JP6696675B1 - サンファンポルス・サンファン株並びにそれらの産物、抽出物及び用途 - Google Patents

サンファンポルス・サンファン株並びにそれらの産物、抽出物及び用途 Download PDF

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Abstract

【課題】サンファンポルスの液体発酵物又はサンファンポルスの抽出物、その液体発酵物又は抽出物から同定された化合物の調製、及びそれらの新規活性の提供。【解決手段】サンファンポルスの液体発酵物を調製するための方法であって、ブロス中でサンファンポルスを培養することを含む方法、及び該方法から得られたサンファンポルス液体発酵物、サンファンポルス抽出物を調製するための方法であって、（ａ）ブロス中でサンファンポルスを培養することによってサンファンポルスの液体発酵物を得るステップと、（ｂ）サンファンポルスの前記液体発酵物をアルコールと混合することによって前記サンファンポルス抽出物を得るステップとを含む方法、及び該方法から得られたサンファンポルス抽出物、並びにサンファンポルス液体発酵物又はサンファンポルス抽出物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。【選択図】なし

Description

［発明の分野］
[0001]本発明は、エストロゲン依存性状態の治療又は予防における微生物の分野に関する。詳細には、本発明は、サンファンポルス・サンファン（Ｓａｎｇｈｕａｎｇｐｏｒｕｓ Ｓａｎｇｈｕａｎｇ）株、サンファンポルス・サンファン株の抽出物の調製、その抽出物から同定された化合物、及びその化合物の新規活性を提供する。
［発明の背景］
[0002]エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性エストロゲンとの相互作用を通して様々な生物学的作用の誘導を媒介するリガンド活性化型転写制御タンパク質である。ＥＲは、２つのアイソフォームであるＥＲα（アルファ）及びＥＲβ（ベータ）を有することが明らかとなっている。前記２つのアイソフォームは、様々な組織に分布することが明らかとなっている。ＥＲαは、主に、胸、卵巣及び子宮に分布し、一方、ＥＲβは、骨、肺、内皮細胞、前立腺及びその他の組織に分布する。いずれのアイソフォームも、エストロゲンに対する高い親和性を有するが、他の供給源由来の特定の類似体に対する親和性は著しく異なっている。したがって、いわゆる選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）が存在すると考えられる。ＳＥＲＭは、構造的にも機能的にもエストロゲンに類似しているが、異なるエストロゲン受容体に対するＳＥＲＭの応答は異なっており、したがって、様々な器官において様々なＥＲを制御することができる。理想的なＳＥＲＭは、乳腺、子宮などにおける拮抗作用、並びに循環器系、骨及び中枢神経系における陽性調節効果をもたらすことができるように、エストロゲン様効果を有するべきである。これらの違いによって、ＳＥＲＭは様々な組織で特異な生理学的影響をもたらすことができる（Ｐａｔｅｒｎｉ，Ｉ．，Ｇｒａｎｃｈｉ，Ｃ．，Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｎｕｔｏｌｏ，Ｆ．，（２０１４）Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｌｐｈａ（ＥＲα） ａｎｄ ｂｅｔａ（ＥＲβ）：ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｓｔｅｒｏｉｄｓ．ｐｉｉ Ｓ００３９−１２８Ｘ（１４），００１５１−００１５２．）。
[0003]キノコ（大型菌類）は、数世紀の間、天然の生理活性二次代謝産物の伝統的な供給源として蓄積され、評価されてきた。霊芝（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）、メシマコブ（Ｐｈｅｌｌｉｎｕｓ ｌｉｎｔｅｕｓ）及びカワラタケ（Ｔｒａｍｅｔｅｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）などの薬効のあるキノコは、伝統的なアジアの治療法における使用の確固たる歴史があり、多くの新規の生物学的活性化合物が報告されている。一部の薬効のある種は十分に調査されている一方で、多くの種は化学的に未探索のままで、ほとんど調査されていない。
[0004]サンファンポルス・サンファンは、中国本土、日本、韓国、ミャンマー及び台湾に分布し、クワ属の木にのみ生育し、野生では非常に珍しい。Ｓ．サンファン及びサンファンポルス属の他の種は、今も化学的に未探索のままである。
［発明の概要］
[0005]本発明の一態様は、サンファンポルスの液体発酵物又はサンファンポルス抽出物を調製するための方法を提供することである。
[0006]本発明の別の態様は、

