡写真の概要図、第４図は、第１図の４の部分の走
査型電子顕微鏡写真の概要図、第５図は、本発明におけ
る高分子多孔質中空糸の、いろいろな型の中空糸におけ
る内壁面からの距離と面内空孔率との関係を図示したも
の、第６図は、本発明の方法の一態様を示す回路図であ
る。 １−・高分子多孔質中空糸の膜壁、２　・−膜壁の横断
面の１部、３−・膜壁の縦断面の１部、４−・−・膜壁
の外壁面の１部 特許出願人　旭化成工業株式会社 内！面□外型面 第５図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、内壁面および外壁面の両面の面内平均孔径が０．０
   １μｍ〜１０μｍ、両面および壁部のあらゆる個所の面
   内空孔率が１０％以上であり、更に内壁面より壁内部に
   進むに従って面内空孔率が当初減少し、少くとも１個の
   極小部を経過した後、外壁部で再び増大する孔構造を有
   し、両壁面の面内空孔率は壁内部の面内空孔率の極小値
   の１．５倍以上であることを特徴とする高分子多孔質中
   空糸 ２、蛋白質を含有する水溶液中のウィルスを高分子多孔
   質中空糸を用いて濾過除去するに際し、該高分子多孔質
   中空糸として、内壁面および外壁面の面内平均孔径が０
   ．０１μｍ〜１０μｍ、両面およびあらゆる個所の面内
   空孔率が１０％以上であり、さらに内壁面より壁内部に
   進むに従って面内空孔率が当初減少し、少くとも１個の
   極小部を経過した後、外壁部で再び増大する孔構造を有
   し、両壁面の面内空孔率は壁内部の面内空孔率の極小値
   の１．５倍以上である高分子多孔質中空糸を用い、蛋白
   質水溶液を濾過することを特徴とするウィルス除去方法