JP6372544B2 - 細胞接着防止剤 - Google Patents
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Description
そのため、容器へのマウス線維芽細胞の非特異的な接着を防ぐための技術として、2−メタクリロイルホスホリルコリンおよびメタクリロイルヒドラジド等から誘導されるポリマーでのコーティングが提案されている(特許文献1)。
また、タンパク質吸着防止剤として、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと、(メタ)アクリル酸n−ブチル、(メタ)アクリル酸メチルまたはスチレンとの共重合体等を含むものが知られている(特許文献2)。
また、マイクロ流路の水に対する濡れ性を改善し、マイクロポンプ中の薬液の残留を防ぎ、定量精度又は検出精度を安定させることを目的として、マイクロ流路の金属層表面に、末端基に親水性基を有する硫黄化合物層を形成することが提案されている(特許文献6)。また、マイクロ流路内壁をフッ素系樹脂等で表面修飾すること(特許文献7)や、ポリエチレングリコール、エバール、ポバール、またはホスホリルコリン基を有するポリマーで表面コート処理すること(特許文献8)が提案されている。
本発明の生体内医療構造体は、生体組織が表面に付着しにくく、且つ生体組織に対する影響が低い。したがって、本発明の製造方法によれば、生体組織が表面に付着しにくく、且つ生体組織に対する影響が低い生体内医療構造体を製造できる。
本発明のマイクロ流路デバイスは、マイクロ流路内表面に生体試料が付着しにくく、且つ生体試料に対する影響が低い。したがって、本発明の製造方法によれば、マイクロ流路内表面に生体試料が付着しにくく、且つ生体試料に対する影響が低いマイクロ流路デバイスを製造できる。
本発明の細胞接着防止剤は、スルフィニル基を側鎖に有する繰り返し単位(以下、繰り返し単位(A)とも称する)を有する重合体を有効成分とするものである。
上記繰り返し単位(A)としては親水性を示すものが好ましい。ここで、本明細書において、親水性とは、水との親和力が強い性質を持つことを意味する。具体的には1種の繰り返し単位のみからなるホモポリマー(実施例の測定法による数平均分子量が1万〜10万程度のもの)が、常温(25℃)において純水100gに対して1g以上溶解する場合にはその繰り返し単位は親水性である。
また、上記繰り返し単位(A)としては、親水疎水の尺度を示すHydrophile−Lipophile Balance(HLB値)が10以上のものが好ましい。高い親水性を得る場合には、HLB値は15以上がより好ましく、20〜40がさらに好ましい。
また、本明細書において、HLB値は、化合物の有機性の値と無機性の値の比率から算出されるもの(小田式)を意味し、「Formulation Design with Organic Conception Diagram」[1998年、NIHON EMULSION CO.,LTD]に記載の計算方法により算出できる。例えば、後述する実施例に記載のN−1−1の共重合体に含まれる親水性繰り返し単位のHLB値は、(100×3+60×1+140)/(40−10×3+20×10)=24である。
また、繰り返し単位(A)は特に限定されないが、ノニオン性のものが好ましい。
また、繰り返し単位(A)は、スルフィニル基の他に、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、スルホ基、チオール基、リン酸基、アルデヒド基等の親水性基を有していてもよい。また、斯かる親水性基の位置および個数は任意であるが、その位置は好ましくは重合体の側鎖である。一方、スルフィニル基以外の親水性基の個数としては、細胞接着防止効果、生体組織付着防止効果、生体試料付着防止効果の観点から、繰り返し単位1個中に、0〜12個が好ましく、0〜10個がより好ましく、1〜10個が更に好ましく、2〜5個が更に好ましく、2または3個が特に好ましい。また、上記親水性基の中でも、細胞接着防止効果、生体組織付着防止効果、生体試料付着防止効果の観点から、ヒドロキシ基が好ましい。なお、本発明の効果が失われない範囲で、重合体に含まれる複数のスルフィニル基の一部がスルホニル基、スルフィド基となっていてもよい。
