CN117279565A - 用于诊断和监测体内和离体皮肤异常的非侵入性电磁系统 - Google Patents
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- H01P5/12—Coupling devices having more than two ports
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- H01P5/18—Conjugate devices, i.e. devices having at least one port decoupled from one other port consisting of two coupled guides, e.g. directional couplers
Abstract
本文公开了一种基于电磁(EM)的诊断和监测系统和方法,用于使用病变优化的传感器系统设计和拓扑结构对体内和离体皮肤异常进行非侵入性诊断和监测。该系统的特点在于若干个特征,其通过集成基于EM的感测进行皮肤病诊断强调了其在临床环境、家庭和现场内的皮肤癌诊断中的最佳采用。为恶性病变检测量身定制的若干种传感器设计决策的组合增强了微波频率范围内的灵敏度。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月25日提交的美国临时申请序列号63/192,612的优先权,其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
本申请总体上涉及传感器,并且更具体地涉及用于检测皮肤异常的传感器。
皮肤癌是最普遍的癌症类型之一,同时也被视为皮肤异常的一些最危险的形式[1]。皮肤癌可分为非黑色素瘤和黑色素瘤两类。非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)主要是基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC),它们通常是非致命性的并且占皮肤癌的最大比例[2]。皮肤癌筛查通常包括手术干预以确认诊断,这可能会让人感到不舒服并且可能会毁容[3]。非黑色素瘤皮肤癌通常是过度暴露于UV辐射的副产物,并且通常出现在经常暴露的身体部位,诸如手臂、腿部和颈部,而黑色素瘤可能是遗传预先倾向性和UV暴露的结果[4]。值得注意的是,世界卫生组织估计全球每年发生2-3百万例非黑色素瘤和超过130,000例黑色素瘤癌症[5]。无需强调,皮肤癌的早期诊断和及时干预可以增加成功治疗的机会并提高生存率[6]。
通常,医疗专业人员诸如皮肤科医生、执业医师和医师遵循系统程序来诊断皮肤异常,包括目视检查(皮肤镜检查)和皮肤活检[7]。皮肤镜检查是诊断皮肤异常的初始步骤,它利用皮肤镜(本质上是一种由放大镜和强大光源构成的工具)增强医疗专业人员对病变特征的观察。在皮肤镜检查中,医疗专业人员评估病变的色素沉着和形态特征,并将观察到的特征与具有相似定性属性的疾病相关联。在黑色素瘤的特定情况下,研究的特征是病变的不对称性(Asymmetry)、边界(Border)、颜色(Color)、直径(Diameter)以及疑似病变是否正在演变(Evolving),这也称为ABCDE方法[8]。如果病变被认为可疑,则需要进行称为活检的外科手术。活检是一种侵入性程序,其中切除可疑病变进行组织病理学检查以确定病变是否癌变。该手术具有侵入性、令人不适、会留下疤痕,并且可能会给患者带来其他并发症[9]、[10]。此外,若干项研究表明,皮肤科医生和执业医师的诊断准确性根据经验年限而有很大差异,突出了筛查程序的主观性[11]-[14]。
由于皮肤癌诊断的不方便、主观性、侵入性和耗时的性质,许多研究人员已经探索了依靠非侵入性手段来表征健康和异常皮肤的潜力。因此,若干出版物已经验证了技术诊断各种皮肤异常的能力,这些技术诸如生物电阻抗[15]、机器学习图像分类[16]、[17]和基于电磁(基于EM)的技术[18]–[20]。
[15]中提出的工作依赖于由同心环形电极组成的探针来测量病变在从1KHz到几MHz的低频下的生物电阻抗。通过测量皮肤阻抗的幅度和相位的变化,可以识别某些类型的皮肤病变。最近,人们对开发专门用于根据可疑病变的图像对皮肤异常进行分类和诊断的机器学习和人工智能算法产生了浓厚的兴趣[17]。据报道,准确性与皮肤科医生和全科医生的目视检查相当。另一方面,基于EM的技术也被提议用于检测皮肤异常,这些技术采用在频谱的微波或毫米波(mm波)部分内工作的波导、同轴探头、雷达和多天线系统。这些技术表征了不同频率跨度下的人体皮肤介电常数,并利用EM原理来区分健康和异常皮肤病变,如[21]-[23]中详述。这种检测之所以成为可能,是因为传感器发出的EM波与皮肤异常内增加的水含量之间存在独特的相互作用,皮肤异常也具有与它们的健康对应物不同的介电特性[18]、[23]。这些研究得出的结论是,装置对健康和异常皮肤的物理响应之间存在统计学上的显著差异,凸显了基于EM的技术安全和非侵入性地感测皮肤异常的能力。这些技术也被证明在用于诸如肺癌检测[24]、皮肤水合测量[25]和血糖监测[26]之类的应用时具有希望的结果。
本发明试图解决这些问题以及其他问题。
发明内容
本文提供了用于使用病变优化的传感器系统设计和拓扑结构来诊断和监测体内和离体皮肤异常的非侵入性电磁系统的系统、方法和设备。
方法、系统和设备部分地在下面的描述中阐述,并且部分地从描述中显现,或者可以通过方法、设备和系统的实践而了解到。这些方法、设备和系统的优点将通过所附权利要求中特别指出的元件和组合来实现和获得。应当理解,前面的一般描述和下面的详细描述都仅是示例性和解释性的,并且不限制所要求保护的方法、设备和系统。
因此,本发明的目的是不将任何先前已知的产品、制造产品的工艺或使用产品的方法涵盖在本发明的范围内,使得申请人保留权利并特此公开对任何先前已知的产品、工艺或方法的免责声明。还需要注意的是,本发明并不旨在将任何不满足USPTO(35U.S.C.§112,第一段)或EPO(EPC第83条)的书面描述和实施要求的产品、制造产品的工艺或使用产品的方法涵盖在本发明的范围内,使得申请人保留权利并特此公开对任何先前已知的产品、制造产品的工艺或使用产品的方法的免责声明。在本发明的实践中,遵守第53(c)条EPC以及规则28(b)和(c)EPC可能是有利的。明确保留了明确放弃属于本申请的族或任何其他族或任何第三方的任何先前提交的申请中的申请人的任何一个或多个已授予专利的主题的任何实施方式的所有权利。本文中的任何内容均不得被解释为承诺。
附图说明
在附图中,本发明的若干个优选实施方式中相同的元件由相同的附图标记来标识。
图1A是病变优化的EM传感器的实施方式的示意图;图1B是异常皮肤顶部的典型测量场景的示意图;图1C是其中传感器位于皮肤顶部的设置的照片的透视图;并且图1D是组织的复介电常数的实部和虚部的分散范围随频率变化的图表。
图2是EM传感器的谐振元件上的电场强度的图表。
图3是EM传感器的病变优化的半球形感测尖端上的电场强度的图表。
图4A是电磁模拟器内皮肤样品顶部的病变优化的传感器的透视图;并且图4B是电磁模拟器内皮肤样品顶部的传感器的侧视图。
图5是从病变优化的半球形感测尖端发出到电磁模拟器内的底层皮肤试样上的聚焦电场。
图6是传感器间隔距离为1.9mm时皮肤样品内的电场强度。
图7是调整后的间隔距离为0.6mm时皮肤样品内的更高电场强度。
图8是根据一种实施方式的EM传感器的制造实施方式的照片。
图9是金属外壳内的图8的EM传感器的制造实施方式的照片。
图10是如图8-9中所示的传感器的反射系数响应的图表。
图11A-11L是EM系统对患者和健康志愿者的S参数响应(幅度和相位)的图表。
图12A是根据一种实施方式的波形分析仪系统架构的示意图,即波形分析仪系统的实施方式;图12B是定向耦合器的示意图;图12C是40MHz LPF的ADS示意图;图12D是LPF在(a)小带宽和(b)大带宽下的模拟结果的图表;图12E是90度移相器的ADS示意图;图12F是移相器的模拟性能的图表。
图13是校准的波形分析仪的幅度响应的图表。
图14A是示出在负载和卸载状态下波形分析仪对EM传感器的幅度响应的图表;图14B是使用FIR滤波器进行滤波时相同响应的图表。
图15A是在负载和卸载状态下波形分析仪对EM传感器的0-360度相位响应的图表;图15B是使用FIR滤波器进行滤波时相同响应的图表。
图16A-16E是根据一种实施方式的波形分析仪的多层印刷电路板的示意图。
图17是示出根据一种实施方式的体现与算法和模型相对应的一种数据建模技术的基于相关性的分类流程的示意性流程图。
图18是示出根据一种实施方式的体现与算法和模型相对应的一种数据建模技术的基于特征选择的分类流程的示意性流程图。
图19显示了随SVM分数截止值变化的性能指标变化。
图20A是波形分析仪系统的所有PCB层的分解图,其中蓝色层是阻焊层,金色层是铜,以及白色层是介电材料;并且图20B是PCB制造之后的波形分析仪系统。
图21A-21B分别是患者体内S11幅度和相位响应的记录数据的图表。图21C-21D分别是健康个体体内S11幅度和相位响应的记录数据的图表。
图22A-22D是来自波谱分析仪的图表,示出了合成频率:(22a)1GHz、(22b)2GHz、(22c)3GHz和(22d)6GHz。
图23是典型SVM超平面的图表。
图24是随每个核函数的特征数量变化的交叉验证(CV)损失的图表。
具体实施方式
从下面结合附图阅读的示例性实施方式的详细描述,本发明的上述和其他特征和优点将变得显而易见。详细描述和附图仅是对本发明的说明而不是限制,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
将参照附图描述本发明的实施方式,其中贯穿全文,相同的附图标记代表相同的元件。本文呈现的描述中使用的术语不旨在以任何限制或约束性的方式解释,仅仅因为其是与本发明的某些特定实施方式的详细描述结合使用的。此外,本发明的实施方式可以包括若干新颖的特征,其中没有任何一个单独地负责其期望的属性或者对于实施本文描述的本发明是必要的。
