JP6363288B2 - 非侵襲的エネルギーアップコンバージョン方法およびシステム - Google Patents
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Description
本出願は、2007年11月6日出願の米国特許出願第11/935655号および2008年3月31日出願の米国特許出願第12/059484号、2009年2月20日出願の米国特許出願第12/389946号、2009年4月3日出願の米国特許出願第12/417779号、2010年3月16日出願の米国特許出願第12/725108号ならびに2009年3月18日出願の仮特許出願第61/161328号および2009年11月10日出願の第61/259940号に関連し、これらそれぞれの内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。本出願は、2009年4月21日出願の仮特許出願第61/171152号にさらに関連し、その優先権を主張し、このそれぞれの内容全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
低出力レーザー治療(LLLT,low level laser therapy)、コールドレーザー療法(cold laser therapy)およびレーザーバイオスティムレーション(laser biostimulation)としてもまた公知であるフォトバイオモジュレーションは、新生の医学および獣医学の技術であり、これらの方法において、低レベルのレーザー光に曝露することによって、細胞機能を刺激または阻害し、有利な臨床効果をもたらすことができる。波長、強度、期間および治療間隔の「最良」の組合せは複雑であり、様々な治療パラメーターおよび技術を必要とする様々な疾患、損傷および機能不全においては時として意見の分かれるところである。
この種のフォトバイオモジュレーション法は、2つの一般的なカテゴリーに分類され、1組の方法は、光を使用し、その後生化学的に活性になり、下流のエフェクターに結合する化合物をケージから解放する。例えば、この方法は、「ケージド」化学物質を試料に適用し、その後、ケージを開くために光を使用し、反応を引き起こすステップを含む。アンケージド(uncaged)グルタミン酸塩は、別のニューロンに影響を与えている1つのニューロンの天然のシナプス活性を模倣するので、改変グルタミン酸塩は、ニューロン間の興奮性連結を見出すために有用である。この方法は、ニューロン機能の解明および例えば2光子グルタミンアンケージングを使用する、脳切片における画像化に使用される(非特許文献18、非特許文献19)。他のシグナル伝達分子、例えば、GABA、二次メッセンジャー(例えば、Ca2+およびMg2+)、カルバコール、カプサイシンおよびATPは、UV光刺激によって放出され得る(非特許文献22)。
バイオスティムレーションに使用される現在のレーザーシステムは、外科的侵襲を伴わずに厚い組織内の深い領域においてフォトバイオモジュレーションの実施ができない。フォトバイオモジュレーションおよびフォトバイオスティムレーションに使用されるUVおよび赤色〜NIR放射線の浸透は、皮膚表面の下方数センチを超えることはないので、レーザー療法は、大部分が標的細胞および組織の表面または表面近くにおいて実施される。さらに、脳細胞の画像化および刺激は、脳の薄片または細胞の薄い単層または懸濁液において主に可能である。より深い組織のin situレーザー療法のために、対象は様々な侵襲的外科手順、例えば、切開部を介した脂肪層または静脈へのファイバーの侵襲的挿入、深部組織中への放射線源の移植、またはバレル皮質の上部へのグラスウインドウ(glass window)の移植を受ける(非特許文献24)。フォトバイオモジュレーションの既存の方法に関連する別の問題は、正常細胞と標的細胞との識別にあることがさらによく認識されている。
体外光化学療法(ECP,extracorporeal photochemotherapy)としても知られる“フォトフェレーシス”は、自家血液の取り出しおよび白血球部分を収集し、光増感薬剤を用いて体外的に処置し、紫外A光を照射した後の自家血液の再注輸を伴う。患者の体内へ再注輸した場合、光活性化薬剤に結合したリンパ球はワクチンのように作用し、血液中を循環する任意の類似のT細胞を破壊するように免疫系の注意を喚起する。フォトフェレーシスは、細胞増殖障害の治療に使用され成功してきた。例示的細胞増殖障害は、限定するものではないが、癌、細菌感染症、臓器移植の免疫拒絶反応、固形腫瘍、ウイルス感染症、自己免疫障害(関節炎、紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性硬化症など)またはそれらの組合せ、ならびに再生不良性貧血などの、健康細胞と比較して細胞増殖が低い不良性病態を含み得る。これらの中で、おそらく癌が最も周知である。
(1)1つの16ゲージの末梢静脈内ラインまたは中心静脈アクセスを、患者に確立する;
(2)患者のヘマトクリット値および体の大きさに依存して、血液(225mL)を3サイクルの白血球除去輸血に通過させる、または125mLの血液を6サイクル通過させる。各白血球除去輸血サイクルの終了において、赤血球および血漿を患者に戻す;
(3)収集した(およそ5%の抹消血単核細胞を含む)WBCをヘパリン、生理食塩水および8−メトキシソラレン(8−MOP)と混合し、8−メトキシソラレン(8−MOP)はUVA光に曝露されるとリンパ球のDNA内にインターカレートし、UVA放射線に曝露した際にそれらがよりアポトーシスしやすくする;
(4)この混合物を1mmのフィルムとして、UVA電球に囲まれた滅菌カセットを通過させ、平均2J/cm2のUVA曝露をもたらす;
(5)処置したWBC混合物を患者にもどす。
(1)I型の反応は電子および水素原子を含み、これらは、光活性分子(光増感剤とも呼ばれる)と基質または溶媒分子との間で移動される。酸素は後続の反応に関与し得る:例えば、フォトフェレーシスおよびPUVAにおけるソラレン。
(2)II型の反応は、最低三重項状態におけるPA分子から基底状態における酸素へのエネルギー移行による一重項酸素形成を含む:例えば、光力学療法(PDT,photodynamic therapy)。
PA+hν→1PA*(S) 励起
1PA*(S)→3PA*(T) 一重項から三重項状態についての系間交差
3PA*(T)+O2→1O*2+PA 薬剤から一重項酸素へのエネルギー移行
式中、PA=基底状態での光活性薬剤; 1PA*(S)=励起一重項状態; 3PA*(T)=励起三重項状態; 1O*2=酸素の一重項励起状態。
特許文献16は、ソラレンは、アジアおよびアフリカにおいて数千年の間治療的に使用されてきた天然発生の化合物であることをさらに教示している。ソラレンと光の作用は、白斑および乾癬を治療するのに使用されている(PUVA療法;ソラレン紫外A)。ソラレンは、塩基対、すなわち、アデニン、グアニン、シトシン、およびチミン(DNA)、またはウラシル(RNA)の間のインターカレーションによって核酸の二重らせんに結合することができる。2個のUV−A光子を連続して吸収すると、その励起状態にあるソラレンは、チミンまたはウラシルの二重結合と反応し、核酸らせんの両方の鎖に共有結合する。この架橋反応は、チミン(DNA)またはウラシル(RNA)塩基に特異的であると思われる。結合は、ソラレンがチミンまたはウラシルを含有する部位にインターカレートされる場合にのみ進行するが、最初の光付加物は、以下に示すように、二重らせんの2本の鎖のそれぞれと架橋結合するために、第2のUVA光子を吸収し、二重らせんの対向する鎖上の第2のチミンまたはウラシルと反応しなければならない。これが、2個以上の光子の同時吸収とは対照的な、示したような2個の単一光子の連続吸収である。
細胞増殖障害の診断および治療の既存方法に関連する主要な問題は、正常細胞と標的細胞との区別にあることがよく認識されている。放射線療法は、高レベルの高エネルギー放射線、例えば、高エネルギー光子、電子、またはプロトンなどを用いて細胞に照射することによって機能する。これらの高エネルギービームは、DNA鎖を構成する原子をイオン化し、これは次に細胞死をもたらす。手術と異なり、放射線療法は、患者を麻酔下に置く必要がなく、体の侵襲を最小限にして体内深部の障害を治療する能力を有する。しかし、このような療法に必要な高線量の放射線は、これが疾患細胞に損傷を与えるのとちょうど同じぐらい有効に、健康細胞に損傷を与える。したがって、手術と同様に、放射線療法における健康細胞と疾患細胞との区別は、位置によってのみである。健康細胞と疾患細胞とのどちらかを区別するための放射線ビームについての本質的な手段は存在しない。PDT療法において遭遇する別の問題は、侵襲性の程度が甚だしい技術を用いなければ、皮膚の表面の数センチメートルより下にある標的範囲を治療することができないことである。非侵襲的治療モダリティーの別のチャレンジは、励起に十分な光エネルギーおよび光活性化薬剤分子を、組織内の深部に有することである。
ナノ粒子を、治療を必要とする対象の標的構造付近に置くステップであって、ナノ粒子が、第1の波長λ1に曝露されると、第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する照射の第2の波長λ2を発生させるように構成され、
‐ ナノ粒子が、ナノ粒子表面の少なくとも一部分上に金属シェルを含み、
‐ 金属シェルの半径寸法が、金属シェルにおける表面プラズモン共鳴が、第1の波長λ1および第2の波長λ2のうちの少なくとも1つとのスペクトルオーバーラップを生じる周波数で共鳴するような値に設定され、
‐ ナノ粒子が、λ1の範囲のエネルギーを有する開始エネルギーと相互作用すると、光を標的構造付近または標的構造内に放射するように構成されるステップと、
開始エネルギー源から、前記第1の波長λ1を含む開始エネルギーを対象に適用するステップであって、前記第2の波長λ2を含む放射光が、標的構造と直接的または間接的に接触し、前記標的構造に所定の変化をin situで誘発するステップと
を含み、
前記所定の変化が、標的構造を改変し、標的構造の生物学的活性を調節する。
a.1つまたは複数の細胞を、光子放射性の改変または物質を組み込むように改変するステップと、
b.改変細胞を対象の標的部位において挿入するステップと、
c.ナノ粒子を、治療を必要とする対象の標的構造付近に置くステップであって、ナノ粒子が、改変細胞から放射された、第1の波長λ1を有する光子に曝露されると、第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する照射の第2の波長λ2を発生させるように構成され、
‐ ナノ粒子が、ナノ粒子表面の少なくとも一部分上に金属シェルを含み、
‐ 金属シェルの半径寸法が、金属シェルにおける表面プラズモン共鳴が、第1の波長λ1および第2の波長λ2のうちの少なくとも1つとのスペクトルオーバーラップを生じる周波数で共鳴するような値に設定され、
‐ ナノ粒子が、λ1の範囲のエネルギーを有する開始エネルギーと相互作用すると、エネルギーを放射するように構成されるステップと、
d.(i)ナノ粒子が放射したエネルギーにより直接的または間接的に活性化されて、標的構造に所定の変化をin situで引き起こすことができる少なくとも1つの活性化可能な医薬品、および(ii)場合により、少なくとも1つのエネルギー調節剤を投与するステップと
を含み、
‐ こうして、標的構造に対する所定の変化を発生させ、前記所定の変化が、標的構造を改変し、標的構造の生物学的活性を調節する。
ナノ粒子を、治療を必要とする対象の標的構造付近に置くステップであって、ナノ粒子が、第1の波長λ1に曝露されると、第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する照射の第2の波長λ2を発生させるように構成され、
‐ ナノ粒子が、ナノ粒子に関して堆積させた金属構造体を含み、
