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Verwendung von SO-haltigen Monomeren und Polymeren als Resorptionsvermittler
In den vergangenen Jahren sind eine, Reihe verschiedenartig gebauter Polymerphermaka
bekanntgeworden, deren Verwendung in der Chemotherapie, insbesondere wegen ihres
Depoteffektes, Interesse gefunden hat.
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Man kennt zum Beispiel physikalische Gemische eines Pharmakons mit
einem Polymeren, komplexe, ionische oder kovalente Bindung des Pharmakons an Polymere
sowie auch Polymere, die selbst: pharmakologische Wirkung besitzen.
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Es hat sich gezeigt, daß außer der Wirksubstanz und dem polymeren
Trägermolekui zusätzliche Gruppen, beispielsweise
solche mit spezifischen
Lösungseigenschaften oder resorptionsvermittelnde Gruppen von großer Bedeutung bei
der Anwendung polymerer Pharmaka sein können.
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Bei der Entwicklung unspezifisch wirkender Resorptionsvermittler im
Rahmen der vorliegenden Erfindung dienten als Ausgangsbasis die Dialkylsulfoxyde;
deren penetrations- und sorptionsfördernden Eigenschaften, insbesondere des Dimethylsulfoxyd,
sind seit einigen Jahren bekannt und wurden an menschlicher Haut, an Zellmembranen
von Mikroorganismen sowie an Pflanzen untersucht und bestätigt. Die verschiedensten
Pharmaka wurden mit Hilfe von Dimethylsulfoxyd transkutan in den Körper verbracht;
als störend -wird in allen Fällen empfunden, daß Dimethylsulfoxyd zusammen mit dem.
Pharmakon durch. die Haut in den Körper gelangt und sich durch einen unangenehmen
Geruch bemerkbar macht. DarUberhinaus führten die an einigen Tierspezies beobachteten
Augenveränderungen sogar zu einem zeitweiligen Verkaufsverbot.
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Überaschenderweise wurde gefunden, daß bei Verwendung 80-gruppenhaltiger
Monomereinheiten von Äorylslure und ihren Derivaten der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine CH3- oder
CN-Gruppe; n eine Zahl in der Größenordnung >100; Y eine der Gruppen
oder
ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung; Z eine der Gruppen
oder
oder eine direkte Bindung; R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein
Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; o eine der Zahlen 0 - 18 und p und
q, die gleich oder verschieden sein können, eine der Zahlen 1 - 3 bedeuten, als
resorptionsvermittelnde Gruppen für pharmaka die gleiche transkutane Penetration
des Pharmakons stattfindet wie bei Dimethylsulfoxyd, daß jedoch durch die MolekUlgrdBe
der resorptionsvermittelnden alkylsulfinylhaltigen Polymeren diese Stoffe im weeentlichen
auf der Haut zurUckbleiben. Dieser Effekt kann durch Vernetzung der Polymeren weiter
erhöht werden.
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Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von S0-gruppenhaltigen
Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R ein Wasseratoff- oder ein Halogenatom oder eine CH3- oder
CN-Gruppe; n eine Zahl in der Größenordnung 100; Y eine der Gruppen
oder
ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung; Z eine der Gruppen
oder
oder eine direkte Bindung; Rlund und die gleich oder verschieden sein können, ein
Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe: o eine der Zahlen 0 - 18 und p und
q, die gleich oder verschieden sein können, eine der Zahlen 1 - 3 bedeuten, als
transkutane Re sorptionsvermittl er, insbesondere für Pharmaka.
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Zu diesem Zweck kommen sowohl die Homopolymerisate von Verbindungen
der allgemeinen Formel I als auch Copolymerisate mit gegebenenfalls substituierten
Acryl- bzw. Methacrylsäuren oder deren Derivaten in Frage.
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Als zur Copolymerisation geeignete Derivate der Åcryl- bzw.
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Methacrylsäure seien beispielsweise genannt: geradkettige oder verzweigte
Alkylester mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, ß-Hydroxyäthylester, ß-Hydroxymethylester,
Diäthylaminoäthylester, Dimethylaminoäthylester, Morpholinoäthylester oder B-Ureido-Ethylester,
Amid, Alkyl- bzw. Dialkylamid mit jeweils 1 - 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette,
Hydroxymethylamid, B-HydroxyEthylamid, Dialkylaminomethylamid oder Morpholid;
die
Acryl- bzw. Methacrylsäure selbst kann gegebenenfalls durch ein Chloratom oder eine
Cyano-, Phenyl- oder Nethoxy-bzw. Äthoxycarbonylgruppe substituiert sein.
