JP7497054B2 - 抗原提示細胞模倣足場およびそれを作製および使用するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年7月13日に出願された米国仮特許出願番号第62/361,891号に基づく優先権を主張しており、その全体の内容は、参考として明示して本明細書中に援用される。
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された認可番号EB015498、EB014703およびDE013033の下、政府支援でなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
Tリンパ球(T細胞)のプライミングおよび拡大を含む免疫療法は、がんおよび感染性疾患の処置のために、特に、ヒトにおいて有望である(Meliefら, Immunol. Rev. 145: 167-177(1995); Riddellら, Annu. Rev. Immunol. 13:545-586(1995))。ウイルス感染および/またはがんを有する患者における養子移入の現在の研究は、自家樹状細胞(DC)、ウイルス感染したB細胞、および/または同種異系フィーダー細胞上で何週間もの間インビトロで刺激し、クローン化し、そして拡大したT細胞の注入を含む(Riddellら, Science 257:238-241(1992); Yeeら, J. Exp. Med. 192:1637-1644(2000), Brodieら, Nat. Med. 5:34-41(1999); Riddellら, Hum. Gene Ther. 3:319-338(1992), Riddellら, J. Immunol. Methods 128:189-201(1990))。しかし、養子T細胞免疫療法の臨床試験はしばしば、数十億個の細胞を要する(Riddellら, 1995)ことから、既存のインビトロT細胞拡大プロトコルはしばしば、このような治験の要求を満たすには不十分である。
常磁性ビーズに付着した細胞を分離および精製するための技術はまた、臨床状況では使用できない。例えば、T細胞から分離した後に常磁性ビーズを除去するプロセスは、細胞/ビーズ溶液を磁石の上に通過させることを要する。このプロセスは、T細胞とともに残っているビーズの数を大いに低減するが、そのビーズを完全には排除しない。ビーズを含む組成物を患者に移植すると、毒性効果が引き起こされ得る。ビーズ除去プロセスはまた、多くのT細胞が、機械的に解離した後ですら常磁性ビーズと会合したままであることから、治療に利用可能なT細胞の数を低減する。細胞喪失はまた、操作されているが、それ以外はビーズに結合していないT細胞に関して起こることもある。なぜならこれら細胞は、内部移行および/または機械的除去工程の前に洗い流されてしまうからである。
従って、ヒトの疾患(例えば、免疫不全障害、自己免疫障害、およびがん)の治療に容易に利用され得る、T細胞の単離を可能にする組成物および方法の必要性は未だ満たされていない。本発明の実施形態は、以下に詳細に記載され、これらの必要性に対処する。
本発明は、T細胞を操作する、例えば、活性化する、刺激する、拡大する、増殖させる、または賦活する(energizing)ための組成物および方法を提供する。この状況では、本発明の実施形態は、ある種のマーカーおよび/もしくは細胞表面レセプターを発現するか、またはT細胞媒介性免疫応答に最適なある種のサイトカインを生成する多数の(または実質的に純粋な部分集団の)活性化T細胞を生成するための方法を提供する。このような操作されたT細胞は、多くの疾患(例えば、がん、感染性疾患、自己免疫疾患、アレルギー、加齢に関連得る免疫機能不全、または処置にT細胞が望まれる任意の他の疾患状態)の処置および防止において使用され得る。本明細書で記載されるさらなる実施形態は、最適な反応性を有するT細胞を利用することによる、前述の疾患のうちのいずれかの有効な治療のための方法および組成物に関し、その細胞は、本発明の組成物および/または方法を使用して選択またはスクリーニングされる。本発明の組成物および方法は、多数の活性化T細胞を生成する能力に関するのみならず、インビボの状況でのこのようなT細胞の顕著に改善された有効性に関しても、既存の組成物および方法より有効である。従って、本発明の組成物および方法は、生着、自家移入のために、および治療適用のために非常に望ましいヒトTリンパ球の生成に有用である。
本発明は、操作中のT細胞の問題に対する解決策を提供する。具体的には、本発明は、抗原提示細胞模倣足場(APC-MS)を提供し、この足場は、このような細胞の操作において有用である。その足場は、メソポーラスシリカロッド(MSR)を含み、MSRは、連続流体支持脂質二重層(SLB)を組み込むかまたはSLBで被覆され、それによって、MSR-SLB足場を形成する。MSR-SLB足場は、複数のT細胞活性化分子およびT細胞共刺激分子を、複数のT細胞ホメオスタシス因子とともにさらに含み、これらは一緒になって、抗原提示細胞(APC)を模倣し、その足場が種々のエフェクター機能を標的細胞(例えば、T細胞)に対して誘起することを可能にする構造を構成する。いくつかの実施形態において、その足場は、標的細胞にある細胞表面分子とその足場によって提示される種々の結合パートナーとの間の直接的または間接的な相互作用を介して、これらの効果を媒介する。足場が使用される適用に依存して、その足場は、その足場自体の物理的または化学的特性を通じて、標的化された細胞の生存および成長を調節する。適用に依存して、足場組成物は、ある種の活性化シグナルおよび共刺激シグナル、ならびにホメオスタシスシグナル伝達分子を含むように改変され得、これらは一緒に作用して、標的細胞の種々のエフェクター機能、例えば、活性化、分裂を媒介し、分化、成長、拡大、再プログラミング、アネルギー、静止、老化、アポトーシスまたは死滅を促進する。これらの適用において、足場は、標的化した細胞の細胞代謝活性および成長を驚くほど改善することを見出した。さらに、本発明の足場によって付与される成長および代謝活性における改善は、既存のプラットフォーム(例えば、磁性ビーズ)より予測外に優れていた。
一実施形態において、本発明は、抗原提示細胞模倣足場(APC-MS)を提供する。その足場は、高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)を含む基部層;そのMSR基部層上に層化された連続流体支持脂質二重層(SLB);その足場上に吸着された、複数のT細胞活性化分子およびT細胞共刺激分子;ならびにその足場上に吸着された、複数のT細胞ホメオスタシス因子を含む。
一実施形態において、本発明の足場の構成要素は、メソポーラスシリカを含む。メソポーラスシリカは、立方最密充填され、円筒状の均一な孔を有する多孔性の本体である。この材料は、テンプレートとして界面活性剤のロッド様ミセル(これは、酸または塩基性触媒の存在下で水またはアルコール中にシリカ供給源(例えば、アルコキシシラン、ケイ酸ナトリウム溶液、カネマイト、シリカ微粒子)を溶解および加水分解することによって、水の中で形成される)を使用することによって合成される。米国公開番号2015-0072009およびHoffmannら, Angewandte Chemie International Edition, 45, 3216-3251, 2006を参照のこと。多くの種類の界面活性剤(例えば、カチオン性、アニオン性、および非イオン性の界面活性剤)が、界面活性剤として試験され、概して、カチオン性界面活性剤のアルキルトリメチルアンモニウム塩が、最高の比表面積および孔容積を有するメソポーラスシリカをもたらすことが公知になった。米国公開番号2013/0052117およびKatiyarら(Journal of Chromatography 1122(1-2): 13-20)を参照のこと。用語「メソスケール(mesoscale)」、「メソポア(mesopore)」、「メソポーラス(mesoporous)」などは、本明細書で使用される場合、5nm~100nmの範囲の、特に、2nm~50nmの範囲の外形サイズ(feature size)を有する構造に言及し得る。よって、いくつかの実施形態において、メソポーラス材料は孔を含み、その孔は、規則正しく分布していてもよいし、無作為に分布していてもよく、5nm~100nmの範囲の直径を有する。
本発明の足場は、MSR基部層上に連続流体支持脂質二重層(SLB)を含む。用語「脂質(lipid)」とは一般に、水に不溶性であるという共通する特性を有する、生体系と関連する物質の不均質な群を意味し、低い極性の有機溶媒(例えば、クロロホルムおよびエーテル)によって細胞から抽出され得る。一実施形態において、「脂質」とは、長い脂肪酸の鎖(好ましくは、10~30個の炭素単位を含み、特に、14~23個の炭素単位を含み、特に、16~18個の炭素単位を含む)を含む、任意の物質に言及する。
本発明の一実施形態において、MSR-SLB足場は、1種またはこれより多くの機能的分子を含み得る。用語「機能的分子(functional molecule)」とは、生物学的に所望の特性を有する任意の分子を含む。本発明の状況では、このような機能的分子の例としては、タンパク質、ペプチド、抗原、抗体、DNA、RNA、炭水化物、ハプテン、および他の低分子、例えば、薬物が挙げられる。一実施形態において、機能的分子は、T細胞活性化分子である。別の実施形態において、機能的分子は、T細胞共刺激分子である。さらになお、一実施形態において、機能的分子は、T細胞ホメオスタシス因子である。ある種の実施形態において、MSR-SLB足場は、複数の機能的分子、例えば、少なくとも1種のT細胞活性化分子、少なくとも1種のT細胞共刺激分子、および少なくとも1種のT細胞ホメオスタシス因子を含む。
一実施形態において、本発明は、複数のT細胞活性化分子を含むMSR-SLB足場を提供する。これらの活性化分子は、T細胞の標的集団の直接的、間接的、または半直接的な活性化を媒介し得る。Benichouら, Immunotherapy, 3(6): 757-770, 2011を参照のこと。好ましくは、T細胞活性化分子は、T細胞の直接的活性化を媒介する。
一実施形態において、本発明は、複数のT細胞共刺激分子を含むMSR-SLB足場を提供する。これらの共刺激分子は、T細胞の標的集団の直接的、間接的、または半直接的な刺激を媒介し得る。好ましくは、その共刺激分子は、1種またはこれより多くのT細胞活性化分子の存在下でT細胞の活性化を媒介する。
一実施形態において、MSR-SLB足場および/または抗原提示細胞模倣足場は、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-17、IL-21、およびトランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)、またはこれらのアゴニスト、これらの模倣物、これらの改変体、これらの機能的フラグメント、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるホメオスタシス因子を含む。いくつかの実施形態において、MSR-SLB足場および/または抗原提示細胞模倣足場は、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-17、IL-21、およびトランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)、またはこれらのアゴニスト、これらの模倣物、これらの改変体、これらの機能的フラグメント、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される複数のホメオスタシス因子を含む。これらのホメオスタシス因子の機能的フラグメント(これは、標的細胞の活性を調節するそれらの能力によって特徴づけられる)はまた、使用され得る。ホメオスタシス因子の代表的なタイプ(ヒトのおよび/またはこれらのマウスホモログのNCBIアクセッション番号を含む)は、表1に提供される。