（化合物１）
及び

（化合物２）
を調製するための方法を提供することである。
[0007]本発明の別の態様は、本発明の方法から得ることができるサンファンポルス液体発酵物又はサンファンポルス抽出物を提供することである。
[0008]本発明の別の態様は、本発明のサンファンポルスの液体発酵物又はサンファンポルス抽出物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供することである。
[0009]本発明の別の態様は、対象のエストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群を予防又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に本発明の抽出物又は医薬組成物を投与することを含む方法を提供することである。
[0010]本発明の別の態様は、対象のエストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群を予防又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の液体発酵物を投与することを含む方法を提供することである。
[0011]本発明の別の態様は、対象のエストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群を予防又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に化合物１又は化合物２から選択された治療有効量の化合物を投与することを含む方法を提供することである。
[0012]本発明の別の態様は、ＥＲ活性を有する化合物をスクリーニングするための方法であって、
（ａ）エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）及びレポーター遺伝子を発現するトランスフェクトされた細胞を用意するステップと、
（ｂ）化合物、陽性対照又は陰性対照の存在下で、トランスフェクトされた細胞を培養するステップと、
（ｃ）レポーター遺伝子の活性を測定するステップとを含み、
陰性対照と比較して上昇したレポーター遺伝子の活性が、化合物がＥＲ活性を有することを示し、陽性対照が上記で定義した化合物１又は化合物２である方法を提供することである。
[0013]本発明の別の態様は、ブタペスト条約に従って２０１８年８月２９日にｔｈｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ）に寄託され、受託番号ＤＳＭ３２９１４が割り当てられたＳ．サンファン３８８４７を提供することである。
[0014]本発明のさらに別の態様は、エストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群を予防又は治療するための薬剤の製造における、本発明のサンファンポルスの液体発酵物若しくは抽出物又は医薬組成物の使用を提供することである。
[0015]本発明のさらに別の態様は、エストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群を予防又は治療するための薬剤の製造における、上記で定義した化合物１又は化合物２の使用を提供することである。
[0016]本発明を、以下の節において詳細に説明する。本発明のその他の特徴、目的及び利点は、本発明の詳細な説明及び特許請求の範囲において容易に見出すことができる。
本発明の化合物１及び２のＥＲ活性を示すグラフである。
［発明の詳細な説明］
定義
[0018]本明細書において特段の定義がない限り、本発明に関連して用いられる科学的及び技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有することとする。用語の意味及び範囲は明確であるべきであるが、何らかの潜在的なあいまいさがある場合には、本明細書において示されている定義を、いずれの辞書又は外部起源の定義よりも優先する。
[0019]文脈で特に要求されない限り、単数の用語は複数を含むこととし、複数の用語は単数を含むこととする。例えば、本明細書で使用される「ａ」又は「ａｎ」という用語は、１つ又は複数として定義される。
[0020]特許請求の範囲における「又は」という用語は、複数選択肢からの択一のみを指すことが明確に示されていない限り又は複数選択肢が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味することとして使用される。
[0021]本明細書では、範囲は、「約」ある１つの特定の値から及び／又は「約」別のある１つの特定の値までとして表される。このような範囲が表されている場合、ある実施形態は、１つの特定の値から及び／又は別の特定の値までの範囲を含む。同様に、「約」という単語の使用によって、値が近似として表される場合、特定の値によって別の実施形態が生じることが理解されるであろう。それぞれの範囲の端点はいずれも、もう一方の端点に対して有意であり且つ他方の端点から独立していることがさらに理解されるであろう。本明細書で使用する場合、「約」という用語は、±３０％を指し、±２０％が好ましく、±１０％がより好ましく、±５％がさらにより好ましい。
[0022]本明細書で使用する場合、「サンファンポルス」という用語は、サンファンポルス属の任意の種を指す。
[0023]本明細書で使用する場合、「二次代謝産物」という用語は、菌類によって産生され、一次代謝産物ではなく、成長のために必要とされない、一次代謝産物由来の化合物を指す。
[0024]本明細書で使用する場合、「抽出物」という用語は、試料調製プロセスの間に得られ、活性（リード）化合物（複数可）を含む、すべての考えられる抽出物を指す。抽出物は、液体、固体又は粉末の形態であってもよい。
[0025]本明細書で使用する場合、「活性抽出物」という用語は、所望の生物活性を示すすべての考えられる抽出物を指す。本発明のこのような活性抽出物の例としては、限定されるものではないが、粗製抽出物、液体発酵物、カラムクロマトグラフによる分画、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製された分画、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で精製された分画などが挙げられる。
[0026]本明細書で使用する場合、「溶媒」という用語は、別の物質を溶解することができる、炭素ベースの液体を指す。
[0027]本明細書で使用する場合、「非極性溶媒」という用語は、約２．０以下の極性指数を有するあらゆる有機溶媒を指す。このような非極性溶媒の例としては、限定されるものではないが、ヘキサン、石油エーテル、四塩化炭素、及びそれらの混合物が挙げられる。
[0028]本明細書で使用する場合、「極性溶媒」という用語は、約２．０より大きい極性指数を有し、概して水と容易に混和できる、あらゆる有機溶媒を指す。このような中程度の極性溶媒の例としては、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、及びそれらの混合物が挙げられる。
[0029]本明細書で使用する場合、「シリカゲル」という用語は、ケイ酸ナトリウムから人工的に作製された、二酸化ケイ素の粒状のガラス質の多孔質体を指す。シリカゲルは、ナノ多孔質シリカの微細構造を含有し、液体中に懸濁されている。
[0030]本明細書で使用する場合、本明細書で使用されている「溶離液」という用語は、カラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂などから抽出物を溶離するために用いる溶液を指す。
[0031]本明細書で使用する場合、「予防する」という用語は、感受性が高い対象において症状の発症を遅らせること、障害若しくは状態の発現を低減させること、又はその障害若しくは状態の発現を抑制すること、又はその障害若しくは状態の発達を阻止することを指す。
[0032]本明細書で使用する場合、「治療する」又は「治療」という用語は、障害若しくは状態又はそれらのうちの１つ若しくは複数の症状を、緩和すること、軽減すること、逆向させること及び／又は改善すること、或いは感受性が高い対象における疾患又は状態の症状を止めることを指す。
[0033]本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物、特に哺乳動物を指す。好ましい一実施形態において、「対象」という用語は「ヒト」を表す。
[0034]本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、単独で、又は治療有効性を示す歯周炎を予防若しくは治療するための他の治療／薬剤と組合わせて用いられる、活性成分の量を指す。
[0035]本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物又は食品組成物を製造するための、当業者に周知である、溶媒、希釈剤、結合剤、接着剤、アジュバント、賦形剤、アクセプター、安定剤、類似体、香味剤、甘味剤、乳化剤、又は防腐剤を指す。薬学的に許容される担体の例としては、限定されるものではないが、水、生理的食塩水、緩衝液、及び不活性で非毒性の固体が挙げられる。
[0036]本明細書で使用する場合、「投与する」又は「投与」という用語は、本発明の組成物又は薬剤の所望の生物学的作用部位への送達を可能にするために用いることができる方法を指す。
[0037]本明細書で使用する場合、「状態」、「疾患」、「障害」又は「症候群」という用語は、互換的に用いてもよい。
サンファンポルスの供給源
[0038]サンファンポルス種の例としては、限定されるものではないが、サンファンポルス・ミクロシスティデウス（ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｄｅｕｓ）、サンファンポルス・ゾナツス（ｚｏｎａｔｕｓ）、サンファンポルス・バウミー（ｂａｕｍｉｉ）、サンファンポルス・サンファン、サンファンポルス・ロニセリコラ（ｌｏｎｉｃｅｒｉｃｏｌａ）、サンファンポルス・バニニー（ｖａｎｉｎｉｉ）、サンファンポルス・ウェイリアヌス（ｗｅｉｒｉａｎｕｓ）、サンファンポルス・アルピヌス（ａｌｐｉｎｕｓ）、及びサンファンポルス・ウェイジェラエ（ｗｅｉｇｅｌａｅ）が挙げられる。
[0039]本発明の好ましい実施形態において、サンファンポルスはサンファンポルス・サンファンである。
調製プロセス及び調製プロセスから得うる抽出物
[0040]本発明は、多様な二次代謝産物の産生のために担子菌サンファンポルス・サンファンを培養する方法を提供する。
[0041]本発明は、サンファンポルス・サンファンの液体発酵物を調製するための方法であって、サンファンポルスのための好適な条件下で、ブロス中でサンファンポルスを培養することを含む方法を提供する。
[0042]本発明は、サンファンポルス抽出物を調製するための方法であって、
（ａ）ブロス中でサンファンポルスを培養することによってサンファンポルスの液体発酵物を得るステップと、
（ｂ）サンファンポルスの液体発酵物をアルコールと混合することによってサンファンポルス抽出物を得るステップとを含む方法を提供する。
[0043]本発明は、