ここで、式(1)および(2)中の各記号について詳細に説明する。
また、上記脂環式炭化水素基は、単環の脂環式炭化水素基と橋かけ環炭化水素基に大別される。上記単環の脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基が挙げられる。また、橋かけ環炭化水素基としては、イソボルニル基等が挙げられる。
また、上記芳香族炭化水素基としては、フェニル基等のアリール基が挙げられる。
上記2価の炭化水素基が有していてもよい置換基としては、前記親水性基が挙げられる。該置換基の個数は、好ましくは1〜5であり、より好ましくは1〜3であり、更に好ましくは1または2である。
また、上記2価の炭化水素基が含んでいてもよいエーテル結合の個数としては、0〜5が好ましく、0〜3がより好ましい。
また、上記アルカンジイル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよく、前述のアルカンジイル基と同様のものが挙げられる。
また、nおよびm1としては1が好ましく、m2としては1または2が好ましい。
また、質量%としての繰り返し単位(A)の合計含有量の下限としては、水溶性の付与の観点、および細胞接着防止効果、生体組織付着防止効果、生体試料付着防止効果と低毒性を両立する観点から、全繰り返し単位中、20質量%以上が好ましく、35質量%以上がより好ましく、50質量%以上が更に好ましく、60質量%以上が更に好ましく、70質量%以上が更に好ましく、75質量%以上が更に好ましく、80質量%以上が特に好ましい。一方、上限としては、基材との吸着の観点から、全繰り返し単位中、99質量%以下が好ましく、98質量%以下がより好ましく、95質量%以下が更に好ましく、90質量%以下が特に好ましい。
なお、繰り返し単位(A)の含有量は13C−NMR等により測定可能である。
また、上記繰り返し単位(B)のHLB値としては、高い疎水性を得る場合には、20未満が好ましく、15未満がより好ましく、10未満が更に好ましく、0.1以上10未満が更に好ましい。
また、上記(メタ)アクリレート類の中でも、炭素数8〜16の橋かけ環炭化水素基を有する(メタ)アクリル酸エステル、(メタ)アクリル酸C1-10アルコキシC1-10アルキル、(メタ)アクリル酸C1-10アルキル、末端に(メタ)アクリロイルオキシ基を有するマクロモノマーが好ましく、炭素数8〜16の橋かけ環炭化水素基を有する(メタ)アクリル酸エステル、(メタ)アクリル酸C1-10アルコキシC1-10アルキル、(メタ)アクリル酸C1-10アルキルがより好ましく、炭素数8〜16の橋かけ環炭化水素基を有する(メタ)アクリル酸エステル、(メタ)アクリル酸C1-10アルキルが更に好ましく、(メタ)アクリル酸C1-10アルキルが特に好ましい。
また、質量%としての繰り返し単位(B)の合計含有量の下限としては、基材との吸着の観点から、全繰り返し単位中、1質量%以上が好ましく、2質量%以上がより好ましく、3質量%以上が更に好ましく、5質量%以上が更に好ましく、10質量%以上が特に好ましい。一方、上限としては、水溶性の付与の観点、および細胞接着防止効果、生体組織付着防止効果、生体試料付着防止効果と低毒性を両立する観点から、全繰り返し単位中、80質量%以下が好ましく、65質量%以下がより好ましく、50質量%以下が更に好ましく、40質量%以下が更に好ましく、30質量%以下が更に好ましく、20質量%以下が更に好ましく、18質量%以下が特に好ましい。
なお、繰り返し単位(B)の含有量は、繰り返し単位(A)の含有量と同様にして測定すればよい。
また、重合体に含まれる繰り返し単位(A)と繰り返し単位(B)とのモル比〔(A):(B)〕としては、細胞接着防止効果、生体組織付着防止効果、生体試料付着防止効果と低毒性を両立する観点およびコーティング性の観点から、10:30〜99:1が好ましく、10:20〜99:1がより好ましく、10:15〜50:1が更に好ましく、10:10〜10:1が更に好ましく、10:8〜10:3が特に好ましい。また、上記繰り返し単位(A)と繰り返し単位(B)との質量比<(A):(B)>としては、細胞接着防止効果、生体組織付着防止効果、生体試料付着防止効果と低毒性を両立する観点およびコーティング性の観点から、40:60〜99:1が好ましく、55:45〜99:1がより好ましく、60:40〜99:1が更に好ましく、70:30〜98:2が更に好ましく、75:25〜90:10が特に好ましい。
