JP6526671B2 - ゼアラレノンおよび/またはゼアラレノン誘導体を加水分解するためのポリペプチド、これの単離ポリヌクレオチドならびにポリペプチド含有添加物、同ポリペプチドの使用ならびに方法 - Google Patents
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Description
ZENおよび/または少なくとも1つのZEN誘導体を加水分解できるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの修飾、クローニングおよび発現
アミノ酸の置換、挿入または欠失は、「急速変換部位特異的突然変異誘発キット」(Stratagene社)を取扱説明書に従って使用してPCRによるヌクレオチド配列の突然変異によって実施した。代替物として、完全ヌクレオチド配列もまた取り寄せた(GeneArt社)。PCR突然変異誘発によって生成した、および/またはGeneArt社から取り寄せたヌクレオチド配列は、さらに場合によりアミノ酸レベルでCまたはN末端6×Hisタグを含有しており、標準方法によってE.コリ(E.coli)もしくはP.パストリス(P.pastoris)中で発現させるために発現ベクター内に組み込み、E.コリ(E.coli)またはP.パストリス(P.pastoris)中で形質転換させ、E.コリ(E.coli)およびP.パストリス(P.pastoris)中で発現させたが(J.M.Cregg,Pichia Protocols,second edition,ISBN−10:1588294293,2007;J.Sambrook et al.,2012,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,4th edition,Cold Spring Harbor)、この作業のためには任意の他の好適な宿主細胞が使用されてもよい。
配列同一性および保存アミノ酸配列セグメントの決定
相互に比較しての配列番号1から15を有するアミノ酸配列を備えるポリペプチドの全ポリペプチド長に基づく配列同一性率の決定は(表1)、BLASTプログラム(Basic Local Alignment Search Tool)、特に全米バイオテクノロジー情報センター(NCBI;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)のホームページで使用可能なBLASTPを用いて実施した。そこで、2つ以上の配列をAltschul et al.,1997(Nucleic Acids Res.,(1997),25:3389−3402)のアルゴリズムに従って相互に比較することができる。プログラム設定としては基本設定を使用したが、詳細には:「max target sequence」=100;expected threshold」=10;「word size」=3;「matrix」=BLOSOM62;「gap costs」=「existence:11;extension:1」;「computational adjustment」=「conditional compositional score matrix adjustment」を使用した。
ポリペプチドによる細胞溶解物中でのZENの加水分解
ポリペプチドがZENを非毒性もしくは低毒性代謝産物HZENおよびDHZENに分解する能力を決定するために、配列番号17を有するヌクレオチド配列によってコードされた配列番号1を備えるポリペプチドは実施例1に記載したようにこれ自体で、およびE.コリ(E.coli)中でC末端および/またはN末端6×Hisタグを備えて合成した。配列番号18から31を有するヌクレオチド配列によりコードされた配列番号2から15を有するアミノ酸配列を備えるポリペプチドは、C末端でのみ6×Hisを用いて標識した。2.0から2.5の光学密度(OD 600nm)を有するE.コリ(E.coli)培養の100mL部分を4℃で遠心分離により採取し、20mLのブルンナー(Brunner)無機培地(DSMZ微生物培地番号462、2012)中に再懸濁させた。細胞懸濁液は、フレンチ・プレス(French press)を20,000psiで用いて3回処理することにより溶解させた。生じた細胞溶解物は、0.1mg/mLのBSA(ウシ血清アルブミン)を含むブルンナー無機培地中で調製した1:10、1:100または1:1,000希釈液中で調製した。ZEN分解実験のためには、0.1mg/mLのBSA、0.1mLの希釈細胞溶解物および31μLのZEN基質ストック液を含む9.9mLのブルンナー無機培地を使用した。全体的に見ると、そこで細胞溶解物は1:1000、1:10,000および/または1:100,000に希釈された。使用したZEN基質ストック液は、2.08mMのZEN溶液(40体積%のCAN+60体積%のH2O)であった。この溶液を調製するために、結晶形にあるZEN(Romer Labs製のBiopure Standard、製品番号001109、純度は少なくとも98%)を計量し、この後に溶解させた。各分解バッチは、25mLガラス製バイアル中で実施し、25℃および100rpmで撹拌しながら計120時間インキュベートした。