‐ 金属シェルの半径寸法が、金属シェルにおける表面プラズモン共鳴が、第1の波長λ1および第2の波長λ2のうちの少なくとも1つとのスペクトルオーバーラップを生じる周波数で共鳴するような値に設定され、
‐ ナノ粒子が、λ1の範囲のエネルギーを有する開始エネルギーと相互作用すると、光を標的構造付近または標的構造内に放射するように構成されるステップと、
開始エネルギー源から、前記第1の波長λ1を含む開始エネルギーを対象に適用するステップであって、前記第2の波長λ2を含む放射光が、標的構造と直接的または間接的に接触し、前記標的構造に所定の変化をin situで誘発するステップと
を含み、
前記所定の変化が、標的構造を改変し、標的構造の生物学的活性を調節する。
治療を必要とする対象の標的構造付近に、マイクロ波照射または高周波照射に対して受容性の薬剤を置くステップと、
薬剤に赤外領域、可視領域または紫外領域の放射光を直接的または間接的に発生させる前記マイクロ波照射または高周波照射を、開始エネルギーとして適用するステップであって、放射光が、標的構造と接触し、前記標的構造に所定の変化をin situで誘発するステップと
を含み、
前記所定の変化が、標的構造を改変し、標的構造の生物学的活性を調節する。
ナノ粒子を、治療を必要とする対象の標的構造付近に置くステップであって、ナノ粒子が、第1の波長λ1に曝露されると、第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する照射の第2の波長λ2を発生させるように構成され、
‐ ナノ粒子が、ナノ粒子に関して堆積させた金属構造体を含み、
‐ 金属構造体の半径寸法が、金属構造体における表面プラズモン共鳴が、第1の波長λ1および第2の波長λ2のうちの少なくとも1つとのスペクトルオーバーラップを生じる周波数で共鳴するような値に設定され、
‐ ナノ粒子が、λ1の範囲のエネルギーを有する開始エネルギーと相互作用すると、エネルギーを放射するように構成されるステップと、
活性化された場合に、場合により、(b)少なくとも1つのエネルギー調節剤の存在下で、(a)標的構造に所定の変化もたらすことができる少なくとも1つの活性化可能な医薬品を対象に投与するステップであって、
少なくとも1つのエネルギー調節剤が存在する場合には、
(i)少なくとも1つのエネルギー調節剤が、開始エネルギーを、第1の波長λ1の範囲の再放射されるエネルギーに変換し、この第1の波長λ1の範囲のエネルギーは、ナノ粒子に第2の波長λ2の範囲のエネルギーを放射させ、この第2の波長λ2の範囲のエネルギーは、少なくとも1つの活性化可能な医薬品をin situで活性化することができ、かつ/または
(ii)前記ナノ粒子が、開始エネルギーをアップコンバートして、第2の波長λ2の範囲のエネルギーを発生させ、このエネルギーは、少なくとも1つのエネルギー調節剤により変換され、エネルギー調節剤が再放射したエネルギーは、少なくとも1つの活性化可能な医薬品を活性化することができるステップと、
開始エネルギー源から、前記第1の波長λ1を含む開始エネルギーを対象に適用するステップであって、
‐ 前記第2の波長λ2を含むナノ粒子が放射したエネルギーが、活性化可能な医薬品をin situで直接的または間接的に活性化するステップと
を含み、
‐ こうして、標的構造に対する所定の変化を発生させ、前記所定の変化が、標的構造を改変し、標的構造の生物学的活性を調節する。
a.1つまたは複数の細胞を、光子放射性の改変または物質を組み込むように改変するステップと、
b.改変細胞を対象の標的部位において挿入するステップと、
c.ナノ粒子を、治療を必要とする対象の標的構造付近に置くステップであって、ナノ粒子は、改変細胞から放射された、第1の波長λ1を有する光子に曝露されると、第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する照射の第2の波長λ2を発生させるように構成され、
‐ ナノ粒子は、ナノ粒子に関して堆積させた金属構造体を含み、
‐ 金属構造体の半径寸法は、金属構造体における表面プラズモン共鳴が、第1の波長λ1および第2の波長λ2のうちの少なくとも1つとのスペクトルオーバーラップを生じる周波数で共鳴するような値に設定され、
‐ ナノ粒子は、λ1の範囲のエネルギーを有する開始エネルギーと相互作用すると、エネルギーを放射するように構成されるステップと、
d.(i)ナノ粒子が放射したエネルギーにより直接的または間接的に活性化されて、標的構造に所定の変化をin situで引き起こすことができる少なくとも1つの活性化可能な医薬品、および(ii)場合により、少なくとも1つのエネルギー調節剤を投与するステップと
を含み、
‐ こうして、標的構造に対する所定の変化を発生させ、前記所定の変化が、標的構造を改変し、標的構造の生物学的活性を調節する。
(1)標的細胞集団を提供するステップと、
(2)ナノ粒子を、標的細胞内の標的構造付近に置くステップであって、ナノ粒子は、第1の波長λ1に曝露されると、第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する照射の第2の波長λ2を発生させるように構成され、
‐ ナノ粒子は、ナノ粒子に関して堆積させた金属構造体を含み、
‐ 金属構造体の半径寸法は、金属構造体における表面プラズモン共鳴が、第1の波長λ1および第2の波長λ2のうちの少なくとも1つとのスペクトルオーバーラップを生じる周波数で共鳴するような値に設定され、
‐ ナノ粒子は、λ1の範囲のエネルギーを有する開始エネルギーと相互作用すると、標的構造付近または標的構造内にエネルギーを放射するように構成されるステップと、
(3)対象とは別個であり、対象から単離された環境において、標的細胞を、ソラレンまたはその誘導体を用いてex vivoで治療するステップと、
(4)開始エネルギー源から、前記第1の波長λ1を含む開始エネルギーを標的細胞にex vivoで適用するステップであって、前記第2の波長λ2を含む放射されたエネルギーが、標的構造と直接的または間接的に接触し、標的細胞内に所定の細胞変化を誘発し、場合により、少なくとも1つのエネルギー調節剤を適用するステップと、
(5)こうして変化させた細胞を対象に返還して、対象において、標的細胞に対する自家ワクチン作用を誘発するステップと
を含み、
変化させた細胞は、自家ワクチンとして作用する。
第1の波長λ1に曝露されると、第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する照射の第2の波長λ2を発生させるように構成されたナノ粒子と、
薬学的に許容できる担体と
を含み、
‐ ナノ粒子は、ナノ粒子に関して堆積させた金属構造体を含み、
‐ 金属構造体の半径寸法は、金属構造体における表面プラズモン共鳴が、第1の波長λ1および第2の波長λ2のうちの少なくとも1つとのスペクトルオーバーラップを生じる周波数で共鳴するような値に設定され、
‐ ナノ粒子は、λ1の範囲のエネルギーを有する開始エネルギーと相互作用すると、光を標的構造付近または標的構造内に放射するように構成され、
‐ エネルギー調節剤が存在する場合には、
(i)エネルギー調節剤は、開始エネルギーを、ナノ粒子に第2の波長λ2の範囲のエネルギーを発生させるエネルギーに変換することができ、このエネルギーは、活性化可能な医薬品があってもまたはなくても、標的構造に所定の変化を直接的または間接的に誘発することができ、かつ/または
(ii)前記ナノ粒子は、開始エネルギーをアップコンバートして、前記第2の波長λ2の範囲のエネルギーとなし、このエネルギーは、エネルギー調節剤により変換され、エネルギー調節剤が再放射したエネルギーが、標的構造に所定の変化を直接的または間接的に誘発することができる。
第1の波長λ1に曝露されると、第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する照射の第2の波長λ2を発生させるように構成されたナノ粒子と、
場合により、エネルギー調節剤と、
薬剤を安定な形態で保存するのに適している1つまたは複数の容器と
を含み、
‐ ナノ粒子は、ナノ粒子に関して堆積させた金属構造体を含み、
‐ 金属構造体の半径寸法は、金属構造体における表面プラズモン共鳴が、第1の波長λ1および第2の波長λ2のうちの少なくとも1つとのスペクトルオーバーラップを生じる周波数で共鳴するような値に設定され、
‐ ナノ粒子は、λ1の範囲のエネルギーを有する開始エネルギーと相互作用すると、標的付近または標的内に光を放射するように構成され、
エネルギー調節剤が存在する場合には、
(i)エネルギー調節剤は、開始エネルギーを第1の波長λ1の範囲のエネルギーに変換して、活性化可能な医薬品があってもまたはなくても、標的構造に所定の変化を直接的または間接的に引き起こすことができる、照射の第2の波長λ2を、ナノ粒子により発生させ、かつ/または
(ii)前記ナノ粒子は、開始エネルギーを前記第2の波長λ2の範囲のエネルギーにアップコンバートし、このエネルギーは、エネルギー調節剤により変換され、エネルギー調節剤が再放射したエネルギーが、活性化可能な医薬品があってもまたはなくても、標的構造に所定の変化を直接的または間接的に引き起こす。
第1の波長λ1に曝露されると、第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する照射の第2の波長λ2を発生させるように構成されたナノ粒子と、
ナノ粒子に関して堆積させた金属構造体であって、
‐ 金属構造体の半径寸法は、金属構造体における表面プラズモン共鳴が、第1の波長λ1および第2の波長λ2のうちの少なくとも1つとのスペクトルオーバーラップを生じる周波数で共鳴するような値に設定され、
‐ ナノ粒子は、λ1の範囲のエネルギーを有する開始エネルギーと相互作用すると、標的構造付近または標的構造内にエネルギーを放射するように構成される
金属構造体と、
対象にナノ粒子を置くための機構と、
ナノ粒子がアップコンバートすることができる開始エネルギーを提供するための開始エネルギー源であって、放射されたエネルギーは、標的構造に所定の変化をin situで誘発することができる開始エネルギー源と
を含み、
前記所定の変化が、標的構造を改変し、標的構造の生物学的活性を調節することができる。
(i)エネルギー調節剤は、開始エネルギーを、ナノ粒子に第2の波長λ2の範囲のエネルギーを発生させるエネルギーに変換することができ、このエネルギーは、活性化可能な医薬品があってもまたはなくても、標的構造に所定の変化を直接的または間接的に誘発することができ、かつ/または
(ii)前記ナノ粒子は、開始エネルギーを、前記第2の波長λ2の範囲のエネルギーにアップコンバートすることができ、このエネルギーは、エネルギー調節剤により変換され、エネルギー調節剤が再放射したエネルギーが、標的構造に所定の変化を直接的または間接的に誘発することができる。
本発明のPEPST(plasmonics enhanced photospectral therapy)の実施形態において、本発明は、光熱療法(PTT,photothermal therapy)としばしば呼ばれる光療法技術とは著しく異なる。一形態の光スペクトル療法(PST,photospectral therapy)である本発明のPEPSTとPTT技術との間の違いを説明するために、PSTおよびPPTにかかわる光化学的プロセスを以下で論じる。
光泳動などの最近の技術は、患者からの血液の除去および返血を必要とし、提唱されているフォトニクスベースのモダリティーは非侵襲性に、かつ体外から直接的に励起することができる。図2は、非侵襲性のフォトニック療法の概念を説明するものである。EECはエネルギーダウンコンバート性(EDC)材料またはエネルギーアップコンバート性(EUC)材料として働くことができる。
理論的に、プラズモニクス増強効果は、適切なナノ構造、ナノスケール寸法、金属のタイプが用いられるのであれば電磁領域にわたって生じることができる。したがって、PEPSTの概念は電磁スペクトル全体、すなわちガンマ線およびX線から紫外線、可視、赤外線、マイクロ波、および高周波エネルギーにわたる範囲のエネルギーに有効である。しかし、実際的な理由で、銀および金に対するプラズモン共鳴はそれぞれ可視およびNIR領域において生じるので、銀および金のナノ粒子には可視光およびNIR光が用いられる。とりわけ金のナノ粒子に対して、NIR領域が非侵襲性療法に非常にふさわしい。