また、本発明で用いる重合体の両末端としては、水素原子、アルキル基、ヒドロキシ基、RAFT剤残基が好ましい。
また、本発明で用いる重合体の数平均分子量(Mn)としては、5000〜100万が好ましく、7000〜20万がより好ましく、1万〜15万が特に好ましい。数平均分子量を5000以上とすることにより、細胞接着防止効果、生体組織付着防止効果、生体試料付着防止効果が向上し、一方、100万以下とすることにより、コーティング性やハンドリング性が向上する。
また、本発明で用いる重合体の重量平均分子量(Mw)としては、10000〜200万が好ましく、15000〜40万がより好ましく、2万〜30万が特に好ましい。
また、分子量分布(Mw/Mn)としては、1.0〜5.0が好ましく、1.0〜4.0がより好ましく、1.0〜3.0が更に好ましく、1.5〜2.5が特に好ましい。
なお、上記数平均分子量、重量平均分子量および分子量分布は、後述する実施例に記載の方法に従い測定すればよい。
また、本発明で用いる重合体としては、ノニオン性のものが好ましい。
上記重合体は、(1)公知の重合体の側鎖中にスルフィド基を導入し、斯かるスルフィド基をスルフィニル基に変換すること、(2)重合させたときに側鎖となる部分にスルフィド基を有するモノマーを、重合または他のモノマーと共重合させ、得られた(共)重合体のスルフィド基をスルフィニル基に変換すること、(3)或いは重合させたときに側鎖となる部分にスルフィニル基を有するモノマーを、重合または他のモノマーと共重合させること等により製造できる。
上記製造方法を、下記共重合体(N−1)の製造方法を例に挙げて具体的に説明する。
すなわち、工程1−A−1および工程1−A−2により、或いは工程1−Bまたは工程1−Cにより、共重合体(S−1)を得、これを用いて共重合体(G−1)を経て共重合体(N−1)を得る。
工程1−A−1は、化合物(A−1−1)と化合物(B−1)とを重合開始剤の存在下で重合させ、共重合体(M−1)を得る工程である。
化合物(A−1−1)としては、例えば、(メタ)アクリル酸等が挙げられ、これらは1種を単独でまたは2種以上を組み合わせて使用できる。
また、化合物(B−1)としては、前記スチレン類が挙げられ、その合計使用量としては、化合物(A−1−1)に対し、0.001〜1.5モル当量が好ましく、0.005〜1.5モル当量がより好ましく、0.02〜1.5モル当量が好ましく、0.1〜0.8モル当量がより好ましい。
重合開始剤の合計使用量は、化合物(A−1−1)に対し、通常0.0002〜0.2質量倍程度である。
また、上記連鎖移動剤としては、メルカプトエタノール、チオグリセロール、tert−ドデシルメルカプタン等が挙げられる。
工程1−A−2は、工程1−A−1で得た共重合体(M−1)の−R2を、化合物(C−1)のグリシジル基またはオキセタニル基に対し開環付加させ、共重合体(S−1)を得る工程である。
工程1−A−2で用いる化合物(C−1)としては、エチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル等が挙げられ、その合計使用量としては、共重合体(M−1)中の化合物(A−1−1)から誘導される繰り返し単位に対し、1.5〜10モル当量が好ましく、2〜5モル当量がより好ましい。
上記触媒の合計使用量は、共重合体(M−1)中の化合物(A−1−1)から誘導される繰り返し単位に対し、通常0.01〜0.2モル当量程度である。
また、工程1−A−2で好適に使用される溶媒としては、工程1−A−1と同様のものが挙げられる。
工程1−Bおよび工程1−Cは、化合物(A−1−2)または化合物(A−1−3)と、化合物(B−1)とを重合開始剤の存在下で重合させ、共重合体(S−1)を得る工程である。
化合物(A−1−2)としては、例えば、グリシジル(メタ)アクリレート、オキセタニル(メタ)アクリレートが挙げられ、化合物(A−1−3)としては、ビニルベンジルグリシジルエーテル、4−ヒドロキシブチル(メタ)アクリレートグリシジルエーテル等が挙げられる。なお、これらは1種を単独でまたは2種以上を組み合わせて使用できる。
工程1−Bおよび工程1−Cは、上記工程1−A−1と同様にして行えばよい。