0、0.5、1、2、5、24、47、72および120時間後に、各時点に1mLのサンプルを採取し、ポリペプチドを10分間にわたり99℃で不活性化し、−20℃で貯蔵した。サンプルを解凍した後、不溶性成分は遠心分離により分離した。ZEN、HZENおよびDHZENは、LC/MS/MSによって分析した。これを実施するために、代謝産物は250mm×3mmの寸法および5μmの粒径を有するPhenomenex Luna C18(2)カラム上でのクロマトグラフィーにより、移動相として1mL/Lの濃度のギ酸を含むアセトニトリル水性混合液を使用して分離した。270nmでのUVシグナルは、イオン化源としてエレクトロスプレー電離線(ESI)を使用して記録した。ZEN、HZENおよびDHZENは、増強モードでQTrap/LC/MS/MS(トリプル四重極、Applied Biosystems社)によって定量した。遅くとも24時間後には、いずれのバッチにおいても実質的量のZENはこれ以上検出できなかった。ZENの大部分、即ち80%超はHZENまたはDHZENに転換された。
細胞溶解物中でのポリペプチドによるZEN誘導体の加水分解
ポリペプチドがZENに加えてZEN誘導体もまた非毒性および/または低毒性代謝産物に転換させる能力を決定するために、配列番号1から15を有するポリペプチドを実施例3に記載したようにC末端Hisタグを用いて調製し、配列番号17から31を有する配列を備える各合成ヌクレオチド配列を分解15における細胞溶解物として使用した。
ポリペプチドならびにこれらの変異体の比活性および酵素動態パラメータ
ポリペプチドおよびこれらの変異体の比活性は測光法により決定したが、このとき使用した全ポリペプチドはC末端6×Hisタグを有していた。ポリペプチドおよび/またはこれらの変異体の調製、濃縮および精製は、実施例1に記載したように実施した。ZENからHZENへの分解は、315nmの波長での吸光度の減少に基づいて測定した。ZENおよびHZENのモル吸光係数(ε)は実験により決定し、0.0078895Lμmol−1cm−1および0.0030857Lμmol−1cm−1となることが見出された。吸光係数は強度のpH依存性を有するので、このため活性は必ず同一pHで、および好ましくはさらに同一マトリックス内で正確に測定されなければならない。測定は、32℃のUV−VIS光度計(Hitachi U−2001)において200から2,500nmの波長範囲内で石英キュベット内の50mMのTris−HCl(pH=8.2)バッファー溶液中で実施した。
汚染されたトウモロコシ中でのZENおよびZEN誘導体の分解
複合マトリックス中および低pHでポリペプチドが天然型ZENおよびZEN誘導体を分解する能力を決定するために、汚染されたトウモロコシを配列番号1から6を有する様々な濃度のポリペプチドの1つと混合し、ZENおよびZEN誘導体の分解を追跡した。
ZENおよび/またはZEN誘導体を加水分解するためのポリペプチドを含有する添加物
ZENを加水分解するための添加物を調製するために、P.パストリス(P.pastoris)によって発現した、配列番号1、2、6および13を有するポリペプチドの発酵上清を精密濾過および限外濾過(排除限界:10kDa)によって標準条件下で精製し、およそ9重量%の乾燥物質濃度まで濃縮した。これに続いて、これらのポリペプチド含有溶液は、スプレー乾燥機(Mini B290、Buechi製)内の標準条件下で乾燥粉末を形成するためにさらに処理した。これら4種の粉末は、この後にZ1、Z2、Z6およびZ13と指名した。Z1、Z2、Z6および/またはZ13は、さらにオーバーヘッド式攪拌機内で1重量%の添加物Z1、Z2、Z6および/またはZ13および99重量%のベントナイトの比率でおよそ1μmの平均粒径を有するベントナイトと混合した。生じた添加物は、添加物Z1.B、Z2.B、Z6.BおよびZ13.Bと指定した。さらに、Z1、Z2、Z6およびZ13は、オーバーヘッド式撹拌器中でベントナイトおよびビタミン微量元素濃縮物と0.1重量%の添加物Z1、Z2、Z6および/またはZ13、0.9重量%のビタミン微量元素濃縮物および99重量%のベントナイトの比率で混合した。生じた添加物は、添加物Z1.BVS、Z2.BVS、Z6.BVSおよびZ13.BVSと指定した。100gの添加物Z1.BVS、Z2.BVS、Z6.BVSおよびZ13.BVSは、200mgの硫酸鉄、50mgの硫酸銅、130mgの酸化亜鉛、130mgの酸化マンガン、2.55mgの炭酸カルシウム、160mgのビタミンE、6.5mgのビタミンK3、6.5mgのビタミンB1、14mgのビタミンB2、15mgのビタミンB6、0.15mgのビタミンB12、150mgのニコチン酸、30mgのパントテン酸および5.3mgの葉酸を含有していた。
最適温度