本文应用词语近侧和远侧来表示本文描述的器械的部件的特定端部。近侧端部是指在使用器械时靠近器械操作者的器械端部。远侧端部是指组件的远离操作者并且朝向患者和/或植入物的手术区延伸的端部。
在描述本发明的上下文中术语“一个”和“一种”和“该”以及类似指示物的使用应被解释为涵盖单数和复数,除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。还应当理解,术语“包括/包含(comprises)”、“包括/包含(comprising)”、“包括(includes)”和/或“包括(including)”当在本文中使用时指定所陈述的特征、整体、步骤、操作、元件和/或组件的存在,但不排除一个或多个其他特征、整体、步骤、操作、元件、组件和/或其组的存在或添加。
除非本文另有说明,本文中数值范围的列举仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法,并且每个单独值被并入到说明书中,就好像其在本文中被单独引用一样。当伴随数值时,词语“约”应被解释为表示与指出的数值的偏差高达并且包括10%。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(“例如”或“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明,并且不对本发明的范围构成限制,除非另有要求。说明书中的任何语言均不应被解释为指示任何未要求保护的元素对于本发明的实践是必要的。
对“一种实施方式”、“实施方式”、“实例实施方式”、“多种实施方式”等的引用可以指示如此描述的本发明的一种或多种实施方式可以包括特定特征、结构或特性,但并非每种实施方式都必须包括特定特征、结构或特性。此外,重复使用短语“在一种实施方式中”或“在示例性实施方式中”不一定指代相同的实施方式,尽管它们可以指代相同的实施方式。
如本文所用,术语“方法”指的是用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序,包括但不限于化学、药理学、生物、生物化学和医学领域的从业者已知的或容易从已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。除非另外明确说明,否则本文阐述的任何方法或方面决不旨在被解释为要求其步骤以特定顺序执行。因此,在方法权利要求没有在权利要求或描述中具体声明步骤将限于特定顺序的情况下,在任何方面都无意于推断顺序。这适用于解释的任何可能的非表达基础,包括关于步骤或工作流程的安排的逻辑问题、从语法组织或标点符号导出的简单含义、或者说明书中描述的方面的数量或类型。
一般来说,公开并定制了一种新型、便携、实时且低成本的感测系统,用于通过依靠高灵敏度电磁传感器、定制波形分析仪电路和机器学习来精确检测皮肤癌,其依靠EM传感器的物理响应来评估皮肤异常的风险。事实上,令人衰弱的COVID-19大流行的出现导致癌症筛查大幅减少,这相当于疾病及时识别的延迟[27]。这种减少是多种因素造成的,诸如隔离令、医疗服务中断以及患者在大流行的关键几个月内因担心医疗设施内暴露于COVID-19而重新安排其就诊时间[27]、[28]。此外,最近的一项轶事证词还表明,由于担心COVID-19暴露,人们不愿接受皮肤癌筛查的医疗护理并感到焦虑,该病例被证明确实是皮肤癌[31]。更具体地说,已见证皮肤癌的诊断、筛查和转诊程序显著减少[29]、[30]。这些观察结果以及研究了COVID-19大流行对皮肤癌筛查服务的不利影响的相关研究深刻凸显了对能够在临床和家庭中诊断皮肤癌的快速护理点装置的需求。由于皮肤癌筛查的延迟会导致疾病发展,可能扩散到其他组织并导致危险的健康并发症,这一事实进一步放大了这种需求。因此,本文描述的系统的特征在于若干种实施方式,这些实施方式强调了其在临床环境和普通家庭内皮肤癌诊断中采用的最佳性,同时与其他传统技术和方法相比提供了若干优点。
该系统和方法的第一实施方式包括电磁传感器的紧凑拓扑结构,其特征在于专门优化以适应皮肤病变尺寸的感测尖端,如图1A所示。设计的微型感测尖端保证了对可疑区域的精确测量,而不受邻近健康皮肤的影响。后者可能由于其他电磁结构(诸如同轴探头或波导)中使用相对较大的感测孔径而发生。此外,所提出的传感器的拓扑结构确保优化的感测尖端周围EM场的高集中度,从而提高EM场的精度、灵敏度和可控穿透深度,以到达皮肤表面深处生长的肿瘤,如图1B所示。
传感器(图1C)被屏蔽以免受电磁干扰,以防止测量误差,如图1C所示。此外,图1C展示了在真实测量场景中传感器放置在皮肤顶部。除了能够检测微型皮肤癌之外,微型感测尖端对于外科医生切除皮肤癌特别有用。在传统的宽切缘切除方法中,需要在皮肤癌周围划出“正常皮肤”手术切缘并切除。它们的大小为超出可见肿瘤大小约3mm至约20mm不等。这样做是为了确保所有癌症都被切除,因为癌细胞通常会超出医生临床上看到的范围。由于其精巧的感测尖端,所提出的传感器可以准确地定性和定量地确定癌症的边界。
该实施方式适用于经受莫氏显微手术的患者,其中通常需要从可疑病变连续切除以确保完全切除癌症。所需的阶段(或再切除)的数量可能会减少到最低限度,因为传感器能够比癌症的视觉评估更准确地检测肿瘤的实际界限,因此,外科医生可以从一开始就更准确地确定癌症界限。这样的实施方式减少了手术的持续时间以及敏感区域中潜在毁容的风险和肿瘤复发的风险。
在一种实施方式中,系统在约4.75GHz的安全微波区域内工作并利用微带技术。与利用波导、同轴探头和雷达的其他技术相比,微带设计的采用显著降低了系统成本。此外,与在mm波频率及更高频率下工作的组件的设计成本相比,在微波范围内的工作频率可以显著降低波形分析仪系统所需的RF组件的设计成本。
另一实施方式依赖于所提出的系统是便携式的并且实时工作的事实。除了微型传感器大小之外,生成和分析透射和反射的EM波的波形分析仪电路也非常紧凑,并且允许即时和准确的数据处理。该波形分析仪是定制的,它克服了通常用于提供此类功能的传统矢量网络分析仪(VNA)的大小、功率和成本限制,以生成和分析透射信号和反射信号。因此,除了提供高灵敏度的EM传感器之外,还公开了一种替代的波形分析仪,其实现了适合集成在便携式和紧凑型医疗装置内的优异的性能特征。
矢量网络分析仪(VNA)和散射参数(S参数)
VNA是任何利用高频装置处理的环境中最重要的仪器之一。VNA主要用于评估众多RF装置诸如天线、滤波器、放大器等的性能。在VNA提供的众多评估选项中,它们最常用于测量装置的S参数,以了解它们对高频刺激的电响应。值得注意的是,量诸如反射系数(称为S11)和透射系数(称为S21)包括通过VNA完成的测量的很大一部分。由于该应用涉及单端口装置(即传感器),因此除S11之外的参数的讨论超出了此处的范围。一般来说,VNA包括用于生成高频信号的电路、耦合(采样)部分入射波和反射波的装置、接收器链以及用于处理和显示所需参数的嵌入式计算机。S11用于测量在特定频率下被测装置(DUT)反射了多少功率。在一种实施方式中,涉及VNA的频率响应测量能力。因此,VNA通过扫描指定范围内的高频信号并测量从DUT反射的信号的特性(频率、幅度和相位)来测量S11。在本实施方式的上下文中,DUT是传感器,并且通过VNA测量从传感器反射的信号的特性(由于试样诸如癌症的存在而改变),以形成分析的基础。
公开了一种基于电磁(EM)的诊断和监测系统,用于使用病变优化的传感器系统设计和拓扑结构来非侵入性地诊断和监测体内和离体皮肤异常。应用包括但不限于皮肤癌和其他疾病检测。
基于EM的系统利用在从约30MHz至约300GHz的波谱的射频部分内工作的多个组件,应用紧凑的集成电路、传感器和印刷电路板。该传感器包括在超高频(UHF)、微波、mm波和THz波谱区域中的一种或多种中工作的多个组件。
基于EM的系统包括射频信号的合成、激发与被测试样相互作用的一个或多个EM传感器、通过EM传感器捕获入射波和反射波、在射频(RF)和低频下执行信号处理工作(滤波、耦合、放大、衰减和下变频),处理和收集获得的数据,并应用学习算法来深入了解被测试样的成分、特征和属性。
在一种实施方式中,被测试样可以是体内或离体皮肤异常,包括但不限于皮肤癌、良性肿瘤或其他皮肤疾病。基于EM的系统基于通过一个或多个EM传感器收集到的响应根据测量的入射波、反射波和透射波特性(包括但不限于S参数响应)提供诊断决策。基于EM的系统包括多个特征,包括多个频率下S参数的幅度和相位测量。基于EM的系统包括使用后续测量来监测皮肤状况的状态进展。
在一种实施方式中,基于EM的系统包括一个或多个高灵敏度EM传感器、紧凑的定制新型波形分析仪装置、集中式数据库以及伴随的数据处理和机器学习算法。EM传感器包括电磁结构诸如天线、谐振器、滤波器或其他无源或有源RF装置以发射、传输或操纵电磁波。EM传感器专门设计以感测体内和离体皮肤状况(诸如被测试样)的电磁差异。EM传感器可以具有一个端口或多个端口来感测被测试样的电磁差异。
在一种实施方式中,EM传感器100是紧凑的并且可操作地设置在微带102上,如图1A所示。EM传感器100包括介电基底110、圆柱形基底上的病变优化的感测尖端120、λ/2谐振元件130、至少两个匹配短截线140、匹配部分150以及馈线160。病变优化的感测尖端120与λ/2谐振元件可操作地耦接,该λ/2谐振元件与至少两个匹配短截线140可操作地耦接,该至少两个匹配短截线140与匹配部分150可操作地耦接,匹配部分150与馈线160可操作地耦接。EM传感器包括围绕EM传感器100的金属外壳200和在金属外壳的远侧端部上的泡沫隔室210。圆柱形基底110包括直径D1并且微带包括长度L1。在一种实施方式中,所选微带元件的长度L1指定在微波频率范围内工作,如图1A所示。在一种实施方式中,长度L1可以在约1.0cm至约5.0cm之间,或者在约3.0cm至约4.0cm之间,或者在约3.2cm至约3.8cm之间。在一种实施方式中,长度L1为约3.7cm。