なお、上記工程1−A−1、1−A−2、工程1−B、工程1−Cに先立ち、単量体のうち一方にRAFT剤を反応させておくことによりブロック共重合体を合成できる。
工程2は、工程1−A−2、工程1−Bまたは工程1−Cで得た共重合体(S−1)のグリシジル基またはオキセタニル基に対し、−SR4を開環付加させ、共重合体(G−1)を得る工程である。
工程2で用いるR4SHで表される化合物としては、チオグリセロール、メルカプトエタノールが挙げられるが、細胞接着防止効果、生体組織付着防止効果、生体試料付着防止効果を向上させる観点から、チオグリセロールが好ましい。
上記化合物の合計使用量は、化合物(A−1−1)、(A−1−2)または(A−1−3)から誘導される繰り返し単位に対し、通常0.1〜20モル当量であり、好ましくは1〜10モル当量である。
上記触媒の合計使用量は、化合物(A−1−1)、(A−1−2)または(A−1−3)から誘導される繰り返し単位に対し、通常0.01〜32モル当量である。
工程3は、酸化剤を用いて、工程2で得た共重合体(G−1)のスルフィド基をスルフィニル基に変換し、共重合体(N−1)を得る工程である。なお、本発明の効果が失われない範囲で、共重合体中に含まれる複数のスルフィニル基の一部がスルフィド基、スルホニル基となってもよい。
また、酸化剤の使用量は、化合物(A−1−1)、(A−1−2)または(A−1−3)から誘導される繰り返し単位に対し、通常1.0〜10.0モル当量程度であるが、好ましくは1.0〜2.0モル当量である。
上記溶媒の合計使用量は、共重合体(G−1)に対し、通常1〜20質量倍程度であるが、好ましくは1〜15質量倍である。
上記溶剤としては、水;メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶剤等が挙げられる。これら溶剤は1種を単独でまたは2種以上を組み合わせて含まれていてもよい。
また、上記重合体の含有量としては、基材表面への吸着量と細胞毒性の観点から、細胞接着防止剤中、0.00001〜15質量%が好ましく、0.0001〜10質量%がより好ましく、0.001〜10質量%が更に好ましく、0.01〜10質量%が更に好ましい。
一方、上記溶剤の含有量としては、細胞接着防止剤中、0〜50質量%が好ましく、0〜10質量%がより好ましい。
上記効果が奏される理由は必ずしも明らかではないが、繰り返し単位(B)によって、重合体が、容器、器具等の壁面に吸着し、その一方で、繰り返し単位(A)によって、前記壁面が親水化され、更にタンパク質、脂質等の吸着が防止され、細胞の接着を抑制することができるものと推察される。
したがって、上記重合体は、細胞接着防止剤としてそのまま用いることができ、また、細胞接着防止剤を製造するための素材として使用することができる。更に、斯かる細胞接着防止剤によれば、細胞接着のみならずタンパク質、脂質、核酸等生体物質の吸着も抑制できる。
また、上記糖鎖高分子としては、アガロースまたはその誘導体、セルロースまたはその誘導体(酢酸セルロース等)、キチン、酸化セルロース、コンドロイチン、ヘパリン、ヒアルロン酸等の等の多糖類が挙げられる。また、上記タンパク質としては、コラーゲンまたはその誘導体、フィブロイン、フィブロネクチン、ゼラチン等が挙げられる。また、ペプチドやポリアミノ酸であってもよい。
次に、本発明の表面が改質された器具および表面が改質された装置について説明する。
本発明の表面が改質された器具および表面が改質された装置は、上記繰り返し単位(A)を有する重合体を、表面の少なくとも一部に有するものである。具体的には、上記繰り返し単位(A)を有する重合体が少なくとも一部に塗布され、その表面上に細胞接着防止層が形成されることによって、器具、装置の表面(内壁表面、外壁表面のいずれであってもよい)が改質されたものである。
斯様な器具や装置は、その器具や装置を使用するときにその表面の一部または全部が細胞と接触するものであれば特に限定されないが、医療用、培養用のものが好ましい。
具体的には、上記繰り返し単位(A)を有する重合体と器具または装置とを準備し、該器具または装置の少なくとも一部(好ましくは、その器具や装置を使用するときに該器具や装置と細胞とが接触する部位)に上記繰り返し単位(A)を有する重合体を塗布させればよい。なお、架橋剤、架橋モノマーを使用して硬化することもできる。
