CZ2017657A3 - Liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi, její příprava a použití - Google Patents
Liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi, její příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017657A3 CZ2017657A3 CZ2017-657A CZ2017657A CZ2017657A3 CZ 2017657 A3 CZ2017657 A3 CZ 2017657A3 CZ 2017657 A CZ2017657 A CZ 2017657A CZ 2017657 A3 CZ2017657 A3 CZ 2017657A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dosage form
- lecithin
- light
- nanoparticles
- converting
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 57
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 57
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 57
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- RKFMOTBTFHXWCM-UHFFFAOYSA-M [AlH2]O Chemical compound [AlH2]O RKFMOTBTFHXWCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 43
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 26
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- HUVXQFBFIFIDDU-UHFFFAOYSA-N aluminum phthalocyanine Chemical compound [Al+3].C12=CC=CC=C2C(N=C2[N-]C(C3=CC=CC=C32)=N2)=NC1=NC([C]1C=CC=CC1=1)=NC=1N=C1[C]3C=CC=CC3=C2[N-]1 HUVXQFBFIFIDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N ytterbium Chemical compound [Yb] NAWDYIZEMPQZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 4
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 2
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- FHDQNOXQSTVAIC-UHFFFAOYSA-M 1-butyl-3-methylimidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCN1C=C[N+](C)=C1 FHDQNOXQSTVAIC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 229910020808 NaBF Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-6-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1C=CC=CC1(C)O ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013165 Bowen disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019337 Bowen disease of the skin Diseases 0.000 description 1
- DKZQFRUYGAEJLD-UHFFFAOYSA-N CCl(O)(O)(O)(O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CCl(O)(O)(O)(O)C1=CC=CC=C1 DKZQFRUYGAEJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229910017855 NH 4 F Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- QIXXBAMNGHXZRH-UHFFFAOYSA-N aluminum phthalocyanine hydroxide Chemical compound O.N1=C(C2=CC=CC=C2C2=NC=3C4=CC=CC=C4C(=N4)N=3)N2[Al]N2C4=C(C=CC=C3)C3=C2N=C2C3=CC=CC=C3C1=N2 QIXXBAMNGHXZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N hexahydrate;hydrochloride Chemical class O.O.O.O.O.O.Cl VOAPTKOANCCNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- JACPFCQFVIAGDN-UHFFFAOYSA-M sipc iv Chemical compound [OH-].[Si+4].CN(C)CCC[Si](C)(C)[O-].C=1C=CC=C(C(N=C2[N-]C(C3=CC=CC=C32)=N2)=N3)C=1C3=CC([C]1C=CC=CC1=1)=NC=1N=C1[C]3C=CC=CC3=C2[N-]1 JACPFCQFVIAGDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0076—PDT with expanded (metallo)porphyrins, i.e. having more than 20 ring atoms, e.g. texaphyrins, sapphyrins, hexaphyrins, pentaphyrins, porphocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/008—Two-Photon or Multi-Photon PDT, e.g. with upconverting dyes or photosensitisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tato liposomová léková forma se světlo-konvertujícími částicemi je aplikována intravenózně a následně ozářena laserem o vlnové délce infračerveného spektra, které prostupuje hluboko do tkání. Infračervené záření je nanočásticemi konvertováno na vlnovou délku 670 nm, která aktivuje ftalocyaniny a následně způsobí dezintegraci nádorové tkáně.
Description
Injekční přípravek obsahující světlo-konvertující látky v podobě nanočástic a liposomy s obsahem ftalocyaninu pro fotodynamickou terapii v infračervené oblasti záření.
Dosavadní stav techniky
Fotodynamická terapie (PDT) využívaná při léčbě tkáňových nádorů spočívá v tom, že účinná látka je kumulována v nádorové tkáni v důsledku vyšších nároků nádorové tkáně na vyživování. Nádorová tkáň je v některých případech velmi dobře prokrvená, protkaná fenestrovanými vlásečnicemi, a tedy veškeré látky se k ní krevním řečištěm snadněji a rychle dostávají. Po aplikaci účinné látky a jejím zakoncentrování v nádoru dochází při PDT k ozáření nádorové tkáně světlem o určité vlnové délce.
Pro fotodynamickou terapii nádorových onemocnění bylo ve světě vyvinuto množství hydrofobních preparátů, klinicky vyzkoušených (některé jen pre-klinicky) pro intervaly mezi aplikací a ozářením (Tdl) v oblasti od jedné hodiny výše: benzyl ester kyseliny delta aminolevulové , Benzvix (Tdl 4 až 6 hodin) registrován v EU pro léčbu gastrointestinálních nádorů, patent U. S. 6492420, (firma Photocure, Oslo, Norsko); Temoporfin či Foscan (metyltetrahydroxyfenyl chlorin, (Tdl 96 hodin), WO 0166550, Biolitec Pharma, Skotsko, Velká Británie) schválený v EU pro paliativní nádory v oblasti hlavy a krku, nádorů prostaty a pankreatu; derivát Benzoporfyrinu, čili Verteporfin (BPD-ΜΑ, Visudyne, Novartis, UK), který je ve fázi klinických zkoušek pro kožní amelanotické nádory; a křemíkový ftalocyanin rovněž ve fázi klinického testování pro léčbu kožních nádorů, včetně tzv. Bowenovy nemoci, aktinické keratosy, s dosud nejkratší Tdl 1 hodina.
Americká patentová přihláška US 5616602 popisuje farmaceutickou kompozici pro topickou aplikaci ftalocyaninů, které díky vlastnostem kompozice vstupují do povrchových nádorů a lézí a mohou být následně ozářeny. Americký patent US 6527759 popisuje zařízení pro aplikaci světlem aktivovaných účinných látek. Díky tomuto zařízení je možné aplikovat účinnou látku a zároveň ozářit nádory umístěné hlouběji ve tkáních, kam světlo laseru o vlnových délkách běžně používaných v PDT nedosáhne. I s použitím tohoto zařízení je však aplikace účinných látek poměrně složitá.
Nejbližším stavem techniky našeho současného vynálezu je patent CZ 298978, který byl jakýmsi mezistupněm vývoje současné patentové přihlášky. Dokument popisuje přípravu liposomálního gelového přípravku s ftalocyaninem pro topické použití ve fotodynamické terapii. Nevýhodou tohoto provedení byla špatná prostupnost záření o vlnové délce 670 nm, potřebné k aktivaci ftalocyaninu, do tkání. Další nevýhodou přípravku byla jeho gelová formulace, která umožňovala taktéž pouze povrchové použití. Proto byl přípravek omezen pouze na topická podání a ozařování novotvarů těsně pod pokožkou.
