JP6539246B2 - Uv光曝露から生じるタンパク質の改変と分解を減ずるまたは排除する方法 - Google Patents
Uv光曝露から生じるタンパク質の改変と分解を減ずるまたは排除する方法 Download PDFInfo
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Description
本明細書では、「a」「an」とは特に断らない限り単数または複数を意味する。
ウイルス不活化は、治療用途のタンパク質溶液の調製において重要なステップである。事実、様々な監督機関がウイルス不活化基準を構築し、様々な業者がこの問題に取り組んでいる。ウイルス不活化技術は、フィルター技術、HTSTおよびUV−C技術を含む多くの方面で開発されている。これらの技術は各々強みを有すると同時に欠点を有する。UV−Cの場合、有効かつ効率的なウイルス不活化手法であるが、タンパク質をUV−C光に長時間曝露するとタンパク質分解および/または酸化につながり得ることが観察されている。かくして、UV−C技術は有効なウイルス不活化手法であるが、タンパク質を含む試料を高光量のUV−C光に曝露すると、タンパク質自体に有害作用が生じ得る。したがって、本開示の1つの態様では、タンパク質成分を含む試料中のウイルスを不活化するのに必要な高光量のUV−C光が使用され得る一方で同時にタンパク質自体への可能な損傷を減少または排除する方法が提供される。したがって、タンパク質成分を含む試料中のウイルスを不活化する方法が提供される。1つの実施形態では方法は以下のように実行され得る。
光量〜(P/Q)exp(−al)=(P0/Q0)exp(−a0l)
を使用して調節され得、ここでa=溶液の吸光度であり、lは環(annulas)の光路長である。式中、Pはランプの出力であり、Qは混合物の体積流量であり、吸光度=aであり;P0およびQ0は参照混合物の出力と流量であり、吸光度=a0である。例えば、Ye, Z (2007) “UV Disinfection Between Concentric Cylinders”(ジョージア工科大学博士論文)を参照されたい。
本明細書で記載し図1〜図8にも示すように、タンパク質成分を含む試料は、UV光、特にUV−C帯の光に曝露されると分解または改変し得る。しかし、UV−C帯は、例えばウイルス不活化などの様々な目的でスペクトルのなかでもっとも有効な領域であり、特に製造用途において有用である。観察されるタンパク質の分解および/または改変は、試料の溶媒成分にUV光または電離放射線を放射することで生じる反応種の存在により生じ得る。反応種の例は、酸素イオン(例えばO2−)、ヒドロキシルイオン(例えばOH−)および過酸化物(例えばH2O2)を含む。反応種の存在は、タンパク質に有害な作用を及ぼし得る。例えば、Cabiscol, et al., (2010) Int. Microbiol, 3:315およびBandyopadhyay et al. (1999) Curr. Sci. 77:658-666を参照されたい。
光量〜(P/Q)exp(−al)=(P0/Q0)exp(−a0l)
を使用して調節され得、ここでa=溶液の吸光度であり、lは環の光路長である。式中、Pはランプの出力であり、Qは混合物の体積流量であり、吸光度=aであり;P0およびQ0は参照混合物の出力と流量であり、吸光度=a0である。例えば、Ye, Z (2007) “UV Disinfection Between Concentric Cylinders” (ジョージア工科大学博士論文)を参照されたい。
本開示の別の態様では、UV光に供されたタンパク質中のメチオニン残基、トリプトファン残基、またはメチオニン残基とトリプトファン残基両方の酸化を減ずる方法が提供される。本明細書および関連文献で記載されるように、メチオニン残基とトリプトファン残基は酸化しやすいのでタンパク質不活化につながり得る。例えば、Schoneich, (2005) Biochim Biophys Acta 1703:111-19; Stadtman et al., (2003) Antioxid. Redox. Signal 5:577-82; Stadtman, (1993) Ann. Rev. Biochem. 62:797-821;およびDean et al., (1997) Biochem. J. 324:1-18を参照されたい。本開示全体に記載するように、UV光は様々な用途、例えばもっとも一般的な産業用途であるウイルス不活化において有効であるが、望ましくないタンパク質の改変および分解につながり得る。いくつかの場合、タンパク質の改変および/または分解は、UV曝露中に生成する反応種の存在が直接または間接的原因になり得る。分子レベルでは、これらの反応種はタンパク質の側鎖の残基、特にメチオニン残基とトリプトファン残基の側鎖を攻撃し得る。タンパク質ベース治療との関連では、これらの改変は最終的に高分子量の種(例えば凝集体およびマルチマー)および低分子量の種(例えば断片化タンパク質)の形成をもたらし得る。治療薬中にこれらの種が存在することは、治療を受けている患者にとっての重篤な問題へと変換し得る。
光量〜(P/Q)exp(−al)=(P0/Q0)exp(−a0l)
を使用して調節され得、ここでa=溶液の吸光度であり、lは環の光路長である。式中、Pはランプの出力であり、Qは混合物の体積流量であり、吸光度=aであり;P0およびQ0は参照混合物の出力と流量であり、吸光度=a0である。Ye、Z (2007) “UV Disinfection Between Concentric Cylinders”(ジョージア工科大学博士論文)。
UV−C光量曝露時のタンパク質改変に関するプロセス化学の評価