斯かる塗布は、上記繰り返し単位(A)を有する重合体を含むポリマー溶液(細胞接着防止剤)をコーティングしたい部位に接触させればよい。例えば、ポリマー水溶液を基材に5分程度接触させた後、水により洗浄し、乾燥する方法が挙げられる。
したがって、上記器具、装置として、生体内医療構造体、マイクロ流路デバイスが好適な具体例として挙げられる。
本発明の生体内医療構造体は、上記繰り返し単位(A)を有する重合体を、表面の少なくとも一部に有するもの(例えば、上記重合体でコーティングされているもの)である。繰り返し単位(A)によって、構造体表面が親水化され、生体組織が表面に付着しにくくなる。
ここで、生体内医療構造体とは、生体内で使用される医療用の構造体のことをいい、斯様な構造体は、体内へ埋め込んで使用するものと、体内で使用するものとに大別される。なお、生体内医療構造体の大きさや長さは特に限定されるものではなく、微細な回路を有するものや、微量の試料を検出するものも包含される。なお、コーティングに関しては吸着の他、重合体をフィルムコーティングさせてもよく、また、吸着させた重合体を架橋することで水に不溶化し、耐久性をもたせてもよい。
また、体内で使用する構造体としては、小胞、マイクロ粒子、ナノ粒子等の薬物送達媒体の他、カテーテル、胃カメラ、マイクロファイバー、ナノファイバー等が挙げられる。
上記塗布は、体内において、生体内医療構造体と生体組織とが接触する部位に行うのが好ましい。なお、架橋剤、架橋モノマーを使用して硬化することもできる。
また、上記細胞としては、足場依存性細胞、浮遊細胞が挙げられ、足場依存性細胞、浮遊細胞は上記と同様のものが挙げられる。
本発明のマイクロ流路デバイスは、上記繰り返し単位(A)を有する重合体を、マイクロ流路内表面の少なくとも一部に有するもの(例えば、上記重合体でコーティングされているもの)である。繰り返し単位(A)によって、流路内表面が親水化され、生体試料が表面に付着しにくくなる。
なお、マイクロ流路の流路幅や深さは、流路全長にわたって同じであってもよく、部分的に異なる大きさや形状であってもよい。
上記塗布は、流路の略全面(全面を含む)に行うのが好ましい。なお、架橋剤、架橋モノマーを使用して硬化することもできる。
また、上記細胞としては、足場依存性細胞、浮遊細胞が挙げられ、足場依存性細胞、浮遊細胞は上記と同様のものが挙げられる。
<分子量測定>
重量平均分子量(Mw)および数平均分子量(Mn)は、東ソー社製 TSKgel α−Mカラムを用い、流量:0.5ミリリットル/分、溶出溶媒:NMP溶媒(H3PO4:0.016M、LiBr:0.030M)、カラム温度:40℃の分析条件で、ポリスチレンを標準とするゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)により測定した。
<NMRスペクトル>
13C−NMRスペクトルは、溶媒および内部標準物質としてd6−DMSOを用いて、BRUKER製モデルAVANCE500(500MHz)により測定した。
以下の合成経路に従い、共重合体(N−1−1)を得た。
得られた共重合体(S−1−1)において、グリシジルメタクリレートから誘導された繰り返し単位の含有量は48モル%であり、スチレンから誘導された繰り返し単位の含有量は52モル%であった。なお、これら含有量は13C−NMRにより測定した。
次いで、得られた共重合体(G−1−1)10gを85.5gの水に分散させ、フラスコへ入れた。これに、30%過酸化水素水溶液を4.5g添加し、室温で18時間反応させた。得られた水溶液を透析することで、共重合体(N−1−1)を得た(収率:13%)。この共重合体(N−1−1)と水を混合し、濃度を1質量%に調整したところ、共重合体(N−1−1)は水に溶解していた。
また、得られた共重合体(N−1−1)の数平均分子量は18755であり、重量平均分子量は30234であり、分子量分布は1.61であった。
共重合体(N−1−1)の構造は13C−NMRで確認した。
グリシジルメタクリレート170gおよびスチレン56.8gと、重合開始剤として2,2'−アゾビス(イソブチロニトリル)6.8gと、N,N−ジメチルホルムアミド475gとを混合しフラスコに入れた。これに窒素を吹き込み、70℃まで昇温し、6時間重合させ、その後室温に冷却した。この溶液をメタノールによる再沈殿で精製し、減圧乾燥することで共重合体(S−1−2)を得た。