(a)カルボキシル基およびその種々の誘導体(N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸ハライド(例えば、I、Br、Cl)、アシルイミダゾール、チオエステル、p-ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび芳香族エステルが挙げられるが、これらに限定されない);
(b)ヒドロキシル基(これは、例えば、エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換され得る)
(c)ハロアルキル基(ここでそのハライドは、求核性基(例えば、アミン、カルボキシレートアニオン、チオールアニオン、カルバニオン、またはアルコキシドイオンのような)と後に置換され得、それによって、ハロゲン原子の官能基において新たな基の共有結合的付着を生じる);
(d)ジエノフィル基(これは、ディールス-アルダー反応に関与し得る(例えば、マレイミド基のような));
(e)アルデヒドまたはケトン基(その後の誘導体化は、カルボニル誘導体(例えば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾンまたはオキシムのような)の形成を介して、またはグリニャール付加もしくはアルキルリチウム付加のような機構を介して可能である);
(f)アミンとその後反応して、例えば、スルホンアミドを形成するためのスルホニルハライド基;
(g)チオール基(これは、例えば、ジスルフィドに変換され得るか、またはアシルハライドと反応させられ得る);
(h)アミンまたはスルフヒドリル基(これらは、例えば、アシル化される得るか、アルキル化され得るか、またはオキシド化され得る);
(i)アルケン(これは、例えば、環化付加、アシル化、マイケル付加などを受け得る);
(j)エポキシド(これは、例えば、アミンおよびヒドロキシル化合物と反応し得る);ならびに
(k)核酸合成において有用なホスホロアミダイトおよび他の標準的官能基。
本発明の実施形態はさらに、生分解性足場に関する。一実施形態において、その足場構造は、生物学的環境に曝される場合に、実質的に分解し得る。一実施形態において、その生物学的環境は、組織培養条件、例えば、リンパ球(例えば、T細胞)を培養するために必要に応じて適合された組織培養培地である。別の実施形態において、その生物学的環境は、生物学的流体、例えば、血液、リンパ液、CSF、腹水などである。さらに別の実施形態において、その生物学的環境は、移植部位における組織環境(例えば、血管、リンパ系、脂肪組織など)である。
本発明の足場は、1種またはこれより多くの薬剤を含み、これらは、天然に存在するか、合成して生成されるか、または組換えの化合物(例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸、低分子、ハプテン、炭水化物、または他の薬剤)であり得る(これらのフラグメントまたはこれらの組み合わせを含む)。一実施形態において、その薬剤は、抗原である。一実施形態において、その抗原は、ペプチドもしくはタンパク質またはその免疫学的に活性なフラグメントである。一実施形態において、本明細書で記載される抗原は精製される。精製された化合物は、少なくとも60重量%(乾燥重量)の目的の化合物を含む。特に、その抗原は、少なくとも75%純粋、好ましくは少なくとも90%純粋、およびより好ましくは少なくとも99%純粋である。純度は、任意の適切な方法によって、例えば、カラムクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、またはHPLC分析によって、測定される。その抗原は、自己抗原であってもよいし、非自己抗原であってもよい。
本発明の実施形態はさらに、本発明の抗原提示細胞模倣足場(APC-MS)を作製するための方法に関する。上記方法は、高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)を含む基部層を提供する工程;T細胞ホメオスタシス因子をMSR上に必要に応じて負荷する工程;連続流体支持脂質二重層(SLB)を、上記MSRを含む基部層上に層化する工程であって、それによってMSR-SLB足場を生成する工程;工程(b)が行われない場合、T細胞ホメオスタシス因子を上記MSR-SLB足場上に負荷する工程;MSR-SLB足場における1種またはこれより多くの非特異的相互作用を遮断因子で必要に応じて遮断する工程;およびT細胞活性化分子およびT細胞共刺激分子を、MSR-SLB足場上に負荷する工程であって、それによってAPC-MSを作製する工程を包含する。これらの実施形態において、その方法は、増殖因子、サイトカイン、インターロイキン、接着シグナル伝達分子、インテグリンシグナル伝達分子、またはこれらのフラグメントまたはこれらの組み合わせである少なくとも1種のさらなる薬剤を、足場の中にさらに負荷する工程を包含し得る。そのさらなる成分を負荷するための方法は、デバイス製作の節において先に記載されている。本発明の足場を作製するための代表的な方法は、図24に提供される。
本発明の足場は、種々の適用(標的エフェクター細胞、例えば、T細胞の操作、エフェクター細胞の特定の集団(例えば、CD8+ T細胞の部分集団)の単離、疾患の診断および治療、ならびに疾患の診断および治療のための組成物およびキットの生成が挙げられるが、これらに限定されない)のために使用され得る。
一実施形態において、本発明は、標的エフェクター細胞またはその部分集団(例えば、ヘルパーT細胞または細胞傷害性T細胞)を操作するための方法を提供する。この状況では、用語「操作(manipulation)」とは、標的エフェクター細胞の例えば、活性化、分裂、分化、成長、拡大、再プログラミング、アネルギー、静止、老化、アポトーシスまたは死滅を含む。
関連する実施形態において、本発明はさらに、免疫細胞の集団からT細胞を拡大する、例えば、B細胞、樹状細胞、マクロファージ、形質細胞などを含むサンプル中に含まれるT細胞を拡大するための方法に関する。別の実施形態において、本発明はまた、T細胞の特定の集団を拡大する、例えば、ヘルパーT細胞、ナチュラルキラーT細胞、調節性/サプレッサーT細胞などを含むサンプルから、細胞傷害性T細胞を拡大するための方法に関する。T細胞の特定の部分集団は、下流で種々の免疫療法的適用において使用され得る。いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、本発明のAPC-MSは、T細胞の拡大のために特に有効であると考えられる。なぜならメソポーラスシリカロッドの比較的大きなサイズおよび高いアスペクト比は、各ロッドと相互作用するT細胞の大きなクラスターの形成を可能にし、このことは、T細胞/T細胞相互作用および/または傍分泌シグナル伝達を可能にすることによって、T細胞の効果的拡大を促進し得るからである。
本明細書で記載される実施形態はさらに、被験体において疾患または障害を処置するための方法に関する。一実施形態において、その疾患は、がんである。別の実施形態において、その疾患は、自己免疫障害である。第3の実施形態において、その疾患は、病原体によって引き起こされる疾患である。
ある種の実施形態において、本発明は、1つまたは別個の区画の中に本発明の足場を含むキットを提供する。そのキットは、さらなる成分をさらに含み得る。そのキットは、診断または治療適用のために足場を製剤化するための説明書を必要に応じて含む。そのキットはまた、種々の障害および/または疾患の治療または診断において、そのキット構成要素を、個々にまたは一緒に、のいずれかで使用するための説明書を含み得る。
抗原提示細胞模倣足場(APC-MS)を、以下で記載される方法論を使用してアセンブルした。簡潔には、高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)を含む基部層を先ず提供した。その上に、種々のT細胞ホメオスタシス因子、例えば、インターロイキン(例えば、IL2)および/またはサイトカイン(例えば、TGF-β)を、必要に応じて負荷する。ある種の実施形態において、ホメオスタシス因子をそのMSR層上に負荷することは、好ましいことであり得る。次いで、連続流体支持脂質二重層(SLB)を、基部層上に層化し、それによって、MSR-SLB足場を生成した。そのホメオスタシス因子がMSR層上に直接負荷されない場合、それらは、SLBペイロードをMSR層の一番上に適用した後に負荷され得る。次いで、遮断薬剤(例えば、BSA)を適用して、MSR-SLB足場における非特異的相互作用部位を遮断し得、その後、1種またはこれより多くのT細胞活性化分子およびT細胞共刺激分子を、MSR-SLB足場上に負荷する。位相差顕微鏡(ここでは、顕微鏡にデジタルカメラを装備した)を用いたメソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)と会合した脂質の構造を使用して、図1に示される構造の画像を得た。上のパネルは、脂質:MSR比 1:20での脂質(緑色)およびメソポーラスシリカマイクロロッド(灰色)の合成写真を示す(スケール=200μm)。中央のパネルは、脂質:MSR比 1:4での脂質(緑色)およびメソポーラスシリカマイクロロッド(灰色)の合成写真を示す(スケール=200μm)。下のパネルは、より高い倍率において、MSRと会合した脂質の位相差顕微鏡の合成画像を示す(スケール=20μm)。
IL-2のようなホメオスタシス因子の放出
メソポーラスシリカロッド(MSR)および支持脂質二重層(SLB)を含むAPC-MS(これはさらにIL-2を含む)を、実施例1に記載される方法を使用して製造した。これらのMSR-SLB組成物からのIL-2の放出を、染色技術および/または結合アッセイを使用して分析した。その結果を、図6Aおよび6Bに示す。図6Aの電子顕微鏡写真に図示されるように、MSRの高表面積の孔は、IL2または他の可溶性ペイロードの潜在的吸着のために利用可能である(スケールバー=100nm)。15日間の期間にわたる累積IL-2放出を示すプロット(図6B)は、本発明のAPC-MSが、2週間の研究期間の全過程の間に、制御されかつ持続した様式でホメオスタシス因子(例えば、IL-2)を放出し得ることを示す。
MSR-SLB足場を含む抗原提示細胞模倣足場(APC-MS)を、機能的T細胞を含む培地とともにインキュベートし、その足場へのT細胞の浸潤を、位相差顕微鏡法で分析した。その結果を図7Aおよび7Bに示す。図7Aは、生細胞色素および核色素で染色した全細胞を示す。その画像は、積み重なった高アスペクト比脂質被覆MSR-SLB足場の粒子内空間へと浸潤した生きているT細胞を示す。図5Bは、単一の色素で染色した細胞を示す(生細胞を示す)。
次いで、MSR-SLBを含むAPC-MSに、種々の刺激分子、共刺激分子および/またはT細胞ホメオスタシス因子を負荷し、その得られた構造を、蛍光顕微鏡法で分析した。4種の異なるタイプのMSR-SLB足場を分析した-(1)裸のMSR-SLB足場(コントロール);(2)結合体化抗体を含むMSR-SLB;(3)IL-2を含むMSR-SLB;および(4)結合体化抗体およびIL-2を含むMSR-SLB。顕微鏡写真を図8に示す(低解像度画像は左側にあり、高解像度画像は右側にある)。上のパネル(グレースケール画像)は、前述のMSR-SLB足場の各々の位相差顕微鏡画像を含む。下のパネルは、脂質蛍光を捕捉する画像とメソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)のグレースケール画像とを合成する。右側の画像は、高倍率でのMSR-SLB足場を示す(スケールバー=20μm)。