配列番号1、2、5、6、7、9、11、12および15を有するポリペプチドに最適な温度を決定するために、これらのポリペプチドは実施例1に記載したようにC末端6×Hisタグを用いてクローニングし、E.コリ(E.coli)中で発現させて精製した。予備実験では、ZENの完全変換を実験条件(30℃で0.1mg/mLのBSAを含むTeorell−Stenhagenバッファー(Teorell and Stenhagen,A universal buffer for the pH range of 2.0 to 12.0.Biochem Ztschrft,1938,299:416−419)(pH7.5))下で保証できる濃度を3時間の実験時間後に決定した。調製物は、最適温度を決定するために分解バッチにおいてこのように決定した濃度で使用した。実験はPCRサイクラー(Eppendorf社)内で20℃±10℃、40℃±10℃および必要であれば60℃±10℃℃(各範囲内の10種の温度;温度はPCRサイクラー内で事前に規定した。)で温度勾配関数を使用して実施した。これらのバッチのために、Teorell−Stenhagenバッファーを対応する酵素濃度および0.1mg/mLのBSA+5ppmのZENと各最適pHで混合した。酵素を添加していない0.1mg/mLのBSAおよび5ppmのZENを用いるバッチを陰性コントロールとして使用した。0時間、0.5時間、1時間、2時間および3時間のインキュベーション時間後、1種のインキュベーション温度毎に1サンプルを採取し、99℃で10分間かけて熱不活性化し、−20℃で貯蔵した。解凍後、サンプルをHPLCバイアルへ移した。ZEN、HZENおよびDHZENは、HPLC−DADによって分析した。このように実施するために代謝産物は4.6mm×150mmの寸法および5μmの粒径を備えるZorbax SB−Aq C18カラム上でのクロマトグラフィーにより分離した。5mMのアンモニウムアセテートを含むメタノール水混合液を移動相として使用した。274nmでのUVシグナルを記録した。代謝産物は、同伴標準系列を含めることによって定量した。最適温度は、分解曲線について決定された勾配に基づいて決定したが、このとき最適温度は勾配が最大となる温度であると規定された。表8は、最適温度を示している。
熱安定性
配列番号1、2、5、6、7、9、11、12および15を備えるポリペプチドの熱安定性を決定するために、これらは実施例1に記載したようにC末端6×Hisタグを用いてクローニングし、E.コリ(E.coli)中で発現させて精製した。これらを次に各最適温度±10℃で勾配関数を用いてPCRサイクラー内でインキュベートした。0分後、15分後、30分後および60分後に、1バッチ当たりおよび1つの温度当たり1サンプルを採取した。これらのプレイインキュベートしたサンプルは、次に分解実験において0.1mg/mLのBSAおよび5ppmのZENを含む各最適pHのTeorell−Stenhagenバッファー内で使用した。予備実験において、ZENの完全反応を3時間の実験期間後に実験条件(30℃で0.1mg/mLのBSAを含むTeorell−Stenhagenバッファー(pH7.5))下で完全な反応を保証できた濃度を各ポリペプチドについて決定した。これにより決定した各酵素濃度をバッチにおいて使用した。分解バッチを30℃でインキュベートした。サンプル採取は、0時間、0.5時間、1時間、2時間および3時間のインキュベーション時間後に実施した。次に、ポリペプチドは99℃で10分間かけて熱不活性化し、サンプルは−20℃で貯蔵した。解凍後、サンプルをHPLCバイアルへ移し、実施例8に記載したようにHPLC−DADによって分析した。
最適pH
配列番号1、2、5、6、7、9、11、12および15を有するポリペプチドの最適pHを決定するために、これらは実施例1に記載したようにC末端6×Hisタグを用いてクローニングし、E.コリ(E.coli)中で発現させて精製した。予備実験において、3時間の実験期間後に実験条件下でZENの完全な変換を保証できた濃度を各ポリペプチドについて決定した(30℃で0.1mg/mLのBSAを含むTeorell−Stenhagenバッファー(pH7.5))。各酵素濃度をこれらのバッチにおいて使用した。分解バッチは、3.0、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、11.0および12.0のpHレベルでStenhagenバッファー中で実施した。0.1mg/mLのBSAおよび5ppmのZENを用いる分解バッチのために、インキュベーションを30℃で実施した。Teorell−Stenhagenバッファー中のバッチは、0.1mg/mLのBSAおよび5ppmのZENを用いてpH3.0、pH7.0およびpH12.0で陰性コントロールとして使用した。サンプル採取は、0時間、0.5時間、1時間、2時間および3時間のインキュベーション時間後に実施した。次に、ポリペプチドを99℃で10分間かけて熱不活性化し、サンプルは−20℃で貯蔵した。解凍後、サンプルをHPLCバイアルへ移し、実施例8に記載したようにHPLC−DADによって分析した。最適pHは分解曲線について見出された勾配に基づいて決定したが、このとき勾配が最大であったpHを最適pHとして規定した。表10は、最適pHレベルを示している。
pH5.0でのpH安定性