在一种实施方式中,EM传感器100的特征在于包括一个或多个匹配部分150,其能够实现源阻抗和传感器的输入阻抗之间的阻抗匹配,如图1A所示。在一种实施方式中,一个或多个匹配部分在约30欧姆至60欧姆之间,或者在约40欧姆至50欧姆之间,或者在约42欧姆至48欧姆之间。在一种实施方式中,一个或多个匹配部分为约45欧姆。
在一种实施方式中,EM传感器100是沿着泡沫隔室210具有单个开口的单端口装置,如图1A所示。EM传感器100可以利用空气基底以及具有不同介电特性的其他介电材料。介电材料可具有范围为约1至约10的介电常数。
在一种实施方式中,EM传感器100包括病变优化的感测尖端120,其具有可以类似于任何形状或形式的病变优化的拓扑结构。在一种实施方式中,病变优化的感测尖端120的特征在于几何形状,其提高对小病变的灵敏度并且使与病变周围的不期望区域的相互作用最小化。在一种实施方式中,病变优化的感测尖端包括半球,并且是半球形感测尖端,如图1A所示。几何形状通过以下改善整体灵敏度:增强传感器与被测试样在感测场集中度和密度方面的相互作用(如图2和图3所示)并通过其优化的拓扑结构使与病变周围不期望区域的相互作用最小化。谐振元件130上的电场强度分布在约9.9712E+03V/m至约1.9942E+04V/m之间。半球形尖端上的高强度电场集中度在约3.6444E+04V/m至约4.3733E+04V/m之间。
半球形感测尖端120的几何形状呈现出小半径尺寸,并且这使得即使对于与感测尖端具有可比尺寸的最小肿瘤或病变,也能够以提高的分辨率测量小的被测试样(肿瘤),如图3所示。在一种实施方式中,半径尺寸为约0.5mm,或者,半径尺寸在约0.1mm至约1mm之间,这适应不同的病变大小。图2显示了沿传感器的电场强度分布,并且图3展示了半球形感测尖端处的电场集中度。此外,图5展示了感测尖端正下方的照明区域,其中最大灵敏度区域以红色突出显示。EM场在聚焦照明区域的这种增强的集中度可实现对SUT的可调节穿透深度。例如,图6显示了分隔距离分别为1.19mm和0.6mm的约4.3mm样品内的EM穿透深度,其中较小的分隔距离导致更深的EM场穿透。此外,半球形尖端的几何形状能够最佳地适应病变拓扑结构,通过采用直径约1mm的半球形感测尖端来适应异常的自然几何形状,从而能够对通常大于约1.5mm的小的癌性病变提供高传感分辨率。当该传感器直接放置在SUT上方时,半球形尖端发出的EM场与SUT的相互作用最大化。EM场和SUT之间的这种相互作用本身表现为传感器在其集中场受到SUT的性质和组成的扰动时的独特响应。传感器的工作频率以及反射系数(S11)的幅度和相位都经过独特更改,这与SUT(无论是癌性还是健康)的也称为介电特性的独特特性相呼应。EM波与具有特定介电特性的SUT之间的相互作用,以及测量量(S11)的定义,如下所示。
电磁波与不同介电特性的皮肤的相互作用
皮肤具有电特性诸如介电常数的事实,这可以改变电磁结构诸如传感器的行为。此类传感器生成电磁场,该电磁场会受到特征介电常数的被测试样(诸如皮肤)的存在的干扰,这通过传感器响应的变化来表示。因此,通过观察传感器响应的变化来研究被测试样的性质,因为它是试样特性的直接指标。类似地,由于若干种因素诸如疾病、湿度和干燥导致的皮肤介电常数的变化也会引起传感器的响应偏离与健康皮肤相对应的基线。纵观文献,已经证明变化诸如癌症会改变皮肤的介电特性,从而引起传感结构的行为发生相应的变动。通过这样的变动和相关趋势,人们最终可以得出代表疾病诸如癌症的特征。文献中的大量工作已经证实,健康、良性和癌性皮肤之间确实存在统计学上显著的介电差异,从而允许构思了旨在通过电磁技术诊断皮肤癌的方法。例如,对新鲜切除的健康皮肤以及恶性组织诸如BCC和SCC癌的介电特性执行了一项超宽带研究。该实验是通过典型的开放式同轴探头作为执行测量的电磁结构来进行的。首先,癌症增加了恶性组织内的水分含量。在分析这些切除物的介电特性后,恶性组织和健康组织的介电特性存在统计上显著的差异。此外,BCC和SCC内的水含量是介电特性变化的主要原因。此外,本文公开的实施方式显示了EM波依靠超宽带合成成像系统来区分健康组织和恶性组织的强大能力。该系统在切除的BCC和SCC癌上进行了测试,并且能够基于其电磁反射率区分癌性皮肤和健康皮肤。可以轻松获得介电特性和模型的完整列表。
在电学上,生物材料诸如皮肤、血液等其他组织具有称为复介电常数的参数。该介电常数决定了材料在暴露于电场时在粒子水平上的行为方式。介电常数通常由εr=ε′r-jε″r给出,其中实部ε′r定义为介电常数,并且复数部分ε″r定义为介电损耗因数。文献中的研究表明,组织的介电常数会根据若干种因素而改变,特别是组织是否是癌性的。这种差异是由被测材料的组成引起的。
此外,该复介电常数经历称为色散和弛豫的过程。色散是复介电常数随频率变化而变化,这是由于电场与被测材料内不同成分的相互作用而发生的。例如,文献中表征了生物组织的三个主要色散区域:α、β和γ。这些区域中每一个内介电常数的变化取决于组织内的生理和化学现象。在较低频率下,α和β色散占主导地位,其中介电常数主要受细胞膜、表面电导和细胞结构的影响。另一方面,γ色散区域内介电常数的变化取决于被测材料的水和蛋白质含量。介电常数通常通过德拜模型(1)来近似,其中ε∞定义高频极限处的介电常数,εs是低频处的介电常数,τ是弛豫时间,并且ω是角频率。
图1D中的绘图还示出了组织的复介电常数的实部和虚部随频率变化的行为的抽象说明。从根本上讲,色散的发生是由于暴露在电场中的被测材料内的粒子发生极化,导致总电荷分布发生变化。这种极化作用需要粒子取向达到新的平衡,消耗相当于弛豫时间τ的时间量。被测材料内的不同成分的特征在于不同的弛豫时间,这同样会影响它们的介电常数,进而影响传感器的性能,从而能够区分同质(健康)和异质皮肤(癌性)。
另外,根据传感器的尺寸设计和制造金属屏蔽(图1A、图1C),这赋予传感器对环境RF噪声诸如WiFi信号之类的抗扰性,它还提供了保持期望的分隔距离的稳定的固定装置。金属屏蔽是导电外壳,其防止与周围电磁波的相互作用,同时阻止来自不期望区域的感测。该外壳在感测尖端位置处包括切口,将在此处执行所需的感测。此外,屏蔽包括适合感测尖端和SUT之间的硬泡沫间隔物的区域。因此,确保了固定的分隔距离,并保持了下面皮肤的平整度。
在一种实施方式中,与其他形式的辐射(诸如X射线)相比,传感器在频谱的微波区域(~4.75GHz)(一种非电离辐射的形式)内的工作确保了技术的安全性[36]、[37]。因此,该传感器还遵守联邦委员会(FCC)通过的限制辐射发射水平ANSI/IEEE C95.1-1992的法规[38]。具体来说,所采用的标准为称为比吸收率(SAR)的指标设定了约1.6W/Kg的上限,这是一定体积的组织可以安全吸收多少EM辐射的上限。传感器在约-15dBm的工作输入功率下实现了约0.1W/Kg的峰值SAR,其远低于临界SAR阈值。
优化的感测尖端的特征在于半球形感测尖端120处的集中场密度,并且这使得与被测试样具有实际间隔距离D1,其允许在传感器100和试样300之间放置泡沫隔离件210,如图4A-4B所示。泡沫隔离件210保证传感器100在近场中工作而不衰减信号。装载泡沫的外壳200保持皮肤平整度和实际间隔。在该实施方式中,皮肤平整度突出表明不存在皮肤弯曲。增大的间隔距离使得能够使渗透到目标病变下方的层中的信号最小化,并且因此将信号仅聚焦在被测试样上,如图5所示。聚焦的EM场沿着EM传感器100的纵向轴线104聚焦并且在约1.2354E+03V/m至约1.0708E+03V/m之间。
EM传感器100被外壳200屏蔽,外壳提供对环境RF噪声的抗扰性,图1A-1C。EM传感器被外壳200屏蔽,外壳提供对来自传感器上的非预期位置的感测的抗扰性,诸如来自处理传感器的响应。外壳200的几何形状允许实际的间隔距离,其与外壳200结合实现实用的、可调节的和可修改的形状因数,其保持被测试样的平整度而不弯曲或下沉。外壳200的几何形状进一步使来自下层的干扰最小化,尤其是当被测试样薄且柔性时。
外壳200的特征使得泡沫隔离件210和被测试样之间的分隔距离Dl可调节,从而允许针对不同的皮肤解剖结构,如图6和图7所示。在一种实施方式中,分隔距离Dl在约0.20mm至约1.80mm之间,或者在约0.40mm至约1.40mm之间,或者在约0.60mm至约1.20mm之间。在一种特定实施方式中,该距离可以修改至少约0.59mm以靶标颞部而不是脸颊。在另一实施方式中,可以调节距离D1,以便优化图6和图7的覆盖区处的穿透深度。穿透深度在约0.01mm至约4.0mm之间,或者在约0.10mm至约3.0mm之间。
如图8所示,EM传感器100被制造在基底上并且安装在金属外壳200内,如图9所示。该实施方式中的EM传感器100在约4.75GHz的微波区域内工作。传感器的测量的和模拟的S11响应如图10所示。
图11A-11L中示出了在加载来自患者的健康和癌性病变以及健康个体上不同位置的健康皮肤时图8-9中所示的传感器的S11响应的变化。图11A-11C对应于3个不同患者的患者内的S11幅度和频率变化。无论是癌症患者还是健康个体,这些变化的幅度和相位值都会在每个频率进行分析,以开发分类模型。为了说明这些变化,突出显示了一个点(每条曲线的波谷)。获取整个范围并对其应用算法以考虑范围内的每个单独点。使用工作频率的偏移、S11幅度的偏移以及S11相位的偏移。例如,图11a显示了与具有约-23dB的S11幅度和约4.64GHz的频率测量值的健康皮肤测量值的偏移相比,传感器的约-15dB的波谷处的S11幅度响应以及约4.7GHz的频率。类似地,图11b显示了与具有约-15dB的幅度和约4.65GHz的频率的健康皮肤测量值相比,皮肤癌的约-10dB的S11幅度测量值和约4.68GHz的频率。另外,图11c显示了与具有约-15dB的S11幅度和约4.60GHz的频率测量值的健康皮肤相比,具有约-16dB的S11幅度和频移至约4.63GHz的皮肤癌患者测量值。图11D-11F对应于3个不同个体的健康个体内的S11幅度和频率变化。图11g-11i对应于3个不同患者的患者内的S11相位和频率变化。图11g显示了与具有在约15至约350(°)之间的S11相位和在约4.63至约4.64GHz之间的频率测量值的健康皮肤相比,皮肤癌患者包括在约150至约240(°)之间的S11相移和在约4.66GHz至约4.69GHz之间的频移。图11h显示与具有在约150至约335(°)之间的S11相位和在约4.63至约4.68GHz之间的频率测量值的健康皮肤相比,皮肤癌患者包括在约160至约215(°)之间的S11相移和在约4.65至约4.70GHz之间的频移。图11h显示与具有在约140至约240(°)之间的S11相位和在约4.59至约4.62GHz之间的频率测量值的健康皮肤相比,皮肤癌患者包括在约140至约240(°)之间的S11相移和在约4.61至约4.65GHz之间的频移。图11J-11L对应于3个不同健康个体的健康个体内的S11相位和频率变化。