T細胞拡大に対する抗体負荷APC-MSの効果を、慣用的な細胞学的アッセイを使用して調査した。この目的のために、T細胞を種々のコントロールおよび実験用足場と接触させ、T細胞集団に対する各々の効果をAlamar blue色素(代謝活性を示す)によって測定し、IFNγ生成を、ELISAによって測定した。コントロール足場は、偽(「モック」)、SLB非含有足場(「なし」)、POPC脂質のみを含む足場(「POPC」)、ならびにPOPCおよびIL-2の組み合わせを含む足場を含む。その実験用足場は、抗体とともに、POPCおよびIL-2の組み合わせを含む。抗体の3種の異なる用量(MSR:抗体比が1:50、1:25および1:10)を調査した。その結果を図9Aおよび9Bに示す。図9Aに示されるように、その実験用足場でのT細胞の3日間刺激は、T細胞拡大を有意に増大した。さらに、T細胞の拡大に対するその抗体の効果は、用量依存性であることが見出された。次に、同一の設定を使用して、T細胞によるIFNγ生成を分析した。結果を図9Bに示す。実験用足場(POPCおよびIL-2および抗体を含む)におけるT細胞のインキュベーションは、コントロール足場においてインキュベートされたT細胞と比較して、IFNγ分泌を大いに改善することが見出された。さらに、IFNγのT細胞依存性分泌に対するその抗体の効果は、用量依存性であることが見出された。
特定のT細胞部分集団を刺激および拡大することにおける本発明のAPC-MS組成物の有用性を、セルソーティング技術を使用して行った。脾臓T細胞を、APC-MSまたはDYNABEADSとともにインキュベートし、細胞表現型の変化を(細胞表面マーカーの発現に基づいて)、インキュベーション後の種々の時点(t=0日間、5日間、7日間、11日間および13日間)においてFACSによって分析した。第1の実験において、CD4+ およびCD8+ T細胞部分集団の相対的出現率の変化を、FACSを使用して分析した。ここでX軸上の値は、CD8+染色の強度を示し、Y軸上の値は、CD4+染色の強度を示す。第2の実験において、APC-MSまたはDYNABEADSとのインキュベーションの際のFoxP3+ マウス脾臓T細胞の部分セットのポリクローナル拡大を、第3の実験において、本発明の足場(APC-MS)またはDYNABEADSとのインキュベーションの際のCD62L+ マウス脾臓T細胞の部分セットのポリクローナル拡大を、第4の実験において、APC-MSまたはDYNABEADSとのインキュベーションの際のCD8+/CD69+ マウス脾臓T細胞の部分セットのポリクローナル拡大を、第5の実験において、APC-MSまたはDYNABEADSとのインキュベーションの際のCD8+/グランザイムB+ マウス脾臓T細胞の部分セットのポリクローナル拡大を、分析した。前述の実験の各々において、7日間日後に、第1のT細胞部分集団を、IL-2処理に供した一方で、第2のT細胞部分集団を再刺激し、その細胞懸濁物を、さらに6日間培養した。さらに、実験において使用したAPC-MSおよびDYNABEADSの両方は、刺激分子および共刺激分子の同一のレパートリーを含むことを担保した。
マウス脾臓T細胞を、種々の継続期間(t=0日間、5日間、7日間、11日間および13日間)にわたって、APC-MSまたはDYNABEADSとともにインキュベートした。7日間のインキュベーション後に、T細胞の第1の部分集団を、それぞれ、APC-MSまたはDYNABEADSで再刺激し、第2の部分集団を、IL-2で処理した。サイトカイン(IFNγ)分泌を、生物学的サンプル中のIFNγ濃度を測定するための標準的アッセイ(例えば、ELISAアッセイ)を使用して測定した。その結果(図18に示される)は、DYNABEADSとのインキュベーションと比較して、APC-MSとのインキュベーションが、5日間のインキュベーション後にポリクローナルCD8 マウス脾臓T細胞のより大きな拡大を達成したことを示す。この効果は、13日間の実験期間全体を通じて維持された。脾臓T細胞と足場とのインキュベーションは、IFNγ分泌を増大させた。さらに、再刺激は、DYNABEADSとともにインキュベートした細胞の部分集団におけるIFNγ分泌を増強することにおいて特に有効であることが見出された。
いくつかの新たな共刺激分子は、B7およびCD28ファミリーとのそれらの相同性に基づいて発見された。プログラムされた細胞死タンパク質1(PD-1; UNIPROTアクセッション番号Q15116)は、活性化T細胞上で発現され、2つのB7様リガンド、PD-L1およびPD-L2を有する(Freemanら, J. Exp. Med. 192:1027-1034(2000); Latchmanら, Nat. Immunol. 2:261-268(2001); Dongら, Nat. Med. 5:1365-1369(1999); Tsengら, J. Exp. Med. 193:839-846(2001))。PD-1は、アネルギーのマーカーであると考えられる(Chikumaら, J Immunol., 182(11):6682-9, 2009)。従って、T細胞アネルギーを誘導することに対する本発明の足場の効果を、フローサイトメトリーを使用して調査した。マウス脾臓T細胞を、種々の継続期間(t=0日間、5日間、7日間、11日間および13日間)にわたって、本発明の足場(APC-MS)またはDYNABEADSとともにインキュベートした。7日間のインキュベーション後に、T細胞の第1の部分集団を再刺激し、第2の部分集団をIL-2で処理した。各T細胞部分集団を、FACS散布図を使用して細胞表面マーカーの発現を分析した。ここでX軸上の値は、CD8+染色の強度を示し、Y軸上の値は、PD-1+染色の強度を示す。その結果(図19に示される)は、マウス脾臓T細胞の増大したPD-1発現(すなわち、増大したアネルギー)を時間とともに示す。T細胞消耗を、両方の部分集団において達成した。その結果は、培養期間全体を通じて細胞の大部分がPD-1陰性である(下側の象限)が、いくらかの細胞は、PD-1の発現をアップレギュレートすることを示す。APC-MSでの再刺激は、PD-1発現を増大する傾向にある。注:IL-2への曝露は、全ての設定において提供された。
T細胞拡大および/または代謝活性を改善することにおける本発明のAPC-MS組成物の効果を、サイトメトリーを使用して行った。ヒト末梢血T細胞を、コントロール足場または実験用足場とともにインキュベートし、T細胞の数および/または代謝活性を、標準的アッセイ(例えば、トリパンブルー排除/血球計算板を使用する生細胞の手動での細胞計数、Alamar Blueアッセイを使用して分析される代謝活性)を使用して種々の時点(t=0日間、5日間、7日間、11日間および13日間)で測定した。結果を図20Aおよび20Bに示す。T細胞拡大研究の場合には、コントロール足場は、偽組成物(表示:「モック」;黒い線で示した)および刺激物質抗CD3、抗CD28、IL-2の可溶性の遊離形態を含む組成物(「なし」;赤い線で示した)を含む一方で、実験用足場は、(1)DYNABEADS(青い線)および(2)本発明の脂質二重層(SLB)(緑の線)を含む。結果を図20Aに示す。13日間の実験期間の終了時に、SLBとのインキュベーションが、DYNABEADSとのインキュベーションと比較して、T細胞のほぼ2倍大きな拡大を生じたことが認められ得る。より驚くべきことには、「なし」足場すら、DYNABEADSの効果に匹敵する、T細胞に対する刺激効果を誘発した。
被験体1(図21A)および被験体2(図21B)から得たヒト血液サンプルを、コントロール足場(「モック」)、または列挙された抗CD3抗体-ムロモナブ(OKT3)、CD3抗原/T細胞抗原レセプター(TCR)複合体内のCD3の17~19kD ε鎖を認識する抗体(HIT3a)およびCD3e内のTCR複合体の20kDaサブユニットを認識するモノクローナル抗体(UCHT1)を含む実験用足場とともにインキュベートした。3種の異なる投与量を、調査した-5μg(上のスライド)、1μg(被験体2の下のスライド)および0.5μg(被験体1の下のスライド)。各場合において、共刺激を、抗CD28抗体で提供し、ここで抗CD3抗体:抗CD28抗体の比を1:1で維持した。細胞の倍数拡大を、種々の時点(t=0日間、7日間、11日間および13日間)で測定した。その結果(図21Aおよび21Bに示す)は、より高い抗体投与量(5μg)において、全3種の抗CD3抗体が、ヒトT細胞の拡大を刺激できたことを示す。全ての場合に、T細胞集団の拡大は、最初は7日目までゆっくりであったが、その後、指数関数的に増大した。最高用量では、T細胞の数において600~800倍の増大が、実験期間の終了時(13日目)に達成された。中間の投与量(1μg)では、OKT3およびHIT3aのみ(UCHT1ではない)が、T細胞拡大を刺激できた。ここでT細胞の数において300~400倍の増大が、実験期間の終了時(13日目)に達成された。最低投与量(0.5μg)では、OKT3のみ(UCHT1および/またはHIT3aではない)が、T細胞拡大を刺激できた。ここでT細胞の数において600~700倍の増大が、実験期間の終了時(13日目)に達成された。その結果は、拡大速度に対する抗CD3抗体クローンおよび抗体の用量の両方の効果を示す。
ヒト血液サンプルを、列挙された抗CD3抗体-ムロモナブ(OKT3)、HIT3aおよびUCHT1を1×投与量(5μg)において含む実験用足場とともにインキュベートした。各場合において、共刺激を、抗CD28抗体で提供した。T細胞の倍数拡大を、14日間後に測定した。全生細胞におけるCD62LおよびCCR7の発現を上のパネルに示し、ゲート制御したCD8+ 細胞におけるこれらのマーカーの発現を下のパネルに示す。その結果(図23に示す)は、全3種の抗CD3抗体がヒトT細胞の別個の部分集団の拡大を刺激できたことを示す。驚くべきことに、その種々の本発明の抗原提示細胞模倣足場(APC-MS)で拡大した細胞の大部分は、インキュベーションの14日間後ですら、CD62L+CCR7+を保持する。その結果は、エキソビボでの拡大後に拡大したT細胞のインビボで保持された機能性を示す。よって、抗原提示細胞模倣足場を使用して、CD62L+CCR7+ T細胞(例えば、メモリー細胞)の別個の部分集団を選択的に拡大および維持することは可能である。
T細胞の養子細胞移入(ACT)は、がんおよび感染性疾患に関する有望な処置である。しかし、エキソビボでのT細胞拡大に関する現在のアプローチ(ACTにおける重量な工程)は、最適状態には及ばない拡大速度および細胞の機能性の制限を頻繁に生じる。そこで、本発明者らは、流体脂質二重層上に局所的に所定の密度にあるT細胞レセプター刺激および共刺激に関するキューを提示するメソポーラスシリカマイクロロッド-支持脂質二重層を開発し、これらのキューが抗原提示細胞(APC)によって天然に提示される方法に類似した、可溶性インターロイキン-2の放出制御を促進した。細胞培養では、APC模倣足場(APC-MS)へと形成される材料は、マウスおよびヒトT細胞の活性化および浸潤を促進した。APC-MSは、2週間後に市販の拡大ビーズより2~10倍大きなポリクローナルT細胞拡大、および機能的細胞傷害性T細胞の希な部分集団の強力な抗原特異的拡大を促進した。この研究は、ACTのために機能的T細胞を迅速に拡大する新たなプラットフォームを示す。
APC-MSを、T細胞活性化(図25A)のために、ポリクローナルおよび抗原特異的拡大(図25B)に特有のキューを使用して調製した。長さ88μm、直径4.5μm(アスペクト比 約20)、および10.9nmの孔という平均寸法を有する高アスペクト比MSRを、先に記載されるように合成し(Kimら(2015);およびLiら(2016))(図26Aを参照のこと)、IL-2を吸着させた。
初代マウスT細胞を、DYNABEADSまたはAPC-MSのいずれかとともに培養した。APC-MSとの培養は、大きな細胞-材料クラスターの形成をもたらし、これらのクラスターのサイズおよび出現率は、Dynabead培養物においてよりAPC-MS培養物においてより高かった(図30A)。APC-MSとの培養は、DYNABEADSとの培養より2倍超の高い拡大を促進した(図30B)。興味深いことに、DYNABEADSは、培養期間にわたってT細胞集団の中程度のCD8に傾いた非対称性を促進した一方で、APC-MSは、全T細胞のうちの95%超がCD8+であるように促進した(図30Cおよび図31)。APC-MSを使用して拡大したエフェクターCD8+ T細胞は、培養期間にわたって、DYNABEADSで拡大したCD8+ T細胞よりも、細胞傷害性メディエーターグランザイムBをより迅速にかつより大きな程度までアップレギュレートした(図32A)。Dynabeadで拡大したおよびAPC-MSで拡大した両方のT細胞生成物において、CD4+ FoxP3+ 細胞の拡大は観察されなかった(図32B)。重要なことに、迅速な拡大速度が観察されたにも関わらず、APC-MSで拡大したT細胞のうちの大部分は、消耗マーカーPD-1に関して陰性のままであった(図32C)。