光を使って光活動性の化合物を非侵襲性に励起する方法はいくつか存在する。いわゆる「治療ウインドウ」(700〜1300nm)内の波長を有する光を用いることができる。光が組織を透過する能力は吸光度に依存する。治療ウインドウ(または診断ウインドウ)として知られるスペクトル範囲内では、ほとんどの組織は、光の著しい透過を可能にする、十分に弱い吸収体である。このウインドウは、可視スペクトルの橙色/赤色領域からNIRまでの600nmから1300nmまでの範囲である。短波長の末端では、ウインドウは、酸化型または脱酸素型両方のヘモグロビンの吸収によって拘束される。酸化型ヘモグロビンの吸収は、600nm付近の領域において波長が短くなるにつれ、およそ2桁増大する。短波長では、DNAならびにアミノ酸であるトリプトファンおよびチロシンを含めて、より多くの吸収性の生体分子が重要となる。ウインドウの赤外(IR)末端では、透過は水の吸収の性質によって制限される。治療ウインドウ内では、散乱が吸収を凌いで優勢であり、そのため伝播する光は、必ずしも拡散限界に入るわけではないが、拡散する。図3は、組織の治療ウインドウの図を示すものである。以下のセクションでは、治療用の一光子および多光子の技術を論じる。
一つのエネルギーアップコンバージョン(UC)技術が、以前の報告において論じた多光子励起(MPE)に関与する。二光子技術を用いる場合、350〜500nmのスペクトル領域において吸収する分子を励起するために、700〜1000nmの光でPA分子を励起することができ、この光は組織内部深く透過することができる。この取組みは、290〜350nmのスペクトル領域において吸収し、可視領域において放射するソラレン化合物を励起することができる。一光子法では、光活性化体の(PA)薬物分子は、600〜1300nmの励起光を直接吸収することができる。この場合、ソラレン関連系(例えば、さらなる芳香環を有するソラレン)を設計することができ、または他のPA系:光線力学的治療薬、ALAなどを用いることができる。このMPE法において、EEC材料またはPA薬物は多光子励起エネルギーを吸収し、元の一光子励起よりも高いエネルギーで光子を放射するように設計されている。
希土類ドープ材料を用いたエネルギーアップコンバージョンの過程は、フォトニクスの応用に広範に研究されており、UPC固体状態のレーザーに対する研究の最も知られている領域である。UC過程に対する参考文献をいくつか参照されたい:(非特許文献67、非特許文献68、非特許文献69、非特許文献70、非特許文献71、非特許文献72、非特許文献73、非特許文献74)。
〈プラズモニクスおよび増強電磁場の基本原理〉
プラズモニクス金属ナノ粒子の光熱的性質が用いられる場合、本発明者らが知る限りでは、光療法におけるプラズモニクス活性ナノ粒子の分光学的吸収および放射は報告されていない。
・ 薬物分子の光活性化の増強をもたらす、プラズモニクス金属ナノ粒子による励起光の吸収の増大
・ PA分子の励起を増強するためにより多くの光をもたらす、より有効なEEC系として働くことができるプラズモニクス金属ナノ粒子による励起光の吸収の増大
・ プラズモニクスナノ金属粒子上で、または付近で吸収される光活性な薬物系による励起光の吸収の増大
・ 金属ナノ粒子上で、または付近で吸収されるEEC分子の光吸収の増大
・ 金属ナノ粒子上で、または付近で吸収されるEEC分子からの発光の増幅
・ PA分子によるEECによって放射される放射光の吸収の増大
1)それによって2つの光子が連続的に同じイオンによって吸収されて1つまたは複数の状態を励起し定着させる、励起状態の吸収、
2)1つのイオンからすでに励起状態にある別のイオンへの励起の伝達であるエネルギー伝達アップコンバージョン、ならびに
3)励起状態の2つの近接するイオンが仮想状態から集合的に放出する多光子の協調過程である。
1)2%ネオジムおよび8%イッテルビウムドープ酸化イットリウムのナノ粒子、
2)ユーロピウムおよびイッテルビウムドープ酸化イットリウム、ならびに
3)酸化ネオジムナノ結晶中にドープした希土類三価イオンのあらゆる組合せ
の調整など、上記に記載した他のアップコンバージョン材料の調製に用いることができる。
本発明は、いくつかの湿式化学手順から調製される広範囲の合成金属被覆コア−シェルナノ粒子を利用できる。以下に記載する技術は、説明の目的のために示され、本発明をこれらの特定の技術に限定する目的のためではない。本発明において、金ナノシェルは、非特許文献66(その全体の内容は、本明細書に参照により組み込まれる)に記載される方法または類似の方法を用いて調製できる。この方法は、核形成と、次いで誘電性コアの周囲の金ナノ粒子の逐次的な成長とを含む仕組みを用いる。ナノシェルのコアに用いられる例えば100、200または300nm未満のサイズ、およびより大きいサイズの誘電体ナノ粒子は、次いで、EtOH中の1%APTESの溶液に単分散させることができる。「シード」金コロイドは、次いで、Frens法(詳細は以下を参照)を用いて合成し、シリル末端アミン基の分子結合により誘電体ナノ粒子の表面上に析出させることができる。「シード」金は、アミノ化ナノ粒子表面を、まず不連続の金の金属層として被覆し、これが徐々に成長して連続した金のシェルを形成する。
本発明の種々の実施形態において、誘電性コアを有さない金ナノ粒子を、開始エネルギー(すなわち一次光源:例えばアップコンバージョンのためのIRレーザーまたはダウンコンバージョンのためのx線ビーム)の強度を増強するか、またはアップコンバージョンもしくはダウンコンバージョンするナノ粒子から発生する光を増強するために照射された媒体中で用いる。コアを有するかまたは有さず、かつさらなる層と結合とを有するかまたは有さない金属ナノ粒子の製作について以下に記載する技術は、説明の目的のために示され、本発明をこれらの特定の技術に限定する目的のためではない。実際に、本発明は、いくつかの湿式化学手順から調製される広範囲の合成金属多層コア−シェルナノ粒子を利用できる。これらのナノ粒子システムを生成するための例示的なパラメーターおよび手順は、以下に記載する。出発材料は、超純水(脱イオン化)、HAuCl4 *3H2O、AgNO3、Y2O3、NaOH、NH4OH、クエン酸ナトリウム、塩酸ヒドロキシルアミン、ヒドラジン一水和物、水素化ホウ素ナトリウム、アミノプロピルトリメトキシシラン(APTMS)、ケイ酸ナトリウム、オルトケイ酸テトラエチル(TEOS,tetraethyl orthosilicate)、メタノール、エタノール、イソプロパノール、オレイン酸およびオレイルアミンを含んだ。
Frens法(その全体の内容が本明細書に参照により組み込まれる非特許文献96)を用いて、金ナノ粒子を合成できる。このプロセスにおいて、5.0×106molのHAuCl4を19mLの脱イオン水に溶解した。得られた溶液は、かすかに黄色であった。溶液を、回転式蒸発器で45分間加熱して激しく撹拌した。1mLの0.5%クエン酸ナトリウムを加え、溶液をさらに30分間撹拌した。クエン酸ナトリウムの添加は、複数の目的を有する。まず、クエン酸塩は還元剤として作用する。次に、金ナノ粒子表面上に吸着するクエン酸イオンは、電荷反発により粒子を安定化する表面電荷を誘導し、よってナノクラスター形成を妨げる。
90mLのDI水中の2mLの1%塩化金を、80℃に15分間加熱し、次いで、10mlのDI水中の80mgクエン酸ナトリウムを加えた。溶液を沸騰させ、30分間激しく撹拌した。図10Hは、クエン酸塩還元を用いて調製した約15nmの金ナノ粒子の写真を示す。
100mL丸底フラスコ中の2mLの1%HAuCl4溶液を、20mgのクエン酸ナトリウムと混合し、次いで、沸騰させ、30分間激しく撹拌した。図10Iは、クエン酸塩還元技術を用いて調製した30nm金ナノ粒子のTEM画像を示す。
100mLの水中の2mLの1%HAuCl4を、10mgのクエン酸ナトリウムと混合した。溶液を沸騰させ、30分間激しく撹拌した。図10Jは、クエン酸塩還元技術を用いて調製した60nm金ナノ粒子のTEM写真を示す。
100マイクロリットル(0.1mL)の12ミリモル塩化金溶液を、80mlのH2Oでビーカーにおいて希釈した。金溶液の最初のpHは、3.67であった。溶液の温度を80℃まで30分間増加させ、この点で0.3mLヒドラジン一水和物を金溶液に加えた。溶液のpHは、7.64にシフトした。経時的に、金溶液は非常に淡いピンク色に変化した。図10Kは、ヒドラジン一水和物還元技術を用いて調製した約30nmの金ナノ粒子のTEM写真を示す。
銀ナノ粒子は、上記の金ナノ粒子と同様に、本発明において用いて、開始エネルギー(すなわち一次光源:例えばアップコンバージョンのためのIRレーザーまたはダウンコンバージョンのためのX線ビーム)の強度を増強するか、またはアップコンバージョンもしくはダウンコンバージョンするナノ粒子から発生する光を増強できる。銀ナノ粒子は、AgNO3から種々の還元剤を用いて調製されている。図10Lは、以下に記載される手順を用いて調製される銀ナノ粒子のTEM画像を示す。
この方法において、50mLの10−3M AgNO3水溶液を沸騰するまで加熱した。次いで、1mLの1%クエン酸三ナトリウム(C6H5O7Na3)を溶液に加え、溶液を1時間沸騰したままにし、その後冷却した。得られたコロイド混合物は、濃い灰色を示した。
コロイド溶液を、0.017g硝酸銀(AgNO3)を90mLの水に溶解することにより形成した。21mgの塩酸ヒドロキシルアミン(NH2OH.HCl)を、5mLの水に溶解し、4.5mlの0.1M水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を、AgNO3溶液に加えた。数秒間で、灰色−茶色の溶液が出現した。
10mLの10−3M AgNO3および30mLの10−3M NaBH4を含有する水溶液を、氷冷却条件下で混合した。AgNO3溶液を、激しく撹拌しながらNaBH4溶液に滴下した。得られた混合物を1時間熟成させた後に、得られた混合物を再び10分間撹拌した。
図10A〜10Dからわかるように、本発明は、種々の実施形態において、多層誘電体/金属構造を利用する。
金被覆銀ナノ粒子および銀被覆金ナノ粒子のようなコア−シェルナノ粒子は、界面活性剤としてCTABを、そして還元剤としてアスコルビン酸を用いて水性媒体において合成されている。コアナノ粒子(すなわちAuまたはAg)は、上記の手順を用いて調製し、次いで、2次、3次などのシェルで被覆した。
Au@Ag@Au@Agのような多重シェルナノ粒子を、界面活性剤としてCTABを、そして還元剤としてアスコルビン酸およびNaOHを用いて調製した。球状金ナノ粒子(約15nm)を、HAuCl4をクエン酸ナトリウムの存在下で沸騰させることにより調製した。金のコアを銀の層で被覆するために、20mLの50mM CTAB、1mLの0.1Mアスコルビン酸、0.5mLの10mM AgNO3および0.5mLのAuコロイドを、逐次的に混合した。その後に、0.1mLの1.0M NaOHを滴下様式で加え、このことにより赤色から黄色への速い色の変化が導かれた。
コア−シェル金または銀ナノ粒子の調製において用いたものと同様の手順を採用して、Auで被覆されたY2O3またはAgで被覆されたY2O3を合成できる。
SiO2は、金、銀およびREOナノ粒子を被覆できる。文献中に利用可能な種々の手順が存在する。例えば非特許文献97、非特許文献98、非特許文献99、非特許文献100、非特許文献101、非特許文献102(これらの参考文献のそれぞれの全体の内容は、本明細書に参照により組み込まれる)を参照されたい。ナノ粒子表面上へのアルコキシシランの縮合を含むこのシリカ被覆法において、アルコキシシリル基(例えばメトキシシリル、エトキシシリル、イソプロポキシシリルなど)を一方の末端に、そしてアミノまたはチオール基を他方の末端に有する官能性シランの種々の種類を典型的に用いる。アルコキシシリル基が、塩基性または酸性の媒体中で加水分解を受けて、シリカシェルを形成することが示されている。