波形分析仪系统接收来自EM传感器的信号并且可以在微波频率范围和毫米波频率范围中工作。波形分析仪系统包括矢量网络分析仪子系统、功率传感器、时域分析仪、波谱分析仪或反射计。波形分析仪包括多个无源和有源RF组件以方便信号操纵,包括但不限于:滤波器、放大器和衰减器。波形分析仪利用模拟和数字滤波技术来改善测量质量。波形分析仪包括多个校准过程,诸如开路-短路负载,或单个全反射负载诸如开路或短路,以改善测量性能并消除或减少系统误差和损耗。波形分析仪系统测量入射信号或反射信号的功率以及复反射系数和透射系数。波形分析仪包括板载控制单元(on-board control unit),该板载控制单元可由微控制器、微处理器、现场可编程门阵列(FPGA)构成。波形分析仪可以与外部计算系统接口,该外部计算系统包括但不限于个人电脑、移动电话和平板电脑。波形分析仪支持有线和无线互联网连接。波形分析仪支持与基于网络的云服务共享测量和处理的数据。波形分析仪基于患者概况和传感器测量收集和生成数据,包括与云和数据库交互的可定制算法,可以预测特定类别病变和患者的病变特性和/或将数据转发到基于网络的云系统,以进行一般数据建模增强程序和模型更新。波形分析仪查询传感器,传感器进而检查皮肤。该波形分析仪生成发送到前端处的传感器的激励信号,分析感测过程中的反射信号,提取S11幅度和相位,并执行所需的输入和输出(IO)操作以记录和处理获得的数据。皮肤感测完成后,波形分析仪确定皮肤病变是否是恶性。
在一种实施方式中,波形分析仪系统在约2.3GHz至约6GHz下工作。波形分析仪系统测量传感器的反射系数(S11),并根据获得的测量值执行定制的学习算法,以用于皮肤病变表征。波形分析仪系统中的信号由称为频率合成器的源发起。该源被编程为扫描并输出涵盖传感器工作频率的特定频率范围。源的输出连接到两个称为定向耦合器的装置,其目的是耦合分别向传感器传播和从传感器传播的入射信号和反射信号的部分。这两个耦合的信号具有高频成分,并且必须进行下变频以实现更方便的处理。因此,两个称为混频器的装置将反射波和入射波同时下变频至较低的中频(IF)。为了使这些混频器工作,必须使用另一个标记为本地振荡器(LO)的源来驱动其运行。结果,在两个混频器的输出处获得了约40MHz的两个IF,然后通过低通滤波器对其进行滤波,以阻止不需要的谐波和互调产物传播到检测器中。最后,专用信号检测器输出这些信号差异的幅度和相位,并将它们馈送到微控制器中,微控制器进行所需的数字处理并执行相关的学习算法和预测程序。下面详细介绍组件微波结构定义、功能和其他细节。
波形分析仪系统的功能图如图12A所示。此外,接收器模块和发射器模块充当源频率发生器。
微波结构
定向耦合器
定向耦合器是如图12B所示的4端口RF装置,根据配置,其对于对入射信号或反射信号的特定部分进行采样(耦合)的任务是重要的。在测量传感器反射系数的情况下,定向耦合器构成了所设计的分析系统的核心。定向耦合器的工作如下:向端口1提供激励信号,端口1将信号向前传递至连接到传感器的端口2。称为隔离端口的端口4通常端接50欧姆电阻器,而定义为耦合端口的端口3输出进入端口1的信号的固定部分。例如,如果向端口1提供的输入功率为~0dBm,并且DC耦合因数为~10dB,则端口4的输出为-10dBm(比0dBm低~10dB)。因此,如果两个定向耦合器反向连接,则一个将能够耦合部分的入射信号以及来自传感器的反射信号,使传感器能够同时处理两者并提取所需信息。在一种架构中,由于耦合器的宽带工作频率(~2GHz-6 GHz)及其高方向性(~33dB),使用了两个来自微型电路的定向耦合器单元(ZHDC-10-63+)。
RF放大器
RF放大器是用于以称为增益的因子增加信号功率的电子电路。在分析仪电路的背景下,RF放大器在馈送到混频器之前增加LO信号的功率,因为特定混频器需要高LO功率。
混频器
RF混频器是执行电子和通信应用领域中的基本任务的3端口装置,特别是在无线电发射器和接收器内。混频器通常用于将输入信号的频率改变为较低频率或较高频率,也分别称为下变频和上变频。在发射器内,混频器将低频输入转换为RF范围内的高频输入,其适合所需的通信类型,诸如例如WiFi。另一方面,在接收器中,诸如在该实施方式中,混频器将从传感器反射的高频转换成可以由随后的数字电路容易地处理的较低频率。系统中利用的混频器是微型电路中的两个SIM-762H+单元。这些混频器的特点在于宽带工作(2.3GHz–6GHz),它们允许系统将从定向耦合器传入的高频下变频至40MHz中频。
滤波器
非线性组件诸如PLL、混频器和放大器将新的和不期望的频率引入到系统中,这会损害功能并降低性能。作为此问题的解决方案,滤波器(无源RF装置)用于选择允许在系统内传播的频率和阻止的频率。存在多种类型的滤波器,主要有低通滤波器、高通滤波器、带通滤波器和带阻滤波器。滤波器的选择取决于当前的应用。在一种实施方式的上下文中,低通滤波器被用来抑制由频率合成和混频产生的谐波和互调产物。非线性组件诸如合成器、混频器和放大器生成额外的不期望的频率分量,这些频率分量会注入到检测器中。这会严重扭曲所需信号并导致不准确的测量。因此,开发了两个40MHz低通滤波器(LPF),其使所需频率能够通过,同时防止不期望的非线性副产物继续进入检测器。这些滤波器采用先进设计系统(ADS)设计并且遵循Pi拓扑结构,其由两个47pF并联电容器和中间的220nH串联电感器组成。图12C例示出了滤波器的ADS示意图,并且图12D例示出了它们的传输性能,表示为S21。
锁相环(PLL)和压控振荡器(VCO)
生成高频信号是系统工作的基础。这些信号是激发传感器并产生控制传感过程的相关电磁场的激励。为了生成这样的信号,使用了可编程PLL。PLL内有多个VCO和分频器电路以及相位检测器(鉴相器),其使系统能够生成宽范围的频率,同时保持优异的相位稳定性。两个PLL执行生成激励频率的任务,该激励频率激发传感器并馈送到混频器的LO端口以执行下变频。使用的PLL是来自Maxim Integrated的MAX2871。该PLL的特点在于其覆盖约23.5MHz至约6GHz的宽带工作。此外,MAX2871可通过4线SPI接口进行完全软件编程,这赋予系统能够控制决定其功能的全部参数和选项。此外,MAX2871以整数N模式和分数N模式两种模式工作,这允许系统生成其工作范围内的几乎任何频率。完整的编程序列可以从数据表中理解,并且在一种实施方式中应用代码的Arduino实现。
增益和相位检测
在一种实施方式中,利用两个增益和相位检测器,其将执行测量两个输入之间的增益和相位差的关键作用。这两个输入是下变频的40MHz信号,对应于来自传感器的入射信号和反射信号。换句话说,增益和相位检测器将产生所需的感兴趣参数S11。所使用的检测器是来自Analog Devices的AD8302单元。AD8302在从DC高达约2.7GHz工作,并且能够测量功率电平低至-60dBm的信号。此外,AD8302能够测量30dB的最大增益和损耗,这意味着可以测量的最大S11也是30dB。另一方面,AD8302能够测量两个输入之间的0-180°相位。为了执行这样的测量,AD8302将增益和相位值作为增益和相位输出引脚上的DC电压输出。AD8302将增益表示为~30mV/dB,将相位表示为~10mV/°,这两者都可以通过微控制器容易地读取。
当AD8302以之前没有任何信号调节电路的独立模式使用时,它可以执行简单的电压驻波比(VSWR)测量。然而,它会受到频率范围(DC-2.7GHz)以及缺乏完整相位范围(~0-180°而不是~0-360°)的限制,这严重限制了其用作S11测量装置的能力。执行该下变频阶段,其将高频(~4.7GHz)降低至约40MHz的更可接受且易于处理的频率。此外,在拓扑结构中执行两个AD8302,其中AD8302中的一个的输入端子之一相移~90°。因此,这种修改使系统能够测量完整相位范围并解决符号模糊问题。
所述90°相移是通过40MHz的T型LPF滤波器实现的。该滤波器是在ADS中设计的,其相应的示意图如图12E所见。结果是滤波器产生在40MHz下90°的相移,同时仍然衰减不期望的非线性频率输入,如图12F所示。
微控制器
为了与不同的IC通信、提供电源并执行信号读出,使用Arduino Nano33IoT微控制器。这款Arduino的特点在于其紧凑性、合适的性能及其无线连接。此外,该特定模型支持城堡形安装孔,其使整个模块可焊接到波形分析仪系统PCB上,从而实现更高的整体紧凑性。
在一种实施方式中,如图12A所示,EM系统300包括频率发生电路以合成所需的高频信号,其中频率发生电路包括至少一个压控振荡器310或至少一个锁相环320。采用多个定向耦合器312、314作为主波耦合结构。第一增益和相位检测器322和第二增益和相位检测器324用于从入射波330和反射波332提取反射系数幅度。检测器的一个输入处的移相器326用于启用全0-360度相位测量。衰减器328用在耦合的入射波路径中以平衡其幅度水平与耦合的反射波的幅度水平。波形分析仪300利用支持WiFi和USB的Arduino微控制器340。在一种实施方式中,使用短路负载来执行幅度校准,如图13所示。