OT-Iマウス(これは、H-2K(b) MHCクラスIの状況においてニワトリオボアルブミンに由来するSIINFEKL(配列番号4)ペプチドに対して特異的なTCRを発現する)から単離された初代マウスCD8+ T細胞を使用して、APC-MSが抗原特異的拡大に適合され得るか否かを決定した。これらの細胞を、無関係のペプチドを負荷したMHC(pMHC)を提示するAPC-MS製剤とともに培養した場合に、最小限の細胞-材料相互作用を観察した。しかし、その細胞を、SIINFEKL(配列番号4)を提示するAPC-MS製剤とともに培養した場合には、広範囲の細胞-材料クラスターの形成を生じる強い相互作用が観察された(図34A)。SIINFEKL(配列番号4)を提示するAPC-MS製剤は、表面キューが脂質のうちの0.01モル%程度の低さで提示されているとしても、OT-I CD8+ T細胞の強い拡大を促進した(図34B)。B16-F10黒色腫細胞に由来するSIINFEKL(配列番号4)提示に応じて、その拡大されたT細胞は、IFNyを分泌し(図34E)、IFNyおよびTNFaの共発現をアップレギュレートし(図34C)、標的細胞をインビトロで殺滅した(図34D)。
APC-MSが、希なヒトT細胞部分集団の抗原特異的富化および拡大に使用され得るか否かを決定した(これは、腫瘍または血液に由来する希ながん抗原特異的T細胞の選択的拡大に有用であり得る(Cohen, C.J.ら The Journal of Clinical Investigation 125, 3981-3991(2015);およびStreinen, E.ら Science 352, 1337-1341(2016)))。APC-MS製剤は、MHCクラスIのHLA-A2アロタイプの状況で、異なるEBV関連タンパク質に由来する2種のペプチド(CLGまたはGLCいずれかで略称される)のうちの1種を提示した。CD8+ T細胞を、以前にEBV曝露があったHLA-A2マッチしたドナーのヒト血液サンプルから単離し、可溶性IL-2(30 U/ml)単独(モック)で処理するか、またはCLGもしくはGLCペプチドのいずれかを提示するAPC-MSとともに培養するかのいずれかを行った。その2種のT細胞部分セットの強い抗原特異的富化および拡大が観察された一方で、全T細胞における最小限の増大が特に言及された(図35A)。CLG特異的CD8+ T細胞の出現率は、CLG提示APC-MSとともに培養した場合に、0日目での全CD8+ T細胞のうちの0.04%から、14日目でのCD8+ T細胞のうちの3.3±0.9%へと増大し(図36Aおよび36B)、これは、細胞数において170±70倍の拡大に相当した(図36C)。同様に、GLC特異的CD8+ T細胞の出現率は、GLC提示APC-MSとともに培養した場合に、0日目での全CD8+ T細胞のうちの0.66%から、14日目での48±9%へと増大し(図36Dおよび36E)、これは、細胞数において300±100倍の拡大に相当した(図36F)。種々のT細胞生成物の機能性を、IFNy分泌(図35B)、IFNγおよびTNFαの共発現(図35C、ならびに図36G、36H、および36I)、ならびにペプチド負荷標的細胞のインビトロでの殺滅(図36J)を評価することによって、T2刺激細胞(stimulator cell)との共培養実験において分析した。CLGまたはGLCのいずれかを提示するAPC-MSで拡大したCD8+ T細胞集団は、それらのコグネート抗原を提示した刺激細胞に強く応答した。顕著なことには、T2細胞との共培養後に、テトラマー染色を介して検出したCLG特異的およびGLC特異的細胞の出現率は、IFNyおよびTNFaを共発現する細胞の出現率に類似しており、これは、その拡大されたT細胞のうちの大部分が機能的であることを示した。
細胞および試薬
B16-F10マウス黒色腫細胞株をATCCから得、マイコプラズマが陰性であることを確認した。B16-F10細胞を、10% 熱非働化ウシ胎仔血清(FBS)(HI-FBS)および1% ペニシリン-ストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養した。B3ZマウスT細胞ハイブリドーマ細胞を、10% HI-FBS、2mM L-グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、50μM β-メルカプトエタノール、および1% ペニシリン-ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640中で培養した。T2(174 x CEM.T2) ヒトリンパ芽球細胞を、10% HI-FBS、2mM L-グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、50μM β-メルカプトエタノール、0.1mM 非必須アミノ酸、1mM ピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、および1% ペニシリン-ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640中で培養した。初代マウスおよびヒトT細胞を、10% HI-FBS、2mM L-グルタミン、1mM ピルビン酸ナトリウム、50μM β-メルカプトエタノール、0.1mM 非必須アミノ酸、1mM ピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES、および1% ペニシリン-ストレプトマイシンを補充し、それぞれ、30 U/ml 組換えマウスまたはヒトIL-2を補充したRPMI 1640中で培養した。
MSRを、先に報告されるように合成した(Kimら(2015);およびLiら(2016))。簡潔には、4gのPluronic P123界面活性剤(平均Mn 約5,800、Sigma-Aldrich)を、150gの1.6M HCl溶液に溶解し、8.6gのオルトケイ酸テトラエチル(TEOS, 98%, Sigma-Aldrich)とともに40℃において20時間撹拌し、続いて、100℃において24時間撹拌した。その後、界面活性剤を、1% HCl/エタノール(v/v)中、70℃において20時間抽出することによって、調製されたままの粒子から除去した。懸濁物を、0.22μmフィルタを通すことによって粒子を回収し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。
動物に関わる全ての手順を、National Institutes of Health and Institutionalのガイドラインに準拠して行った。動物を、The Jackson Laboratoryから購入した。ポリクローナルT細胞拡大研究に関しては、C57BL/6Jマウスを細胞ドナーとして使用した。抗原特異的T細胞拡大研究に関しては、C57BL/6-Tg(TcraTcrb)1100Mjb/J(OT-I)マウスを細胞ドナーとして使用した。全ての動物は雌性であり、実験の開始時に6~9週齢の間で使用した。T細胞を単離するために、脾細胞を、70μmナイロンセルストレーナーを通して脾臓を潰すことによって調製し、赤血球をACK緩衝液中に溶解した。その後、CD3+ T細胞を、汎T細胞単離MACSキット(Miltenyi Biotec)を使用してポリクローナルT細胞拡大研究のために単離するか、またはCD8+ T細胞を、CD8a+ T細胞単離MACSキット(Miltenyi Biotec)を使用して抗原特異的T細胞拡大研究のために単離するかのいずれかを行った。
匿名化した白血球低減カラー(leukoreduction collar)を、Brigham and Women’s Hospital Specimen Bankから得た。PBMCを、Ficoll勾配で白血球低減物(leukoreduction)から単離し、続いて、2回洗浄して、血小板夾雑物を除去した。その後、いくつかの研究では、CD3+ T細胞を、汎T細胞単離MACSキット(Miltenyi Biotec)を使用してポリクローナルT細胞拡大研究のために単離するか、またはCD8+ T細胞を、CD8+ T細胞単離MACSキット(Miltenyi Biotec)を使用して抗原特異的T細胞拡大研究のために単離するかのいずれかを行った。
MSRおよびリポソームを、APC-MSアセンブリの前に調製した。リポソームを調製するために、所定の脂質製剤から構成される脂質フィルムを、脂質-クロロホルム懸濁物を混合し、大半のクロロホルムを窒素下でエバポレートし、そして残留クロロホルムを一晩真空チャンバの中で除去することによって先ず調製した。全ての機能研究のために、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)を、主な脂質として使用し、脂質製剤を、0.01~1モル%の間の、カルボキシフルオレセインタグ化脂質1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(カルボキシフルオレセイン)、またはビオチン化脂質1,2-ジ-(9Z-オクタデセノイル)-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(キャップビオチニル)のいずれかでドープした。いくつかの特徴づけ研究のために、脂質、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)および1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)を、主な脂質として代わりに使用した。脂質フィルムを、2.5mg/ml 脂質でPBS中に再懸濁し、1時間にわたって10分ごとにボルテックスルすることによって再水和した。その後、脂質懸濁物を、Mini-Extruder(Avanti Polar Lipids)を使用して100nm ポリカーボネートフィルタを通して押し出して、単分散リポソーム懸濁物を得た。リポソーム懸濁物を、4℃で貯蔵し、1週間以内に使用した。APC-MS製剤を調製するために、MSR(10mg/ml)を、PBS中の組換えIL-2(0.04mg/ml)とともに1時間室温においてインキュベートした。MSR-SLBを形成するために、リポソームを、脂質:MSR 1:4(w/w)で添加し、1時間、室温において10分ごとにピペッティングしながらインキュベートした。次に、その物質を、PBSで2回洗浄し、次いで、PBS中の0.25% ウシ血清アルブミン(BSA)(w/v)中、その材料を2.5mg/ml(MSRに関して)で再懸濁することによって、15分間遮断した。その後、ストレプトアビジンを、特定の製剤(POPCに対して34% 脂質保持と想定)中のビオチン化脂質の量の30% 理論的飽和に相当するモル量において添加し(1% ビオチン化脂質製剤に関して500μg MSRあたり25μg ストレプトアビジン)、その懸濁物を、20分間にわたり5分ごとにピペッティングすることによって混合した。次に、ビオチン化T細胞活性化キュー(1:1 モル比 TCR活性化キュー:αCD28)を、その添加されたストレプトアビジンの80%モル飽和に相当する量で添加し、その懸濁物を、1時間にわたって10分ごとにピペッティングすることによって混合した。最後に、その材料をPBSで2回洗浄し、インビトロアッセイのために細胞培養培地中に再懸濁した。APC-MS製剤は、T細胞拡大実験のために直ぐ使用するか、または4℃で貯蔵し、特徴づけ研究のために1週間以内に使用するかのいずれかであった。