Y2O3ナノ粒子上に複数のシェルを析出させるために、Y2O3ナノ粒子を、金シェルについて上で論じたものと同様の手順においてUV光還元によりAgで最初に被覆した。本発明において、金シェルの付加のためにいくつかのアプローチを利用できる。これらは、1)クエン酸ナトリウムプロセス、2)水素化ホウ素ナトリウム還元、3)ヒドラジン一水和物還元、4)ヒドロキシルアミンおよびNaOHを含有する溶液、ならびに5)CTAB、アスコルビン酸およびNaOHの混合物を含む。
典型的な実験において、0.1〜1mLのAgで被覆されたY2O3(略50nm)、1〜3mLの2.5×10−3M HAuCl4および50mLの蒸留水を100ml丸底フラスコ中で用いた。この溶液を、一定に撹拌しながら沸騰させ、3mLの1wt%クエン酸ナトリウムを加えた。得られたコロイド溶液の色は、黒色になり、およそpH6.5のpHになった。溶液をさらに15分間撹拌し、放置した。
典型的な実験において、0.1〜1mLのAgで被覆されたY2O3(略50nm)、1〜3mLの2.5×10−3M HAuCl4および50mLの蒸留水を100ml丸底フラスコ中で用いた。一定の撹拌下でこの溶液を沸騰させた後に、0.1〜1mLの0.1M NaBH4溶液を加えた。得られたコロイド溶液は、黒色になり、数分以内に凝集した。
これらの粒子の合成は、最初に、Michael Faradayにより報告され、彼は、1857年に、塩化金とクエン酸ナトリウムからのAuOのナノサイズ粒子の生成についての化学的プロセスについて記載した(Faraday 1857)。TNFだけを粒子に結合させることにより製造されたベクターの最初の処方は、本来のTNFよりも毒性が低く、マウスモデルにおける腫瘍負荷の低減において効果的であった。その後の研究により、このベクターの安全性が、RESにおけるその迅速な取込みとクリアランスとを主な原因としたことが明らかになった。このベクターを再処方して、金ナノ粒子表面上のTNFの分子と結合するチオール誘導化ポリエチレングリコール(PEG−THIOL)の分子を含めた。新しいベクターであるPT−cAu−TNFは、RESによる検出およびクリアランスを回避し、固形腫瘍中にTNFを能動的かつ特異的に隔離した。変更した生体分布は、改良と関連した。同様に、PEG化Auナノ粒子−PA薬物を設計して、RESによる検出およびクリアランスを回避できる。
金属(例えば銀または金)ナノ粒子(ナノスフェア、ナノロッドなど)の凝集は、クエン酸塩キャッピング金ナノスフェア、臭化セチルトリメチルアンモニウム(CTAB)キャッピング金ナノスフェアおよびナノロッドおよびナノシェルを用いる場合は特に、しばしば問題となる。なぜなら、これらは、塩イオンの凝集効果により緩衝溶液中で分散される場合に安定性が乏しいからである。ナノ粒子をポリエチレングリコール(PEG)でキャッピングする(金属ナノ粒子とのチオール官能化PEGのコンジュゲーションにより)ことにより、生体適合性を改良でき、ナノ粒子の凝集を防ぐことができる。さらに、PEG化ナノ粒子は、「EPR」効果として知られる透過性および滞留効果の増強により、腫瘍組織に優先的に蓄積される(非特許文献109、非特許文献110)。腫瘍組織中の血管は、正常組織におけるよりも「漏れやすく」、その結果、粒子または大きい巨大分子種もしくはポリマー種は、腫瘍組織中に優先的に血管外遊出される。粒子および大きい分子は、リンパ系の減少により腫瘍組織中により長い時間留まる傾向にあるが、これらは、正常組織においては迅速に排出される。この腫瘍標的化方策は、しばしば、受動標的化とよばれ、抗体標的化方策は、能動標的化とよばれる。
固体支持体への生体分子(PA分子、薬物、タンパク質、ペプチド、糖、酵素、抗体、DNAなど)の固定化は、文献において発表された広い種類の方法を用いることができる。結合は、生体分子構造中に天然に存在するかもしくは組み込むことができるアミン(−NH2)またはスルフィド(−SH)のような反応性基を通常利用する共有結合により行うことができる。アミンは、カルボン酸またはエステル部分と高い収率で反応して、安定なアミド結合を形成できる。チオールは、マレイミド結合に加わり、安定なジアルキルスルフィドを生じることができる。
この結合アプローチは、穏やかな条件下でカルボン酸を不安定な基であるN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)誘導体でエステル化し、さらにポリペプチド(酵素、抗体、抗原など)またはアミン標識DNAの遊離のアミン基とさらに反応させて、安定アミドを生成することを含む(非特許文献113)。NHSは、ほぼ第1級アミン基とのみ反応する。共有的固定化は、30分ほど短くで達成できる。H2Oは、これらの非常に不安定なエステルを含む反応において−NH2と競合するので、この種類の結合において用いられる利用可能なエステルの加水分解動態を考慮することが重要である。図1において用いるNHSの誘導体、O−(N−スクシンイミジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートは、結合収率を、カルボン酸活性化中に尿素に変換される脱離基を利用することにより増加させるので、反応の負のエンタルピーを好ましく増加させる。
マレイミドは、利用可能な−SH部分により生体分子を固定化するために用いることができる(図3)。マレイミドを用いる結合スキームは、抗体、Fab断片、ペプチドおよびSH改変DNA鎖の部位特異的固定化のために有用であることが示されている。タンパク質のマレイミド結合のための試料調製は、2つのシステイン残基間のジスルフィド結合を、ジチオトレイトール、2−メルカプトエタノールまたはトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩のような穏やかな還元剤を用いて単純還元することを含む。しかし、ジスルフィド還元は、通常、その天然の高次構造を失ったタンパク質を導き、酵素活性または抗体認識を損なう可能性がある。第1級アミン基を2−イミノチオラン塩酸塩(Traut試薬)で改変してスルフヒドリル基を導入することは、それらを欠いた生体分子の代替である。遊離のスルフヒドリルは、マレイミド表面に、不飽和炭素−炭素結合への付加反応により固定化される(C.E.Jordanら、1997年)。
メルカプトアルキルジオールを用いて改変した表面は、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)で活性化して、カルボニルイミダゾール中間体を形成できる。利用可能なアミン基を有する生体分子は、イミダゾールを置き換えて、表面につながれたアルキルチオールとのカルバメート結合を形成する(R.A.Potyrailoら、1998年)。
金属コロイドヒドロゾルのナノ粒子は、一般的に、AgNO3の溶液を氷冷却NaBH4と迅速に混合することにより調製される。SMPプローブを開発するために、DNAセグメントを、銀または金のナノ粒子に結合させる必要がある。固体支持体への生体分子(例えばDNA、抗体、酵素など)の共有結合による固定化は、生体分子構造中に天然に存在するかもしくは組み込むことができるアミン(−NH2)またはスルフィド(−SH)のような反応性基を通常利用する。アミンは、カルボン酸またはエステル部分と高い収率で反応して、安定なアミド結合を形成できる。チオールは、マレイミド結合に加わり、安定なジアルキルスルフィドを生じることができる。
PA分子が核に侵入することを必要とするいくらかの光活性薬物について、図13は、PA薬物分子が、リンカーを介して金属ナノ粒子と結合しているPEPST−UCプローブの実施形態を示し(図13A)、これは、光子照射により切断できる(図13B)。このようなプローブは、PA分子が核に侵入しなければならない場合の治療様式のために有用であり、例えばソラレン分子は、細胞の核に侵入して、DNA上にインターカレートする必要がある(図13C)。金属ナノ粒子は、より小さい分子よりも細胞の核に侵入することが難しいので、放出可能なPA分子を有するPEPST−UCプローブが所望される。
前に論じたように、二重(または多重)プラズモニクス共鳴モードを有し得るナノ粒子システムを開発する必要性が存在する。図14は、このような二重プラズモニクスに基づく増強を示し得る、異なるサイズを有し、かつ互いに結合している金属粒子の鎖を有する本発明のPEPSTプローブの実施形態を示す。例えば、より大きいナノ粒子(図14、左)のパラメーター(サイズ、金属の種類、構造など)は、NlR、VISまたはUV光に変化でき、より小さい粒子(図14、右)は、X線に変化できる。これらの粒子間に結合効果も存在する。
〈エネルギー変調剤−PAシステムのリポソーム送達〉
粒子に基づく薬物送達の分野は、現在、2つの化学的に異なるコロイド粒子、すなわちリポソームと生分解性ポリマーとに焦点を当てている。これらの送達システムはともに、活性薬物をカプセル化する。薬物は、それが、リポソームの場合には溶解または生分解性ポリマーについて記載されるように崩壊するにつれて粒子から放出される。本発明のある実施形態は、治療のためにエネルギー変調剤−PAシステム(例えば金ナノシェル)のリポソーム送達を用いる。以下に例示的な実施形態を記載するが、これは、特定の脂質、ナノ粒子または記載される他の成分に限定することを意図せず、単に例示の目的である。
細胞に薬物システムを送達した後に、DNAと相互作用するために核内にPAシステム(例えばソラレン)を有する必要性が時折存在する。PAがエネルギー変調剤とまだ結合している場合、これらはともに、核内に輸送されなければならない。エネルギー変調剤システムとして金ナノ粒子を用いる場合、細胞をin vitroでインキュベートするためのいくつかの方法が存在する。in vivo用途のために、赤外、マイクロ波または超音波のような非侵襲性方法を用いて放出(または切断)できる化学結合を用いて、PAを金ナノ粒子と結合させることができる。結合の例は、化学結合または抗体のようなバイオ受容体による。この場合、PAは、PAを標的にする抗体を有するエネルギー変調剤システムと結合した抗原分子である。
エネルギー変調剤−PA薬物の送達のための別の実施形態は、フェリチンおよびアポフェリチン化合物の使用を含む。リガンド−受容体媒介送達システムにおける興味が、それらのリガンド特異的生体部位への非免疫原性で特異的な標的化特性のために、増加している。白金抗癌剤は、アポフェリチンにカプセル化されている(非特許文献119)。広範囲の生物における主要な鉄貯蔵分子であるフェリチンは、標的化薬物送達のための輸送手段として用いることもできる。これは、中空のタンパク質シェルであるアポフェリチンを含有し、アポフェリチンが、それ自体の重量までの水和酸化−リン酸第2鉄を微結晶ミセルとして含有できる。フェリチンの24のサブユニットは自動的に組織化して、それぞれ8および12nmの内径および外径の中空タンパク質のケージを形成する。サブユニットの交差部分で形成される約0.4nmの8つの親水性チャネルは、タンパク質シェルを貫通して、タンパク質の空洞に導く。ガドリニウム(Gd3+)造影剤、デスフェリオキサミンB、金属イオンおよび鉄塩のナノ粒子のような種々の種は、アポフェリチンのケージ中に収容できる。鉄、ニッケル、クロムおよび他の材料のような種々の金属は、アポフェリチン中に取り込まれている(非特許文献120、非特許文献121)。セレン化亜鉛ナノ粒子(ZnSe NP)を、ケージ形タンパク質アポフェリチンの空洞中で、テトラアミン亜鉛イオンおよびセレノ尿素を採用する緩慢な化学反応システムを設計することにより合成した。ZnSe NPの化学合成は、水溶液からの空間選択的様式で実現し、ZnSeコアを、ほぼ全てのアポフェリチン空洞内で、塊をほとんど沈殿させずに形成した(非特許文献122)。