得られた共重合体(S−1−2)において、グリシジルメタクリレートから誘導された繰り返し単位の含有量は67モル%であり、スチレンから誘導された繰り返し単位の含有量は33モル%であった。なお、これら含有量は合成例1と同様にして測定した。
また、得られた共重合体(N−1−2)の数平均分子量は30983であり、重量平均分子量は55661であり、分子量分布は1.80であった。
共重合体(N−1−2)の構造は13C−NMRで確認した。
グリシジルメタクリレート170gおよびスチレン56.8gと、重合開始剤として2,2'−アゾビス(イソブチロニトリル)2.27gと、酢酸エチル450gとを混合しフラスコに入れた。これに窒素を吹き込み、70℃まで昇温し、8時間重合させ、その後室温に冷却した。この溶液をメタノールによる再沈殿で精製し、減圧乾燥することで共重合体(S−1−3)を得た。
得られた共重合体(S−1−3)において、グリシジルメタクリレートから誘導された繰り返し単位の含有量は67モル%であり、スチレンから誘導された繰り返し単位の含有量は33モル%であった。なお、これら含有量は合成例1と同様にして測定した。
また、得られた共重合体(N−1−3)の数平均分子量は32808であり、重量平均分子量は59834であり、分子量分布は1.82であった。
共重合体(N−1−3)の構造は13C−NMRで確認した。
2,2'−アゾビス(イソブチロニトリル)の使用量をそれぞれ0.686g(N−1−4)、2.06g(N−1−5)に換えた以外は、共重合体(N−1−3)と同様にして共重合体(N−1−4)と(N−1−5)を合成した。
これら共重合体のグリシジルメタクリレートから誘導された繰り返し単位の含有量とスチレンから誘導された繰り返し単位の含有量はいずれも共重合体(N−1−3)と同様であった。また、この共重合体(N−1−4)と(N−1−5)を、それぞれ水と混合し、濃度を1質量%に調整したところ、これら共重合体はいずれも水に溶解していた。
得られた共重合体(N−1−4)の数平均分子量は110730であり、重量平均分子量は232057であり、分子量分布は2.10であった。
また、得られた共重合体(N−1−5)の数平均分子量は54953であり、重量平均分子量は115909であり、分子量分布は2.11であった。
共重合体(N−1−4)と(N−1−5)の構造は13C−NMRで確認した。
以下の合成経路に従い、共重合体(N−2)を得た。
得られた共重合体(G−2)において、グリシジルメタクリレートから誘導された繰り返し単位の含有量は67モル%であり、ダイアセトンアクリルアミドから誘導された繰り返し単位の含有量は33モル%であった。なお、これら含有量は合成例1と同様にして測定した。
また、得られた共重合体(N−2)の数平均分子量は21179であり、重量平均分子量は47906であり、分子量分布は2.26であった。
共重合体(N−2)の構造は13C−NMRで確認した。
表面がポリスチレンで構成されている6ウェルプレートのウェルに、以下の表2に示す実施例1〜6のサンプルを1mLずつ加え2時間静置した後、超純水で3回洗浄し未吸着ポリマーを除去した。
次いで、6.7×104cell/mLに調製したHeLa細胞(ヒト子宮頸ガン細胞)を含む液体培地(10%体積FBS)を1.5mLずつウェルに添加し、37℃、5%CO2条件で4時間培養した。
その後、培地交換で未接着細胞を除去し、培地交換直後、交換後20時間培養(37℃、5%CO2条件)後、および交換後44時間培養(37℃、5%CO2条件)後、それぞれの接着細胞をトリプシン−EDTAで剥離し、ヘモサイトメーターにより細胞数を計数し、以下の式により接着細胞密度を算出した。
接着細胞密度(%)=〔(接着細胞数)/(コンフルエント時の細胞数)〕×100
また、コントロールとして、サンプルを加えない以外は上記と同様にして接着細胞密度を確認した。
試験結果を図1に示す。なお、図1中のN−1−1、N−1−2、N−1−4、N−1−5使用培地交換直後およびN−2使用における細胞密度は0%である。
HeLa細胞を3T3細胞(マウス線維芽細胞)に変更した以外は試験例1と同様にして接着細胞密度を確認した。試験結果を図2に示す。なお、図2中のN−2使用における細胞密度は0%である。