（化合物１）
及び

（化合物２）
を調製するための方法であって、
（ａ）サンファンポルスのための好適な条件下で、ブロス中でサンファンポルスを培養することによってサンファンポルスの液体発酵物を得るステップと、
（ｂ）サンファンポルスの液体発酵物をアルコールと混合することによってアルコール可溶性抽出物を得るステップと、
（ｃ）アルコール可溶性抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけるステップと、
（ｄ）溶離液でカラムを溶離することによって様々な溶離物を得るステップと、
（ｅ）薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン： ４０：１）によって第１の溶離された分画及び第２の溶離された分画を回収するステップであり、前記第１の溶離された分画が前記化合物１を含み、前記第２の溶離された分画が前記化合物２を含むステップとを含む方法を提供する。
[0044]本発明のステップ（ｂ）において、アルコールは、メタノール、エタノール又はｎ−ブタノールである。
[0045]本発明のステップ（ｄ）において、カラムはＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル（１：１）で溶離される。
[0046]本発明のステップ（ｄ）において、カラムは、２×、３×、４×又は５×カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル（１：１）で溶離される。
[0047]本発明のステップ（ｄ）において、カラムは、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル（１：１）、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１：０．５）、及びＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１：１）で順次溶離される。
[0048]本発明のステップ（ｄ）において、カラムは、２×、３×、４×又は５×カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル（１：１）、２×、３×、４×又は５×カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１：０．５）、及び２×、３×、４×又は５×カラム容量のＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１：１）で順次溶離される。
[0049]一実施形態において、ステップ（ｄ）後に、溶離された分画を濃縮し及び／又は溶離された分画を乾燥して、ペースト又は固体発酵物を得るステップをさらに含む。
[0050]本発明のステップ（ｅ）において、溶離緩衝液は、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（１０：１）、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（２０：１）、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（３０：１）、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（４０：１）、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（５０：１）、又はＣＨ２Ｃｌ２：アセトン（６０：１）である。
[0051]幾つかの実施形態において、溶媒は、非極性溶媒又は極性溶媒である。本発明によれば、用いるシリカゲルは、シリカゲル６０ ＧＦ２５４、シリカゲル６０（０．０６３ｍｍ未満）、シリカゲル６０（０．２〜０．５ｍｍ）、シリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ）、シリカゲル６０エキストラピュア、シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）、シリカゲル６０（３５〜７０ｍｍ）、又はシリカゲル６０ Ｆ２５４（０．０６３〜０．２００ｍｍ）でありうる。
[0052]本発明によれば、カラムクロマトグラフィーに用いられる溶離液としては、限定されるものではないが、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン、メタノール、エタノール、及びエタノール／酢酸エチルが挙げられる。
[0053]本発明のある実施形態において、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル溶媒中のＣＨ２Ｃｌ２と酢酸エチルとの容量比、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル溶媒中のｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの容量比、及びエタノール／酢酸エチル溶媒中のエタノールと酢酸エチルとの容量比は、９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６５：３５、６０：４０、５５：４５、５０：５０、４５：５５、４０：６０、３５：６５、３０：７０、２５：７５、２０：８０、１５：８５、１０：９０、及び９５：５であってもよい。本発明の好ましい実施形態において、用いるＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル溶媒の比は５０：５０である。
[0054]本発明のある実施形態において、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨの容量比は、１：１：０．３、１：１：０．４、１：１：０．５、１：１：０．６、１：１：０．７、１：１：０．８、１：１：０．９、１：１：１、１：０．３：１、１：０．４：１、１：０．５：１、１：０．６：１、１：０．７：１、１：０．８：１、１：０．９：１、０．３：１：１、０．４：１：１、０．５：１：１、０．６：１：１、０．７：１：１、０．８：１：１、又は０．９：１：１であってもよい。
[0055]本発明はまた、上記のプロセスから得られたサンファンポルスの液体発酵物、又はサンファンポルス抽出物も提供する。
[0056]本発明のある実施形態において、サンファンポルスの液体発酵物、又はサンファンポルス抽出物は、