在一种实施方式中,测量EM传感器的幅度和相位,展示由于负载状态(诸如在面部某一位置处的皮肤样品)和未负载状态(诸如自由空间测量)导致的响应变化,如图14A-14B和图15A-15B所示。
在一种实施方式中,如图16A-16E所示,波形分析仪的印刷电路板400由4层构成,其中每层对应于承担特定作用的铜层,诸如接地层410、信号路由和组件组装层420以及电源平面管理层430。印刷电路板400由于在内部包括接地通孔和接地浇注的多层拓扑结构而使得信号线之间能够实现更高的隔离。由于能够在多于一层上方便地路由信号和电源线(在各个组件之间),多层印刷电路板400实现了更加紧凑。由于RF信号层下方的连续接地平面,印刷电路板400确保严格的阻抗控制。
波形分析仪基于患者概况和传感器测量收集和生成数据,包括与云和数据库交互的可定制算法,可以预测特定类别病变和患者的病变特性和/或将数据转发到基于网络的云系统,以进行一般数据建模增强程序和模型更新。算法和预测模型旨在将反射系数和透射系数的幅度、相位和频率测量转换为试样特性预测。算法和预测模型可以利用基于相关性的分类器,其将整个频谱的S参数响应相关,或者可以利用最佳特征选择算法来识别特定频率下的代表性S参数响应,从而最好地预测可疑试样的性质和状况。算法和预测模型可以利用合成过采样技术,诸如合成少数过采样技术(SMOTE)、ADASYN或数据增强,来平衡不平衡的数据集。自适应合成采样方法或ADASYN算法通过将分类边界的重要性转移到那些困难的少数类别而建立在SMOTE方法上。
SMOTE是一种过采样技术,其中为少数类别生成合成样品。该算法有助于克服随机过采样带来的过拟合问题。它专注于特征空间,借助在一起的正实例之间的插值来生成新实例。ADASYN根据学习中的难度水平对不同的少数类别实例使用加权分布,其中为更难学习的少数类别实例生成更多合成数据。数据分析中的数据增强是通过添加现有数据的稍微修改的副本或从现有数据新创建的合成数据来增加数据量的技术。它充当正则化器,并且有助于在训练机器学习模型时减少过度拟合。
在一种实施方式中,如图17所示,基于相关性的分类器500使用患者体内的健康与异常皮肤病变之间在幅度和相位方面的相关值来构建能够预测皮肤病变是否癌性、良性和/或健康的分类器。
在另一实施方式中,如图18所示,最佳特征选择器600用于提取多个频率下的反射系数的幅度和相位的集合,可以最佳地用于预测皮肤病变是否癌性、良性和/或健康。最佳特征选择器600包括归一化和滤波器模块610、SMOTE模块620、洗牌和划分为训练/测试模块630、构建SVM模型640、调整截止值以最大化灵敏度模块650、顺序特征选择模块660、评估模型670、迭代决策680、平均模块690。
归一化和滤波器模块610设置小于约10dB的幅度阈值和小于约30的相位阈值,并且前进到SMOTE模块620或构建SVM模型640。SMOTE模块620前进到洗牌和划分为训练/测试模块630。洗牌和划分为训练/测试模块630包括等于约10%的测试比率。洗牌和划分为训练/测试模块630前进到顺序特征选择模块660。顺序特征选择模块660包括针对所有核并获得最佳核和最佳特征数量。如果没有获得最佳核或最佳特征数量,则顺序特征选择模块660返回到洗牌和划分为训练/测试模块630。如果归一化和滤波器模块610获得小于约10dB的幅度阈值和小于约30的相位阈值,则其继续到构建SVM模型640。构建SVM模型640包括训练数据、最佳核和最佳特征数量。构建SVM模型640前进到评估模型670,其中确定测试数据和最佳截止值。如果迭代决策680获得最大迭代,则其前进至平均模块690。如果迭代决策680未获得最大迭代,则其前进至洗牌和划分为训练/测试模块630,然后前进至顺序特征选择模块660。平均模块690获得平均灵敏度和特异性。
基于相关性的分类器和最佳特征选择器都利用分类算法,诸如支持向量机(SVM)以及下面详述的其他算法。
实施例
提出实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制备和评估本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述,并且旨在纯粹作为本发明的示例并且不旨在限制发明人所认为的其发明的范围。然而,本领域技术人员根据本公开应当理解,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以对所公开的具体实施方式进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
已经做出努力来确保数字(例如,量、温度等)的准确性,但是应该考虑到一些误差和偏差。除非另有说明,份数是按重量计的份数,温度以℃为单位或在环境温度下,并且压力为大气压或接近大气压。
差分测量方法
对由预先诊断的皮肤癌患者、健康个体、良性痣患者和选择的患有任意疾病的患者组成的群体进行临床试验。一种或多种痣(Nevus或nevi)是皮肤上的良性(非癌症)生长,其由黑色素细胞(产生称为黑色素的物质的细胞,这种物质赋予皮肤和眼睛颜色)簇形成。痣通常是黑色的,并且可能从皮肤上凸起,也称为色素痣(mole)。这些试验旨在在临床环境中评估所提出的装置。这项工作的重点是区分癌性和非癌性皮肤病变,有必要重申这项工作的范围不包括识别皮肤癌以外的疾病。值得注意的是,多样化的人群旨在为传感器和技术引入可变性,以更好地评估其性能。这些试验得到了贝鲁特美国大学机构审查委员会(IRB)委员会的批准[39]。因此,招募了46名个体参与测量,其中包括18名预诊断有皮肤癌的患者、11名健康志愿者、10名具有良性痣的志愿者和7名患有任意疾病的志愿者。接下来,每个子组的测量程序最终导致性能评估和统计显著性。
对皮肤癌患者的测量
患者群体主要由17例BCC病例和1例SCC病例组成,对应于50%男性和50%女性参与者,年龄在32至87岁之间。所有患者的病变大小均大于1.5mm x 1.5mm且小于10mm x10mm。这些患者被安排接受莫氏手术切除其癌症,并签署了相关同意书。所提出的测量程序由将传感器放置在皮肤上(体内)并随后实时记录其结果响应组成。需要强调的是,在此类测量过程中,了解多种内部和外部因素对测量特性的影响对于保持测量质量至关重要。这些因素包括体温、水合作用、干燥、室温以及向皮肤引入任何溶液。如文献中所述,已知这些因素会扭曲揭示试样真实属性的测量[19]、[21]和[40]-[42]。因此,确保测量的保真度一直是整个研究的首要任务,方法是在测量过程中引入和采用若干种协议来考虑内部和外部变量。在所述方案中,执行用于差分方法的双重体内测量,因为与离体测量相比,体内测量保留了正在经受检查的病变的保真度和质量。特别地,已经揭示离体生物试样的介电特性可能不同于其自然介质内(例如身体皮肤上)的试样。如果测量试样的环境和生理条件没有得到适当维护,则尤其存在这些差异[43]-[45]。此外,采用的双重测量模式包括对癌性病变及其邻近健康组织的测量。因此,对于每位患者,都会建立健康基线,并与相关的癌症测量进行比较。这导致消除了两个测量样品共有的内部和外部因素的影响。这些测量如下执行:首先,将传感器直接放置在癌性病变的顶部,并记录10个S11测量。接下来,将传感器放置在癌性病变附近的健康皮肤上,并还记录10个S11测量。在这些测量过程中,将1mm厚的泡沫圆柱体装入传感器的泡沫隔室中,以与被测试样保持固定的间隔距离。这种隔离距离和底层的非接触式感测被认为是对抗不同病变拓扑结构以及不期望病变流体影响的关键因素,否则可能会扭曲基于接触的传感器。然后将这些测量结果加载到数据分析算法中以研究试样的特性。试验中所包括的检测皮肤癌位于鼻子、脸颊、颞部、前额和头皮上。
对健康皮肤、良性痣和任意疾病的测量
最初,对健康个体执行双重测量以建立健康测量的基线参考以与癌症测量进行比较。这样的参考揭示了健康皮肤的特性,并使系统能够预测在健康皮肤测量期间传感器的响应预计会如何出现。因此,对11名健康个体(包括5名男性和6名女性)的皮肤多个位置进行执行的双重测量。值得注意的是,患者和健康参与者的皮肤对应于菲茨帕特里克等级的III型皮肤[46]。
除了建立健康参考测量的概况之外,还增加了测试试样以包括对患有良性色素痣和任意疾病的患者的双重测量。因此,对10名患有良性痣的患者进行了测量,其中记录了传感器在痣以及邻近健康皮肤上加载时的响应,并对两者进行了比较。痣主要位于参与者的面部和手臂上,宽度一般小于5mm。同样,该传感器在7名患有任意疾病的患者身上进行了测试,包括寻常型天疱疮、副耳屏(耳屏附件)、化脓性肉芽肿、疣和皮肤白血病。对患病病变和其邻近健康对应物之间的响应进行了差分测量。这些实验显示了患者体内健康皮肤和癌症、健康个体体内多个健康皮肤区域之间的差异、良性痣和任意疾病及其邻近健康皮肤之间的差异,以及最后所有差异组之间的变化。然后,该数据用于训练和测试机器学习和分类模型。
对健康皮肤和癌性病变的不同响应
本文的目的是捕获传感器对癌性和非癌性试样的响应,并验证指示它们的根本差异的特征的存在,这将最终开发能够诊断的学习模型。对于患者,对癌性病变及其相应的邻近健康皮肤进行测量,形成差分对。该差分对由在一定频率范围内的S11的幅度和相位值组成。同样,健康个体的S11测量是从面部周围的不同位置记录的。图11A和图11B分别显示了3名患者的癌性病变及其邻近健康皮肤的关于幅度和相位的S11测量。相反,图11C和图11D呈现了对健康志愿者的两个不同位置(例如,颞部的两侧、鼻子的两侧等)的双重测量。通过比较来自患者和健康人群的这些测量,传感器的响应以及等效地被测试样的性质表现为(i)传感器谐振频率的偏移,以及(ii)传感器测量的S11的幅度和相位的变化。
因此,鉴定了指示测量试样内差异的关键变量(频率、S11的幅度和S11的相位),但显示了基于这些变量的癌症和健康皮肤测量之间存在独特的响应差异。这些独特的差异、它们的水平以及它们相关的趋势形成了该方法和系统的分析的基础。
皮肤癌诊断