明視野および蛍光顕微鏡法を、MSR脂質被覆、MSR-SLB分散性、およびMSR-SLB分解を評価するために使用し、EVOS FL Cell Imaging Systemを用いて行った。共焦点顕微鏡法を、Zeiss LSM 710共焦点システムを使用して行った。MSRでの脂質保持を評価するために、MSRを、1モル% 発蛍光団タグ化脂質を含む脂質製剤で被覆し、その脂質保持を、プレートリーダーを使用して定量した。経時的なパーセント脂質保持を計算するために、培養した材料を、700rcfで5分間遠心分離することによって、特定された時点で回収し、蛍光強度を、培養前の蛍光強度に対して正規化した。MSR-SLB流動性を評価するために、光退色後の蛍光回復(FRAP)実験を、1モル% 発蛍光団タグ化脂質を含む脂質製剤で被覆したMSRに対して、Zeiss LSM 710共焦点システムを使用して行った。光退色を、488nmレーザー線で行い、少なくとも150秒間にわたって10秒ごとに画像を撮った。蛍光回復を、異なるロッドに関して、各時点で、光退色した領域内の蛍光強度を退色していない領域における蛍光強度に対して正規化することによって、ImageJを使用して分析した。
55 VP電界放出型走査型電子顕微鏡での二次電子検出を使用して画像化した。
ポリクローナルマウスおよびヒトT細胞拡大実験を、初代CD3+ T細胞を使用して行った。抗原特異的マウスT細胞拡大実験を、OT-Iマウスから単離したCD8+ T細胞を使用して行った。抗原特異的ヒトT細胞拡大実験を、CD8+ T細胞、または匿名化したドナー血液サンプルから単離したPBMCSのいずれかを使用して行った。単離された初代マウスもしくはヒトT細胞、またはヒトPBMCを、活性化刺激と混合し、2週間まで培養した。全ての実験において、非組織培養処理培養容器を使用した。ヒト抗原特異的T細胞拡大研究のために、培養物を確立する前に、ドナーサンプルを、FACSを介してHLA-A2 MEW I発現に関して、および血清の抗EBV VCA ELISA(1BL International)を介して以前のEBV曝露に関してアッセイした。HLA-A2+ EBVを経験したサンプルのみを、拡大研究に使用した。
IFNγおよびTNFαのT細胞発現を細胞内サイトカイン染色を介して評価した共培養実験に関して、刺激細胞(マウス、B16-F10;ヒト、T2)を、1μg/ml ペプチド(マウス、SIINFEKL(配列番号4);ヒト、CLGGLLTMV(配列番号1)またはGLCTLVAML(配列番号2))を30分間37℃において適用しないかまたは適用するかのいずれかを先ず行った。その後、1×105の拡大された細胞を、2×104 刺激細胞とともに、ブレフェルジンA(BD Biosciences)を添加する前に1時間培養して、サイトカイン分泌を阻害し、次いで、さら4時間培養した。次いで、細胞を染色し、FACSを使用して分析した。
全ての値を、別段特定されなければ、平均±s.d.として表した。統計分析を、GraphPad Prismを使用して行った。統計方法を本文中に述べる。全ての場合に、p<0.05を有意と見做した。
例示的APC-MSのインビトロでの分解を研究するために、以下の実験を行った。αCD3/αCD28抗体(1% ビオチン化脂質)を含み、IL-2を放出するAPC-ms(167μg)を、初代マウスT細胞(25e4 T細胞/167μg MSR)とともに培養した。種々の時点において、培養物を700rcfで5分間遠心分離し、ペレット中のシリカ(Si)含有量を、誘導結合プラズマ発光分光分析(ICP-OES; Galbraith Laboratories)を介して定量した。図37に示されるように、シリカは、約1週間後に培養物ペレット中で検出不能であった。
例示的APC-MSからのサイトカインペイロードの放出を研究するために、以下の実験を行った。2μgのIL-2、IL-21、TGFβまたはIL-15SAいずれかを各々含む4種のAPC-MSを、脂質被覆の前に、500μg メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)に負荷した。サンプルを徹底的に洗浄して、いかなる負荷されていないタンパク質をも除去し、その後、37℃において28日間まで維持した。経時的なペイロード放出を、ELISAを使用して評価した。図38に示されるように、APC-MSからのサイトカインの放出制御が、実験の過程にわたって得られた。放出動態はおそらく、特定のサイトカインの物理化学的特性に依存する。
機能的分子がMSR-SLB脂質二重層に結合体化され得るか否かを決定するために、以下の実験を行った。IgGを、Thermo SiteClick Antibody Labeling Systemを使用して、アジド基で部位特異的に標識した。種々の量の(モル%)のDBCO改変脂質(Avanti Polar Lipids)を含むMSR-SLBもまた、調製した。図42Aおよび42Bに示されるように、アジド改変IgGは、濃度依存性様式で、MSR-SLBの脂質二重層上に成功裡に結合体化された。
当業者は、慣用的実験法のみを使用して、本明細書で記載される具体的な実施形態および方法に対する多くの均等物を認識するかまたは確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
抗原提示細胞模倣足場(APC-MS)であって、該足場は、
高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)を含む基部層;
該MSR基部層上に層化された連続流体支持脂質二重層(SLB);
該足場に吸着された、複数のT細胞活性化分子およびT細胞共刺激分子;ならびに
該足場上に吸着された複数のT細胞ホメオスタシス因子、
を含む足場。
(項目2)
前記T細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、および調節性T細胞(Treg)、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載の足場。
(項目3)
前記T細胞ホメオスタシス因子は、前記SLB層上に吸着される、項目1に記載の足場。
(項目4)
前記T細胞ホメオスタシス因子は、前記MSR基部層上に吸着される、項目1に記載の足場。
(項目5)
前記T細胞ホメオスタシス因子は、放出制御様式において前記足場から放出される、項目1に記載の足場。
(項目6)
前記T細胞ホメオスタシス因子は、少なくとも30日間にわたって持続様式において前記足場から放出される、項目1に記載の足場。
(項目7)
前記T細胞ホメオスタシス因子は、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-17、IL-21、およびトランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)、またはこれらのアゴニスト、これらの模倣物、これらの改変体、その機能的フラグメント、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載の足場。
(項目8)
前記T細胞ホメオスタシス因子は、IL-2、そのアゴニスト、その模倣物、その改変体、その機能的フラグメント、またはこれらのIL-7、IL-21、IL-15、およびIL-15スーパーアゴニストからなる群より選択される第2のホメオスタシス因子との組み合わせである、項目7に記載の足場。
(項目9)
前記T細胞ホメオスタシス因子は、IL-2の最初の30アミノ酸(p1-30)を含むN末端IL-2フラグメント、IL-2スーパーカインペプチド、およびIL-2部分アゴニストペプチド、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目7に記載の足場。
(項目10)
前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子は、各々、独立して、前記流体支持脂質二重層(SLB)上に吸着される、項目1に記載の足場。
(項目11)
前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子は、親和性対形成または化学的カップリングを介して吸着される、項目10に記載の足場。
(項目12)
前記親和性のカップリングは、ビオチン-ストレプトアビジンの対、抗体-抗原の対、抗体-ハプテンの対、親和性の対、捕捉タンパク質の対、Fcレセプター-IgGの対、金属-キレート化脂質の対、またはこれらの組み合わせを含む、項目11に記載の足場。
(項目13)
前記化学的カップリングは、アジド-アルキン化学(AAC)反応、ジベンゾ-シクロオクチン連結(DCL)、またはテトラジン-アルケン連結(TAL)を含む、項目11に記載の足場。
(項目14)
前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子は、各々、独立して、前記流体支持脂質二重層(SLB)上に被覆される、項目10に記載の足場。
(項目15)
前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子は、各々、独立して、前記流体支持脂質二重層(SLB)に部分的に埋め込まれる、項目10に記載の足場。
(項目16)
前記T細胞活性化分子およびT細胞共刺激分子は、各々、独立して、前記メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)上に吸着される、項目1に記載の足場。
(項目17)
前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子は、各々、独立して、抗体分子またはその抗原結合フラグメントである、項目1に記載の足場。
(項目18)
前記T細胞活性化分子は、抗CD3抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗マクロファージスカベンジャーレセプター(MSR1)抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗T細胞レセプター(TCR)抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗CD2抗体もしくはその抗原結合フラグメント、抗CD47抗体もしくはその抗原結合フラグメント、MHCペプチドを負荷した主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子もしくはそのマルチマー、およびMHC-免疫グロブリン(Ig)結合体もしくはそのマルチマー、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1に記載の足場。
(項目19)
前記T細胞共刺激分子は、CD28、4.1BB(CD137)、OX40(CD134)、CD27(TNFRSF7)、GITR(CD357)、CD30(TNFRSF8)、HVEM(CD270)、LTβR(TNFRSF3)、DR3(TNFRSF25)、ICOS(CD278)、CD226(DNAM1)、CRTAM(CD355),TIM1(HAVCR1、KIM1)、CD2(LFA2、OX34)、SLAM(CD150、SLAMF1)、2B4(CD244、SLAMF4)、Ly108(NTBA、CD352、SLAMF6)、CD84(SLAMF5)、Ly9(CD229、SLAMF3)およびCRACC(CD319、BLAME)からなる群より選択される共刺激抗原に特異的に結合する抗体、またはその抗原結合フラグメントである、項目1に記載の足場。
(項目20)
前記T細胞活性化分子およびT細胞共刺激分子は、二重特異的抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、項目1に記載の足場。
(項目21)