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Bei der Synthese dieser Stoffe geht man aus von Alkylsulfinylacrylaten
bzw. -methacrylaten der allgemeinen Formel
worin R, Y, Z undo die oben angeführte Bedeutung besitzen.
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Man erhält diese Verbindungen beispielsweise durch Oxydation der entsprechenden
Alkylthioalkylacrylate bzw. -methacrylate der allgemeinen Formel
worin R, Y, Z und o die oben angeführte Bedeutung besitzen mittels Natriumperjodat
bei einer, Temperatur von ca. 0°C in Waeser. Die Ausbeuten liegen - je nach der
eingestzten Ausgangsverbindung,der Formel III - zwischen 45.;Ufld 70 96 d.Th..
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Die Homopolymerisation wird in Dimethylformamid mit Azoisobutyronitril
(AIBN) bei einer Temperatur von 60°C durchgeführt.
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Die Copolymerisation mit den oben erwähnten gegebenenfalls substituierten
Acryl- bzw. Methacrylsäuren oder deren Derivaten erfolgt in Dimethylformamid/Azoisobutyronitril
bei 600C.
Bevorzugt seien solche Verbindungen der allgemeinen Formel
I genannt, worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom, R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest,
Y die Gruppe
.Z eine direkte Bindung oder die Gruppe
und R2 " Wasserstoff; o = 1) und p eine der Zahlen 2, 3 oder 4 bedeutet.
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Die Untersuchung auf transkutane Penetrationswirkung der vorstehend
beschriebenen Homo- bzw. Copolymeren wird nachfolgend am Beispiel des Polymethacrylsäure-2-methylsulfinyläthylesters
beschrieben: Da flir eine trariskutane Anwendung die Hautverträglichkeit der anzuwendenden
Substanzen ausschlaggebend ist, wurde zunächst die lokale Verträglichkeit einer
20 Gew.-%igen Lösung des Polymethaorylsäure-2-methylsulfinyläthylesters im Vergleich
mit einer 10 Gew.-%igen Lösung von Dimethylsulfoxyd geprüft a) durch intrakutane
Gabe am Knninchenohr; b) durch Läppchentest auf der geschorenen Rückenhaut des Kaninchen;
c) durch den Trypanblautest an der Ratte.
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Weder beim Polymethacrylsäure-2-methylsulfinyläthylester noch beim
Dimethylsulfoxyd traten nennenzwerte Reizerscheinungen auf.
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Die neue Verbindung wurde sodann i im Vergleich mit Dimethylsulfoxyd
und einer wässrigen Lösung - einer Penetrationsprüfung durch Messung der Cholinesterasehemmung
von Dimethoat durch Aufpinseln einer Lösung auf die geschorene Kaninchenrückenhaut
unterworfen. Die folgende Tabelle zeigt die mit gleichen Lösungen der beiden Stoffe
erhaltenen Ergebnisse. Nach den in der Tabelle angegebenen Wartezeiten wurde die
Cholinesterasehemmung photometrisch im Blutserum bestimmt. Folgende Einzelergebnisse
wurden erhalten:
| Lösungs- Stunden- Hemmung in % Hemmung in % |
| mittel wert X + 8X Einzelwerte |
| Wasser 6 24 # 4,4 16, 22, 23, 35, 27, 28 |
| 8 19 16, 21 |
| 16 32 32, 32 |
| 24 37 # 7,3 26, 35, 36, 36, 41, 48 |
| DMSO 20 % 6 37 # 4,4 31, 33, 36, 37, 39, 43 |
| 8 39 35, 43 |
| 16 46 20, 43, 54, 65 |
| 24 34 # 11,6 43, 45, 52, 57, 50, 75 |
| Polymeth- 6 56 # 14,9 35, 44, 50, 67, 68, 71 |
| acrylsäure- 16 53 32, 43, 67, 68 |
| 2-methyl- 24 52 # 7,5 40, 50, 50, 62, 57, 54 |
| sulfinyl- |
| äthylester |
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß die Cholinesterasehemmung beim Polymethacrylsäure-2-methylsulfinyläthylester
schneller und in stärkerem Maß eintrat als bei der wässrigen Lösung und bei Dimethylsulfoxyd.
Daraus ergibt sich, daß die neue Verbindung dem Dimethylsulfoxyd sowohl in der Stärke
als auch in der Geschwindigkeit der Resorptionsvermittlung und der Intensität der
Beschleunigung der Resorptionsvermittlung überlegen ist.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sollen als transkutane Resorptionsvermittler,
insbesondere für Pharmaka, dienen. Sie lassen sich jedoch auch zum Einschleusen
beispielsweise kosmetischer Wirkstoffe durch die Haut verwenden.