フェリチンが、いくつかの腫瘍組織により内在化でき、内在化が、膜特異的受容体と関連したことが報告された(非特許文献125、非特許文献126)。以前の研究は、フェリチン結合部位とフェリチンのエンドサイトーシスとが、新生細胞において同定されたことを示している(非特許文献127)。フェリチン受容体は、抗癌剤の脳への送達における使用のための可能性を有する(非特許文献128)。ある実施形態において、本発明は、フェリチンまたはアポフェリチンを用いて、PAおよびエネルギー変調剤−PAシステムをともにカプセル化し、かつ増強薬物送達およびその後の光線療法のために、腫瘍細胞を選択的に標的にする。この場合、さらなるバイオリアクターは必要ない。
図16は、PEPST様式の基本的な操作原理を示す。PEPST光活性薬物分子を、患者に、経口摂取、皮膚塗布または静脈内注射により与える。PEPST薬物は、体の内部の血流を通って標的腫瘍(受動的または能動的のいずれかの標的化方策により)に向かって移動する。疾患が本来的に全身性であるならば、適切な波長での光子の照射を用いて患者の皮膚を照射し、この光は、組織内部深くに透過するように選択される(例えばNIRまたはX線)。固形腫瘍について、照射光源は、腫瘍に向けられる。その後、治療手順は、腫瘍部位内へのエネルギーの送達を用いて開始できる。1またはいくつかの光源を、前の項に記載したように用いてよい。療法のある実施形態は、集束光学によりNlRレーザーを用いてNIR照射を送ることを含む。それらに限定されないが、X線、マイクロ波、電波などを含む他の照射型の集束ビームも用いることができ、用いる治療様式に依存する。
〈励起子誘導光線療法の基本原理〉
〈固体材料中の励起子〉
励起子は、固体材料の内部の「準粒子」としてしばしば定義される。半導体、分子結晶およびコンジュゲート有機材料のような固体材料において、適切な波長での光励起(例えばX線、UVおよび可視照射など)は、電子を価電子帯から伝導帯まで励起できる。クーロン相互作用により、この新しく形成された伝導電子は、価電子帯に残された正電荷の孔に誘引される。その結果、電子と孔は一緒に、励起子とよばれる束縛状態を形成する。(この中性束縛複合体は、ボース−アインシュタイン統計に従う整数のスピンを有する粒子であるボソンとして挙動できる「準粒子」であることに留意されたい;ボソン気体の温度がある値未満に下落すると、多数のボソンは単一量子状態に「凝縮」する。これが、ボース−アインシュタイン凝縮(BEC)である。励起子生成は、固体材料のX線励起に関与する。ワイドバンドギャップ材料は、シンチレーターおよびリン光の製作において紫外/可視光子へのx線の変換のためにしばしば採用される(非特許文献129)。励起子の理論は、物質研究、ならびに半導体および他の材料の製作および応用において公知である。しかし、本発明者らが知る限り、光線療法のための励起子整調性に基づく励起子の使用およびエネルギー変調剤材料の設計は、報告されていなかった。
励起子トラップは、結晶ホストマトリクス中に不純物を用いて生成できる。双極性ゲスト分子を有する不純結晶において、電子トラップ状態は、電子が不純物分子の隣に局在する場合に生じ得る。このようなトラップは、カルバゾールをドープしたアントラセンにおいて観察されている(非特許文献130)。これらのトラップの形成は、電荷キャリアを有する不純物の双極子モーメントの相互作用による。ドーパント(または不純物)の濃度が増加すると、スペクトルは、不純物分子のクラスター上のキャリアの捕獲により、スペクトルのさらなる構造を示す。時折、不純物およびドーパントは必要でない。電子および励起子も、乱された結晶分子の再配向された双極子モーメントとの静電的相互作用により、このような結晶における構造欠陥上に捕獲され得る(非特許文献131)。分子結晶において、励起子トラップとして務める構造欠陥を設計できる。GaAs/AlGaAsナノ構造の開発およびナノ加工技術の使用は、材料中に新規な量子機械特性を有する工学的励起子トラップを設計できる。
図17は、設計できるEIPプローブの種々の実施形態を示す:
(A)適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子と結合した(固定できるかまたは着脱可能なリンカーにより)PA分子を含むプローブ。この好ましい実施形態において、エネルギー変調剤材料は、励起子のトラップとして務める構造欠陥を有する。
(B)適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子と結合した(固定できるかまたは着脱可能なリンカーにより)PA分子を含むプローブ。この好ましい実施形態において、エネルギー変調剤材料は、励起子のトラップとして務める不純物またはドーパント分子を有する。
プローブBにおける実施形態は、X線励起源から対象の波長へのエネルギー変換を調整して、PA分子を励起する能力を提供する。1976年に、D’Silvaらは、凍結n−アルカン固体にドープした多核芳香族炭化水素(PAH,polynuclear aromatic hydrocarbon)分子がX線により励起され、それらのルミネセンススペクトルに特徴的な可視波長でルミネセンスを生成することを立証した(非特許文献132)。調整可能なEIPプローブは、ソラレンを活性化するために適切な300〜400nmの範囲のルミネセンス発光を示す高度にルミネセンスを示すPAHのようなこのようなルミネセンスドーパントを含有するように設計できる。調整可能な発光を有するEIPの好ましい実施形態は、ナフタレン、フェナンスレン、ピレンまたは300〜400nmの範囲でルミネセンス(蛍光)を示す他の化合物をドープした固体マトリクス(半導体、ガラス、石英、コンジュゲートポリマーなど)を含む(非特許文献133)。EECマトリクスは、好ましくは対象の光学波長(励起および発光)にて透明な半導体材料であり得る。
(A)エネルギー変調剤粒子の周囲に結合したかまたは適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子の周囲のシェルに埋め込まれたPA分子を含むプローブ。この好ましい実施形態において、エネルギー変調剤材料は、励起子のトラップとして務める構造欠陥を有する。
(B)エネルギー変調剤粒子の周囲に結合したかまたは適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子の周囲のシェルに埋め込まれたPA分子を含むプローブ。この好ましい実施形態において、エネルギー変調剤材料は、励起子のトラップとして務める不純物またはドーパント分子を有する。
電子状態(励起子)と光子と増強電磁場(プラズモン)と間の量子光結合を伴う進歩した光物理学的概念における興味が最近存在する。励起子とプラズモンとの間の結合を伴うこのような概念は、光線療法様式を増強するために用いることができ、励起子−プラズモン増強光型線療法(EPEP,exciton−plasmon enhanced phototherapy)とよばれる。
図18は、励起子−プラズモン結合を示す、本発明のEPEPプローブの種々の実施形態を示す:
(A)適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子と結合した(固定できるかまたは着脱可能なリンカーにより)PA分子またはPA分子の群を含むプローブ。エネルギー変調剤粒子は、シリカのナノシェル(または他の誘電体材料)で覆われた金属ナノ粒子と(または近傍に)結合する。シリカ層(またはナノシェル)は、X線により励起されたエネルギー変調剤粒子により発光されるルミネセンス光の消光を妨げるように設計される。金属ナノ粒子(Au、Agなど)は、X線励起(これがその後、エネルギー変調剤発光の増加と、最終的に光活性化、すなわち光線療法の効率の増強を導く)を増強するプラズモンを誘導するように設計される。ナノ粒子の構造は、プラズモン効果がエネルギー変調剤発光も増強するように設計することもできる。これらのプロセスは、励起子(エネルギー変調剤材料中)と金属ナノ粒子中のプラズモンとの間の強い結合による;および
(B)適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子と結合した(固定できるかまたは着脱可能なリンカーにより)PA分子またはPA分子の群を含むプローブ。エネルギー変調剤粒子は、スペーサー(リンカー)を介して金属ナノ粒子と(または近傍に)結合する。スペーサーは、X線により励起されたエネルギー変調剤粒子により発光されるルミネセンス光の消光を妨げるように設計される。
(A)適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子と結合した(固定できるかまたは着脱可能なリンカーにより)PA分子またはPA分子の群を含むプローブ。エネルギー変調剤粒子は、シリカのナノシェル(または他の誘電体材料)で覆われ、該ナノシェルは、金属(Au、Ag)の分かれたナノ構造の層(ナノアイランド、ナノロッド、ナノ立方体など)で覆われる。シリカ層(または他の誘電体材料)は、X線により励起されたEEC(エネルギー変調剤ともいう)粒子により発光されるルミネセンス光の消光を妨げるように設計される。金属ナノ構造(Au、Agなど)は、X線励起(これがその後、EEC発光の増加と、最終的に光活性化、すなわち光線療法の効率の増強を導く)を増強するプラズモンを誘導するように設計される。ナノ粒子の構造は、プラズモン効果がエネルギー変調剤発光も増強するように設計することもできる。これらのプロセスは、励起子(エネルギー変調剤材料中および金属ナノ構造中のプラズモン)間の強い結合による。
(B)適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子と結合した(固定できるかまたは着脱可能なリンカーにより)粒子中のPA分子の群を含むプローブ。PA含有粒子は、金属ナノ構造(Au、Ag)の層で覆われる。金属ナノ構造(Au、Agなど)は、エネルギー変調剤発光を増強し、最終的に光活性化、すなわち光線療法の効率を増強するプラズモンを誘導するように設計される。
(C)適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子と結合した(固定できるかまたは着脱可能なリンカーにより)PA分子またはPA分子の群を含むプローブ。エネルギー変調剤粒子は、シリカのナノシェル(または他の誘電体材料)で覆われ、該ナノシェルは、金属ナノ構造の層(Au、Ag)で覆われる。シリカ層(または他の誘電体材料)は、X線により励起されたエネルギー変調剤粒子により発光されるルミネセンス光の消光を妨げるように設計される。金属ナノ構造(Au、Agなど)は、X線励起(これがその後、エネルギー変調剤発光の増加と、最終的に光活性化、すなわち光線療法の効率の増強を導く)を増強するプラズモンを誘導するように設計される。さらに、PA含有粒子は、金属ナノ構造(Au、Ag)の層で覆われる。金属ナノ構造(Au、Agなど)は、EEC発光を増強し、最終的に光活性化、すなわち光線療法の効率を増強するプラズモンを誘導するように設計される。
EPEPプローブは、生物学的および非生物性のナノスケール構成要素で作製されたハイブリッド自己組織化超構造も含むことができ、これは、ある範囲の独特の電子、表面特性および光線療法で用いるための光スペクトル特性を有する融通のきく分子構築物を提供できる。
(A)適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子と結合した(固定できるかまたは着脱可能なリンカーにより)PA分子またはPA分子の群を含むプローブ。エネルギー変調剤粒子は、シリカ(または他の誘電体材料)のナノシェルシリンダーで覆われた金属ナノワイヤー(またはナノロッド)と(または近傍に)結合する。シリカナノシェルシリンダーは、X線により励起されたエネルギー変調剤粒子により発光されるルミネセンス光の消光を妨げるように設計される。金属ナノ粒子(Au、Agなど)は、X線励起(これがその後、エネルギー変調剤発光の増加と、最終的に光活性化、すなわち光線療法の効率の増強を導く)を増強するプラズモンを誘導するように設計される。ナノ粒子の構造は、プラズモン効果および/または励起子−プラズモンカップリング(EPC)効果がエネルギー変調剤発光も増強するように設計することもできる。これらのプロセスは、励起子(エネルギー変調剤材料中)と金属ナノ粒子中のプラズモンとの間の強い結合による;および