前記T細胞活性化分子およびT細胞共刺激分子は、CD3/CD28、CD3/ICOS、CD3/CD27、およびCD3/CD137、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される対を含む、項目1に記載の足場。
(項目22)
前記足場は、Fc融合タンパク質に特異的に結合する免疫グロブリン分子をさらに含む、項目1に記載の足場。
(項目23)
前記足場は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド21(CCL-21)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド19(CCL-19)、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド12(CXCL12)、インターフェロンγ(IFNγ)、またはFMS様チロシンキナーゼ3(Flt-3)リガンドからなる群より選択される動員化合物をさらに含む、項目1に記載の足場。
(項目24)
前記動員化合物は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)を含む、項目23に記載の足場。
(項目25)
前記足場は、抗原をさらに含む、項目1に記載の足場。
(項目26)
前記抗原は、腫瘍抗原を含む、項目25に記載の足場。
(項目27)
前記腫瘍抗原は、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、CEA、チロシナーゼ、ミッドカイン、BAGE、CASP-8、β-カテニン、β-カテニン、γ-カテニン、CA-125、CDK-1、CDK4、ESO-1、gp75、gp100、MART-1、MUC-1、MUM-1、p53、PAP、PSA、PSMA、ras、trp-1、HER-2、TRP-1、TRP-2、IL13Rα、IL13Rα2、AIM-2、AIM-3、NY-ESO-1、C9orf 112、SART1、SART2、SART3、BRAP、RTN4、GLEA2、TNKS2、KIAA0376、ING4、HSPH1、C13orf24、RBPSUH、C6orf153、NKTR、NSEP1、U2AF1L、CYNL2、TPR、SOX2、GOLGA、BMI1、COX-2、EGFRvIII、EZH2、LICAM、Livin、Livinβ、MRP-3、ネスチン、OLIG2、ART1、ART4、B-サイクリン、Gli1、Cav-1、カテプシンB、CD74、E-カドヘリン、EphA2/Eck、Fra-1/Fosl 1、GAGE-1、ガングリオシド/GD2、GnT-V、β1,6-N、Ki67、Ku70/80、PROX1、PSCA、SOX10、SOX11、サバイビン、UPAR、WT-1、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(AD Abp)、シクロフィリンb、結腸直腸関連抗原(CRC)-C017-1A/GA733、T細胞レセプター/CD3-ζ鎖、腫瘍抗原のGAGEファミリー、RAGE、LAGE-I、NAG、GnT-V、RCASl、α-フェトプロテイン、pl20ctn、Pmel117、PRAME、脳型グリコーゲンホスホリラーゼ、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-I、SSX-4、SSX-5、SCP-I、CT-7、cdc27、腺腫様多発結腸ポリープタンパク質(APC)、フォドリン、PlA、コネキシン37、Ig-イディオタイプ、pl5、GM2、GD2ガングリオシド、腫瘍抗原のSmadファミリー、lmp-1、EBVコード核抗原(EBNA)-I、UL16結合タンパク質様転写物1(Mult1)、RAE-1タンパク質、H60、MICA、MICB、およびc-erbB-2、患者特異的ネオアンチゲン、またはこれらの免疫原性ペプチド、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目25に記載の足場。
(項目28)
前記支持脂質二重層(SLB) 対 前記メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)の重量比は、約10:1~約1:20の間である、項目1に記載の足場。
(項目29)
前記連続流体支持脂質二重層(SLB)は、(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、パルミトイル-オレオイルホスファチジルコリン(POPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)およびジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)またはこれらの組み合わせからなる群より選択される脂質を含む、項目1に記載の足場。
(項目30)
前記メソポーラスシリカマイクロロッド-脂質二重層(MSR-SLB)足場は、連続流体体系を少なくとも14日間にわたって保持する、項目1に記載の足場。
(項目31)
前記メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR) 対 前記T細胞活性化/共刺激分子の乾燥重量比は、1:1~50:1の間である、項目1に記載の足場。
(項目32)
複数の項目1の足場を含むデバイスであって、ここで該足場は、前記メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)へのT細胞の浸潤を選択的に可能にするように積み重ねられる、デバイス。
(項目33)
前記T細胞活性化分子および/または共刺激分子は、T細胞のインサイチュ操作を可能にするために十分な濃度で前記足場上に存在する、項目32に記載のデバイス。
(項目34)
項目1に記載の足場および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目35)
前記組成物は、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、または筋肉内投与のために製剤化される、項目34に記載の薬学的組成物。
(項目36)
項目1に記載の足場および該足場の中にクラスター化されたT細胞を含む、組成物。
(項目37)
前記T細胞は、ナチュラルキラー(NK)細胞、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、および調節性T細胞(Treg)、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目36に記載の組成物。
(項目38)
必要性のある被験体において疾患を処置するための方法であって、該方法は、
該被験体から得られたT細胞集団を含むサンプルと、項目1に記載の抗原提示細胞模倣足場(APC-MS)とを接触させる工程であって、それによって、該T細胞の集団を活性化し、共刺激し、ホメオスタシス的に維持する工程;
該T細胞の集団を必要に応じて拡大する工程;および
該活性化され、共刺激され、維持され、そして必要に応じて拡大されたT細胞を、該被験体へと投与するステップであって、それによって、該被験体において該疾患を処置する工程、
を包含する方法。
(項目39)
前記方法は、前記投与する工程の前に、前記T細胞の集団を再刺激する工程をさらに包含する、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記サンプルは、血液サンプル、骨髄サンプル、リンパ液サンプル、または脾臓サンプルである、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記被験体は、ヒトである、項目38に記載の方法。
(項目42)
前記疾患は、がんであり、前記足場は、少なくとも1種の細胞傷害性T細胞特異的活性化分子および少なくとも1種の細胞傷害性T細胞特異的共刺激分子を含む、項目38に記載の方法。
(項目43)
前記がんは、頭頚部がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、食道がん、骨がん、精巣がん、子宮頚がん、消化器がん、膠芽腫、白血病、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肺における前癌病変、結腸がん、黒色腫、および膀胱がんからなる群より選択される、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記方法は、前記サンプルおよび/または前記拡大された細胞集団から、前記細胞傷害性T細胞をさらにソートする工程であって、必要に応じて富化する工程を包含する、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記疾患は、免疫不全障害であり、前記足場は、少なくとも1種のヘルパーT細胞特異的活性化分子および少なくとも1種のヘルパーT細胞特異的共刺激分子を含む、項目38に記載の方法。
(項目46)
前記免疫不全障害は、原発性免疫不全障害および後天性免疫不全障害からなる群より選択される、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記後天性免疫不全障害は、後天性免疫不全症候群(AIDS)に起因する、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記免疫不全障害は、ディジョージ症候群(DGS)、染色体切断症候群(CBS)、毛細血管拡張性運動失調症(AT)およびウィスコット-オルドリッチ症候群(WAS)、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される遺伝性障害に起因する、項目45に記載の方法。
(項目49)
前記方法は、前記サンプルに由来するヘルパーT細胞および/または前記拡大された細胞集団をさらにソートする工程であって、必要に応じて富化する工程を包含する、項目45に記載の方法。
(項目50)
前記疾患は、自己免疫障害である、項目38に記載の方法。
(項目51)
前記活性化され、共刺激され、ホメオスタシス的に維持され、そして必要に応じて拡大されたT細胞は、前記被験体へと皮下投与される、項目38に記載の方法。
(項目52)
前記活性化され、共刺激され、ホメオスタシス的に維持され、そして必要に応じて拡大されたT細胞は、前記被験体へと静脈内投与される、項目38に記載の方法。
(項目53)
前記T細胞の集団は、前記サンプルと前記足場とを、1日間~約20日間の間の期間にわたって接触させることによって、活性化され、共刺激され、ホメオスタシス的に維持され、そして必要に応じて拡大される、項目38に記載の方法。
(項目54)
T細胞の操作のための方法であって、該方法は、
項目1に記載の足場と、被験体の生物学的サンプルとを接触させる工程であって、それによって、該サンプル内に存在するT細胞の集団を活性化し、共刺激し、ホメオスタシス的に維持し、そして必要に応じて拡大し、それによって該T細胞を操作する工程、
を包含する方法。
(項目55)
前記操作は、T細胞の成長、分裂、分化、拡大、増殖、活性、生存性、消耗、アネルギー、静止、アポトーシス、または死滅を促進することを包含する、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記操作は、T細胞の拡大または増殖を促進することを包含する、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記方法は、前記高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)を含む基部層および前記連続流体支持脂質二重層(SLB)を含むが、前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を含まないコントロール足場と比較して、前記足場との約1週間の接触後に前記T細胞の集団の増大した拡大を付与する、項目54に記載の方法。
(項目58)