Podstata vynálezu
Navrhované řešení vzniklo po náhodné kombinaci ftalocyaninových liposomů, rutinně připravovaných pro výrobu topického gelového přípravku, a světlo-konvertujících (upkonverzních) nanočástic, připravovaných v širokém spektru na sousedním pracovišti. Pilotní testování lékové formy ukázalo velký potenciál pro využití při fotodynamické terapii (PDT) nádorových onemocnění. V soustavě liposom-ftalocyanin-nanočástice yterbia dopované Yb3+ a Er3+ dochází k zatím neznámé interakci nanočástic s povrchem liposomů a tak celá soustava po
- 1 CZ 2017 - 657 A3 intravenózním podání společně cestuje krevním řečištěm. Z důvodu vyšší afinity nádorových tkání je léková forma v nádorech kumulována velmi rychle, řádově v jednotkách minut od podání. Po ozáření tumoru světlem o vlnové délce infračerveného (IR) spektra (nejčastěji 980 nm), které prochází hluboko do tkání, dochází díky upkonverzním nanočásticím k absorpci světla vyšších vlnových délek a vyzáření světla o kratší vlnové délce, nutného k aktivaci ftalocyaninů a eliminaci nádorové tkáně.
Výhoda navrhovaného řešení tkví v možnosti použití světla o vlnové délce IR spektra, které proniká hlouběji do tkání než dříve používané světlo o vlnové délce 670 nm. Navrhovaná léková forma tak umožňuje rozšíření indikací infračervené fotodynamické terapie.
Technické řešení se týká lékové formy injekčního přípravku s upkonverzními nanočásticemi a ftalocyaninovými liposomy, využitelného pro infračervenou fotodynamickou terapii nádorových onemocnění. Léková forma obsahuje:
- liposomy, s výhodou lecitinové, o velikosti <1 pm,
- hydrofobní formu ftalocyaninů, s výhodou hydroxyhlinitého (resp. hydrofobní ftalocyanin hlinitý, hydrofobní ftalocyanin zinečnatý, hydrofobní ftalocyanin křemičitý či organokřemičitý - dále označenou jako FCH), v podobě mikrokrystalů o velikosti <1 pm nebo modifikovaných mikrokrystalů (povrstvených farmaceuticky akceptovatelným cukrem, polymerem, lipidem nebo solí v poměru 5 až 10 % hmotn.), přičemž ftalocyanin je inkorporován v lipidové dvojvrstvě liposomu,
- světlo konvertující nanočástice (po ozáření světlem o vlnové délce IR spektra přibližně 980 nm emitují světlo o vlnové délce nutné pro aktivaci ftalocyaninů - přibližně 630 až 720 nm), s výhodou povrstvené neporézní silikou a typicky složené z NaYF4 dopovaného Yb3+ a Er3+, o optimální velikosti okolo 40 nm.
Jelikož se ukázalo, že ne všechny komerčně dostupné hydroxyhlinité ftalocyaniny mají stejný účinek při použití podle předkládaného řešení, bylo nutné účinnou látku blíže specifikovat. Obsah nečistot ftalocyaninů byl stanoven pomocí HPLC na maximálně 5 %, obsah kovu v účinné látce byl stanoven titrací na 3,8 až 4,6 %, přičemž vzorek nesmí obsahovat více než 0,1 % ftalocyaninů bez centrálního atomu kovu. I přes to, že procesem mikrofluidizace se unifikuje krystalová struktura účinné látky za tvorby nepravého roztoku, důležitá pro funkčnost celé soustavy se ukázala i forma použitého ftalocyaninů. Ftalocyanin byl převeden na a formu přesrážením z roztoku koncentrované kyseliny sírové. Následně byl produkt neutralizován a volně sušen do konstantní hmotnosti při 105 °C. Díky preklinickým testům se ukázaly nej výhodnější kombinace směsi a a β modifikací, přičemž by směs neměla obsahovat více než 20 % hmotn. β modifikace. Forma krystalů byla sledována metodou práškové rentgenové difrakce, kdy jednotlivé formy vykazovaly odlišné odezvy.
Upkonverzní nanočástice byly připraveny mikrovlnnou metodou nebo metodou fluoridace při 240 °C. Nanočástice byly s výhodou povrstveny tatraethylortosilikátem (TEOS). Optimalizace přípravy upkonverzních nanočástic tkvěla v nalezení vhodných podmínek pro přípravu nanočástic o požadovaných vlastnostech - velikost a fotofyzikální vlastnosti. Díky optimální velikosti, tvaru a uniformitě nanočástic je maximalizována účinnost upkonverze a zároveň jsou nanočástice v rámci lékové formy schopné pronikat do tumorové tkáně, např. fenestrovanými kapilárami. Nanočástice YF3:YbEr byly připravené za pomoci chloridů kovů, NaBF4 a iontové kapaliny bmimCL Velikost vzniklých nanokrystalů je ovlivněna reakčním časem, přičemž jako optimální se ukázal reakční čas 260 minut při teplotě 240 °C s výslednou velikostí nanokrystalů okolo 40 nm a s požadovanými foto fyzikálními vlastnostmi, které jsou taktéž závislé na reakčním čase. Připravené nanočástice mohou být excitovány světlem o vlnové délce 980 nm, přičemž emitují záření 670 nm nutné pro aktivaci ftalocyaninů.
Liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi se připraví tak, že se lecitin (či jiný lipid) v čistotě pro farmakologii v koncentraci 1 až 40 mg na mililitr tekutiny, s výhodou sterilního isotonického roztoku, fluidizuje na mikrofluidizéru v příslušné komoře na finální
-2CZ 2017 - 657 A3 velikost částic menších než 1000 nanometrů za teploty vyšší než 0 °C a tlaku 1000 až 2000 Bar. Poté je za stálého míchání přidána účinná látka nebo upravená účinná látka (hydrofobní ftalocyanin hydroxyhlinitý, hydrofobní ftalocyanin hlinitý, hydrofobní ftalocyanin zinečnatý, hydrofobní ftalocyanin křemičitý či organokřemičitý nebo hydrofobní ftalocyanin bez kovu) v poměru mezi 0,1:1 až 3:1 ve vztahu k lecitinu (lipidu) a připravené upkonverzních nanočástice v hmotnostním poměru 0,1:1 až 0,25:1 ve vztahu k lecitinu. Vzniklá suspenze se opět fluidizuje na mikrofluidizéru v příslušné menší komoře na konečnou velikost částic menších než 500 nanometrů za tlaku 1000 až 2000 Bar a za teploty vyšší než 0 °C.