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Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung,
ohne sie zu begrenzen: a) Heratellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Herstellung der Alkylsulfinylacrylate und -methacrvlate Die Oxydation der Sulfidgruppe
zur Sulfoxydgruppe erfolgt mit Natriumperjodat in Wasser bei OOC.
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Hierzu werden in einem 1 1 Erlenmeyer-Kolben 0,27 Mol Natriumperjodat
in 800 ml Wasser bei Zimmertemperatur gelöst, die wässrige Lösung auf oöc gekühlt
und unter kräftigem Rühren mit 0,25 Mol des Alkylthiöacrylats oder -methylacrylats
fein emulgiert. Die Reaktion wird durch leichte Temperaturerhöhung und Ausfallen
ton Natriumjodat angezeigt. Nach dreistündigem Rühren und Stehenlassen über Nacht
im Eisschrank wird das gebildete Natriumjodat abfiltriert und die Lösung mit 2 x
2 1 eiskalten Chloroforme Jeweils zwei Stunden lang extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt
und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Da die erhaltenen Endprodukte durchweg
äU:ßerst hygroskopisch sind, erfolgt die Umkristallisation aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff
im Verhältnis 10:90 zweckmäßigerweise unter Stickstoff.
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Auf die vorstehend beschriebene Weise wurden die in der folgenden
Tabelle zusammengestellten Verbindungen erhalten:
Ausbeuten und
Eigenschaften von Alkylsulfinylacrylaten CH2=CH-CO-O-(CH2)0-SO-R
| o R MG Ausbeute Fp.[°C] n25 D |
| 2 CH3 162,2 70% 34 |
| 3 CH2HC3 190,3 45% -* 1,4860 |
| 4 CH2CH3 204,3 43% 10 1,4885 |
Ausbeuten und Eigenschaften von Alkylsulfinylmethaorylaten CH2=CCH3-CO-O-(CH2)0-SO-4
| o R MG Ausbeute Fp.[°C] n25 D |
| 2 CH3 176,2 52% 43-44 - |
| 3 CH2CH3 204,3 47% -* 1,4856 |
| 4 CH2CH3 218,3 45% 3-5 1,4873 |
*: Diese Verbindungen kristallisierten nicht.
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Bei der Destillation im Vakuum polymerisierten sie.
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Homopolyjmerisation der Alkvlsulfinvlacrvlate- und -methacrvlate Jeweils
0,054 Mol Alkylsulfinylacrylat bzw. -methacrylat werden unter Zugabe von 0,5 Mol%
(=44 mg) Azoisobutyronitril in 54 ml frisch destilliertem Dimethylformemid gelöst
und in modifizierte Schliffdilatometer nach ormamid gelöst und mit 54 ml Volumen
und einer 2,0 ml Kapillare gefüllt.
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Durch die Lösung wird 15 Minuten lang Stickstoff geleitet
und
die Polymerisation anschließend 6 Stunden bei 600C durchgeführt. Danach werden die
Lösungen in 1 1 getrockneten Äther ausgefällt und Uber Nacht im Exsikkator bei 300C
getrocknet. Sodann werden sie in 150 - 200 ml trockenem Chloroform gelöst und erneut
in 1 1 trockenem Äther ausgefällt und getrocknet.
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In der folgenden Tabelle sind die Daten der einzelnen Polymerisate
zusammengestellt: Umsätze bei der Homopolymerisatiqn der Alkylsulfinylacrylate und
-methacrylate zu den Poly-alkylsulfinylacrylaten und -methacrylaten ...CH2-CR¹...
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und deren Löseverhalten:
| R¹ R o Umsatz Erwei- Zers. - Polymeres ist |
| chungs- Tempera- lösl. schwer lösl |
| bereich °C tur °C in in |
| Wasser, |
| H CH3 2 70% 90 - 140 220 DMSO, Äther, |
| H CH2CH3 3 65% 100 - 160 210 DMF, Petroläther, |
| H CH2CH3 4 45% 90 - 160 215 CH2CI2, Aceton |
| CH3 CH3 2 80% 140 - 180 220 H3OH, Tetrahydro- |
| CH3 CH2CH3 3 45% 135 - 160 205 C2H5OH Toluol |
| CH3 CH2CH3 4 40% 130 - 170 220 CH3CI Benzol |
Die angegebenen Lösungsmittel gelten jeweils für alle Polymere.
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Die entstandenen Polymere sind hygroskopisch und zerfließen nach ca.
einer Stunde an der Luft.
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Copolymerisation von Acrvlsäure-2-methylsulfinyläthylester mit Acrylsäure
Zur Bestimmung der Copolymerisationsperameter wurde das System Acrylsäure-2-methylsulfinyläthylester/Acrylsäure
als Beispiel ausgewählt.