当前系统和方法中的皮肤癌诊断生成能够基于收集的测量数据预测可疑病变的恶性程度的精确模型。从临床试验中获得的S11测量值被传递到若干个数据处理阶段,以准备在分类模型内使用。使用输入数据的多特征性质(在不同频率下获得的S11测量值)来构建模型。在分类方法中,使用支持向量机(SVM)学习算法。本质上,SVM分类模型能够基于先前标记的训练数据来预测结果,在该系统和方法的背景下,其可以翻译为基于使用之前从健康和患病试样收集的数据训练模型来预测测量的试样是否是癌性的。SVM分类器通过尝试生成边界(称为超平面)来执行所述预测,该边界将要分类的数据簇分开,例如癌性相对于非癌性测量。值得注意的是,SVM由于其强大的分类能力而通常用于医学二元分类应用,诸如癌症检测22-25。由于SVM的目标是在两个类之间构造最佳的分离超平面,因此当数据集无法线性分离时,SVM通常依靠核函数通过将原始输入向量映射到更高维空间来处理非线性问题。最佳核函数的选择是在计算称为k折叠交叉验证损失(cv损失)的指标时做出的,其中较低的值意味着更好的模型性能和同等更好的预测能力。对于指定的核函数,SVM模型因此使用原始数据的一部分(称为训练数据)进行训练和验证,其通常占整个集的90%。训练数据被分为k个折叠(k个子集)。以迭代方式,k折叠之一(~10折叠)用于验证,而其余9折叠用于训练。此过程重复k次(本例中为10次),并且每次迭代都会记录验证误差。然后使用这些迭代的平均损失来确定构建模型的最佳核。最后,在数据集的剩余10%上评估生成的模型,其保留作为测试数据以评估分类器性能。采用称为封装方法(Wrapper Method)的迭代技术以及交叉验证来确定SVM分类器模型的最佳核和最佳特征数量。封装方法将在以下部分中讨论。
封装方法是方法部分中描述的技术,以识别最佳核并选择最佳特征集,即,特定频率下的S11幅度和相位的组合,它们被认为能够根据其交叉验证(CV)分数对测量的病变进行准确分类。这些“最佳特征”和“最佳核类型”用于构建能够识别测量试样是癌性还是健康的分类器。特别地,一旦基于最低交叉验证(CV)误差选择了最佳特征集,就可以使用训练和测试数据构建和评估SVM模型。该评估包括最常见的分类性能指标、模型灵敏度和特异性的计算。下面详细介绍了系统和模型开发
通过开发和评估三个测试场景来研究该方法的统计显著性。这些场景包括评估三个数据组,这些数据组结合了来自一般人群的不同样品,主要努力研究系统和方法区分癌症组和非癌症组的能力。测试场景如下:场景1——“皮肤癌”相对于“健康皮肤+良性痣”(缩写“SC”相对于“H+BN”);场景2——“皮肤癌”相对于“良性痣+任意疾病”(缩写“SC”相对于“BN+AD”);场景3——“皮肤癌”相对于“健康皮肤+良性痣+任意疾病”(缩写为“SC”相对于“H+BN+AD”)。在这种方法中,灵敏度指标比特异性更受青睐。这是因为灵敏度表示诊断出的癌症病变确实是癌性的概率,而特异性表示非癌性病变确实是非癌性的概率。因此,低灵敏度可能会因将癌性病变误诊为良性病变而对患者产生危险的后果。因此,该方法在不牺牲特异性的情况下最大限度地提高了灵敏度,因为事实上,对于患者来说,将健康病变误诊为癌性病变比将癌性病变误诊为健康病变更安全。因此,CV用于调整SVM分数截止限值,如方法部分中所讨论的,其中样品被认为是良性或癌性的。在图19中,显示了一次CV训练数据迭代的灵敏度和特异性之间的反比关系相对于SVM分数截止值。表1总结了三种场景下构建的分类器的测试数据的相应性能指标。
表1.灵敏度增强。
该表显示了每个测试场景的相应灵敏度和特异性。SC代表皮肤癌;H代表健康皮肤;BN代表良性痣;AD代表任意疾病。分析显示,以高达约92%的灵敏度和高达约84.6%的特异性区分了癌性组和非癌性组。获得的结果有效验证了所提出的系统区分癌性和非癌性病变之间的能力。
讨论
所提出的系统建立了独特且创新的平台,其成功地将基于EM的感测集成用于皮肤病学诊断。为恶性病变检测量身定制的若干种传感器设计决策的组合增强了微波频率范围内的灵敏度。本文的研究结果通过稳健的统计模型证明了该系统能够以电磁方式非侵入性地查询可疑的皮肤病变。事实上,该系统和方法在需要现场医疗服务的情况下(如难民营)以及在中断医疗服务的事件期间(诸如流行病的情况)也特别有用。例如,最近仍在持续的COVID-19大流行导致癌症诊断、筛查和转诊程序大幅减少,这相当于疾病及时识别的延迟。这种减少是多种因素造成的,诸如隔离令、医疗服务中断以及患者在大流行的关键几个月内因担心医疗设施内暴露于COVID-19而重新安排就诊时间43-47。这些观察深刻地凸显了对能够诊断皮肤癌的快速护理点装置的需求。由于皮肤癌筛查的延迟会导致疾病发展,可能扩散到其他组织并导致危险的健康并发症,这一事实进一步放大了这种需求。因此,本文提出的便携式解决方案的特征在于若干个特征,这些特征强调了其在临床环境、家庭和现场的皮肤癌诊断中采用的最佳性。
另外,除了能够检测微型皮肤癌之外,感测尖端对于外科医生切除癌性皮肤病变特别有用。在传统的宽切缘切除方法中,需要在皮肤癌周围划出“正常皮肤”手术切缘并切除。它们的大小从3mm至20mm不等,超出可见肿瘤大小。这样做是为了确保所有癌症都被切除,因为癌细胞通常会超出医生临床上看到的范围。由于其精巧的感测尖端,所提出的“笔状”装置可以准确地确定小型和大型肿瘤的恶性程度,有效地定性和定量地识别癌症的边界,如这些临床试验证明的。
这也将为经受莫氏显微手术的患者带来巨大的优势,在莫氏显微手术中,通常需要从可疑病变连续切除以确保完全切除癌症。事实上,与4-7中讨论的传统皮肤癌评估方法相比,该传感器可以更准确地检测肿瘤的实际界限。因此,可以将所需的阶段(或再切除)的数量最小化,从而允许外科医生从一开始就可以更精确地确定癌症界限。这样的优点减少了手术的持续时间以及敏感区域中潜在毁容的风险和肿瘤复发的风险。此外,与在mm波频率及更高频率下工作的组件的设计成本相比,在微波范围内的工作频率可以显著降低波形分析仪系统所需的RF组件的设计成本。此外,与现有的商业解决方案相比,所提出的装置具有便携式、非约束性和高灵敏度的特点,具有优越的特性。
需要注意的是,传感器的增强的灵敏度,特别是该方法所采用的多特征统计分析方法揭示了对所测试皮肤病变性质的深入了解,并强调分析多个频率下数据的重要性。结果表明,皮肤癌预测模型表现出高性能,为开发可集成到临床环境中的商业解决方案铺平了道路。
支持向量机(SVM)
在需要不同类别之间的回归分析或分类的应用中,SVM已证明其自身是监督学习类别下最强大且最常用的机器学习模型之一。本质上,SVM分类模型能够基于先前给出的标记的训练数据来预测结果,在该实施方式的背景下,其可以翻译为基于使用之前从健康和患病试样收集的数据训练模型来预测测量的试样是否是癌性的。SVM分类器通过尝试生成边界(称为超平面)来执行所述预测,该边界将要分类的数据簇分开,例如癌性相对于非癌性测量。值得注意的是,SVM由于其强大的分类能力而通常用于医学二元分类应用,诸如癌症检测。
SVM使用称为核的函数以便在其几何形状方面指导超平面创建过程,因为数据集不能总是线性分离的。为了说明这一点,图23显示了一些最常见的核函数,诸如多项式、径向基和线性函数,它们各自都能够准确地区分不同的类别。最佳核函数的选择是在计算称为K折叠交叉验证损失的指标时做出的,其中较低的值意味着更好的模型性能和同等更好的预测能力。选择最佳核函数后,SVM模型将使用原始数据的一部分(称为训练数据)进行训练,其通常占整个集的90%。然后,在建立模型后,将数据集的剩余10%用作测试数据来验证所获得的分类器的性能。贯穿该实施方式,SVM作为分类模型,但是也可以使用其他分类模型。
所得分类器的性能基于从混淆矩阵参数导出的典型指标来评估,诸如真阳性(TP)、真阴性(TN)、假阳性(FP)和假阴性(FN)。使用的指标是灵敏度和特异性。在该实施方式的上下文中,灵敏度被定义为分类器正确识别试样是否是癌性的能力,并且特异性是识别健康试样的能力。这些指标的公式如下给出:
不平衡到平衡数据:合成少数过采样技术(SMOTE)
在医学诊断应用中,感兴趣的主要数据类别是疾病组和健康未受影响的对照组。然而,收集的数据点的数量很大程度上取决于患有特定疾病的患者的可用性以及健康志愿者的数量。在医疗应用中常见的是,疾病类别的可用数据通常少于对照类别的对应数据,这种场景导致数据不平衡,以及对照类别对数据的主导地位,其最终影响接下来的分析结果并导致错误分类。这种错误分类的根本原因是,正在开发的数据模型将更多地针对普遍的对照类别而不是疾病类别进行训练。在这种类别不平衡的情况下,预测模型的整体性能将受到诊断准确性低的困扰,特别是因为所寻求的结论(例如癌症的存在)是从少数类别中提取的。值得注意的是,事实证明,通过采用类别平衡技术(诸如合成少数过采样技术(SMOTE))可以大大提高此类模型的性能。SMOTE是一种算法,旨在通过基于少数类别预先存在的数据点的信息智能合成新数据点来平衡不同类别。与仅对预先存在的数据进行过采样相比,这种过采样能实现更高的精度和更真实的场景。本质上,SMOTE算法计算若干个预定点(邻近点)之间的距离,以通过插值的方式合成一个新点。在该实施方式中,SMOTE用于将少数类别观察结果(即:皮肤癌观察结果)增加到与对照类别的数量相等的数量。
封装方法
由于数据集由与不同频率下的幅度和相位测量有关的大量特征组成,因此找到特征的最佳子集将极大地增强分类器系统的预测能力。因此,封装方法用于迭代执行顺序特征选择,以识别基于某些性能指标可以最好地预测结果的关键特征。在该系统中,前向特征选择用于为SVM分类算法的给定核函数识别高达最多20个关键特征。因此,封装算法顺序地识别给定核函数(诸如线性、RBF和多项式核)的下一个最佳特征。同时,用与特定核函数相关的新添加的关键特征来计算每个模型的CV损失。该方法识别最佳核及其关键特征集,从而实现最低cv损失。在多个核的cv损失相同的情况下,选择实现所述误差的具有最少数量特征的核,因为它的计算成本较低并且提供相同的性能。这些算法已在Matlab中开发和测试。为了弥补数据集较小的问题,通过随机洗牌并将数据划分为训练集和测试集,此过程重复10次。因此,对于每一轮,数据都会被随机打乱并分为~90%的训练数据和~10%的测试数据,并使用下一部分中介绍的指标来评估最终的SVM模型性能。