Dalším možným postupem přípravy liposomové lékové formy se světlo-konvertujícími nanočásticemi je fluidizace lecitinu či jiného lipidu (v čistotě pro farmakologii, v koncentraci 1 až 40 mg na mililitr tekutiny - s výhodou sterilního isotonického roztoku) na mikrofluidizéru v příslušné komoře. Finální velikost částic je menší než 1000 nanometrů. Fluidizace probíhá při tlaku nejméně 1000 až 2000 Bar, za teploty větší než 0°C. Poté se samostatně fluidizuje na mikrofluidizéru v příslušné komoře účinná látka (hydrofobní ftalocyanin hydroxyhlinitý, hydrofobní ftalocyanin hlinitý, hydrofobní ftalocyanin zinečnatý, hydrofobní ftalocyanin křemičitý či organokřemičitý nebo hydrofobní ftalocyanin bez kovu) nebo upravená účinná látka (s výhodou povrstvena glukózou, NaCl, polyethylenglykolem nebo lecitinem). Účinná látka je použita v poměru mezi 0,1:1 až 3:1 ve vztahu k lecitinu (lipidu) ve shodném objemu tekutiny, s výhodou isotonického roztoku. Konečná velikost částic po fluidizaci je menší než 1000 nanometrů při tlaku nejméně 1000 až 2000 Bar. Obě fluidizované složky se poté smísí společně se světlokoncertujícími nanočásticemi v hmotnostním poměru 0,1:1 až 0,25:1 ve vztahu k lecitinu a společně se fluidizují na mikrofludizéru v příslušné menší komoře při tlaku nejméně 1000 až 2000 Bar za teploty větší než 0 °C na konečnou velikost částic maximálně 500 nanometrů.
Neposlední možností přípravy liposomové lékové formy se světlo-konvertujícími nanočásticemi je postup, kdy se lecitin či jiný lipid (v čistotě pro farmacii, v koncentraci 1 až 40 mg na mililitr tekutiny, s výhodou sterilního isotonického roztoku) zpracuje mikrofluidizaci společně s účinnou látkou (hydrofobní ftalocyanin hydroxyhlinitý, hydrofobní ftalocyanin hlinitý, hydrofobní ftalocyanin zinečnatý, hydrofobní ftalocyanin křemičitý či organokřemičitý nebo hydrofobní ftalocyanin bez kovu) nebo upravenou účinnou látkou (s výhodou povrstvena glukózou, NaCl, polyethylenglykolem nebo lecitinem) v poměru mezi 0,1:1 až 3:1 ve vztahu k lecitinu (lipidu). Vzniklá suspenze se dále smísí se světlo-konvertujícími nanočásticemi v hmotnostním poměru 0,1:1 až 0,25:1 ve vztahu k lecitinu a všechny složky se poté společně fluidizují na mikrofluidizéru v příslušné komoře na finální velikost částic maximálně 500 nanometrů při tlaku nejméně 1000 až 2000 Bar za teploty větší než 0 °C. Konečná velikost částic je menší než 500 nanometrů při tlaku nejméně 1000 až 2000 Bar za teploty větší než 0 °C.
Různé kombinace zpracování lipidu, světlo-konvertuj ících nanočástic yterbia a účinné látky pomocí mikrofluidizace za daných podmínek poskytují lékovou formu s obdobnými vlastnostmi, jak dokazují příklady provedení vynálezu.
Během procesu mikrofluidizace jsou nejčastěji používány mikrofluidizační komory typu Z a Y. Označení komor ukazuje na jejich geometrický tvar, přičemž se jedná o dlouhou kapiláru s danou světlostí, nejčastěji 100 až 200 nm, která obsahuje velké množství diamantových čepelí, skrz které je mikrofluidizovaná suspenze proháněna pod tlakem. Přítomnost zákrutů a zatáček v komorách umožňuje promíchávání mikrofluidizované suspenze a znemožňuje vznik nežádoucího laminámího proudění suspenze kapilárou.
Výsledná liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi je intravenózně aplikována pro terapii nádorů či metastáz. Přirozenými pochody těla je preparát dopraven a zakoncentrován v indikovaných tumorech. Proces od aplikace po zakoncentrování preparátu v nádoru (nádorech) se pohybuje v řádu minut. Poté je nádor ozářen světlem o vlnové délce 980 nm a intenzitě nejméně 1 J/cm2. Navržená léková forma v preklinických testech na athymických
-3CZ 2017 - 657 A3 nu/nu myších s xenotransplantovanými lidskými tumory vykazovala dezintegrační účinek na nádor a indukovala remisi nádorů.
Objasněni výkresů
Obr. 1: Mikroskopická kontrola účinnosti mikrofluidizace. Tmavé krystalky představují neinkorporovaný ftalocyanin, průhledné útvary představují liposomy.
Obr. 2: Upkonverzní nanočástice povrstvené neporézní silikou. Zobrazení elektronovým mikroskopem.
Obr. 3: Výsledek infračervené PDT pro jednotlivé Tdl (1-5), pro lékovou formu bez FCH (6), pro aplikaci samotných nanočástic (7).
Obr. 4: Porovnání změny objemu tumoru při aplikacích různých lékových forem s FCH podle příkladů 7a-9b intratumorálně. Tdl 10 minut.
Obr. 5: Porovnání změny objemu tumoru při aplikacích různých lékových forem s FCH. Tdl 10 minut. Kontrolní skupina xenotransplantovaných myší bez léčby (“kontrola”), skupina myší léčených gelovým topickým preparátem dle patentu CZ 298978 („fc+lipo, topicky“), skupina myší léčených lékovou formou dle tohoto patentu intratumorálně („fc+lipo+nano i.t.“), skupina myší léčených lékovou formou dle tohoto patentu intravenózně (fc+lipo+nano i.v.“).
Obr. 6: Porovnání velikosti upkonverzních nanočástic připravených podle příkladu 5 v závislosti na obsahu vody v reakční směsi.
Obr. 7: Porovnání velikosti upkonverzních nanočástic připravených podle příkladu 6 v závislosti na reakčním čase a poměru sodíku ke směsi chloridů.
Obr. 8: Porovnání změny objemu tumoru při aplikacích různých lékových forem s FCH. Tdl 10 minut. UCN označuje upkonverzní nanočástice, FC označuje ftalocyanin, ml-8 označuje jednotlivé pokusné myši, C označuje kontrolní myši pouze ozářené laserem.