(B)適切な波長(例えばX線)での放射性励起の下で励起子を生成できるエネルギー変調剤粒子と結合した(固定できるかまたは着脱可能なリンカーにより)PA分子またはPA分子の群を含むプローブ。エネルギー変調剤粒子は、スペーサー(リンカー)を介して金属ナノ粒子と(または近傍に)結合する。スペーサーは、X線により励起されたエネルギー変調剤粒子により発光されるルミネセンス光の消光を妨げるように設計される。上記の(A)と同じ効果。
(1)励起子から光子変換へのさらなる放射性経路が導入される
(2)励起放射線(例えばX線)および/または発光放射線(例えばUVまたは可視)を増幅(プラズモン効果により)して、光活性(PA)分子を励起し、そのことによりPA効率を増強するように金属ナノ構造を設計できる。
好ましい実施形態において、エネルギー変調剤システムは、マイクロメートルまたはマイクロメートル以下のサイズを有する微小共振器としても務めるように設計できる。Lipsonらは、共振微小空洞、より具体的には、強い光−物質相互作用を生じる共振微小空洞について記載している(M.Lipson、L.C.Kimerling、C.Lionel、Resonant microcavities、特許文献42、2000年)。共振微小空洞は、典型的には、シリコンのような基体に形成され、マイクロメートルまたは数分の1マイクロメートル程度の寸法を有する。共振微小空洞は、光活性物質(すなわちルミネセンス材料)と、光を光活性物質に制限する反射体とを含有する。制限された光は、光活性物質と相互作用して、光−物質相互作用を生じる。微小空洞中の光−物質相互作用は、強いかまたは弱いことを特徴とできる。弱い相互作用は、物質中のエネルギーレベルを変化させないが、強い相互作用は、物質中のエネルギーレベルを変化させる。強い光−物質相互作用の配置において、制限された光は、これらのエネルギーレベル移行と共振して、微小空洞の特性を変更するようにできる。
〈ナノ粒子(Ag、Au)の調製〉
EPEPまたはPEPSTプローブのための金属ナノ粒子を調製するための多くの方法が存在する。金および銀コロイドを調製するための手順は、電子爆発、電着、気相凝縮、電気化学法、および溶液相化学法を含む。直径2〜40nmの均質サイズの球状コロイド金集団を調製するための方法論は公知であるが(非特許文献141)、このサイズの粒子は、市販で入手可能である。銀粒子(均質な光学散乱特性を有する)または金粒子(サイズおよび形状の単分散性の制御が改良された)の集団を調製するための効率的な化学還元法は、銀または金の層のさらなる成長のための核形成中心としての小さい直径の均一サイズ金粒子の使用に基づく。
色素分子のナノシェルで被覆された金属のナノ粒子の製作を、Masuharaらにより記載される方法を用いて行うことができる(非特許文献148)。コアとしてのAgまたはAuと、シェルとしての3−カルボキシメチル−5−[2−(3−オクタデシル−2−ベンゾセレナゾリニリデン)エチリデン]ロダニン(MCSe)またはフタロシアニン銅(II)(CuPc)とで構成されるナノ複合体を、共再沈殿法により調製する。Ag−MCSeナノ複合体の場合、MCSeの0.5mMアセトン溶液を、NaBH4を用いるAgNO3の還元により調製された10mlのAgナノ粒子水分散液に注入する。Au−MCSeナノ複合体も、同様の様式で製作される。Auナノ粒子の水分散液を、クエン酸ナトリウムを用いるHAuCl4の還元により調製した。その後、2M NH4OH(50μl)を加え、混合物を50℃にて熱処理した。このアミン処理は、しばしば、MCSeのJ−凝集体形成を刺激する。6Ag−CuPcおよびAu−CuPcナノ複合体も、同様の様式で製作した。CuPcの1mM 1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)溶液(200μl)を、AgまたはAuナノ粒子の水分散液(10ml)に注入した。
〈材料〉:酸化イットリウムナノ粒子(例えば99.9%純度、32〜36nm平均直径、立方結晶構造)を、Nanostructured and Amorphous Materials社(テキサス州ヒューストン)から得た。酢酸トリアルギニン(H−Arg−Arg−Arg−OH)を、Bachem(カリフォルニア州トランス)から得て、三臭化金(AuBr3)を、Alfa Aesar(マサチューセッツ州ワードヒル)から得た。ジメチルスルホキシド(DMSO)を、CalBioChem(カリフォルニア州ラホーヤ)から購入して、そのまま用いた。TATペプチドのシステイン改変バージョン(残基49〜57、配列Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Cys−CONH2、分子量1442g/mol、以下、「TAT」という)を、SynBioSci(カリフォルニア州リバモア)から得た。スクシンイミジル−[4−(ソラレン−8−イルオキシ)]ブチレート(SPB)を、Pierce(イリノイ州ロックフォード)から得て、Marina Blue、Alexa 350およびAlexa 546 NHSエステルを、Invitrogen(カリフォルニア州カールズバッド)から得た。Millipore Synergy濾過システム(Millipore、マサチューセッツ州ビルリカ)を用いて精製した18.2MΩ脱イオン(DI)超純水を用いて全ての溶液を作製した。
〈a.金ナノ粒子の合成〉
Frens法(非特許文献96、その全体の内容が本明細書に参照により組み込まれる)を用いて、金ナノ粒子を合成できる。このプロセスにおいて、5.0×106molのHAuCl4を19mLの脱イオン水に溶解した。得られた溶液は、かすかに黄色であった。溶液を、回転式蒸発器で45分間激しく撹拌しながら加熱した。1mLの0.5%クエン酸ナトリウムを加え、溶液をさらに30分間撹拌した。クエン酸ナトリウムの添加は、複数の目的を有する。まず、クエン酸塩は還元剤として作用する。次に、金ナノ粒子上に吸着するクエン酸イオンは、電荷反発により粒子を安定化する表面電荷を誘導し、よってナノクラスター形成を妨げる。
90mLのDI水中の2mLの1%塩化金を、80℃に15分間加熱し、次いで、10mlのDI水中の80mgクエン酸ナトリウムを加えた。溶液を沸騰させ、30分間激しく撹拌した。図10Hは、クエン酸塩還元を用いて調製した約15nmの金ナノ粒子の写真を示す。
100mL丸底フラスコ中の2mLの1%HAuCl4溶液を、20mgのクエン酸ナトリウムと混合し、次いで、沸騰させ、30分間激しく撹拌した。図10Iは、クエン酸塩還元技術を用いて調製した30nm金ナノ粒子のTEM画像を示す。
100mLの水中の2mLの1%HAuCl4を、10mgのクエン酸ナトリウムと混合した。溶液を沸騰させ、30分間激しく撹拌した。図10Jは、クエン酸塩還元技術を用いて調製した60nm金ナノ粒子のTEM写真を示す。
100マイクロリットル(0.1mL)の12ミリモル塩化金溶液を、80mlのH2Oでビーカーにおいて希釈した。金溶液の最初のpHは、3.67であった。溶液の温度を80℃まで30分間増加させ、この点で0.3mLヒドラジン一水和物を金溶液に加えた。溶液のpHは、7.64にシフトした。経時的に、金溶液は非常に淡いピンク色に変化した。図10Kは、ヒドラジン一水和物還元技術を用いて調製した約30nmの金ナノ粒子のTEM写真を示す。
〈還元剤としてのクエン酸ナトリウムの使用〉:この方法において、50mLの10−3M AgNO3水溶液を沸騰するまで加熱した。次いで、1mLの1%クエン酸三ナトリウム(C6H5O7Na3)を溶液に加え、溶液を1時間沸騰したままにし、その後冷却した。得られたコロイド混合物は、濃い灰色を示した。
コロイド溶液を、0.017g硝酸銀(AgNO3)を90mLの水に溶解することにより形成した。21mgの塩酸ヒドロキシルアミン(NH2OH・HCl)を、5mLの水に溶解し、4.5mlの0.1M水酸化ナトリウムを加えた。この混合物を、AgNO3溶液に加えた。非常に迅速に(例えば数秒間だけで)、灰色−茶色の溶液が出現した。
10mLの10−3M AgNO3および30mLの10−3M NaBH4を含有する水溶液を、氷冷却条件下で混合した。AgNO3溶液を、激しく撹拌しながらNaBH4溶液に滴下した。得られた混合物を1時間熟成させた後に、得られた混合物を再び10分間撹拌した。
〈Agで被覆されたAuナノ粒子またはAuで被覆されたAgナノ粒子〉:
金被覆銀ナノ粒子および銀被覆金ナノ粒子のようなコア−シェルナノ粒子は、界面活性剤としてCTABを、そして還元剤としてアスコルビン酸を用いて水性媒体において合成されている。コアナノ粒子(すなわちAuまたはAg)は、上記の手順を用いて調製し、次いで、2次、3次などのシェルで被覆した。
Au@Ag@Au@Agのような多重シェルナノ粒子を、界面活性剤としてCTABを、そして還元剤としてアスコルビン酸およびNaOHを用いて調製した。球状金ナノ粒子(略15nm)を、HAuCl4をクエン酸ナトリウムの存在下で沸騰させることにより調製した。金のコアを銀の層で被覆するために、20mLの50mM CTAB、1mLの0.1Mアスコルビン酸、0.5mLの10mM AgNO3および0.5mLのAuコロイドを、逐次的に混合した。その後に、0.1mLの1.0M NaOHを滴下様式で加え、このことにより赤色から黄色への速い色の変化が導かれた。
Y2O3ナノ粒子上に複数のシェルを析出させるために、Y2O3ナノ粒子を、金シェルについて上で論じたものと同様の手順においてUV光還元によりAgで最初に被覆した。本発明において、金シェルの付加のためにいくつかのアプローチを利用できる。これらは、1)クエン酸ナトリウムプロセス、2)水素化ホウ素ナトリウム還元、3)ヒドラジン一水和物還元、4)ヒドロキシルアミンおよびNaOHを含有する溶液、ならびに5)CTAB、アスコルビン酸およびNaOHの混合物を含む。
典型的な実験において、0.1〜1mLのAgで被覆されたY2O3(略50nm)、1〜3mLの2.5×10−3M HAuCl4および50mLの蒸留水を100ml丸底フラスコ中で用いた。この溶液を、一定に撹拌しながら沸騰させ、3mLの1wt%クエン酸ナトリウムを加えた。得られたコロイド溶液の色は、黒色になり、およそpH6.5のpHになった。溶液をさらに15分間撹拌し、放置した。
典型的な実験において、0.1〜1mLのAgで被覆されたY2O3(略50nm)、1〜3mLの2.5×10−3M HAuCl4および50mLの蒸留水を100ml丸底フラスコ中で用いた。一定に撹拌しながらこの溶液を沸騰させた後に、0.1〜1mLの0.1M NaBH4溶液を加えた。得られたコロイド溶液は、黒色になり、数分以内に凝集した。
PEPSTプローブの有効性を評価するために用いることができるナノセンサーを用いる方法が開発されている。従来の方法(ナノセンサーを必要としない)を用いることができるが、我々は、以前に開発されたナノセンサー法について記載する(非特許文献149)。この方法は、光活性薬物により誘導されるアポトーシスにより活性化されたカスパーゼを測定することを含む。この実験において、我々は、2組の細胞IおよびIIを測定する。I組は、薬物ALAで処理し、II組は、前の項に記載されるPEPSTプローブにコンジュゲートした薬物ALAで処理する。結果(検出されるカスパーゼの量)を比較することにより、ALA単独と比較したPEPST−ALA薬物の効力を評価できる。
δ−アミノレブリン酸(ALA)、リン酸緩衝食塩水(PBS)、塩酸(HCl)、硝酸(HNO3)、グリシドキシプロピルトリメトキシシラン(GOPS)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)および無水アセトニトリルは、Sigma−Aldrich(ミズーリ州セントルイス)から購入した。カスパーゼ−9基質であるLEHD−7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC)、カスパーゼ−7基質であるDEVD−7−アミノ−4−メチルクマリン(AMC)、2×反応緩衝液、ジチオトレイトール(DTT)およびジメチルスルホキシド(DMSO)は、BD Biosciences(カリフォルニア州パロアルト)から購入した。