pH安定性を決定するために、実施例10からのポリペプチドはTeorell−Stenhagenバッファー(pH5.0)中および各最適pHで1時間、25℃でインキュベートした。これらのプレインキュベートしたサンプルは分解実験において、バッチにおいて0.1mg/mLのBSAおよび5pmのZENとともに各最適pHにある100mMのTris−HClバッファー中の最適pHを決定するために使用された濃度と同一濃度の各ポリペプチド中で使用した。これらのバッチを各最適温度でインキュベートした。サンプル採取は、0時間、0.5時間、1時間、2時間および3時間のインキュベーション時間後に実施した。次に、ポリペプチドは99℃で10分間かけて熱不活性化し、サンプルは−20℃で貯蔵した。解凍後、サンプルをHPLCバイアルへ移し、実施例8に記載したようにHPLC−DADによって分析した。pH安定性は、本明細書では、各最適pHでの活性に比較してパーセンテージで表したpH5.0でのポリペプチドの残留活性として規定した。5.0についてのpH安定性は、表11に示した。
ZEN分解実験
ZENからHZENおよびDHZENへの分解は、配列番号1、2、5、6、7、9、11、12および15を備えるポリペプチドについての1つの実施例として実施した。分解バッチは、0.1mg/mLのBSAおよび5ppmのZENを用いてTeorell−Stenhagenバッファー(pH7.5)中で実施した。分解バッチを30℃でインキュベートした。サンプル採取は、0時間、0.5時間、1時間、2時間および3時間のインキュベーション時間後に実施した。次に、ポリペプチドは99℃で10分間かけて熱不活性化し、サンプルは−20℃で貯蔵した。解凍後、サンプルをHPLCバイアルへ移し、実施例8に記載したようにHPLC−DADによって分析した。ポリペプチド濃度は、完全分解がおよそ3時間後に達成されるように選択した。図3は分解動態を示しているが、このときy軸はZEN、HZENおよびDHZENの濃度をマイクロモル毎リットル(μmol/L)で示し、x軸はインキュベーション時間を時間(h)で示している。
Claims (16)
- ゼアラレノン、α−ゼアラレノールおよび/またはβ−ゼアラレノールを加水分解するポリペプチドであって、前記ポリペプチドが配列番号1のアミノ酸配列を有するヒドロラーゼまたはその機能的変異体であることを特徴とし、前記機能的変異体と前記アミノ酸配列との間に少なくとも92%の配列同一性がある、ポリペプチド。
- 少なくとも1つの保存アミノ酸配列セグメントを有するポリペプチド、もしくは前記ポリペプチドの機能的変異体であり、前記アミノ酸配列セグメントを含むポリペプチドの機能的変異体は、配列番号1のアミノ酸配列に対し、少なくとも92%の配列同一性を有しており、少なくとも1つの保存アミノ酸配列セグメントは、配列番号1からなるアミノ酸配列+24から+50、+52から+77、+79から+87、+89から+145、+150から+171、+177から+193、+223から+228、+230から+237、+239から+247、+249から+255、+257から+261、+263から+270、+272から+279、+297から+301、+303から+313、+24から328、+1から+328の群から選択され、+1は配列番号1の第1のアミノ酸を示す、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記アミノ酸配列セグメントを含むポリペプチドの機能的変異体が、配列番号1のアミノ酸配列に対し、少なくとも98%の配列同一性を有している請求項2に記載のポリペプチド。
- 位置22、23、25、26、27、29、31、32、35、37、42、43、46、51、53、54、57、60、69、72、73、78、80、84、88、95、97、99、114、118、119、123、132、141、146、148、149、154、163、164、165、169、170、172、176、180、182、183、190、191、194、196、197、198、201、204、205、206、207、208、209、210、212、213、214、216、217、220、221、222、229、231、233、238、240、244、245、246、248、249、251、254、256、260、262、263、266、269、271、277、280、281、282、283、284、285、286、287、292、296、298、302、307、308、309、311、314、317、319、321、323、325および326の群から選択される位置のうちの少なくとも1つにおいて配列番号1と比較してアミノ酸配列の少なくとも1つの突然変異を有し、位置1は配列番号1の第1のアミノ酸を示すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、アミノ酸配列において配列番号1と比較して、D22A、S23Q、S23L、N25D、I26V、F27Y、F27H、S29P、R31A、F32Y、R35K、R35Q、V37A、V42I、V43T、F46Y、S51E、S51D、D53G、N54M、N54R、L57V、L60I、S69G、P72E、V73A、A78S、N80H、F84Y、I88L、T95S、T97A、R99K、I114M、I118V、K119R、V123I、L132V、A141S、I146V、I146L、A148G、A149V、A154P、P163T、A164T、Y165C、Y165H