Příklady uskutečněni vynálezu
Příklady postupu úpravy práškového FCH:
Příklad 1
Práškový jemně mletý FCH je povrstven glukózou v poměru 5 až 10 % hmotn. vzhledem k FCH.
a) 50 mg glukózy bylo smícháno s 10 ml destilované vody. Za stálého míchání byl k roztoku přidán práškový ftalocyanin hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 až 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený glukózou v 5% poměru.
b) 75 mg glukózy bylo smícháno s 10 ml destilované vody. Za stálého míchání byl k roztoku přidán práškový ftalocyanin hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo
-4CZ 2017 - 657 A3 zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený glukózou v 7,5% poměru.
c) 100 mg glukózy bylo smícháno s 10 ml destilované vody. Za stálého míchání byl k roztoku přidán práškový ftalocyanin hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený glukózou v 10% poměru.
Příklad 2
Práškový jemně mletý FCH je povrstven polyethylenglykolem PEG 600 v poměru 5 až 10 % hmotn. vzhledem k FCH.
a) 50 mg polyethylenglykolu PEG 600 bylo smícháno s 10 ml destilované vody. Za stálého míchání byl k roztoku přidán práškový ftalocyanin hydroxyhlinitý (1 g) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený PEG v 5% poměru.
b) 75 mg polyethylenglykolu PEG 600 bylo smícháno s 10 ml destilované vody. Za stálého míchání byl k roztoku přidán práškový ftalocyanin hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený PEG v 7,5% poměru.
c) 100 mg polyethylenglykolu PEG 600 bylo smícháno s 10 ml destilované vody. Za stálého míchání byl k roztoku přidán práškový ftalocyanin hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený PEG v 10% poměru.
Příklad 3
Práškový jemně mletý FCH je povrstven lecitinem pro farmakologii v poměru 5 až 10 % hmotn. vzhledem k FCH.
a) 50 mg práškového lecitinu bylo smícháno s 10 ml ethanolu zahřáté na 40 °C. Za stálého míchání byl k suspenzi přidán práškový FCH hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený lecitinem v 5% poměru.
b) 75 mg práškového lecitinu bylo smícháno s 10 ml ethanolu zahřáté na 40 °C. Za stálého míchání byl k suspenzi přidán práškový FCH hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený lecitinem v 7,5% poměru.
c) 100 mg práškového lecitinu bylo smícháno s 10 ml ethanolu zahřáté na 40 °C. Za stálého míchání byl k suspenzi přidán práškový FCH hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě.
-5CZ 2017 - 657 A3
Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený lecitinem v 10% poměru.
Příklad 4
a) Práškový jemně mletý FCH je povrstven NaCl v poměru 5 až 10 % hmotn. vzhledem k FCH.
mg NaCl bylo smícháno s 10 ml destilované vody. Za stálého míchání byl k roztoku přidán práškový FCH hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený NaCl v 5% poměru.
b) 75 mg NaCl bylo smícháno s 10 ml destilované vody. Za stálého míchání byl k roztoku přidán práškový FCH hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený NaCl v 7,5% poměru.
c) 100 mg NaCl bylo smícháno s 10 ml destilované vody. Za stálého míchání byl k roztoku přidán práškový FCH hydroxyhlinitý (Ig) s velikostí částic pohybující se mezi 250 a 500 nm a celá směs byla míchána minimálně 10 minut při laboratorní teplotě. Následovalo zahřátí suspenze na teplotu 37 °C a postupné odpaření veškeré vody. Výsledkem byl FCH povrstvený NaCl v 10% poměru.
Příklady výroby upkonvemích nanočástic:
Příklad 5
Do 25ml teflonové nádoby bylo umístěno 80 mg směsi chloridů lanthanoidů (YCI3, YbCh, ErCh, GdCh ve formě hexahydrátů, v molámím poměru prvků Y:Yb:Er:Gd = 80:16:2:2) a smícháno s 300 mg NaOH. Do nádoby byla přidána destilovaná voda v množství 500 až 6000 mg a 1 ml (1050 mg) iontové kapaliny l-Butyl-3-methylimidazolium chlorid (bmimCl) roztavené při 50 °C. Směs byla míchána po dobu 5 minut. Poté bylo přidáno 30 mg NH4F a směs byla míchána další 2 minuty. Nádoba byla poté umístěna do mikrovlnné trouby DAEVO KOC-1B5K. Reakce probíhala při výkonu 1000 W po dobu 1 minuty. Po proběhnutí reakce byla směs přemístěna do 20 ml methanolu a nanočástice byly odděleny centrifugací. Produkt byl přečištěn promýváním v 10 ml methanolu a 10 ml horké destilované vody.
Množství destilované vody přidané do reakční směsi má vliv na velikost krystalů. Čím více vody, tím menší výsledné nanočástice. Větší obsah vody v reakční směsi má za následek rychlejší zahřátí celé směsi a tím pádem i rychlejší fluoridaci. Zvýšení hmotnosti vody v reakční směsi nad 4000 mg už nemá na velikost částic valný vliv (viz obrázek 6).
Získané upkonverzní nanočástice vykazovaly požadované fotochemické vlastnosti, nevykazovaly však požadovanou uniformitu částic.
Příklad 6
Iontová kapalina bmimCl (l-Butyl-3-methylimidazolium chlorid) byla nejprve roztavena v nádobě z fluoropolymeru (PFA) při teplotě 60 °C. Hexahydráty chloridů YCh, YbCh a ErCh
- 6 CZ 2017 - 657 A3 byly smíchány v molámím poměru prvků Y:Yb:Er = 80:18:2. Jako fluorizaění agents byl použit NaBF4, který byl ke směsi chloridů přidán ve stechiometrickém poměru 1:1 nebo 2:1, sodík ku směsi chloridů. Připravený prášek byl přidán k roztavené iontové kapalině a celá směs byla promíchána. Následně byla směs umístěna do sušicí pece předehřáté na 240 °C po dobu 40, 70, 140, 180, 260 minut a 22 hodin.
Reakční doba a poměr sodíku ku směsi chloridů měly vliv na velikost připravených nanočástic i na kvantový výtěžek upkonverze a tudíž fotochemické vlastnosti nanočástic. Nej optimálnější se ukázala reakční doba 260 minut při teplotě 240 °C s výslednou velikostí nanočástic okolo 40 nm a účinnou upkonverzí světla o vlnové délce 980 nm na emisní vlnovou délku 670 nm. Optimální upkonverze bylo dosaženo také poměrem sodíku ku směsi chloridů 1:1. Při reakční době 22 hodin při teplotě 240 °C a poměru sodíku ku směsi chloridů 2:1 bylo taktéž dosaženo požadovaných vlastností nanočástic. Z důvodu časové náročnosti byly ale pro přípravu lékové formulace zvoleny nanočástice připravené za podmínek: 240 °C, 260 minut, 1:1 sodík:směsi chloridů. Přehled vlivu reakčního času a poměru sodíku ku směsi chloridů na velikost nanočástic ukazuje obrázek 7.