ヒト乳癌株化細胞であるMCF−7は、American Type Culture Collection(米国メリーランド州ロックビル、Cat−no.HTB22)から得た。MCF−7細胞は、1mM L−グルタミン(Gibco、ニューヨーク州グランドアイランド)および10%胎児ウシ血清(Gibco、ニューヨーク州グランドアイランド)を補ったダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Mediatech社、バージニア州ハーンドン)で成長させた。細胞培養は、標準的なT25組織培養フラスコ(Corning、ニューヨーク州コーニング)中の成長培地(上記)で確立した。フラスコを、湿潤インキュベータ中で37℃、5%CO2および86%湿度にてインキュベートした。細胞の成長を、顕微鏡観察により毎日、60〜70%の集密の状態が達成されるまで監視した。成長条件は、細胞が、ALAでの光増感剤処理中に対数増殖期になるが、集密単層が化学物質曝露の終結により形成されるほど集密に近くないように選択した。実験の準備において、細胞をT25フラスコから採集し、0.1ml(105細胞/ml)の分割量を60mm組織培養皿(Corning Costar社、ニューヨーク州コーニング)に、1晩の付着のために播種した。MCF−7細胞を、4つの別々の群として研究し、第1群である群Iは、0.5mM ALAに3時間曝露した後に光活性化する実験であった([+]ALA[+]PDT)。これは、細胞を37℃にて5%CO2において3時間、0.5mM ALAとともにインキュベートすることを含んだ。インキュベーションの後に、MCF−7細胞を、細胞の約5.0cm上方に配置したHeNeレーザー(λ632.8nm、<15mW、Melles Griot、カリフォルニア州カールズバッド)からの赤色光に5分間、5.0mJ/cm2のフルエンスで曝露してALAを光活性化し、その後、アポトーシスを誘導した。第2および第3群である群IIおよびIIIはそれぞれ、「処理対照」を務め、それぞれ、光活性化なしで0.5mM ALAに3時間曝露した([+]ALA[−]PDT)か、0.5mM ALAなしで光活性化した([−]ALA[+]PDT])。第4群である群IVは、「未処理対照」であり、ALAも光活性化も受けなかった([−]ALA[−]PDT)。
概説すると、このプロセスは、600μmサイズのコアを有するプラスチッククラッドシリカ(PCS)ファイバー(Fiberguide Industries、ニュージャージー州スターリング)を切断して研磨することを含む。ファイバーを、50nmの最終先端直径まで引っ張り、次いで、略100nmの銀の金属(純度99.999%)を、熱蒸着システム(Cooke Vacuum Products、コネチカット州サウスノーウォーク)で被覆して、150nmの最終直径を達成した。フューズドシリカナノチップを酸清浄化(HNO3)し、その後、蒸留水で数回すすいだ。最後に、光ナノファイバーを室温にて、塵埃のない環境で風乾させた。ナノチップを、次いで、シラン化し、蒸留水中の有機カップリング剤である10%グリシドキシプロピルトリメトキシシラン(GOPS)で処理した。シラン化剤は、ナノチップのシリカ表面と共有結合して、ヒドロキシル基を、有機架橋剤である1,1,カルボニルジイミダゾール(CDI)に適合する末端に改変した。イミダゾール末端基を導入する活性化のためにCDIを用いることは、特に魅力があった。なぜなら、固定化されるタンパク質を、化学改変なしで用いることができたからである。この手順を用いて結合したタンパク質は、タンパク質を付着させるために吸着を用いる手順とは反対に、イムノアッセイ手順における洗浄またはその後の操作中に確実に固定化されたままであった。カスパーゼ−9活性を測定するためのシラン化活性化ナノチップを、DMSO、2×反応緩衝液、PBSおよびLEHD−AMCを含有する溶液に浸漬して、37℃にて3時間インキュベートし、カスパーゼ−7活性を測定するためのものを、DMSO、2×反応緩衝液、PBSおよびDEVD−AMCを含有する溶液に浸漬して、37℃にて3時間インキュベートした。
本研究において用いた実験設定の模式図は、以前の研究に記載される(非特許文献149)。構成要素は、励起のためのHeCdレーザー(Omnichrome、<5mWレーザー電力)、光学的ナノセンサーへの励起光の送達のための光ファイバー、Nikon Diaphot 300倒立蛍光顕微鏡(Nikon社、ニューヨーク州メルヴィル)、光子計数光電子増倍管(PMT,photomultiplier tube)、ならびにデータ取得および加工のためのPCを含んだ。単一細胞をプローブするために用いたこの実験設定は、標準的な顕微操作およびマイクロインジェクション装置からこの目的のために適合させた。Nikon Diaphot 300倒立蛍光顕微鏡は、これらの実験中に顕微鏡の戴物台上で細胞培養物を37℃に維持するためのDiaphot 300/Diaphot 200インキュベータを備えた。顕微操作の設備は、粗動のためのMN−2(Narishige社、日本国東京)Narishige 3次元マニピュレータと、微調整のためのNarishige MMW−23 3次元液圧式マイクロマニピュレータとからなった。光学的ナノセンサーを、マイクロピペットホルダ(World Precision Instruments社、フロリダ州サラソータ)上に載せた。HeCdレーザーの325nmレーザー線は、サブミニチュアA(SMA)コネクタを末端に有する600μm送達ファイバー上に集束させた。酵素基質に基づく光学的ナノセンサーを、SMAコネクタを通して送達ファイバーに連結し、マイクロマニピュレータを有するNikon倒立蛍光顕微鏡に固定した。ナノチップにてAMC分子が発生する蛍光を記録するために、Hamamatsu PMT検出器アセンブリー(HC125−2)を、Diaphot 300顕微鏡のフロントポートに載せた。単一生存細胞を用いて行った測定からのAMCが発光する蛍光は、顕微鏡対物レンズにより収集して、330〜380nmフィルターセットを通過させ、次いで、検出のためにPMT上に集束させた。PMTからの出力を、データ処理および加工のためのパーソナルコンピューター(PC)に接続されるユニバーサルカウンタを用いて記録した。
以下の処理群: 群(I)−[+]ALA[+]PDT、群II−[+]ALA[−]PDT、群III−[−]ALA[+]PDTおよび群IV−[−]ALA[−]PDTを用いてインキュベーションした後に、MCF−7細胞をPBS溶液、pH7.4で洗浄し、次いで、溶解緩衝液(100mM HEPES、pH7.4、10%スクロース、0.1% 3−[(3−コラミドプロピル)−ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート(CHAPS)、1mM EDTA、10mMジチオトレイトール(DTT)、1mMフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)、10mg/mlペプスタチン、10mg/mlロイペプチン)に再懸濁し、氷上に45分間放置した。細胞を、次いで、25ゲージ針の注射器に、ほとんどの細胞膜が破壊されるまで繰り返して通過させ、1500RPMで10分間遠心分離した。カスパーゼの活性は、蛍光発生基質ペプチドであるカスパーゼ−9についてLEHD−AMCおよびカスパーゼ−7についてDEVD−AMCを用いて測定した。AMCの放出は、種々の処理群からの細胞可溶化液を含有するピコフュージ(picofuge)チューブ中で光学的ナノセンサーをインキュベートし、HeCdレーザー(励起325nm)を用いてAMCを励起した後に測定した。カスパーゼ活性は、それぞれ等ナノモルのLEHD−AMCおよびDEVD−AMCの関数としてのAMCの蛍光強度として表した。
Claims (54)
- 媒体の内部におけるエネルギーアップコンバージョンのためのシステムであって、
前記媒体内に配置され、第1の波長λ1の放射に曝露されると、前記第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する第2の波長λ2の放射を発生させるように構成されたアップコンバータ粒子と、
前記媒体の内部において前記アップコンバータ粒子に配置された金属構造体と、を備え、
前記第2の波長λ2の放射が、前記アップコンバータ粒子及び前記金属構造体を取り囲む前記媒体の内部に発生する可視光放射を含み、前記可視光放射が、前記媒体内の物質に生物学的変化を生じさせ、
前記アップコンバータ粒子が、第1の波長λ 1 と相互作用すると可視光放射を示す第1の群と、前記第1の波長λ 1 と相互作用すると紫外光放射を示す第2の群とを含む複数の粒子を備える、システム。 - 前記金属構造体が金属シェルを備え、前記金属シェルが少なくとも一部分の前記アップコンバータ粒子を前記金属シェル内に封入していて、前記金属構造体の物理的特性が、前記金属構造体における表面プラズモン共鳴が前記第1の波長λ1若しくは前記第2の波長λ2のいずれかとスペクトルオーバーラップを生じる周波数において、又は、前記第1の波長λ1及び前記第2の波長λ2の両方とスペクトルオーバーラップを生じる周波数において共鳴するような値に設定されている、請求項1に記載のシステム。
- 前記金属構造体が、金属、ドープガラス、ドープ半導体のうちの少なくとも一つを含む導電性材料を備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記導電性材料が、元素金属、元素金属の合金、前記導電性材料の層のうちの少なくとも一つを備える、請求項3に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、誘電体、ガラス、半導体のうちの少なくとも一つを備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が誘電体粒子を備え、前記誘電体粒子が、Y2O3、Y2O2S、NaYF4、NaYbF4、YAG、YAP、Nd2O3、LaF3、LaCl3、La2O3、TiO2、LuPO4、YVO4、YbF3、YF3、NaドープYbF3、SiO2、それらの合金又は層のうちの少なくとも一つを備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、二種類以上の誘電体の合金、二種類以上のガラスの合金、又は二種類以上の半導体の合金を備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、1000nm未満のサイズを有するナノ粒子を備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、二種類以上の材料の合金を備え、前記合金が、前記二種類以上の材料の間で、前記第1の波長λ1における前記合金の励起が前記第2の波長λ2における放射を発生させる組成値に設定された組成を有する、請求項1に記載のシステム。
- 前記合金が、硫化亜鉛及びセレン化亜鉛の合金と、硫化亜鉛及び硫化カドミウムの合金とのうちの少なくとも一方を備える、請求項9に記載のシステム。
- 前記合金が、硫化亜鉛濃度65〜75%を有する硫化亜鉛及びセレン化亜鉛の合金と、硫化亜鉛濃度65〜75%を有する硫化亜鉛及び硫化カドミウムの合金とのうちの少なくとも一方を備える、請求項10に記載システム。