及び／又は

を含む。
[0057]本発明はまた、化合物１

及び、化合物２

を含む組成物も提供する。
サンファンポルスのための培養条件
[0058]一実施形態によれば、Ｓ．サンファンは、麦芽エキス寒天（ＭＥＡ）培地で、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間、２１日間、２２日間、２３日間、２４日間、２５日間、２６日間、２７日間、２８日間、２９日間、又は３０日間、培養される。
[0059]Ｓ．サンファンコロニー（６〜２１日）は、液体培養培地が入ったフラスコで、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃又は３０℃で、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、１５日間、１６日間、１７日間、１８日間、１９日間、２０日間又は２１日間、培養される。
[0060]液体培養培地は、ｐＨが約５．８〜６．３で、コーンスターチ、コーンスティープリカー、酵母菌エキス、海塩蒸留水を含む。
ＥＲプラットフォーム
[0061]本発明は、エストロゲン受容体（ＥＲ）活性を有する化合物をスクリーニングするための方法であって、
（ａ）エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）及びレポーター遺伝子を発現するトランスフェクトされた細胞を用意するステップと、
（ｂ）化合物、陽性対照又は陰性対照の存在下で、トランスフェクトされた細胞を培養するステップと、
（ｃ）レポーター遺伝子の活性を測定するステップとを含み、
陰性対照と比較して上昇したレポーター遺伝子の活性が、化合物がＥＲ活性を有することを示し、陽性対照が