前記方法は、前記高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)を含む基部層および前記連続流体支持脂質二重層(SLB)を含むが、前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を含まないコントロール足場と比較して、前記足場との約1週間の接触後に前記T細胞の集団の拡大において約50倍~500倍の増大を付与する、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記方法は、前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を含む超常磁性球状ポリマー粒子(DYNABEAD)と比較して、前記足場との約1週間の接触後に前記T細胞の集団の増大した拡大を付与する、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記方法は、前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を含む超常磁性球状ポリマー粒子(DYNABEAD)と比較して、前記足場との約1週間の接触後に前記T細胞の集団の拡大において約5倍~20倍の増大を付与する、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記操作は、T細胞の代謝活性を改善することを包含する、項目54に記載の方法。
(項目62)
前記方法は、前記高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)を含む基部層および前記連続流体支持脂質二重層(SLB)を含むが、前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を含まないコントロール足場と比較して、前記足場との約1週間の接触後に前記T細胞の集団の改善された代謝活性を付与する、項目54に記載の方法。
(項目63)
前記方法は、前記高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)を含む基部層および前記連続流体支持脂質二重層(SLB)を含むが、前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を含まないコントロール足場と比較して、前記足場との約1週間の接触後に前記T細胞の集団の約5倍~20倍改善された代謝活性を付与する、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記方法は、前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を含む超常磁性球状ポリマー粒子(DYNABEAD)と比較して、前記足場との約1週間の接触後に前記T細胞の集団の改善された代謝活性を付与する、項目61に記載の方法。
(項目65)
前記方法は、前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を含む超常磁性球状ポリマー粒子(DYNABEAD)と比較して、前記足場との約1週間の接触後に前記T細胞の集団の拡大において約1倍~10倍の増大をさらに付与する、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記拡大されたT細胞は、前記足場との接触後少なくとも約7日間にわたって代謝的に活性である、項目54に記載の方法。
(項目67)
前記拡大されたT細胞は、前記足場との接触後少なくとも約7日間にわたって凝集物を形成する、項目54に記載の方法。
(項目68)
前記T細胞は、CD8+ 細胞のポリクローナル集団を生成するように選択的に拡大される、項目54に記載の方法。
(項目69)
前記T細胞は、CD4+ 細胞のポリクローナル集団を生成するように選択的に拡大される、項目54に記載の方法。
(項目70)
前記T細胞は、CD4+/FOXP3-細胞のポリクローナル集団を生成するように選択的に拡大される、項目54に記載の方法。
(項目71)
前記T細胞は、CD44+/CD62L-T細胞(エフェクターメモリーおよび/またはエフェクターT細胞)のポリクローナル集団を生成するように選択的に拡大される、項目54に記載の方法。
(項目72)
前記T細胞は、CD8+/CD69+ T細胞(活性化T細胞)のポリクローナル集団を生成するように選択的に拡大される、項目54に記載の方法。
(項目73)
前記T細胞は、グランザイムB+ CD8+ T細胞(サイトトキシン分泌T細胞)のポリクローナル集団を生成するように選択的に拡大される、項目54に記載の方法。
(項目74)
前記T細胞は、IFNγ+ T細胞(アクチベーターサイトカイン分泌T細胞)のポリクローナル集団を生成するように選択的に拡大される、項目54に記載の方法。
(項目75)
前記細胞の集団は、約3日間にわたる前記足場との接触後に拡大される、項目68~74のいずれかに記載の方法。
(項目76)
前記細胞の集団は、約5日間にわたる前記足場との接触後に拡大される、項目68~74のいずれかに記載の方法。
(項目77)
前記操作は、消耗したT細胞を同定または単離することおよび必要に応じて該消耗したT細胞を除去することを包含する、項目54に記載の方法。
(項目78)
前記消耗したT細胞は、CD8+/PD-1+の細胞表面発現に基づいて同定または単離される、項目77に記載の方法。
(項目79)
生物学的サンプルは、被験体から得られ;そして項目1に記載の足場は、該被験体のT細胞をエキソビボで操作するために、該生物学的サンプルとエキソビボで接触される、項目54に記載の方法。
(項目80)
前記サンプルは、約1日間~約20日間の期間にわたって前記足場と接触される、項目79に記載の方法。
(項目81)
前記操作されたT細胞によって生成される1種またはこれより多くのサイトカインまたはサイトトキシンの生成を検出する工程をさらに包含する、項目79に記載の方法。
(項目82)
インターフェロンγ(IFNγ)、組織壊死因子α(TNFα)、IL-2、IL-1、IL-4、IL-5、IL-10、およびIL-13、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインの生成をさらに検出する工程をさらに包含する、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記操作されたT細胞は、Tヘルパー1(Th1)細胞であり、前記方法は、IL-2、インターフェロンγ(IFNγ)および組織壊死因子α(TNFα)、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインの生成を検出する工程を包含する、項目82に記載の方法。
(項目84)
前記操作されたT細胞は、Tヘルパー2(Th2)細胞であり、前記方法は、IL-4、IL-5、IL-10およびIL-13、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインの生成を検出する工程を包含する、項目82に記載の方法。
(項目85)
前記操作されたT細胞は、細胞傷害性T(Tc)細胞であり、前記方法は、インターフェロンγ(IFNγ)およびリンホトキシンα(LTα/TNFβ)、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトカインの生成を検出する工程を包含する、項目54に記載の方法。
(項目86)
前記操作されたT細胞は、細胞傷害性T(Tc)細胞であり、前記方法は、グランザイムまたはパーフォリン、またはこれらの組み合わせからなる群より選択されるサイトトキシンの分泌を検出する工程を包含する、項目54に記載の方法。
(項目87)
前記操作されたT細胞における細胞表面マーカーの発現を検出する工程をさらに包含する、項目79に記載の方法。
(項目88)
前記細胞表面マーカーは、CD69、CD4、CD8、CD25、CD62L、FOXP3、HLA-DR、CD28、およびCD134、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記細胞表面マーカーは、CD36、CD40、およびCD44、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される非T細胞マーカーである、項目87に記載の方法。
(項目90)
前記被験体は、ヒトである、項目54に記載の方法。
(項目91)
前記足場は、T細胞を含む前記生物学的サンプルが該足場とインビボで接触することを可能にするために、前記被験体に投与される、項目54に記載の方法。
(項目92)
前記足場は、約7日間の期間にわたって前記被験体において維持される、項目91に記載の方法。
(項目93)
項目1に記載の足場を作製するための方法であって、該方法は、
(a)高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)を含む基部層を提供する工程;
(b)T細胞ホメオスタシス因子を該MSR上に必要に応じて負荷する工程;
(c)連続流体支持脂質二重層(SLB)を、該MSRを含む基部層上に層化する工程であって、それによって、MSR-SLB複合材を生成する工程;
(d)工程(b)が行われなかった場合に、該T細胞ホメオスタシス因子を、該MSR-SLB複合材上に負荷する工程;
(e)該MSR-SLB複合材における1またはこれより多くの非特異的組み込み部位を、遮断因子で必要に応じて遮断する工程;ならびに
(f)前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を、該MSR-SLB複合材上に負荷する工程であって、それによって、項目1に記載の足場を作製する工程、
を包含する方法。
(項目94)
複数の足場をアセンブリルする工程であって、T細胞の浸潤を可能にするために十分な多孔性を有する積み重ねを生成する工程をさらに包含する、項目93に記載の方法。
(項目95)
増殖因子、サイトカイン、インターロイキン、接着シグナル伝達分子、インテグリンシグナル伝達分子、またはこれらのフラグメント、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種のさらなる薬剤を負荷する工程をさらに包含する、項目93に記載の方法。
Claims (50)
- 抗原提示細胞模倣足場(APC-MS)であって、
高表面積メソポーラスシリカマイクロロッド(MSR)と;
前記MSR上に層化された流体支持脂質二重層(SLB)と;
T細胞活性化分子およびT細胞共刺激分子と
を含み、
前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子が、前記SLB上に提示され、
前記足場が、T細胞の浸潤を可能にする、前記MSR間の空間を含む、足場。 - 前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子が、化学的カップリングの親和性ペアリングを介して前記SLB上に提示される、請求項1に記載の足場。
- T細胞ホメオスタシス因子をさらに含む、請求項1に記載の足場。
- 前記T細胞ホメオスタシス因子が前記MSR上に負荷される、請求項3に記載の足場。
- 前記T細胞ホメオスタシス因子が前記SLB上に負荷される、請求項4に記載の足場。
- 前記T細胞ホメオスタシス因子は、前記MSR上に負荷され、かつ、前記足場が懸濁される培地中に存在する、請求項3に記載の足場。
- 前記T細胞が、ナチュラルキラーT細胞、ガンマデルタT細胞、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、調節性T細胞(Treg)、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の足場。
- 前記調節性T細胞(Treg)が、FOXP3+ Treg細胞、FOXP3- Treg細胞、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項7に記載の足場。