Část získaných nanočástic byla dále upravena povrstvením křemičitanovou polymemí vrstvou pomocí tetraethylorthosilikátu (TEOS). V plastové nádobě bylo smícháno 6,6 ml Tritonu X-100 (Sigma Aldrich), 6,6 ml HNO3 (1M), 32,6 ml acetylacetonu, 88 ml TEOS a 66 ml ethanolu za vzniku povrstvovacího roztoku. Tento roztok byl míchán po dobu 6 hodin. Do 25 ml míchaného povrstvovacího roztoku bylo přidáno 0,4 g připravených nanočástic. Suspenze byla míchána v digestoři při laboratorní teplotě až do odpaření povrstvovacího roztoku.
Příklady postupu mikrofluidizace:
Příklad 7
a) Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin v čistotě pro farmakologii v koncentraci 10 mg na mililitr sterilního isotonického roztoku, lOOmM draselnofosfátového pufru (KPI). Fluidizace byla prováděna v komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů 60 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou při tlaku 1000 Bar. Poté byly za stálého míchání přidávány světlo-konvertující nanočástice připravené v příkladu 5 za použití 500 mg vody, v hmotnostním poměru 0,2:1 ve vztahu k lecitinu, a dále byl za stálého míchání a zahřátí celé směsi na teplotu 35 °C přidáván neupravený mikrokrystalický prášek ftalocyaninu (FCH o velikosti částic pohybující se mezi 250 a 500 nm) v hmotnostním poměru 1:1 ve vztahu k lecitinu. Dále byla suspenze zpracována opět na mikrofluidizační komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů, a to celkem 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 1500 Bar a za průběžného chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma 7a s koncentrací FCH hydoxyhlinitého 34,7 mg/ml.
b) Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin v čistotě pro farmakologii v koncentraci 30 mg na mililitr sterilního isotonického roztoku KPi. Fluidizace byla prováděna v komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů 60 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou, při tlaku 1000 Bar. Poté byly za stálého míchání přidávány světlokonvertující nanočástice připravené v příkladu 6, povrstvené TAOS, v hmotnostním poměru 0,15:1 ve vztahu k lecitinu, a dále byl za stálého míchání a zahřátí celé směsi na teplotu 37 °C přidáván prášek mikrokrystalického FCH povrstveného glukózou připraveného v příkladu 1b, přičemž účinná látka byla v hmotnostním poměru 2:1 ve vztahu k lecitinu. Dále byla suspenze zpracována opět na mikrofluidizační komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů, a to celkem
-7 CZ 2017 - 657 A3
110 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 1600 Bar a za průběžného chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma 7b s koncentrací FCH hydroxyhlinitého 36,2 mg/ml.
Účinnost celého procesu byla sledována mikroskopicky tak, aby se ve výsledné směsi již nevyskytovaly tmavomodré krystalky ftalocyaninu, a veškerý ftalocyanin byl inkorporován do liposomů nebo byl z lékové formy vymyt.
Příklad 8
a) Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin v čistotě pro farmakologii o koncentraci 10 mg na mililitr sterilního isotonického fyziologického roztoku. Fluidizace byla prováděna v komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů 60 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou při tlaku 1200 Bar. Poté byl samostatně fluidizován neupravený prášek mikrokrystalického FCH (o velikosti částic pohybující se mezi 250 a 500 nm, v hmotnostním poměru 2:1 ve vztahu k lecitinu v témž objemu isotonického roztoku), a to v mikrofluidizační komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů 50 cykly a poté s průměrem 75 mikrometrů také alespoň 50 cykly, celkem 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 1500 Bar. Obě fluidizované složky byly předehřátý na teplotu 37 °C, smíchány a za stálého míchání byly přidávány světlo-konvertující nanočástice připravené v příkladu 6, nepovrstvené, v hmotnostním poměru 0,1:1 ve vztahu k lecitinu. Celá směs byla poté opět zpracována na mikrofluidizační komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů, a to celkem 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 2000 Bar za průběžného chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma 8a s koncentrací FCH hydoxyhlinitého 33,6 mg/ml.
b) Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin v čistotě pro farmakologii o koncentraci 30 mg na mililitr sterilního isotonického fyziologického roztoku. Fluidizace byla prováděna v komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů 50 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou, při tlaku 1500 Bar. Poté byl samostatně fluidizován prášek mikrokrystalického FCH povrstvený NaCl připravený v příkladu 4a, v hmotnostním poměru 1:1, účinná látka ve vztahu k lecitinu v témž objemu isotonického roztoku), a to v mikrofluidizační komoře typu Z s průměrem 75 mikrometrů celkem 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 1600 Bar. Obě fluidizované složky byly po zahřátí na 37 °C smíchány a za stálého míchání byly přidávány světlo-konvertující nanočástice připravené v příkladu 5 za použití 4000 mg vody, v hmotnostním poměru 0,15:1 ve vztahu k lecitinu. Celá směs byla poté opět zpracována na mikrofluidizační komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů, a to celkem 120 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 2000 Bar za průběžného chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma 8b s koncentrací FCH hydroxyhlinitého 33,1 mg/ml.
Účinnost celého procesu byla sledována mikroskopicky tak, aby se ve výsledné směsi již nevyskytovaly tmavomodré krystalky ftalocyaninu, a veškerý ftalocyanin byl inkorporován do liposomů nebo byl z lékové formy vymyt.
Příklad 9
a) Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin v čistotě pro farmakologii v koncentraci 10 mg na mililitr sterilního isotonického roztoku KPi. Fluidizace je prováděna v komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů 60 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou, při tlaku 1000 Bar. Poté byly k fluidizovanému lecitinu za stálého míchání přidávány světlo-konvertující nanočástice připravené podle příkladu 6, nepovrstvené,
-8CZ 2017 - 657 A3 v hmotnostním poměru 0,25:1 ve vztahu k lecitinu. Ke směsi byl za stálého míchání přidáván neupravený prášek mikrokrystalického FCH v hmotnostním poměru 2:1 ve vztahu k lecitinu. Dále byla suspenze zpracována na mikrofluidizační komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů 60 cykly a poté s průměrem 75 mikrometrů alespoň 40 cykly, celkem nejméně 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 1700 Bar a za průběžného chlazení ledovou tříští. Následovalo zpracování na mikrofluidizační komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů, a to celkem 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 2000 Bar a chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma 9a s koncentrací FCH hydroxyhlinitého 35,9 mg/ml.