サンプルとして表2に示す実施例4〜6のサンプルを用い、且つHeLa細胞をUV♀2細胞(マウス内皮細胞)に変更した以外は試験例1と同様にして接着細胞密度を確認した。試験結果を図3に示す。なお、図3中のN−2使用培地交換直後、N−2使用交換後20時間培養における細胞密度は0%である。
表面がポリスチレンで構成されている6ウェルプレートのウェルに、表2に示す実施例1〜6、以下の表3に示す比較例1〜2のサンプルを1mLずつ加え2時間静置した後、超純水で3回洗浄し未吸着ポリマーを除去した。
次いで、6.7×104cell/mLに調製したHeLa細胞を含む液体培地(FBSフリー)を1.5mLずつウェルに添加し、37℃、5%CO2条件で4時間培養した。その後、PBSによる洗浄で未接着細胞を除去し、10体積%FBS培地に交換した。培地交換直後、交換後20時間培養(37℃、5%CO2条件)後、および交換後44時間培養(37℃、5%CO2条件)後、それぞれの接着細胞をトリプシン−EDTAで剥離し、ヘモサイトメーターにより細胞数を計数し、試験例1と同様の式により接着細胞密度を算出した。
また、コントロールとして、上記サンプルを加えない以外は上記と同様にして接着細胞密度を確認した。
試験結果を図4に示す。なお、図4中のN−1−1、N−1−2、N−1−4使用培地交換直後およびN−2使用における細胞密度は0%である。
下記表3中、共重合体N101およびN102は、2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン(MPC)と、n−ブチルメタクリレート(n−BMA)の共重合体である。
HeLa細胞を3T3細胞に変更した以外は試験例4と同様にして接着細胞密度を確認した。試験結果を図5に示す。なお、図5中のN−1−2、N−1−4使用培地交換直後およびN−2使用における細胞密度は0%である。
サンプルとして表2に示す実施例4〜6のサンプルを用い、且つHeLa細胞をUV♀2細胞(マウス内皮細胞)に変更した以外は試験例4と同様にして接着細胞密度を確認した。試験結果を図6に示す。なお、図6中のN−2使用における細胞密度は0%である。
実施例1〜5で得られた共重合体の1質量%水溶液をポリスチレン製96穴プレートに満たし、室温で5分間インキュベートした後、超純水で3回洗浄した。次いで、西洋ワサビパーオキシダーゼ標識マウスIgG抗体(AP124P:ミリポア社製)水溶液を上記96穴プレートに満たし、室温で1時間インキュベートした後、PBSバッファーで3回洗浄し、TMB(3,3',5,5'−テトラメチルベンジジン)/過酸化水素水/硫酸で発色させて450nmの吸光度を測定し、この吸光度から検量線法により抗体吸着量を算出した。
また、コントロールとして、実施例1〜5で得られた共重合体の1質量%水溶液でプレートを処理しない以外は上記と同様にして抗体吸着量を算出した。試験結果を表4に示す。
細胞培養用に親水化処理された市販の48ウェルプレート(IWAKI製)のウェルに、25×104cell/mLに調製したHeLa細胞を含む液体培地(10体積%FBS)を200μLずつ添加し37℃、5%CO2条件で12時間前培養した。
一方、表2に示す共重合体をそれぞれ0.10質量%含み、かつ共重合体水溶液が10質量%となるよう培地を調製した。
次いで、前培養したHeLa細胞の培地を上記共重合体含有培地に交換し、37℃、5%CO2条件で24時間培養した。
共重合体水溶液を超純水に変更した以外は上記と同様にして培養したものをコントロールとして、MTTアッセイにて共重合体の細胞毒性を確認した。MTTアッセイにはMTTアッセイキット(MTT Cell Proliferation Assay Kit 10009365:Cayman Chemical Company製)を使用し、使用説明書に従って試験した。試験結果を図7に示す。
HeLa細胞を3T3細胞に変更した以外は試験例8と同様にして細胞毒性を確認した。MTTアッセイの試験結果を図8に示す。
共重合体として、共重合体(N−1−4)、(N−1−5)、(N−2)、試薬N101を用い、且つHeLa細胞をUV♀2細胞(マウス内皮細胞)に変更した以外は試験例8と同様にして細胞毒性を確認した。MTTアッセイの試験結果を図9に示す。
共重合体として、共重合体(N−1−4)、(N−1−5)、(N−2)、試薬N101を用い、且つHeLa細胞をF9細胞に変更した以外は試験例8と同様にして細胞毒性を確認した。MTTアッセイの試験結果を図10に示す。