、V169I、L170R、A172G、A176M、A176V、Y180F、D182T、F183Y、I190V、G191S、K194T、K194E、F196Y、V197C、V197R、E198R、E198S、K201D、K201G、P204S、P204A、A205S、K206P、A207M、M208A、Q209R、L210A、L210S、ΔP212、T213V、P214A、E216T、E216G、A217I、N220H、L221M、K222R、K222Q、G229A、A231V、F233W、F233Y、F233H、A238G、H240N、H240S、D244E、R245Q、M246L、S248T、S248N、S248G、Q249R、K251N、I254V、I256L、A260M、T262D、T262G、I263T、E266D、E269H、E269N、L271V、L277E、E280A、E280L、H281R、H281Q、A282V、Q283R、D284L、D284R、I285L、I286M、R287E、R287D、R292K、R292T、Q296A、Q296E、H298V、L302S、L307Q、F308S、D309A、A311P、A314V、L317F、S319Q、S319P、S319R、S321A、S321T、T323A、P325A、A326Pを含む群から選択される少なくとも1つの突然変異を有することを特徴とし、位置1は配列番号1の第1のアミノ酸を示す、請求項1から4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号32から69の群から選択されるアミノ酸モチーフのうちの少なくとも1つを含有することを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- ゼアラレノン、α−ゼアラレノールおよび/またはβ−ゼアラレノールを加水分解してブタ、家禽または水産養殖用の飼料製品を生成する、食品またはトウモロコシ蒸留かすに添加するための添加物であって、前記添加物は配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含有する添加物、またはこれらの機能的変異体であって、前記機能的変異体と前記アミノ酸配列との間の配列同一性は少なくとも92%であり、および補助物質もまた存在する、添加物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の少なくとも1つのポリペプチドがその中に含有されていることを特徴とする、請求項7に記載の添加物。
- 補助物質が、少なくとも1種の不活性担体ならびに場合により追加の成分、例えばビタミン類および/またはミネラル類および/または酵素類および/またはマイコトキシン類を解毒するための他の成分から選択されることを特徴とする、請求項7または8に記載の添加物。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の少なくとも1つのポリペプチドが、添加物中に多くとも10,000U/gの濃度で存在することを特徴とする、請求項7、8または9に記載の添加物。
- 前記添加物が、カプセル形またはコーティング形で存在することを特徴とする、請求項7から10のいずれか一項に記載の添加物。
- 飼料製品または食品中もしくはトウモロコシ蒸留かす中のゼアラレノン、α−ゼアラレノールおよび/またはβ−ゼアラレノールの加水分解のための、配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはその機能的変異体の使用であって、前記機能的変異体と前記アミノ酸配列の間の配列同一性は少なくとも92%である、使用。
- ゼアラレノン、α−ゼアラレノールおよび/またはβ−ゼアラレノールを加水分解するための方法であって、ゼアラレノンおよび/または少なくとも1つのゼアラレノン誘導体は、配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはこれらの機能的変異体によって加水分解されることを特徴とし、前記機能的変異体と前記アミノ酸配列との間の配列同一性は少なくとも92%である、方法。
- 前記ポリペプチドが、請求項7から10のいずれか一項に記載の添加物中で使用されることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- (i)前記ポリペプチドまたは前記添加物が、ゼアラレノン、α−ゼアラレノールおよび/またはβ−ゼアラレノールで汚染された食品または動物飼料製品と混合され、
(ii)前記汚染された食品または動物飼料製品は水分と接触させられ、および
(iii)ポリペプチドまたは添加物は、汚染された食品または動物飼料製品中に存在するゼアラレノン、α−ゼアラレノールおよび/またはβ−ゼアラレノールを加水分解すること、
を特徴とする、請求項14に記載の方法。 - ゼアラレノン、α−ゼアラレノールおよび/またはβ−ゼアラレノールの少なくとも70%が加水分解されることを特徴とする、請求項13から15のいずれか一項に記載の方法。
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