b)Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin pro v čistotě pro farmakologii v koncentraci 30 mg na mililitr sterilního isotonického roztoku KPi. Fluidizace je prováděna v komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů 50 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou, při tlaku 1200 Bar. Poté byly k fluidizovanému lecitinu za stálého míchám přidávány světlo-konvertující nanočástice připravené v příkladu 6, povrstvené TAOS, v hmotnostním poměru 0,1:1 ve vztahu k lecitinu g. Ke směsi byl za stálého míchám a zahřátí na teplotu 30 °C přidáván prášek mikrokrystalického FCH povrstvený polyethylenglykolem připravený v příkladu 2c) v hmotnostním poměru 0,5:1, účinná látka ve vztahu k lecitinu. Dále byla suspenze zpracována na mikrofluidizační komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů celkem 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 1800 Bar a za průběžného chlazení ledovou tříští. Následovalo zpracování na mikrofluidizační komoře typu Z s průměrem 75 mikrometrů a to celkem 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 2000 Bar a chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma 9b s koncentrací FCH hydroxyhlinitého 33,8 mg/ml.
Účinnost celého procesu byla sledována mikroskopicky tak, aby se ve výsledné směsi již nevyskytovaly tmavomodré krystalky ftalocyaninu, a veškerý ftalocyanin byl inkorporován do liposomů nebo byl z lékové formy vymyt.
Příklad 10
a) Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin v čistotě pro farmakologii v koncentraci 10 mg na mililitr sterilního fyziologického roztoku. Fluidizace je prováděna v komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů 60 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou, při tlaku 1200 Bar. Poté byl separátně fluidizován neupravený prášek mikrokrystalického FCH hydroxyhlinitého v hmotnostním poměru 2:1 ve vztahu k lecitinu. Fluidizace je prováděna v komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů 40 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou, při tlaku 1000 Bar. Fluidizovaný lecitin byl smíchán s fluidizovaným FCH a k jejich směsi byly za stálého míchám přidávány světlo-konvertující nanočástice připravené podle příkladu 6, povrstvené TAOS, v hmotnostním poměru 0,25:1 ve vztahu k lecitinu. Dále byla suspenze zpracována na mikrofluidizační komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů, a to celkem 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 2000 Bar a chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma 10a s koncentrací FCH hydroxyhlinitého 35,1 mg/ml.
b) Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin v čistotě pro farmakologii v koncentraci 30 mg na mililitr sterilního fyziologického roztoku. Fluidizace je prováděna v komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů 50 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou, při tlaku 1500 Bar. Poté byl separátně fluidizován prášek mikrokrystalického FCH povrstvený polyethylenglykolem připravený v příkladu 2a v hmotnostním poměru 2:1 ve vztahu k lecitinu. Fluidizace je prováděna v komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů 60 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizační komorou, při tlaku 1200 Bar.
-9CZ 2017 - 657 A3
Fluidizovaný lecitin byl smíchán s fluidizovaným FCH a k jejich směsi byly za stálého míchání přidávány světlo-konvertující nanoěástice připravené podle příkladu 6, povrstvené TAOS, v hmotnostním poměru 0,2:1 ve vztahu k lecitinu. Dále byla suspenze zpracována na mikrofluidizaění komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů, a to 60 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 1500 Bar a následně na komoře typu Y s průměrem 75 mikrometrů 40 cykly a chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma 10b s koncentrací FCH hydroxyhlinitého 34,2 mg/ml.
Účinnost celého procesu byla sledována mikroskopicky tak, aby se ve výsledné směsi již nevyskytovaly tmavomodré krystalky ftalocyaninu, a veškerý ftalocyanin byl inkorporován do liposomů nebo byl z lékové formy vymyt.
Příklad 11
a) Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin v čistotě pro farmakologii v koncentraci 10 mg na mililitr sterilního fyziologického roztoku spolu s práškem mikrokrystalického FCH povrstveného NaCl připraveného v příkladu 4b, přičemž účinná látka byla v hmotnostním poměru 1:1 ve vztahu k lecitinu. Fluidizace byla prováděna v komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů 60 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizaění komorou, při tlaku 1200 Bar. Poté byly za stálého míchání přidávány světlo-konvertující nanoěástice připravené v příkladu 6, povrstvené TAOS, v hmotnostním poměru 0,1:1 ve vztahu k lecitinu. Dále byla suspenze zpracována na mikrofluidizaění komoře typu Z s průměrem 100 mikrometrů, a to celkem 100 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 1800 Bar a za průběžného chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma Has koncentrací FCH hydroxyhlinitého 34,2 mg/ml.
b) Na chlazeném mikrofluidizéru (tj. zařízení firmy Microfluidics, Inc., USA, poloprovozního typu) byl nejprve fluidizován práškový lecitin v čistotě pro farmakologii v koncentraci 30 mg na mililitr sterilního isotonického roztoku KPi spolu s práškem mikrokrystalického FCH povrstveného glukózou připraveného v příkladu 1b, přičemž účinná látka byla v hmotnostním poměru 2:1 ve vztahu k lecitinu. Fluidizace byla prováděna v komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů 60 cykly tak, aby celý objem tekutiny několikrát prošel mikrofluidizaění komorou, při tlaku 1000 Bar. Poté byly za stálého míchání přidávány světlo-konvertující nanoěástice připravené v příkladu 6, povrstvené TAOS, v hmotnostním poměru 0,15:1 ve vztahu k lecitinu. Dále byla suspenze zpracována opět na mikrofluidizaění komoře typu Y s průměrem 100 mikrometrů a to celkem 110 cykly průchodu kapaliny komorou při tlaku 1500 Bar a za průběžného chlazení ledovou tříští.
Byla připravena léková forma 11b s koncentrací FCH hydroxyhlinitého 35,2 mg/ml.
Účinnost celého procesu byla sledována mikroskopicky tak, aby se ve výsledné směsi již nevyskytovaly tmavomodré krystalky ftalocyaninu, a veškerý ftalocyanin byl inkorporován do liposomů nebo byl z lékové formy vymyt.