（化合物１）
及び／又は

（化合物２）
である方法を提供する。
[0062]本発明の実施形態において、ＥＲＥは、５’−ＧＧＴＣＡｎｎｎＴＧＡＣＣ−３’（ｎは、Ａ、Ｔ、Ｃ又はＧ）（配列番号７）である。
[0063]本発明のある実施形態において、レポーター遺伝子は、アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）、β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、又は赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）であってもよい。
組成物
[0064]一実施形態によれば、本発明は、本発明の調製方法から得られうる治療有効量のサンファンポルス抽出物、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
[0065]経口組成物は、不活性希釈剤又は食用担体を一般に含む。経口組成物は、液体であってもよく、又はゼラチンカプセル剤に封入され若しくは錠剤に圧縮されてもよい。薬学的に適合性のあるバインダー剤及び／又はアジュバント物質を、経口組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、下記の成分のうちのいずれか、又は類似の性質の化合物を含有することができる：微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル若しくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロートなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；ショ糖若しくはサッカリンなどの甘味剤；及び／又はペパーミント、サリチル酸メチル若しくはオレンジ風味などの香味剤。鼻スプレー又は座薬の使用により、経粘膜投与を行うことができる。経皮投与については、活性化合物が、典型的には当技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲル剤又はクリーム剤に配合される。
[0066]組成物は、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、座薬、注射剤、懸濁剤及びシロップ剤などの従来形態の製剤で、経口又は非経口で患者に投与することができる。好適な製剤は、賦形剤（例えば、ショ糖、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ショ糖、又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジパウダー）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン、又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及びベースワックス（例えば、カカオバター、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール）などの、従来の有機又は無機担体を使用して、一般に用いられている方法によって調製することができる。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、練り歯磨き、ゲル状歯磨き、歯磨き粉、義歯洗浄錠剤、チューインガム又は固形薬用ドロップなどの、半固体又は固体の剤形であってもよい。
有用性
[0067]本発明の抽出物、粗製抽出物、液体発酵物及び組成物は、それを必要とする対象のエストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群のリスクを予防、治療又は低減するために用いることができる。したがって、本発明は、対象のエストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群を予防又は治療するための方法であって、それを必要とする対象に本発明の抽出物、粗製抽出物、液体発酵物及び組成物を投与することを含む方法を提供する。
[0068]好ましい実施形態において、エストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群は、乳房痛（乳房の痛み／圧痛）、乳腺線維腺腫（breast fibroids）、乳腺房増殖症（乳房腫大）、乳房巨大症（乳房肥大）、心臓血管系疾患、脳卒中、女性化乳房症、乳がん、骨粗鬆症、女児における思春期早発症、肝斑、月経過多、子宮内膜症、子宮内膜増殖症、子宮腺筋症、子宮筋腫、子宮がん（例えば、子宮体がん）、卵巣がん、並びに肝硬変及びクラインフェルター症候群のようなある特定の状態にある場合などの男性における高エストロゲン症を含むが、それだけに限定されない。
[0069]好ましい実施形態において、心臓血管系疾患としては、限定されるものではないが、高血圧症（高血圧）、冠動脈心疾患（心臓発作）、脳血管疾患（脳卒中）、末梢血管疾患、心不全、リューマチ性心疾患、先天性心疾患、心筋症、高血圧性心疾患、リューマチ性心疾患、心筋症、心臓不整脈、心臓弁膜症、心臓炎、大動脈瘤、血栓塞栓症、及び静脈血栓症が挙げられる。
[0070]好ましい実施形態において、組成物は、エストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群の予防又は治療において有用な従来薬物又は薬剤を、任意選択で含む。これらの従来薬物又は薬剤の一般的な投与量は、当技術分野では周知である。これらの従来薬物又は薬剤としては、限定されるものではないが、ＳＥＲＭ（クロミフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン及びオスペミフェンなど）、フルベストラントなどのエストロゲン受容体拮抗剤、アナストロゾール及びエキセメスタンなどのアロマターゼ阻害剤、リュープロレリン及びセトロレリクスなどのゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体、並びに／又はダナゾール、ゲストリノン、酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロンなどの他の抗ゴナドトロピン剤が挙げられる。
[0071]好ましい実施形態において、組成物は、骨粗鬆症の予防又は治療において有用な従来薬物又は薬剤を、任意選択で含む。これらの従来薬物又は薬剤の一般的な投与量は、当技術分野では周知である。これらの従来薬物又は薬剤としては、限定されるものではないが、骨吸収抑制剤（例えば、ビスホスホネート、ＮＦκＢ活性化受容体（ＲＡＮＫＬ）阻害剤、ＳＥＲＭ（クロミフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、及びオスペミフェンなど）、タンパク質同化剤（例えばテリパラチド）、並びにラネル酸ストロンチウムが挙げられる。
[0072]好ましい実施形態において、組成物は、乳がんの予防又は治療において有用な従来薬物又は薬剤を、任意選択で含む。これらの従来薬物又は薬剤の一般的な投与量は、当技術分野では周知である。これらの従来薬物又は薬剤としては、限定されるものではないが、アベマシクリブ、アブラキサン（パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤）、Ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、アフィニトール（エベロリムス）、アナストロゾール、アレディア（パミドロン酸二ナトリウム）、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エレンス（エピルビシン塩酸塩）、エピルビシン塩酸塩、エリブリンメシル酸塩、エベロリムス、エキセメスタン、５−ＦＵ（フルオロウラシル注射液）、フェアストン（トレミフェン）、フェソロデックス（フルベストラント）、フェマーラ（レトロゾール）、フルオロウラシル注射液、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、ジェムザール（ゲムシタビン塩酸塩）、ゴセレリン酢酸塩、ハラヴェン（エリブリンメシル酸塩）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、イブランス（パルポシクリブ）、イクサベピロン、イグゼンプラ（イクサベピロン）、カドサイラ（Ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）、キスカリ（リボシクリブ）、ラパチニブトシル酸塩水和物、レトロゾール、リムパーザ（オラパリブ）、酢酸メゲストロール、メトトレキサート、ネラチニブマレイン酸塩、ネリンクス（ネラチニブマレイン酸塩）、オラパリブ、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パルポシクリブ、パミドロン酸二ナトリウム、パージェタ（ペルツズマブ）、ペルツズマブ、リボシクリブ、タモキシフェンクエン酸塩、タキソール（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）、チオテパ、トレミフェン、トラスツズマブ、トレキサル（メトトレキサート）、タイケルブ（ラパチニブトシル酸塩水和物）、ベージニオ（アベマシクリブ）、ビンブラスチン硫酸塩、ゼローダ（カペシタビン）、ゾラデックス（ゴセレリン酢酸塩）が挙げられる。