系统生成能够基于收集的测量数据预测可疑病变的恶性程度的精确模型。分类利用输入数据(S11测量)的多特征性质。在系统中,识别和选择能够对测量的病变进行准确分类的最佳特征集。这两种模型都是根据常见的分类性能指标(诸如灵敏度和特异性)进行评估的。
对于第一种基于相关性的方法,设计的分类器实现~97.85%的灵敏度和~95.4%的特异性。至于第二种方法,分类器也表现出高性能,表现出超过~90%的灵敏度和高达~84.6%的特异性。获得的结果证明了利用基于EM的非侵入性病变优化传感器根据收集的临床试验测量值诊断皮肤癌的优势。
讨论
所提出的系统建立了独特且创新的平台,其成功地将基于EM的感测集成用于皮肤病学诊断。为恶性病变检测量身定制的若干种传感器设计决策的组合增强了微波频率范围中的灵敏度。研究结果通过稳健的统计模型证明了该系统能够以电磁方式非侵入性地查询可疑的皮肤病变。传感器的增强的灵敏度,特别是该方法和系统所采用的多特征统计分析方法使得可以对所测试皮肤病变性质进行深入了解,并强调分析多个频率下数据的重要性。结果表明,皮肤癌预测模型表现出高水平的灵敏度、准确性和特异性,为开发可集成到临床环境中的商业解决方案铺平了道路。
方法
EM传感器模拟和制造
所开发的传感器设计在厚度为0.79mm、介电常数为2.2并且损耗角正切为0.0009的RT Duroid 5880基底上[47]。在制造之前,使用Ansys电子桌面(Ansys ElectronicsDesktop)电磁模拟器对其进行设计、验证和优化[48]。该传感器由谐振元件和阻抗匹配网络两部分构成。谐振元件是相应特性阻抗为85欧姆的窄的1mm微带线。其长度跨度为19.825毫米,对应于4.75GHz的优化半波长。该传感器设计有优化的匹配网络,考虑了屏蔽外壳的影响。因此,阻抗匹配网络将传感器的阻抗与50欧姆的标准馈电阻抗相匹配。匹配网络包括4.5mm长、特性阻抗为40欧姆的微带线,以及1.2mm长、特性阻抗为35欧姆的开路分流短截线部分。此外,40欧姆微带线是锥形的,以进一步优化阻抗匹配,如图1A所示。上述过程产生了阻抗匹配良好的传感器,其制造和组装如图1C和图1D所示。然后使用来自Keysight的矢量网络分析仪对传感器进行测试[49]。模拟和测量的S11绘制在图10中,两者之间观察到优异的一致性。其外壳内组装好的传感器的整体尺寸为31mm x 11.8mm x 6mm。
波形分析仪系统制造
通常,高性能RF板利用多层PCB,诸如4层或更多层。这允许不同平面之间更好的隔离,并确保传输线下方存在连续的接地平面。它还允许容纳RF集成电路(IC)阻抗匹配所需的非常窄的50欧姆布线。分析仪电路的PCB采用4层叠层。每层都有指定的作用,如下所示:第1层对应于布线和组件组装层;第2层对应于连续的接地平面;第3层对应于包含为不同组件供电所需的3.3V和5V电压的电源平面;第4层是另一个布线和组件组装层。这些层可以在图20A的分解图中看到,并且制造的模型如图20B所示。关于这些层的功能和制造的详细信息可以在下面找到。
波形分析仪系统PCB
4层PCB
第1层——RF传输线和高速信号:第1层代表最顶层,其中发生组件放置和对应的信号路由。这些信号线代表具有受控特性阻抗的RF传输线以及高速中频(IF)信号。第1层如图16B所示。
第2层——连续接地平面:作为常见实践,连续接地平面通常放置在信号层下方以减少噪声、信号串扰和干扰。因此,位于第1层下方的第2层被指定为连续接地平面。另外,该连续接地平面对于维持第1层上的RF传输线的50欧姆受控阻抗是必要的。第2层如图16D所示。
第3层——电源平面:该架构内的有源组件,诸如检测器、放大器、合成器和衰减器,都需要通过电源进行偏置。因此,叠层的第3层被指定为电源平面,其包括若干个具有特定电压(诸如3.3V和5V)的子平面,相关组件可以通过该层的通孔连接到这些子平面。第3层如图16C所示。
第4层——信号和接地:与顶层类似,底层也包括信号线、组件和接地平面。该层使系统能够小型化整个PCB,因为它充当桥梁,其允许将信号线从顶层向下布线到底层,然后再次布线到顶层,以避免信号线混乱和不必要的冗长信号线。后者还可以通过使RF组件紧密放置来增加紧凑性,而不必担心顶层的密集排列。第4层如图16E所示。
商业PCB叠层和RF传输线
该PCB是在JLC PCB制造厂制造的。所选的叠层是4层叠层,称为JLC7628。基本参数是基底材料的介电常数及其厚度,因为这将决定50欧姆阻抗控制RF传输线所需的宽度。基底层的介电常数为约4.6,并且其厚度为约0.2mm。这种特性导致约0.31mm的约50欧姆线宽,这极大地促进了多个RF IC之间的互连,同时最大限度地减少了耦合和噪声。
频率合成器测试
最初,测试波形分析仪系统的合成器功能以验证正确通信和工作。因此,波形分析仪系统通过USB连接与PC相连,并利用Arduino IDE软件进行相应的编程。然后,将波形分析仪系统的频率诊断端口(端口A)连接到波谱分析仪以观察输出。因此,波形分析仪系统被编程为合成频率1GHz、2GHz、3GHz和6GHz。图22A-22D中的照片验证了成功的频率合成工作并验证了所需的整体功能。
结果:原始测量数据、噪声和滤波
接下来,通过在连接到EM传感器时执行S11测量来验证波形分析仪系统内的各个块的正确工作。因此,波形分析仪系统的发射器模块和接收器模块如图12A所示连接,并且它们通过与PC连接的USB来供电。然后,发射器模块的频率输出端口连接到定向耦合器的输入,然后定向耦合器连接到EM传感器。然后,定向耦合器的耦合端口连接到波形分析仪系统的接收器模块内的两个信号输入。然后,波形分析仪系统被编程为扫描4GHz–5GHz频率范围,其中涵盖传感器的工作频率(4.75GHz)。
最初并且在校准之前,测量EM传感器的S11幅度并在图13中绘制。在非工作频率处,应该获得0dB的S11。然而,观察到传感器的非谐振区域存在偏差。由于与波形分析仪系统内的入射和反射信号路径相对应的非理想组件内的固有损耗和不平衡,预计会出现这种偏差。为了纠正这种不平衡,需要执行校准程序。校准通常是指通过教导系统理想的响应应该是什么样子来解决测量中的偏差。因此,采用短路校准技术,其中波形分析仪系统加载有短路负载作为其DUT,这会导致波形完全反射,因此应在所有频率上达到0dB水平。然后,使用与0dB电平的偏差来指导波形分析仪系统在何处添加或减去幅度电平,以实现平衡输出。如图13所示,校准输出与高端VNA测量的输出非常相似。
此外,波形分析仪系统随后用于使用所提出的EM传感器来执行临床测试测量。最初,传感器的S11在自由空间中测量(没有加载皮肤),并从波形分析仪系统内的两个检测器记录响应,如图14A-14B所示。然后,在将志愿者的皮肤加载到EM传感器的同时进行另一次测量。如预期的,工作频率以及反射波的幅度已经改变。初始响应略有噪声,这是由于高频噪声泄漏到系统中以及微控制器ADC的不准确性造成的。为了减少噪声,在代码中设计并应用了称为有限脉冲响应(FIR)滤波器的数字滤波器。当通带频率和阻带频率参数分别设置为约150Hz和约1000Hz时,滤波器产生了很好的结果。所得波形如图14B所示,其中波形更平滑且噪声更少。此外,还测试了波形分析仪系统的相位测量能力。与幅度测量的情况类似,首先在空载状态下测量EM传感器,然后在加载状态下测量。图15A显示了两种状态下的完整0-360°相位输出,其中观察到了清晰且预期的相移。此外,开发的FIR滤波器还应用于噪声相位读数,从而产生更清晰的波形,如图15B所示。
最后,由于成功的幅度和相位测量,波形分析仪系统是传统VNA的可靠替代方案。
数据收集
所提出的EM传感器用于检查患者和健康志愿者的皮肤病变。这些测量是通过将传感器放置在皮肤病变上并确保与病变轻微接触来进行的。这些测量包括S11(幅度和相位)数据的收集,这些数据对于了解被测试样的性质至关重要,特别是试样(皮肤样品)的不同组成决定了其复介电常数,进而决定了决定了传感器S11的独特变化。使用所提出的EM传感器以及VNA进行测量[49]。对于每个试样,无论是健康的还是癌性的,对应于4GHz至5GHz频率的1001个点被扫描并记录10次。该频率范围涵盖了传感器的工作频率。此外,稍后进行平均的冗余测量有助于减少随机误差、确保可重复性并提高测量的整体保真度。一旦获得指定位置的数据,就会根据其性质、尺寸和位置对其进行分类和标记,从而为每个测量类别(健康、癌性)生成一组S11幅度和相位测量结果。最终,通过对这些数据应用适当的统计分类算法(如以下部分介绍的),可以将被测试样区分为健康或癌性。
分类:S11的频率、幅度和相位的多特征分析
基于相关性的分类
收集的数据对应于健康群体和患者群体的S11测量值以及每组内的相应测量值。通过仔细观察数据,得出的结论是,整个带宽内只有特定范围(围绕传感器的谐振频率且包括S11的显著变化)对分析有意义,而其余部分则不然。因此,出于准确性、计算时间和可视化目的,可以方便地从原始带宽中提取141个点,对应于141MHz的带宽。所选择的141个点始终以加载有试样时产生的传感器共振频率为中心。对患者的健康和癌性测量重复此程序,同时为方便起见进行任何必要的修改。所得结果是包含将被进一步分析的有价值的测量的带宽。然后,针对与相邻健康位置(例如:颞部1、颞部2、前额1、前额2)相对应的数据对,对健康志愿者重复此程序。图21A和图21B分别表示在所选带宽内的患者的关于幅度和相位的重叠的健康和癌性测量值(12个幅度,10个相位)。类似地,图21C和图21D分别表示健康受试者关于幅度和相位的重叠测量值。