- 前記合金が、365nmにおいて前記第2の波長λ2の放射を示す、請求項10に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、前記第2の波長λ2を発生させるように構成された一つの誘電体又は半導体、λ2として異なる複数の波長で放射するようにそれぞれ構成された複数の誘電体又半導体のうちの少なくとも一方を備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記金属構造体が、球形シェル、偏円形シェル、三日月形シェル、多層シェルのうちの少なくとも一つを含む金属シェルを備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記金属構造体が、Au、Ag、Cu、Ni、Pt、Pd、Co、Ru、Rh、Al、Ga、それらの組み合わせ又は合金又は層のうちの少なくとも一つを備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、Y2O3、Y2O2S、NaYF4、NaYbF4、YAG、YAP、Nd2O3、LaF3、LaCl3、La2O3、TiO2、LuPO4、YVO4、YbF3、YF3、NaドープYbF3、SiO2、それらの合金又は層のうちの少なくとも一つを備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、Er、Eu、Yb、Tm、Nd、Tb、Ce、Y、U、Pr、La、Gd、他の希土類種、それらの組合せのうちの少なくとも一つを含むドーパントを備える、請求項16に記載のシステム。
- 前記ドーパントが0.01%〜50モル%の濃度を有する、請求項17に記載のシステム。
- 前記第1の群が、前記媒体内における前記第1の群の位置を示す画像光を発生させるための診断群を備え、前記第2の群が、前記媒体内に光刺激反応を発生させる反応刺激群を備える、請求項1に記載のシステム。
- 化学的部分によって前記アップコンバータ粒子に連結されている前記可視光放射の受容部を更に備える請求項1に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子の近傍において前記媒体内に配置された受容部を更に備え、前記受容部が、前記第2の波長λ2の紫外光によって活性化されると、光刺激反応を発生させて、前記媒体内の物理的又は生物学的変化を生じさせる、請求項1に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、前記第1の波長λ1の吸収のためのエネルギー状態及び前記第2の波長λ2の放射のための再結合状態を有する元素を含む誘電体を備える、請求項21に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、前記第2の波長λ2を発生させるように構成された一つの誘電体又は半導体、λ2として異なる複数の波長で放射するようにそれぞれ構成された複数の誘電体又半導体のうちの少なくとも一方を備える、請求項21に記載のシステム。
- 前記金属構造体が、前記誘電体又は半導体の少なくとも一部を覆う球形シェルと楕円形シェルとのうちの少なくとも一方を備える、請求項23に記載のシステム。
- 前記金属構造体が、Au、Ag、Cu、Ni、Pt、Pd、Co、Ru、Rh、Al、Ga、それらの合金又は層のうちの少なくとも一つを備える、請求項21に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、Y2O3、Y2O2S、NaYF4、NaYbF4、YAG、YAP、Nd2O3、LaF3、LaCl3、La2O3、TiO2、LuPO4、YVO4、YbF3、YF3、NaドープYbF3、SiO2、それらの合金又は層のうちの少なくとも一つを備える、請求項21に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、Er、Eu、Yb、Tm、Nd、Tb、Ce、Y、U、Pr、La、Gd、他の希土類種、それらの組合せのうちの少なくとも一つを含むドーパントを含む、請求項26に記載のシステム。
- 前記ドーパントが0.01%〜50モル%の濃度を有する、請求項27に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子が、第1の波長λ1と相互作用すると可視放射を示す第1の群と、前記第1の波長λ1と相互作用すると前記紫外光を示す第2の群とを含む複数の粒子を備える、請求項21に記載のシステム。
- 前記第1の群が、前記媒体内における前記第1の群の位置を示す画像光を発生させるための診断群を備え、前記第2の群が、前記媒体内に前記光刺激反応を発生させる反応刺激群を備える、請求項29に記載のシステム。
- 前記媒体内に配置されたX線ダウンコンバータ粒子を更に備え、前記X線ダウンコンバータ粒子が、Y2O3; ZnS; ZnSe; MgS; CaS; Mn,ErZnSe; Mn,ErMgS; Mn,ErCaS; Mn,ErZnS; Mn,YbZnSe; Mn,YbMgS; Mn,YbCaS; Mn,YbZnS:Tb3+,Er3+; ZnS:Tb3+; Y2O3:Tb3+; Y2O3:Tb3+,Er3+; ZnS:Mn2+; ZnS:Mn,Er3+; SiO2、B2O3、Na2O、K2O、PbO、MgO又はAgの組成を含むアルカリ鉛ケイ酸塩、それらの組み合わせ又は合金又は層のうちのいずれか一つを含む、請求項21に記載のシステム。
- 前記受容部が、化学的部分によって前記アップコンバータ粒子に連結されている、請求項21に記載のシステム。
- 前記化学的部分の長さが、前記第2の波長λ2に対する前記受容部の反応性を増加させる、請求項32に記載のシステム。
- 前記受容部が光活性化可能な薬物を備える、請求項21に記載のシステム。
- 前記受容部が、レーザー色素、蛍光体、発光体、リン光体のうちの少なくとも一つを備える、請求項21に記載にシステム。
- 前記アップコンバータ粒子に連結されているバイオ受容体を更に備え、前記バイオ受容体が、抗体プローブ、DNAプローブ、酵素プローブ、それらの組み合わせのうちの少なくとも一つを備える、請求項21に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子に連結されている二次的薬剤を更に備え、前記二次的薬剤が、二次的放射体、細胞傷害剤、磁気共鳴画像法(MRI)剤、陽電子放射断層撮影(PET)剤、放射線造影剤、光線力学的療法(PDT)剤のうちの少なくとも一つを含む、請求項21に記載にシステム。
- 前記媒体内に含まれ、ダウンコンバートされた光を発生させるダウンコンバージョン能力を有するX線ダウンコンバータ粒子に対して照射を行うように、前記媒体に対して照射を行うためのX線源を更に備える請求項21に記載にシステム。
- 前記受容部が、悪性腫瘍内に配置される医薬品を備える、請求項38に記載のシステム。
- 赤外線源を更に備え、前記赤外線源が、生体を通して前記悪性腫瘍内に光を伝達する、請求項39に記載のシステム。
- 前記生体に挿入される光ファイバーを更に備え、前記赤外線源が、前記光ファイバーを通して前記悪性腫瘍に光を伝達する、請求項40に記載のシステム。
- 媒体内に生物学的変化を誘発させるための前記媒体の内部におけるエネルギーアップコンバージョンのためのシステムであって、
前記媒体内に配置され、第1の波長λ1の放射に曝露されると、前記第1の波長よりも高いエネルギーを有する第2の波長λ2の放射を発生させるように構成されたアップコンバータ粒子と、
前記アップコンバータ粒子の近傍の、DNA挿入剤を有する光活性化可能な薬物と、
前記アップコンバータ粒子に連結されている二次的薬剤と、を備え、
前記二次的薬剤が、二次的放射体、細胞傷害剤、磁気共鳴画像法(MRI)剤、陽電子放射断層撮影(PET)剤、放射線造影剤、光線力学的療法(PDT)剤のうちの少なくとも一つを含み、
前記第2の波長λ2の放射が、前記アップコンバータ粒子を取り囲む前記媒体の内部に発生する可視光を含み、前記アップコンバータ粒子からの可視光が、前記媒体の内部に発生する可視光による前記光活性化可能な薬物の活性化によって、前記媒体内の物質に前記生物学的変化を生じさせる、システム。 - 前記光活性化可能な薬物が、ソラレンとクマリンとのうちの少なくとも一つを備える、請求項42に記載のシステム。
- 可視光の受容部を更に備え、前記受容部が、レーザー色素、蛍光体、発光体、リン光体のうちの少なくとも一つを備える、請求項42に記載のシステム。
- 前記レーザー色素が、p−テルフェニル、スルホローダミンB、p−クオターフェニル、ローダミン101、カルボスチリル124、クレシルバイオレット過塩素酸塩、popop、ヨウ化DODC、クマリン120、スルホローダミン101、クマリン2、オキサジン4過塩素酸塩、クマリン339、PCM、クマリン1、オキサジン170過塩素酸塩、クマリン138、ナイルブルーA過塩素酸塩、クマリン106、オキサジン1過塩素酸塩、クマリン102、ピリジン1、クマリン314T、スチリル7、クマリン338、ヨウ化HIDC、クマリン151、ヨウ化PTPC、クマリン4、クリプトシアニン、クマリン314、ヨウ化DOTC、クマリン30、ヨウ化HITC、クマリン500、HITC過塩素酸塩、クマリン307、ヨウ化PTTC、クマリン334、DTTC過塩素酸塩、クマリン7、IR−144、クマリン343、HDITC過塩素酸塩、クマリン337、IR−NO、クマリン6、IR−132、クマリン152、IR−125、クマリン153、ボロン−ジピロメテン、HPTS、フルオレセイン、ローダミン110、2,7−ジクロロフルオレセイン、ローダミン65、ローダミン19過塩素酸塩、ローダミンb、それらの誘導体のうちの少なくとも一つを備える、請求項44に記載のシステム。
- 前記アップコンバータ粒子に連結されているバイオ受容体を更に備え、前記バイオ受容体が、抗体プローブ、DNAプローブ、酵素プローブ、それらの組み合わせのうちの少なくとも一つを備える、請求項42に記載のシステム。
- 前記媒体内に含まれ、ダウンコンバートされた光を発生させるダウンコンバージョン能力を有するX線ダウンコンバータ粒子に対して照射を行うように、前記媒体に対して照射を行うためのX線源を更に備える請求項42に記載にシステム。
- 前記ダウンコンバートされた光が紫外光である、請求項47に記載のシステム。
- 紫外光が、生体内部に配置され前記紫外光によって活性化される医薬品の近傍に発生する、請求項48に記載のシステム。
- 前記医薬品が、悪性腫瘍を治療するように前記悪性腫瘍の内部又は近傍に配置される、請求項49に記載のシステム。
- 前記第1の波長λ1が、700nm〜1100nmの範囲内にある、請求項42に記載のシステム。
- 前記第1の波長λ1が、1300nm〜1550nmの範囲内にある、請求項42に記載のシステム。
- 少なくとも一種類のダウンコンバータ粒子を更に備え、前記ダウンコンバータ粒子が、Y2O3; ZnS; ZnSe; MgS; CaS; Mn,ErZnSe; Mn,ErMgS; Mn,ErCaS; Mn,ErZnS; Mn,YbZnSe; Mn,YbMgS; Mn,YbCaS; Mn,YbZnS:Tb3+,Er3+; ZnS:Tb3+; Y2O3:Tb3+; Y2O3:Tb3+,Er3+; ZnS:Mn2+; ZnS:Mn,Er3+; SiO2、B2O3、Na2O、K2O、PbO、MgO又はAgの組成を含むアルカリ鉛ケイ酸塩、それらの組み合わせ又は合金又は層のうちのいずれか一つを含む、請求項42に記載のシステム。
- 媒体の内部におけるエネルギーアップコンバージョンのためのシステムであって、
前記媒体内に配置され、第1の波長λ1の放射に曝露されると、前記第1の波長λ1よりも高いエネルギーを有する第2の波長λ2の放射を発生させるように構成されたアップコンバータ粒子と、
前記媒体の内部において前記アップコンバータ粒子に配置された金属構造体と、を備え、
前記第2の波長λ2の放射が、前記アップコンバータ粒子及び前記金属構造体を取り囲む前記媒体の内部に発生する可視光を含み、前記可視光が、前記媒体内の物質に生物学的変化を生じさせて、前記第2の波長λ2が、前記媒体の内部の病原体を滅菌し、
前記アップコンバータ粒子が、第1の波長λ 1 と相互作用すると可視光放射を示す第1の群と、前記第1の波長λ 1 と相互作用すると紫外光放射を示す第2の群とを含む複数の粒子を備える、システム。
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