[0073]以下の実施例は、本発明の実施にあたって当業者の助けとなるよう提供されるものである。そうであっても、本明細書で論じた実施形態に対する改変及び本明細書で論じた実施形態の変形形態は、特許性のある本発見の趣旨又は範囲から逸脱することなく当業者によって行われうるため、これらの実施例は本発明を過度に限定すると解釈されるものではない。
実施例１：微生物材料
[0074]本研究で用いた菌類は、クワ属の一種の葉から分離され、ｒＤＮＡ内部転写領域（ＩＴＳ）配列及びリボソーム大サブユニット（ＬＳＵ）配列に基づいてサンファンポルス・サンファン（Ｓ．サンファン）と同定された。
[0075]同定
[0076]菌株からのｒＤＮＡ ＩＴＳ配列及びＬＳＵ配列を分析した。使用したプライマー配列を下記の表１に示した。
[0077]
[0078]ＰＣＲ反応は、Ｖ９Ｇ／ＬＲ１プライマーセット又はＬＲ５／ＬＲＯＲプライマーセットを使用して、次の条件で行った：（１）９４℃、５分を１サイクル、（２）９４℃、３０秒；５０℃、１分；及び７２℃、１分を３５サイクル、並びに（３）７２℃、１０分を１サイクル。
[0079]セグメントＩＴＳ１−５．８Ｓ−ＩＴＳ２（６４３ｂｐ）を増幅した。比較してみると、セグメントＩＴＳ１−５．８Ｓ−ＩＴＳ２は、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋデータベースにある基準株Ｗｕ０９０３−１（受託番号ＪＮ７９４０６１）と９９％（６３９／６４２）の配列類似性を有することがわかった。
[0080]セグメントＬＳＵ（８７７ｂｐ）を増幅した。比較してみると、セグメントＬＳＵは、２つの変異（Ｍ＝Ａ又はＣ、ＹがＴ又はＣ）があり、基準株Ｗｕ０９０３−１に対し、８４．６％（７２０／８５１）の網羅率、及び９９％（７１８／７２０）の配列類似性を有することがわかった。
[0081]Ｓ．サンファン３８８４７は、下記のＩＴＳ配列及びＬＳＵ配列を有する。
ＩＴＳ配列（配列番号５）：
gtgctggtgcgaaatcgcgcatgtgcacggtcttcgcgctcaaatccaactcaaacccctgtgcaccttatatatcgcgagtcgaagttagtagcctgaggtcttgtaagtaattagtagaagggcgaaagcgcgactcttgctcgttaggtagcctttcgaaaatgaaagcgagtgcgtcgggtgaagacttcggcttgtcgttacaaaacaccttatattgtctttgtgaatgtaatgctccttgtgggcgaaaataaatacaactttcaacaacggatctcttggctctcgcatcgatgaagaacgcagcgaaatgcgataagtaatgtgaattgcagaattcagtgaatcatcgaatctttgaacgcaccttgcgccccttggtattccgaggggcatgcctgtttgagtgtcatgtttatctcaaaccgctcgtctttcttaattgaagggcttgaggtttggacttggaggtttactgctggcgcctttcgaggggtcggctcctcttaaatacattagctgggctttggctcgcgtttacggtgtaatagttgattccattcaccaacgagcgcttgcctgacgagcttgcttctagccgtccgcgtcgtcggacaaggagtcacctccttcttga
ＬＳＵ配列（配列番号６）：
ctgcgagtgaagcgggaagagctcaaatttaaaatctggcggccttctggacgtccgagttgtagtctggagaagtgttatccgcgtcggaccgtgtacaagtctcctggaacggagcgtcatagagggtgagaatcccgtccatgacacggacgcccgatgctatgtgaggcactctcgaagagtcgagttgtttgggaatgcagctcaaaatgggtggtaaattccatctaaagctaaatattggcgagagaccgatagcgaacaagtaccgtgagggaaagatgaaaagcactttggaaagagagttaaacagtacgtgaaattgttgaaagggaaacgcttgaagtcagtcgcgtcccgtggaactcagcctggtttcgacctggtgtactttccatgtggacgggtcaacatcaatttcggccggtggacaagggcgaggggaatgtagcgttgcttcggcgacgtgttatagccccccgtcgcatacactggctgggattgaggaccgcagcacgcccttgtggccggggggttcgccccacgtaacgtgcttaggatgttggcataatggctttaagcgacccgtcttgaaacacggaccaaggagtctaacatgcttgcgagtgttcgggtggaaaacccttgcgcgtaatgaaagtgaaagttgggaacctccgcgagggggtgcaccgacgcccggccctgacgttctctgacggtgccgcggtagagcacgtatgttgggacccgaaagatggtgaactatgcctgaatagggcgaagccagaggaaactctggtggaggctcgtagcgattctgacgtgcaaatcgatcgtcaaatttgggtataggggcgaaagactaatcgaa
[0082]Ｓ．サンファン３８８４７は、ブタペスト条約に従って２０１８年８月２９日にｔｈｅ Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ）に寄託され、受託番号ＤＳＭ３２９１４が割り当てられた。
実施例２：発酵ブロスの調製
[0083]９ｃｍペトリ皿の麦芽エキス寒天（ＭＥＡ）培地の各Ｓ．サンファン３８８４７株の２１日齢コロニーをカットして蒸留水２００ｍｌと共にビンに入れ、３０秒間混合して、液体発酵のための菌接種液を調製した。菌接種液１０ｍｌを、２００ｍｌの液体培養培地（蒸留水１Ｌ中、コーンスターチ３０ｇ、コーンスティープリカー１０ｇ、酵母菌抽出物５ｇ及び海塩２ｇ、ｐＨ６）が入った５００ｍｌフラスコに添加した。接種した培地を、１００ｒｐｍの速度の回転式振盪機で２週間、２５℃で培養した。総量１４Ｌの菌発酵ブロスを採取し、次いで、濾過して菌糸体を除去して、発酵産物を得た。
実施例３：抽出及び分離
[0084]実施例２から得たＳ．サンファン株の発酵産物（１４Ｌ）をそれぞれＢｕＯＨで抽出して、ＢｕＯＨ抽出物（１１．６ｇ）及びＨ２Ｏ可溶性分画（２２．７ｇ）を得た。このＢｕＯＨ抽出物（１１．６ｇ）を、（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル： １：１）を主な溶離液として用い、ＭｅＯＨを用いて溶離液極性を徐々に上げる（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル： １：１→ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨ： １：１：０．５→ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨ： １：１：１→ＭｅＯＨ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１７分画（分画Ｎｏ．１〜１７）を得た。分画１を分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン： ４０：１）によって精製して、第１の溶離された分画が化合物１（３６．４ｍｇ）を含み、第２の溶離された分画が化合物２（１２．８ｍｇ）を含む、２つの溶離された分画を得た。化合物１は黄色の油状物である。化合物２は無色の油状物である。
実施例４：化合物１及び２の特性決定
[0085]化合物１
[0086]化合物１の構造は、次の構造