Příklady testování terapeutické účinnosti připravených lékových forem:
Příklad 12
Pro účely pilotního testování (screeningu) lékových forem připravených v příkladech 7 až 11 byla zvolena intratumorální aplikace lékové formy přímo do nádoru athymických holých nu/nu myší s xenotransplantovanými lidskými tumory, konkrétně s amelanotickým nepigmentovaným melanomem linie C-32. Po implantaci lidských nádorových buněk do podkoží athymických
- 10CZ 2017 - 657 A3 nu/nu myší byl tumor monitorován a jakmile dosáhl velikosti cca 100 až 150 mm3 (cca 8 dní po transplantaci), bylo přikročeno k intratumorální aplikaci lékové formy. Léková forma připravená dle příkladů 7 až 11 byla nejprve filtrována přes filtry s 1 mikrometrovými póry, poté bylo 200 mikrolitrů lékové formy injekčně aplikováno přímo do tumoru pokusných myší. Po časovém intervalu 10 minut (Tdl) byla nádorová tkáň ozářena laserem o vlnové délce 980 nm při výkonu 3W a celkové energii 160 J/cm2.
Výsledek pokusu byl hodnocen na základě změny objemu tumoru a velikosti povrchové nekrózy. Všechny připravené lékové formy podle příkladů 7 až 11 vykazovaly při intratumorální aplikaci podobné výsledky (viz obrázek 4). Pro následné testování terapeutické účinnosti však musela být z důvodu velkého počtu pokusných zvířat zvolena pouze jedna léková forma, a tak byla namátkou vybrána léková forma připravená podle příkladu 7b.
Příklad 13
Pro testování terapeutické účinnosti liposomové lékové formy byly zvoleny athymické holé nu/nu myši s xenotransplantovanými lidskými tumory, konkrétně s amelanotickým nepigmentovaným melanomem linie C-32. Po implantaci lidských nádorových buněk do podkoží athymických nu/nu myší byl tumor monitorován a jakmile dosáhl velikosti cca 200 mm3 (cca 10 dní po transplantaci), bylo přikročeno k intravenózní aplikaci lékové formy. Léková forma připravená dle příkladu 7b byla nejprve filtrována přes filtry s 1 mikrometrovými póry, poté bylo 200 mikrolitrů lékové formy injekčně aplikováno do ocasní žíly pokusných myší. Po různých časových intervalech byla nádorová tkáň ozářena laserem o vlnové délce 980 nm při výkonu 3W a celkové energii 160 J/cm2.
Myši po léčbě vykazovaly remisi tumorů a zjevné hojení provázené povrchovými nekrózami. Pro hodnocení experimentu byly použity právě tyto dva parametry: velikost tumoru v čase po ozáření a velikost povrchových nekróz. Jako kontrolní panely byly použity athymické holé nu/nu myši s xenotransplantovanými lidskými tumory ozářené pouze laserem, myši s aplikací lékové formy bez ozáření anebo s aplikací lékové formy bez FCH a následným ozářením. Výsledky testování ukazuje obrázek 8.
Bylo zjištěno, že účinnost PDT, velikost nekróz a velikost tumoru je závislá na Tdl - intervalu mezi aplikací přípravku a ozářením laserem, přičemž nej lepších výsledků bylo dosaženo při aplikaci lékové formy 10 minut před ozářením laserem, naopak při aplikaci lékové formy 12 hodin před ozářením laserem byla léčba neúčinná, nádor nebyl ovlivněn a rostl dál (viz obrázek 3). Graf terapeutické účinnosti lékové formy podávané i.v. v porovnání s kontrolní skupinou, s gelovým topickým preparátem podle patentu CZ 298978 a s aplikací lékové formy i.t. podle příkladu 10 ukazuje obrázek 5.
Průmyslová využitelnost
Liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi je využitelná pro infračervenou fotodynamickou terapii nádorových onemocnění.
Claims (12)
1. Liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi, vyznačující se tím, že obsahuje lecitin, světlo-konvertující nanočástice NaYF4 dopované Yb3+ a Er3+ v hmotnostním poměru 0,1:1 až 0,25:1 ve vztahu k lecitinu, a účinnou látku
- 11 CZ 2017 - 657 A3 v hmotnostním poměru 0,1:1 až 3:1 ve vztahu k lecitinu, přičemž účinná látka je vybrána ze skupiny zahrnující hydrofobní ftalocyanin hydroxyhlinitý, hydrofobní ftalocyanin hlinitý, hydrofobní ftalocyanin zinečnatý, hydrofobní ftalocyanin křemičitý či organokřemičitý.
2. Liposomová léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že světlo-konvertující nanočástice NaYF4 dopovaného Yb3+ a Er3+ mají molámí poměr sodíku ku ytterbiu a erbiu je 1:1 až 2:1.
3. Liposomová léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že světlo-konvertující nanočástice NaYF4 dopované Yb3+ a Er3+ mají molámí poměr ytria ku ytterbiu ku erbiu 80:18:2.
4. Liposomová léková forma podle nároku 1 nebo 2 nebo 3, vyznačující se tím, že světlokonvertující nanočástice NaYF4 dopované Yb3+ a Er3+jsou povrstveny neporézní silikon.
5. Liposomová léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná látka je ve formě mikrokrystalů nebo modifikovaných mikrokrystalů, které jsou povrstveny farmaceuticky akceptovatelným cukrem, polymerem, lipidem nebo solí, který tvoří 5 až 10 % hmotn. modifikovaného mikrokrystal
6. Způsob přípravy liposomové lékové formy podle nároku 1, vyznačující se tím, že lecitin a účinná látka se smísí s vodou nebo vodným roztokem v koncentraci 10 až 30 mg na mililitr a vzniklá suspenze se aplikuje do mikrofluidizéru osazeného mikrofluidizační komorou o průměru 75 až 100 mikrometrů za teploty vyšší než 0 °C, mikrofluidizér se nastaví na tlak 100 až 200 MPa a fluidizace se spustí alespoň na 40 cyklů průchodu suspenze mikrofluidizační komorou, poté se k suspenzi přidají světlo-konvertující nanočástice NaYF4 dopované Yb3+ a Er3+.
7. Způsob přípravy liposomové lékové formy podle nároku 6, vyznačující se tím, že suspenze se světlo-konvertuj ícími nanočásticemi NaYF4 se fluidizuje alespoň 50 cykly.
8. Způsob přípravy liposomové lékové formy podle nároku 6, vyznačující se tím, že se lecitin před smísením s účinnou látkou smísí s vodou nebo vodným roztokem v koncentraci 10 až 30 mg na mililitr a vzniklá emulze se aplikuje do mikrofluidizéru osazeného mikrofluidizační komorou o průměru 100 mikrometrů za teploty vyšší než 0 °C, mikrofluidizér se nastaví na tlak 100 až 200 MPa a fluidizace se spustí alespoň na 50 cyklů průchodu emulze mikrofluidizační komorou.