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Die Polymerisation wurde in 24 na großen Schliffdilatometern mit einer
0,5 ml Kapillare in einem auf 600C themostatisierten Wasserbad durchgeführt. [Die
verwendete Acrylsäure (M2) wurde im Vakuum destilliert (Sdp. : 21°C/0,2 mmHg, Schm.:130C).]
Es wurden sechs Monomermischungen aus 2-Methylsulfinyl-§thylacrylat (M1) und Acrylsäure
(M2) eingesetzt. In der folgenden Tabelle sind die Einwaagen und Mischungsverhältnisse
wiedergegeben:
| M1:M2 Einwaage Einwaage |
| M1 in g M2 in g |
| 3:1 6,550 0,975 |
| 2:1 5,850 1,300 |
| 1:1 4,400 1,945 |
| 1:2 2,920 2,590 |
| 1:5 1,460 3,240 |
| 1:8 0,970 3,460 |
Die Polymerisation wird am Dilatometerstand als Volumenkontraktion #v verfolgt und
nach einem Umsatz <8% abgebrochen.
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Der Ansatz wird auf 0°C abgekühlt und die Polymerlösung in 600 ml
trockenem Äther ausgefällt. Das schwierig anfallende Polymere wird im Exsikkator
bei 300C und Ölpumpenvakuum ,ber Nacht getrocknet. Nach Lösen im geeigneten Lösungsmittelgemisch
wird wieder in Äther ausgefällt und getrocknet.
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Der Umsatz wird durch Auswaage der zweiten Fällung des Copolymeren
bestimmt. In der folgenden Tabelle sind die Copolymerisationsdaten angegeben:
| V(ml) Zeit Lösungs- Auswaage Umsatz |
| (min) mittel (mg) (%) |
| 3:1 0,097 20,1 CHCI3/ 540 7,15 |
| CH3OH (vol. |
| 1:1) |
| 2:1 0,109 15,5 " 550 7,70 |
| 1:1 0,132 8,5 n 415 6,54 |
| 1:2 0,120 8,5 DMF/CH30H 378 6,67 |
| 1:5 0,120 7,5 " (Vol.l:l 312 6,67 |
| 1:8 0,108 6,3 n 298 6,72 |
Zur Bestimmung der Copolymerisationsparameter wurden die in der folgenden Tabelle
angegebenen Quantitäten der Copolymeren (die Menge wird abgeschätzt, sie soll von
weniger als 1 ml inNaOH neutralisiert werden) eingewogen'und in Wasser gelöst.
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Die Lösungen werden mit einer Apparatur, die den von der Glaselektrode
gemessenen pH-Wert der Lösung gegen den Verbrauch an 1 nNaOH aufzeichnet (Metrohm,
Po'tenti,ograph'G436), gegen 1 n NaOH titriert. Der Gehalt an polymer eingebauter
Acrylsäure (n2) und eingebautem 2-Methylsulfinyl-äthylacrylat <n1) wird wie folgt
bestimmt: n2 ' x ml 1 nNaOH 72 (mg) n1 = Einwaage in mg - n2(ng) Das Einbauverhältnis
im Copolymeren ml:m2 wird aus
errechnet.
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M1:M2 M1 Einwaage an Verbrauch an m1 Copolymerem 1 n NaOH in M2 in
mg ml m2 3:1 3,0 0 146,0 0,245 3,22 2:1 2,0 318,0 0,640 2,62 1:1 1,0 110,0 0,365
1,415 1:2 0,8 84,0 0,380 0,765 1:5 0,2 64,0 Oi340 0,715 1:8 0,125 67,0 0,420 0,542
Die Copolymerisationsparameter wurden sowohl nach der Methode von F. R. Mayo und
F. M. Lewis als auch nach M. Finemen und S. D. Ross zu R1 = 1,05 # 0,05 und R2 =
0,6 # 0,05 bestimmt.
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Beim Zugrundelegen der e- und Q-Werte ffir Acrylsäure (M2) von e2
= 0,77 und Q2 = 1,15 ergaben sich für Acrylsäure-2-methylsulfinyläthylester (M1)
e1 = 0,45; Q1 = 2,45.
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b) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I 1. Lösung
: Verbindung gemäß Formel I 20,0 g bidestilliertes Wasser 80,0 g 2. Paste: Verbindung
gemäß Formel I 50,0 g bidestilliertes Wasser 50,0 g
3. Fetthaltige
Salbe: Verbindung gemäß Formel I 10,0 Gew.Teile Cremephor A "BASF" 6,0 " Cremophor
O "BASF" 0,1 " Cetylalkohol 0,4 " Vaseline 12,5 " Paraffinöl 11,0 " Demineralisiertes
Wasser 60,0 "