を有する（Ｅ）−５−（２，２−ジメチル−６−メチレンシクロへキシル）−３−メチルペント−２−エン酸（サンファンリン（ｓａｎｇｈｕａｎｇｌｉｎ）と名付けた）と決定された。
ＣＤＣｌ３中の化合物１の１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲ分光学的データを表２に示す。

[0087]化合物２
[0088]化合物２は、次の構造

を有する（＋）−（２Ｅ，４Ｅ）−５−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−６−メチレンシクロへキシル）−３−メチルペンタ−２，４−ジエン酸（ＭＤＡとも称する）と決定された。
ＣＤＣｌ３中の化合物２の１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲ分光学的データを表３に示す。
実施例５：ＥＲ総活性のアッセイ
[0089]エストロゲン受容体（ＥＲ）モデル
[0090]ＥＲは、ステロイド／核内受容体スーパーファミリーのメンバーであるリガンド活性化型転写促進タンパク質である。ＥＲは、エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれる特異的ＤＮＡ配列（５’−ＧＧＴＣＡｎｎｎＴＧＡＣＣ−３’、配列番号７）と高い親和性をもって結合し、エストラジオール（Ｅ２）と対応して遺伝子発現をトランス活性化する（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００１ Ｊｕｌ １５；２９（１４）：２９０５−２９１９）。分泌型アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）は、プロモーター活性又は遺伝子発現を調べるために広く使用されているレポーターである。
[0091]０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液１ｍｌを、３７℃で５分間かけて、Ｔ７５フラスコの８０％コンフルエントのＭＣＦ−７細胞に（細胞が対数期にあるならば５日目に）添加した。細胞を剥離した後、活性炭処理済ＦＢＳ含有培地５ｍｌを添加して細胞を懸濁した。活性炭処理済ＦＢＳ含有ＦＢＳ培地に、最終液量１０ｍｌの混合物になるよう細胞懸濁液２ｍｌを添加した。この混合物を、９６ウェルプレートの各ウェルに８チャネルピペットで分注し（１００μｌ／ウェル、２×１０４細胞／ウェル）、この９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２に一晩置いて、約７０％コンフルエントを得た。
[0092]細胞をトランスフェクトしてＥＲＥを発現させるために、トランスフェクション混合物を調製した。トランスＩＴ（ＴｒａｎｓＩＴ）（登録商標）−ＬＴ１トランスフェクション試薬は、初代細胞を含む多くの哺乳動物の細胞型において高いプラスミドＤＮＡ送達効率を提供する広範囲のスペクトラム試薬である。具体的には、１ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）、１４μｌのトランスＩＴ（登録商標）−ＬＴ１トランスフェクション試薬、及び５μｇのｐＥＲＥ−ＴＡ−ＳＥＡＰを１．５ｍｌエッペンドルフチューブに加え、このトランスフェクション混合物を１５〜３０分間静置した。
[0093]トランスＩＴ−ＤＮＡを含有したトランスフェクション混合物を、９６ウェルプレートの各ウェルに分注し（１０μｌ／ウェル）、この９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２に２４時間置いた。８チャネルピペットを使用して、９６ウェルプレートから上清を除去した。９６ウェルプレートの各ウェルに、９０μｌの活性炭処理済ＦＢＳ含有培地（フェノールレッドフリー）、（スクリーニングの目的によって）任意選択で０．１ｎＭのＥ２刺激物質、並びに１０μｌの試料（Ｅ２、３８８４７発酵ブロス、化合物１、及び化合物２）を添加し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに４８時間置いた。
[0094]結果
[0095]表４からわかるように、３８８４７発酵ブロスの発酵ブロスは優れたＥＲ活性を有する。
[0096]図１に示したように、化合物１及び２は、様々な濃度（２μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、及び１０μｇ／ｍｌ）で有意なＥＲ活性を示した。驚くべきことに、化合物１及び２は、１７−βエストラジオール（陽性対照）より優れたＥＲ活性を達成したことがわかった。
実施例６：ＳＥＲＭ活性の評価
[0097]細胞培養
[0098]ＣＶ−１細胞（サバンナモンキー腎臓細胞）を７０〜８０％コンフルエントに増殖させ、５×１０４細胞／ｍｌの濃度の細胞懸濁液で採取した。９６ウェルプレートの各ウェルに細胞懸濁液を加え（１００μｌ／ウェル）、この９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで一晩培養した。
[0099]トランスフェクションのためのＤＮＡ混合物の調製
[0100]５００μｌのジェットプライム（ｊｅｔＰＲＩＭＥ）（登録商標）緩衝液、５μｇのｐＥＲＥ−ＴＡ−ＳＥＡＰ、及び５μｇのＥＲα ＤＮＡプラスミド（又はＥＲβ ＤＮＡプラスミド）を１．５ｍｌエッペンドルフチューブ内で混合し、次いで、２０μｌのジェットプライム（登録商標）トランスフェクション試薬、及び１．５ｍｌの培地を添加した。９６ウェルプレートの各ウェルにＤＮＡ混合物を加え（２０μｌ）、この９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで４時間培養した。
[0101]細胞の採取
[0102]９６ウェルプレートの各ウェルから上清溶液を除去し、次いで、９６ウェルプレートの各ウェルに、フェノールレッドを含まない活性炭処理済ＦＢＳ培地９０μｌを添加した。９６ウェルプレートのウェルに試験されるべき試料を加え、これを３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで４８〜７２時間培養した。この後に続くレポーター遺伝子アッセイ及び細胞毒性アッセイのために、細胞を採取した。
[0103]レポーター遺伝子アッセイ
[0104]細胞培養上清２５μｌを９６ウェルプレートから回収し、次いで、新しいルミネセンスマイクロプレートに添加し、これを、内因性アルカリホスファターゼ活性を除去するために６５℃のウォーターバスで３０分間インキュベートし、氷上に５分間置き、１分間遠心分離（１，０００ｒｐｍ）した。ホスファ−ライト（Ｐｈｏｓｐｈａ−Ｌｉｇｈｔ）（商標）アッセイ緩衝液２５μｌを室温で５分間かけて添加し、ＣＳＰＤ（３−（４−メトキシスピロ｛１，２−ジオキセタン−３，２’−（５’−クロロ）トリシクロ［３，３，１３，７］デカン｝−４−イル）フェニルリン酸二ナトリウム）を含有するホスファ−ライト（商標）反応緩衝液２５μｌを室温で２０分間かけて添加した。このルミネセンスマイクロプレートをビクター（Ｖｉｃｔｏｒ）（商標）ライト１４２０ルミネセンスカウンターに配置し、ＳＥＡＰ酵素活性を測定した。
[0105]結果
[0106]１７−βエストラジオール（Ｅ２）は、陽性対照として、ＥＲ−β／ＥＲ−α比１．３を示した。驚くべきことに、化合物１及び２は、それぞれ、３．１及び２．２のＥＲ−β／ＥＲ−α比を示した。この結果より、化合物１及び２が、ＥＲ−α活性より優れたＥＲ−β活性を有し、したがってＳＥＲＭ活性を有することが実証された。
[0107]上記の例示的実施例に記載した本発明の数多くの改変及び変形形態に当業者は想到すると予想される。よって、添付の特許請求の範囲に記載されているような限定のみが本発明に適用されるものとする。
[0108]参考文献
[1] Steroids. 2014,pii S0039-128X 14, 00151.
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[3] Toxicol InVitro. 2014 August ; 28(5), pages 916-925
[4] Fitoterapia 95(2014), pages 93-101
[5] Food Sci.Biotechnol. Vol. 17, No. 6, pages 1214-1220