9. Způsob přípravy liposomové lékové formy podle nároku 6, vyznačující se tím, že se účinná látka před smísením s lecitinem smísí s vodou nebo vodným roztokem v koncentraci 10 až 30 mg na mililitr a vzniklá směs se aplikuje do mikrofluidizéru osazeného mikrofluidizační komorou o průměru 75 až 100 mikrometrů za teploty vyšší než 0 °C, mikrofluidizér se nastaví na tlak 100 až 200 MPa a fluidizace se spustí alespoň na 40 cyklů průchodu směsi mikrofluidizační komorou.
10. Způsob přípravy liposomové lékové formy podle nároku 7 nebo 8 nebo 9 nebo 10, vyznačující se tím, že vodný roztok je sterilní isotonický roztok, fyziologický roztok nebo pufr.
11. Liposomová léková forma podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
- 12CZ 2017 - 657 A3
12. Liposomová léková forma podle nároku 1 pro použití při léčení nádorových onemocnění infračervenou fotodynamickou terapií.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-657A CZ307580B6 (cs) | 2017-10-16 | 2017-10-16 | Liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi, její příprava a použití |
| CA3078677A CA3078677A1 (en) | 2017-10-16 | 2018-10-15 | Liposome drug form with light-converting nanoparticles, a method of its preparation and use |
| PCT/IB2018/057981 WO2019077473A1 (en) | 2017-10-16 | 2018-10-15 | LIPOSOMAL DRUG FORM WITH LIGHT CONVERSION NANOPARTICLES, METHOD FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF |
| EP18822125.3A EP3697385B1 (en) | 2017-10-16 | 2018-10-15 | Liposome drug form with light-converting nanoparticles, a method of its preparation and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-657A CZ307580B6 (cs) | 2017-10-16 | 2017-10-16 | Liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi, její příprava a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017657A3 true CZ2017657A3 (cs) | 2018-12-19 |
| CZ307580B6 CZ307580B6 (cs) | 2018-12-19 |
Family
ID=64662774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-657A CZ307580B6 (cs) | 2017-10-16 | 2017-10-16 | Liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi, její příprava a použití |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3697385B1 (cs) |
| CA (1) | CA3078677A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ307580B6 (cs) |
| WO (1) | WO2019077473A1 (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2448570A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and mri diagnosis |
| CZ2006743A3 (cs) * | 2006-11-28 | 2008-03-26 | Fyziologický ústav AV CR | Liposomální gelový ftalocyaninový prípravek pro fotodynamickou terapii nádorových onemocnení a zpusob jeho prípravy |
| US9072789B2 (en) * | 2007-07-20 | 2015-07-07 | The Trustees Of Princeton University | Nano-particle surface modification |
| SA114350273B1 (ar) * | 2009-04-21 | 2016-06-23 | امونولايت، ال ال سي | أنظمة وطرق غير انتشارية للتحويل العلوي للطاقة للتعديل الحيوي الضوئي في الموقع |
| US11534622B2 (en) * | 2014-08-18 | 2022-12-27 | Immunolight, Llc | Non-invasive systems and methods for selective activation of photoreactive responses |
| CZ27963U1 (cs) * | 2014-12-17 | 2015-03-17 | Wake Spol. S R.O. | Liposomální gelový ftalocyaninový přípravek |
-
2017
- 2017-10-16 CZ CZ2017-657A patent/CZ307580B6/cs unknown
-
2018
- 2018-10-15 WO PCT/IB2018/057981 patent/WO2019077473A1/en not_active Ceased
- 2018-10-15 EP EP18822125.3A patent/EP3697385B1/en active Active
- 2018-10-15 CA CA3078677A patent/CA3078677A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3697385A1 (en) | 2020-08-26 |
| WO2019077473A1 (en) | 2019-04-25 |
| CZ307580B6 (cs) | 2018-12-19 |
| EP3697385B1 (en) | 2021-11-10 |
| CA3078677A1 (en) | 2019-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sarcan et al. | Theranostic polymeric nanoparticles for NIR imaging and photodynamic therapy | |
| Zhen et al. | Tumor vasculature targeted photodynamic therapy for enhanced delivery of nanoparticles | |
| Ren et al. | Progress in the development of nanosensitizers for X-ray-induced photodynamic therapy | |
| Wu et al. | Dye-sensitized core/active shell upconversion nanoparticles for optogenetics and bioimaging applications | |
| Spyratou et al. | Biophotonic techniques for manipulation and characterization of drug delivery nanosystems in cancer therapy | |
| Yuan et al. | Activatable photodynamic destruction of cancer cells by NIR dye/photosensitizer loaded liposomes | |
| Qidwai et al. | Role of nanocarriers in photodynamic therapy | |
| EP2509633B1 (en) | Nanoparticle carrier system based on poly(dl-lactic-co-glycolic acid) (plga) for photodynamic therapy | |
| Wang et al. | A type I photosensitizer-polymersome boosts reactive oxygen species generation by forcing H-aggregation for amplifying STING immunotherapy | |
| US20110238001A1 (en) | Nanoparticle based photodynamic therapy and methods of making and using same | |
| Li et al. | Intelligent nanotransducer for deep-tumor hypoxia modulation and enhanced dual-photosensitizer photodynamic therapy | |
| Primo et al. | Photophysical studies and in vitro skin permeation/retention of Foscan®/nanoemulsion (NE) applicable to photodynamic therapy skin cancer treatment | |
| Wang et al. | Biomimetic HDL nanoparticle mediated tumor targeted delivery of indocyanine green for enhanced photodynamic therapy | |
| Leandro et al. | Evaluation of theranostic nanocarriers for near-infrared imaging and photodynamic therapy on human prostate cancer cells | |
| Chin et al. | Emerging strategies in near-infrared light triggered drug delivery using organic nanomaterials | |
| Makhadmeh et al. | Optimizing photodynamic therapy: Talaporfin-encapsulated silica nanoparticles for red blood cell disruption in cancer treatment | |
| US11021496B2 (en) | Mesoporous organosilica nanoparticles, production method thereof and uses of same | |
| Ain | Recent development of nanomaterials-based PDT to improve immunogenic cell death | |
| Kampaengsri et al. | Cannabidiol and Aza-BODIPY Coencapsulation for Photodynamic Therapy Enhancement in Liver Cancer Cells | |
| CZ2017657A3 (cs) | Liposomová léková forma se světlo-konvertujícími nanočásticemi, její příprava a použití | |
| Li et al. | Hypocrellin B doped and pH-responsive silica nanoparticles for photodynamic therapy | |
| CN114222591B (zh) | 具有卟啉壳的纳米乳液 | |
| Zhang et al. | Photosensitive materials for constructing on-demanded drug-release systems | |
| Tedesco et al. | Nanodrug delivery systems for dermal and transdermal photosensitizer drugs | |
| CA3138370C (en) | Nanoemulsion with porphyrin shell |