Fc部分を含む3つの異なる組換えタンパク質すなわちIgG2モノクローナル抗体のMab X、Mab YおよびMab Zを、哺乳動物発現系すなわちCHO細胞において発現させた。タンパク質を細胞および他の固体破片から遠心分離し、プロテインAクロマトグラフィー樹脂を用いて精製した。タンパク質は、塩が50〜300nMの範囲の酢酸ナトリウム、pHが4.3〜7.4の範囲、タンパク質濃度が2〜30g/Lを含む異なる条件の溶液に交換した。
UV−C光量曝露時のタンパク質改変およびウイルス不活化に関する溶液添加剤の評価
pH、伝導率またはタンパク質濃度ではなくUV−C曝露がモノクローナル抗体タンパク質対象の改変および/または分解の原因であることを確定し、UV−C曝露に関連する望ましくない効果からタンパク質を保護するであろう化合物を同定する集中的研究を行った。
UV−C処理のインプロセス実行の評価
Fc部分を含む2つの異なる組換えタンパク質すなわちIgG2モノクローナル抗体のMab WおよびMab Xを、哺乳動物発現系すなわちCHO細胞において発現させた。タンパク質を細胞および他の固体破片から遠心分離および深層濾過により分離した。精製、調整および評価の後、一連の前処理試料を形成した。2つの試料レッグを作製した:一方は遠心分離および深層濾過材料由来であり、他方はそのプールをタンパク質クロマトグラフィー樹脂でさらに精製し中和したもの由来。これらのプールをそれぞれ蛍光被覆した細粒子トレーサーと合わせ、さらに保護的添加剤すなわちチロシンありとなしのプールに分けた。個々の安定化混合物の吸光度を254nm波長の分光測定で評価した。次に、これらの安定化タンパク質混合物の各々を様々な光量のUV−C光に曝露して処理した。処理は、混合物を、33ワットHqランプを内蔵するAtlantic UV Infinity(登録商標)薄膜リアクタに通すことにより達成された。混合物は、1.5mのランプを囲む石英スリーブとステンレス鋼シェルの間に形成された0.9mmの環状スペースを通って流れた。
光量〜(P/Q)exp(−al)=(P0/Q0)exp(−a0l)
に従い調節し、a=溶液の吸光度であり、lは環の光路長である。式中、Pはランプの出力であり、Qは混合物の体積流量であり、吸光度=aであり;P0およびQ0は参照混合物の出力と流量であり、吸光度=a0である。
UV−C処理のインプロセスとインライン実行の評価
Fc部分を含む3つの異なる組換えタンパク質すなわちモノクローナル抗体を、哺乳動物発現系すなわちCHO細胞において発現させる。タンパク質は、細胞および他の固体破片から遠心分離し、プロテインAクロマトグラフィー樹脂を用いて精製され得る。流れているプロテインA溶出物中の精製されたタンパク質はサージ槽に通され、ここで保護剤により調整されて安定化混合物を形成し、その後254nm波長でインライン吸収分光法により吸光度を評価される。
光量〜(P/Q)exp(−al)=(P0/Q0)exp(−a0l)
(ここでa=溶液の吸光度であり、lは環の光路長である)に従い維持するように、サージ槽から出てくる安定化混合物の変化する吸光度を明らかにするように調整される。式中、Pはランプの出力であり、Qは混合物の体積流量であり、吸光度=aであり;P0およびQ0は参照混合物の出力と流量であり、吸光度=a0である。
Claims (14)
- タンパク質成分を含む試料中のウイルスを不活化する方法であって、
(a)タンパク質成分を含む試料を提供することと、ここで、前記試料は、精製ステップからの溶出物流であり、かつ、ウイルスを含むと知られている又はその疑いがあり;
(b)前記溶出物流に保護剤を添加して、安定化混合物を形成することと、ここで、前記保護剤は、チロシン、トリプトファン又はメチオニンのうち一又は二以上を含む;
(c)インライン吸収分光法により254nmにおける前記安定化混合物の吸光度を測定することと;
(d)ウイルスを不活性化するUV光の標的光量が、前記安定化混合物に送達されるように、UV光への連続的曝露を提供するように構成された装置に、前記安定化混合物を通過させることと;及び
(e)UV光の標的光量が、前記装置を通過する安定化混合物に持続的に送達されるように、吸光度測定に基づいて、前記装置を通過する前記安定化混合物の流量又は前記装置のランプ出力を調整することと、ここで、上記ステップ(c)、(d)及び(e)は、リアルタイム自動化フィードバックループの一部として行われる、
(f)UV光への曝露の後、前記混合物から前記保護剤を除去することと
を含む、方法。 - 前記ウイルスが、dsDNAウイルス、ssDNAウイルス、dsRNAウイルス及びssRNAウイルスの一又は複数を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルスが、アデノウイルス科、アスファウイルス科、ヘルペスウイルス科、イリドウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、ポックスウイルス科、サーコウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科、ビルナウイルス科、レオウイルス科、アレナウイルス科、ボルナウイルス科(vornaviridae)、ブニヤウイルス科、デルタウイルス科、フィロウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科、アルテリウイルス科、アストロウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科(cornonavirdae)、フラビウイルス科、HEV様ウイルス、ノダウイルス科、ピコルナウイルス科、トガウイルス科及びレトロウイルス科のうちの1又は複数のウイルスを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記ウイルスは、パルボウイルスMVM、レトロウイルスMuLV又はブニヤウイルスCVVである、請求項3に記載の方法。