Claims (17)

  1. サンファンポルスの液体発酵物を調製するための方法であって、ブロス中でサンファンポルスを培養することを含み、サンファンポルスが、Ｓ．サンファン３８８４７（ＤＳＭＺ受託番号ＤＳＭ３２９１４）である、方法。
  2. サンファンポルス抽出物を調製するための方法であって、
    （ａ）ブロス中でサンファンポルスを培養することによってサンファンポルスの液体発酵物を得るステップと、
    （ｂ）サンファンポルスの前記液体発酵物をアルコールと混合することによって前記サンファンポルス抽出物を得るステップとを含み、
    サンファンポルスが、Ｓ．サンファン３８８４７（ＤＳＭＺ受託番号ＤＳＭ３２９１４）である、方法。

  3. （化合物１）
    及び

    （化合物２）
    を調製するための方法であって、
    （ａ）ブロス中でサンファンポルスを培養することによってサンファンポルスの液体発酵物を得るステップと、
    （ｂ）サンファンポルスの前記液体発酵物をアルコールと混合することによってアルコール可溶性抽出物を得るステップと、
    （ｃ）前記アルコール可溶性抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけるステップと、
    （ｄ）溶離液でカラムを溶離することによって様々な溶離物を得るステップと、
    （ｅ）薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン： ４０：１）によって第１の溶離された分画及び第２の溶離された分画を回収するステップであり、前記第１の溶離された分画が前記化合物１を含み、前記第２の溶離された分画が前記化合物２を含む、ステップと、を含み、
    サンファンポルスが、Ｓ．サンファン３８８４７（ＤＳＭＺ受託番号ＤＳＭ３２９１４）である、方法。
  4. ステップ（ｂ）において、前記アルコールがメタノール、エタノール及びブタノールからなる群から選択される、請求項２又は３に記載の方法。
  5. ステップ（ｄ）において、前記カラムがＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル（１：１）で溶離される、請求項３に記載の方法。
  6. ステップ（ｄ）において、前記カラムが、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル（１：１）、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１：０．５）、及びＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１：１）で順次溶離される、請求項３に記載の方法。
  7. ステップ（ｅ）の後、前記溶離された分画を濃縮し及び／又は前記分画を乾燥して、ペースト又は固体の発酵物を得るステップをさらに含む、請求項３に記載の方法。
  8. 請求項１に記載の方法から得られた、サンファンポルス液体発酵物。
  9. 請求項２に記載の方法から得られた、サンファンポルス抽出物。

  10. （化合物１）
    及び／又は

    （化合物２）
    を含む、請求項８に記載のサンファンポルス液体発酵物。

  11. （化合物１）
    及び／又は

    （化合物２）
    を含む、請求項９に記載のサンファンポルス抽出物。
  12. 請求項８に記載のサンファンポルス液体発酵物又は請求項９に記載のサンファンポルス抽出物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  13. エストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群を予防又は治療するための薬剤の製造における、請求項８に記載のサンファンポルス液体発酵物又は請求項９に記載のサンファンポルス抽出物の使用。
  14. エストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群を予防又は治療するための薬剤の製造における化合物の使用であって、前記化合物が、

    （化合物１）
    及び／又は

    （化合物２）
    から選択される、使用。
  15. 前記エストロゲン依存性状態、疾患、障害又は症候群が、心臓血管系疾患、女性化乳房症、乳がん、骨粗鬆症、及び、子宮内膜症からなる群から選択される、請求項１３又は１４に記載の使用。
  16. 前記液体発酵物が、エストロゲン受容体（ＥＲ）活性及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）活性を有する、請求項１３に記載の使用。
  17. 前記化合物１及び２が、ＥＲ活性及びＳＥＲＭ活性を有する、請求項１４に記載の使用。
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