- 前記T細胞活性化分子が、抗体もしくはその抗原結合フラグメント、MHCペプチドを負荷した主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子もしくはそのマルチマー、MHC-免疫グロブリン(Ig)結合体もしくはそのマルチマー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1に記載の足場。
- 前記T細胞共刺激分子が、抗体もしくはその抗原結合フラグメントである、請求項1に記載の足場。
- 前記抗体もしくはその抗原結合フラグメントが、共刺激抗原に特異的に結合し、前記共刺激抗原がCD28、4.1BB(CD137)、OX40(CD134)、CD27(TNFRSF7)、GITR(CD357)、CD30(TNFRSF8)、HVEM(CD270)、LTβR(TNFRSF3)、DR3(TNFRSF25)、ICOS(CD278)、CD226(DNAM1)、CRTAM(CD355),TIM1(HAVCR1、KIM1)、CD2(LFA2、OX34)、SLAM(CD150、SLAMF1)、2B4(CD244、SLAMF4)、Ly108(NTBA、CD352、SLAMF6)、CD84(SLAMF5)、Ly9(CD229、SLAMF3)、CRACC(CD319、BLAME)およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項10に記載の足場。
- 前記T細胞ホメオスタシス因子が、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-17、IL-21、トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の足場。
- Fc融合タンパク質に特異的に結合する免疫グロブリン分子を含む請求項1に記載の足場であって、前記免疫グロブリン分子が前記SLB上に提示される、足場。
- 前記足場が、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド21(CCL-21)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド19(CCL-19)、C-X-Cモチーフケモカインリガンド12(CXCL12)、インターフェロンγ(IFNγ)、FMS様チロシンキナーゼ3(Flt-3)リガンド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される動員化合物を含む、請求項1に記載の足場。
- 前記動員化合物がGM-CSFを含む、請求項14に記載の足場。
- 前記足場が抗原を含む、請求項1に記載の足場。
- 前記抗原が腫瘍抗原を含む、請求項16に記載の足場。
- 前記腫瘍抗原が、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、CEA、チロシナーゼ、ミッドカイン、BAGE、CASP-8、β-カテニン、γ-カテニン、CA-125、CDK-1、CDK4、ESO-1、gp75、gp100、MART-1、MUC-1、MUM-1、p53、PAP、PSA、PSMA、ras、trp-1、HER-2、TRP-1、TRP-2、IL13Rα、IL13Rα2、AIM-2、AIM-3、NY-ESO-1、C9orf 112、SART1、SART2、SART3、BRAP、RTN4、GLEA2、TNKS2、KIAA0376、ING4、HSPH1、C13orf24、RBPSUH、C6orf153、NKTR、NSEP1、U2AF1L、CYNL2、TPR、SOX2、GOLGA、BMI1、COX-2、EGFRvIII、EZH2、LICAM、Livin、Livinβ、MRP-3、ネスチン、OLIG2、ART1、ART4、B-サイクリン、Gli1、Cav-1、カテプシンB、CD74、E-カドヘリン、EphA2/Eck、Fra-1/Fosl 1、GAGE-1、ガングリオシド/GD2、GnT-V、β1,6-N、Ki67、Ku70/80、PROX1、PSCA、SOX10、SOX11、サバイビン、UPAR、WT-1、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質(AD Abp)、シクロフィリンb、結腸直腸関連抗原(CRC)-C017-1A/GA733、T細胞レセプター/CD3-ζ鎖、腫瘍抗原のGAGEファミリー、RAGE、LAGE-I、NAG、RCAS1、α-フェトプロテイン、pl20ctn、Pmel117、PRAME、脳型グリコーゲンホスホリラーゼ、SSX-I、SSX-2(HOM-MEL-40)、SSX-4、SSX-5、SCP-I、CT-7、cdc27、腺腫様多発結腸ポリープタンパク質(APC)、フォドリン、PlA、コネキシン37、Ig-イディオタイプ、p15、GM2、GD2ガングリオシド、腫瘍抗原のSmadファミリー、lmp-1、EBVコード核抗原(EBNA)-I、UL16結合タンパク質様転写物1(Mult1)、RAE-1タンパク質、H60、MICA、MICB、c-erbB-2、患者特異的ネオアンチゲン、またはこれらの免疫原性ペプチド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項17に記載の足場。
- 前記SLB 対 前記MSRの重量比が、10:1~1:20の間である、請求項1に記載の足場。
- 前記SLB 対 前記MSRの重量比が、1:4~1:20の間である、請求項19に記載の足場。
- 前記SLBが、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、パルミトイル-オレオイルホスファチジルコリン(POPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される脂質を含む、請求項1に記載の足場。
- 前記SLBが、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、パルミトイル-オレオイルホスファチジルコリン(POPC)、ジオレオイルホスファチジルコリン(DOPC)、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される脂質を含む、請求項1に記載の足場。
- 前記MSR 対 前記T細胞活性化分子と前記T細胞共刺激分子の両方、の乾燥重量比が、500:1~1:1の間である、請求項1に記載の足場。
- 前記MSR 対 前記T細胞活性化分子と前記T細胞共刺激分子の両方、の乾燥重量比が、100:1~20:1の間である、請求項23に記載の足場。
- 前記足場が、別の生分解性足場へと被包される、請求項1に記載の足場。
- 前記足場が、T細胞の浸潤および操作を可能にし、前記T細胞の操作が、T細胞の活性化および/または増殖を含む、請求項1に記載の足場。
- 前記MSR間の前記空間が、6.8μm~12μmの平均直径を有するT細胞の浸潤を可能にする、請求項1に記載の足場。
- 前記MSRが、5μm~500μmの間の長さを構成する、請求項1に記載の足場。
- 前記MSRが、50μm~200μmの間の長さを構成する、請求項1に記載の足場。
- 前記MSRが、80μm~120μmの間の長さを構成する、請求項1に記載の足場。
- 前記MSRが、100μmの平均長さを構成する、請求項1に記載の足場。
- 前記MSRが、88μmの平均長さを構成する、請求項1に記載の足場。
- 前記MSRが、4.5μmの平均直径を構成する、請求項32に記載の足場。
- 前記MSRが20のアスペクト比を構成する、請求項1に記載の足場。
- 請求項1~34のいずれか一項に記載の足場と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物であって、前記組成物が、必要性のある患者に静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、または筋肉内投与のために製剤化される、薬学的組成物。
- 請求項1~34のいずれか一項に記載の足場と、前記足場の中にクラスター化されたT細胞とを含む、組成物。
- 必要性のある被験体における疾患の処置に使用するための、請求項1~34のいずれか一項に記載の足場を含む組成物であって、前記足場がT細胞集団を含む、組成物。
- 必要性のある被験体において疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1~34のいずれか一項に記載の足場の使用であって、
T細胞集団を含むサンプルが、前記足場と、1日間~30日間の間の期間にわたって、接触させられ、それにより、前記T細胞の集団をインビトロまたはエキソビボで活性化、共刺激および/またはホメオスタシス的に維持し;
前記T細胞の集団が、インビトロまたはエキソビボで増殖され;そして
前記活性化、共刺激、および/または維持され、かつ、増殖されたT細胞が、前記被験体に投与され、それにより、前記被験体における前記疾患を処置する、
使用。 - 請求項1~34のいずれか一項に記載の足場を作製する方法であって、
(a)前記MSRを提供する工程;
(b)前記MSR上に前記SLBを層化する工程であって、それにより、MSR-SLB複合体を生成する工程;
(c)前記MSR-SLB複合体内の1つまたはそれより多くの非特異的組み込み部位を、遮断因子で遮断する工程;および
(d)前記MSR-SLB複合体上に前記T細胞活性化分子および前記T細胞共刺激分子を負荷する工程、
を包含し、それにより、請求項1~34のいずれか一項に記載の足場を作製する、方法。 - 工程(a)の後の前記MSR上、または、工程(c)の後の前記MSR-SLB複合体上に、T細胞ホメオスタシス因子を負荷する工程をさらに包含する、請求項39に記載の方法。
- 請求項1~34のいずれか一項に記載の足場を、T細胞を含む生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、T細胞を操作するための方法。
- 前記生物学的サンプル中の前記T細胞が、消耗したT細胞を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記消耗したT細胞が、CD8+PD-1+および/またはLAG-3+TIM-3+である、請求項42に記載の方法。
- 前記操作されたT細胞において細胞表面マーカーの発現を検出する工程をさらに包含する、請求項41に記載の方法。
- 前記細胞表面マーカーが、CD4、CD8、CD25、CD28、CD36、CD40、CD44、CD45、CD62L、CD69、CD134、FOXP3、4-1BB、LAG-3、TIM-3、PD-1およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが被験体から得られたものであり、前記足場が、前記生物学的サンプルとエキソビボで接触させられる、請求項41に記載の方法。
- 前記T細胞が、エフェクターメモリーT細胞、エフェクターT細胞、セントラルメモリーT細胞、および/またはナイーブT細胞の増殖した集団を生成するように操作される、請求項41に記載の方法。
- 前記操作されたT細胞が、CD8+細胞、CD4+細胞、CD4+/FOXP3- T細胞、CD44+/CD62L- T細胞、CD8+/CD69+ T細胞、グランザイムB+CD8+ T細胞、および/またはIFN-γ生成T細胞を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、ヒトから得られた血液サンプル、骨髄サンプル、リンパ液サンプルまたは脾臓サンプルである、請求項41に記載の方法。
- 前記操作により、前記T細胞の分化、増殖または活性の改善;および/または、前記T細胞の消耗、アネルギーまたは死滅の低減がもたらされる、請求項41に記載の方法。
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