細胞培養用に親水化処理された市販の48ウェルプレート(IWAKI製)のウェルに、25×104cell/mLに調製したHeLa細胞を含む液体培地(10体積%FBS)を200μLずつ添加し37℃、5%CO2条件で12時間前培養した。
一方、実施例1〜5のサンプルを、後述する試験例13と同様にしてコーティングしたエポキシ樹脂を培地へ37℃、5%CO2条件で12時間浸漬させた。
次いで、前培養したHeLa細胞の培地を、エポキシ樹脂を浸漬した培地に交換し、37℃、5%CO2条件で24時間培養した。
エポキシ樹脂を浸漬していない培地を使用した以外は上記と同様にして培養したものをコントロールとして、エポキシ樹脂にコーティングされた共重合体の細胞毒性を試験例8と同様にして評価した。MTTアッセイの試験結果を図11に示す。
したがって、斯かる共重合体が塗布された本発明の生体内医療構造体は、生体組織に対する影響が低い。
10mm四方のエポキシ樹脂フィルムを、表2に示す実施例1〜5のサンプルに浸漬させ2時間静置した後、超純水で3回洗浄し未吸着ポリマーを除去した。
次いで、雄SDラットを各群6匹ずつ6群準備し(平均体重250g)、第1群〜第5群のラットはそれぞれ実施例1〜5のサンプルを用いた試験に使用し、第6群のラットは基準(コントロール)として使用した。
すなわち、上記で準備した第1群〜第6群のラットの盲腸の漿膜をガーゼで摩擦して、その約1/2を剥離し、これらラットのうち、第1群〜第5群のラットについては、漿膜を剥離した盲腸の表面に、実施例1〜5のサンプルをコーティングしたエポキシ樹脂フィルムを、第6郡のラットについては、サンプルをコーティングしていないエポキシ樹脂フィルムを、それぞれラット1匹当たり1枚ずつ貼付した。
次いで、切開部の筋層を連続縫合した後、皮膚を4〜5針縫合した。縫合後1週間後に剖検し、腹腔内癒着状態を肉眼で観察し、下記に示す評価基準にしたがって点数評価し、6匹の平均値を採った。試験結果を表5に示す。
0点:癒着が認められない状態
1点:細くて容易に分離できる程度の癒着
2点:狭い範囲ではあるが、軽度の牽引に耐えられ得る程度の弱い癒着
3点:かなりしっかりとした癒着あるいは少なくとも2 箇所に癒着が認められる状態
4点:3箇所以上に癒着が認められる状態
射出成形により、幅150μm、深さ100μm、長さ5cmの溝と、溝の末端に設けられた直径1mmの貫通孔とを有するポリスチレン樹脂の流路基板を成形した。また、この基板と同じ大きさのポリスチレン樹脂の平板基板を成形した。
溝を有する流路基板と平板基板を、ともに上記表2に示す実施例1〜5のサンプルに浸漬し2時間静置した後、超純水で3回洗浄し未吸着ポリマーを除去した。
次いで、平板基板の樹脂コート層と溝側を合わせ、超音波溶着により基板同士を貼り合わせ、流体が流通できる基板(マイクロ流路デバイス)を作製した。溝の末端に設けられた孔から、血液検体を一定圧力下、2μL/minのスピードで6分間送液し、送液直後から1分後と、送液開始5分後から6分後の液量をそれぞれ計量し、その時の平均流量を計算した。試験結果を表6に示す。
Claims (8)
- 下記式(2)で表される繰り返し単位を有する重合体を、表面の少なくとも一部に有する生体内医療構造体。
- 式(2)で表される繰り返し単位が、親水性である請求項1に記載の生体内医療構造体。
- 重合体が、更に疎水性繰り返し単位を有する請求項1または2に記載の生体内医療構造体。
- 下記式(2)で表される繰り返し単位を有する重合体を構造体表面の少なくとも一部にコーティングする工程を含むことを特徴とする生体内医療構造体の製造方法。
- 下記式(2)で表される繰り返し単位を有する重合体を、マイクロ流路内表面の少なくとも一部に有するマイクロ流路デバイス。
- 式(2)で表される繰り返し単位が、親水性である請求項5に記載のマイクロ流路デバイス。
- 重合体が、更に疎水性繰り返し単位を有する請求項5または6に記載のマイクロ流路デバイス。
- 下記式(2)で表される繰り返し単位を有する重合体をマイクロ流路内表面の少なくとも一部にコーティングする工程を含むことを特徴とするマイクロ流路デバイスの製造方法。
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