- 0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、又は6.5超のウイルス対数減少値(LRV)を提供する、請求項1に記載の方法。
- UV曝露中に生成する反応種の存在から生じるタンパク質分解又は改変を減ずる方法であって、
(a)反応種の存在下で分解又は改変されると知られている又はその疑いのあるタンパク質成分を含む試料を提供することと、ここで、前記試料は、精製ステップからの溶出物流であり;
(b)前記溶出物流に保護剤を添加して、安定化混合物を形成することと、ここで、前記保護剤は、チロシン、トリプトファン又はメチオニンのうち一又は二以上を含む;
(c)インライン吸収分光法により254nmにおける前記安定化混合物の吸光度を測定することと;
(d)UV光の標的光量が、前記安定化混合物に送達されるように、UV光への連続的曝露を提供するように構成された装置に、前記安定化混合物を通過させることと;及び
(e)UV光の標的光量が、前記装置を通過する安定化混合物に持続的に送達されるように、吸光度測定に基づいて、前記装置を通過する前記安定化混合物の流量又は前記装置のランプ出力を調整することと、ここで、上記ステップ(c)、(d)及び(e)は、リアルタイム自動化フィードバックループの一部として行われる、
(f)UV光への曝露の後、前記混合物から前記保護剤を除去することと
を含む、方法。 - UV光に供されたタンパク質中のメチオニン残基、トリプトファン残基、又はメチオニン残基とトリプトファン残基両方の酸化を減ずる方法であって、
(a)メチオニン残基、トリプトファン残基、又はメチオニン残基とトリプトファン残基両方を含むタンパク質成分を含む試料を提供することと、ここで、前記試料は、精製ステップからの溶出物流であり;
(b)前記溶出物流に保護剤を添加して、安定化混合物を形成することと、ここで、前記保護剤は、チロシン、トリプトファン又はメチオニンのうち一又は二以上を含む;
(c)インライン吸収分光法により254nmにおける前記安定化混合物の吸光度を測定することと;
(d)UV光の標的光量が、前記安定化混合物に送達されるように、UV光への連続的曝露を提供するように構成された装置に、前記安定化混合物を通過させることと;及び
(e)UV光の標的光量が、前記装置を通過する安定化混合物に持続的に送達されるように、吸光度測定に基づいて、前記装置を通過する前記安定化混合物の流量又は前記装置のランプ出力を調整することと、ここで、上記ステップ(c)、(d)及び(e)は、リアルタイム自動化フィードバックループの一部として行われる、
(f)UV光への曝露の後、前記混合物から前記保護剤を除去することと
を含む、方法。 - 前記流出物流が、タンパク質成分を含むプロテインAカラム溶出物流、タンパク質成分を含むプロテインGカラム溶出物流、タンパク質成分を含むHICカラム溶出物流、タンパク質成分を含むSECカラム溶出物流、タンパク質成分を含むIECカラム溶出物流、及びタンパク質成分を含むヒドロキシアパタイトカラム溶出物流のうちの1又は複数を含む、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質成分は、(i)モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、組換え抗体、一本鎖抗体、ジアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Fab断片、F(ab’)2断片、IgD抗体、IgE抗体、IgM抗体、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体又はIgG4抗体及びそれらの断片のうちの1又は複数を含む抗原結合タンパク質、(ii)Fcドメイン;(iii)ペプチド;(iv)Fc融合タンパク質;及び(v)治療用タンパク質のうちの1又は複数を含む、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記保護剤が、タンパク質200部当たり保護剤1部超の濃度比で前記溶出物流に添加される、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の方法。
- UV光が、200nm〜280nmの範囲の波長を有する、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の方法。
- UV光が、254nmの波長を有する、請求項11に記載の方法。
- 標的光量が、1mJ/cm2、10mJ/cm2、25mJ/cm2、50mJ/cm2、75mJ/cm2、100mJ/cm2、125mJ/cm2、200mJ/cm2、250mJ/cm2、300mJ/cm2、350mJ/cm2、400mJ/cm2、450mJ/cm2、500mJ/cm2、600mJ/cm2、700mJ/cm2、800mJ/cm2、900mJ/cm2、1000mJ/cm2及び1000mJ/cm2超のうちの1又は複数である、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記タンパク質成分が、抗体である、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の方法。
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