简单地观察患者和健康对照的测量,无论是幅度还是相位,都注意到S11的频率偏移以及幅度和相位方面的明显差异,而在健康受试者的情况下则看到非常高度的相似性。因此,首先测量每组参与者体内的测量值的平方相关性r2,也称为确定系数。换句话说,对于每个患者,测量健康病变与癌性病变多频特征测量向量之间的相关性所对应的这种相关性是针对幅度和相位数据(/>和/>)获得的。类似地,对于对照组,对于每个参与者,测量与两个健康皮肤样品之间的相关性相对应的/>本质上,相关性指标提供了对连续频率范围(在选定的带宽内)内两组数据有多相似的度量。由于人们感兴趣的是量化测量组内的差异而不是相似性,因此采用1-r2作为测量量更为方便。最终,获得试验人群(健康人和患者)中每个受试者的一对1-r2值(幅度和相位)。
为了改善即将进行的分析中的测量精度,采用合成少数过采样技术(SMOTE)来增加患者测量的数量,如上面详细描述的。因此,患者群体测量值增加到44个,与44个健康测量值相匹配,使数据集保持平衡。然后使用该平衡数据集构建SVM分类模型。该模型的目标是根据通过的相位和幅度相关值来预测皮肤病变是否是癌性的。图17中的流程图例示了该数据处理算法。
S11的频率、幅度和相位的基于封装的多特征分析
患者的双S11测量在频移、幅度和相位方面清楚地显示出明显的差异,如图11所示。另一方面,对健康个体的S11测量对显示个体元素之间具有高度相似性,这确实验证了这项研究的基础:癌性病变具有独特的介电特性。在数据分析方法中,这些与癌症、健康个体、良性痣和任意疾病的群体相对应的双重测量用于提取特征集(特定频率下的S11幅度和相位),该特征集将用于开发相应的分类模型。所有测试场景都采用两类分类模型。由于学习模型期望癌症类别和非癌症类别两个类别,在本文中,类别1是皮肤癌类别,并且类别2根据具体场景而变化。因此,对于场景1、2和3,类别2分别对应于“H+BN”、“BN+AD”和“H+BN+AD”。出于该方法和系统的目的,计算每个个体的双重测量的差异并使用在不同频率下获得的该差异Δ作为模型的输入特征。出于说明目的,在此,针对类别1个体患者获得的差异为ΔHC。基于包含非癌症群体的双重测量值差异的数据为Δ_HH。所述差分数据代表不同类别的S11幅度(ΔMAG)和相位数据(ΔP)的差异,例如:(ΔMAGHC)、(ΔPHC)、(ΔMAGHH)和(ΔPHH),如由双重测量获得。
数据分析方法如下:首先,获得每个相关类别的差异值,其中对于每个个体,由于传感器的高品质因数(窄谐振带宽),获得以谐振频率为中心的总共约282个特征(ΔMAG为~141个点,ΔP为~141个点)。然后,该数据经过归一化和滤波阶段,对幅度和相位数据进行归一化,并选择性地忽略不满足特定阈值的双测量特征(频率)。不失一般性,注意到观察到的较大变化,阈值设置为ΔMAG>约10dB且ΔP>约30°。为了改善即将进行的分析中的统计性能,采用了合成少数过采样技术(SMOTE)来综合增加患者测量的数量。
对于所有场景,患者群体(类别1)被综合增加以匹配最大的类别2亚组的大小。由于包含“H+BN+AD”的亚组大小最大,有61个样品,因此癌症群体(~18)增加了43个合成样品点以达到平衡。至于其余的类别2场景:对于“H+BN”,“BN”样品综合增加7,使得“H+BN”的大小为61,并且对于“BN+AD”情况(总共17),两者均等增加以达到总共61个样品。然后将这些平衡数据集分为90%的训练数据和10%的测试数据。接下来,采用顺序特征选择,这是一种算法,旨在基于所产生的CV误差迭代地识别产生最高准确度的特征集,以提取将根据它们产生的CV误差来识别的“最佳特征”。它嵌入在封装内,其用于构建具有不同核函数(多项式、径向基函数和线性)的多个SVM分类模型。然后确定每个模型的最终CV误差,以识别最佳特征集和最佳核函数组合。图24展示了“SC”相对于“H+BN+AD”实验中所有核的这种交叉验证误差计算的一次迭代。从本实例中可以看出,产生最低交叉验证误差(因此也是最准确的模型)的核是9个特征的RBF核。同样,RBF核在测试场景2和3中获得了最高的模型精度。
然后,为了使灵敏度最大化同时不牺牲特异性,使用最佳核、最佳特征数量(nf)和训练数据来调用模型的另一轮10折叠交叉验证以调整SVM得分截止值,即类似于[15]中的工作的分类阈值。通常,分类依赖于分隔两个类别分数的截止值限制,其中如果样品的分数输出大于样品的截止值,则将其标记为癌性,反之亦然。因此,对于交叉验证的每次迭代,都会扫描截止值并检查所述验证折叠所需的性能指标。根据CV数据,在不牺牲特异性的情况下使灵敏度最大化的截止值被标记为“最佳截止值”。然后,使用训练数据、所得的最佳核、最佳特征数量和调整的截止值,构建SVM模型,并基于保留用于测试的数据测试其性能。上面讨论了关于封装方法的功能和参数的细节。该算法在图18中例示出。图18是开发的分类算法600并且包括差分测量经过的多个阶段以便产生高性能分类器。幅度_阈值、相位_阈值、最佳_nf和最大_迭代是分别代表幅度阈值、相位阈值、最佳特征数量和最大迭代的变量。
系统
如本申请中所使用的,术语“组件”和“系统”旨在指代计算机相关实体,可以是硬件、硬件和软件的组合、软件或执行中的软件。例如,组件可以是但不限于在处理器上运行的进程、处理器、对象、可执行文件、执行线程、程序和/或计算机。作为说明,在服务器上运行的应用程序和服务器都可以是组件。一个或多个组件可以驻留在进程和/或执行线程内,并且组件可以位于一台计算机上和/或分布在两台或多台计算机之间。
一般而言,程序模块包括执行特定任务或实现特定抽象数据类型的例程、程序、组件、数据结构等。此外,本领域技术人员将理解,本发明的方法可以用其他计算机系统配置来实践,包括单处理器或多处理器计算机系统、小型计算机、大型计算机以及个人计算机、手持计算装置、基于微处理器的或可编程的消费电子产品等,其中每一个都可以可操作地耦接到一个或多个相关联的装置。
本发明的所例示方面还可以在分布式计算环境中实践,其中某些任务由通过通信网络链接的远程处理装置执行。在分布式计算环境中,程序模块可以位于本地和远程存储器存储装置中。
计算机通常包括各种计算机可读介质。计算机可读介质可以是可由计算机访问的任何可用介质,并且包括易失性和非易失性介质、可移动和不可移动介质。作为实例而非限制,计算机可读介质可以包括计算机存储介质和通信介质。计算机存储介质包括以任何方法或技术实现的易失性和非易失性、可移动和不可移动介质,用于存储信息,诸如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据。计算机存储介质包括但不限于RAM、ROM、EEPROM、闪存或其他存储技术、CD-ROM、数字通用光盘(DVD)或其他光学存储、磁性盒式磁带(magnetic cassette)、磁带、磁盘存储或其他磁存储装置,或任何其他可用于存储所需信息并可由计算机访问的介质。
通信介质通常在调制数据信号诸如载波或其他传输机制中体现计算机可读指令、数据结构、程序模块或其他数据,并且包括任何信息传递介质。术语“调制数据信号”是指具有以对信号中的信息进行编码的方式设置或改变的一个或多个其特征的信号。作为实例而非限制,通信介质包括有线介质诸如有线网络或直接线连接,以及无线介质诸如声学、RF、红外和其他无线介质。上述任意的组合也应当包括在计算机可读介质的范围内。
软件包括应用程序和算法。软件可以在智能手机、平板电脑或个人计算机中、云中、可穿戴装置或其他计算或处理装置上实现。软件可能包括日志、日记、表格、游戏、录音、通信、SMS消息、网站、图表、交互工具、社交网络、VOIP(互联网协议语音)、电子邮件和视频。
在一些实施方式中,本文描述的并且由计算机程序执行的一些或全部功能或过程,该计算机程序由计算机可读程序代码形成并且体现在计算机可读介质中。短语“计算机可读程序代码”包括任何类型的计算机代码,包括源代码、目标代码、可执行代码、固件、软件等。短语“计算机可读介质”包括能够被计算机访问的任何类型的介质,诸如只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、硬盘驱动器、光盘(CD)、数字视频光盘(DVD)或任何其他类型的存储器。
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本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文,其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入一样。
虽然已经结合各种实施方式描述了本发明,但是应当理解,本发明能够进行进一步的修改。本申请旨在涵盖一般遵循本发明原理的本发明的任何变化、用途或修改,并且包括如在本发明所属领域内的已知和惯常实践内对本公开内容的这种偏离。
Claims (20)
1.一种新型基于电磁(EM)的诊断和监测系统,用于体内和离体皮肤异常的非侵入性诊断和监测,包括:EM传感器,所述EM传感器包括在30MHz-300 GHz波谱的射频部分内工作的多个组件,其中,所述多个组件包括可操作地耦接到印刷电路板的集成电路;其中所述多个组件包括与被测试样相互作用的EM传感器,所述EM传感器合成射频信号,并且所述被测试样激发所述EM传感器;所述EM传感器捕获来自所述被测试样的入射波和反射波,并且所述EM传感器在RF和低频下进行信号处理工作,包括滤波、耦合、放大、衰减和下变频,对获得的数据进行处理和采集;并且所述EM传感器应用多种算法以提取所述被测试样的成分、特征和特性;其中所述被测试样是体内或离体皮肤异常,包括皮肤癌、良性肿瘤或其他皮肤疾病;并且所述多种算法基于通过所述EM传感器通过测量的入射波、反射波和透射波特性收集的响应包括S参数响应来提供诊断决策。
2.根据权利要求1所述的系统,进一步包括测量多个频率下的S参数的幅度和相位。
3.根据权利要求2所述的系统,进一步包括可操作地耦接到所述EM传感器的波形分析仪装置、集中式数据库以及数据处理和机器学习算法。
4.根据权利要求3所述的系统,其中,所述EM传感器包括电磁结构,所述电磁结构包括天线、谐振器、滤波器、无源或有源RF装置,以发射、传输或操纵电磁波。
5.根据权利要求4所述的系统,其中,所述EM传感器感测所述被测试样中的体内和离体皮肤状况的电磁差异。
6.根据权利要求5所述的系统,其中,所述EM传感器包括单端口或多端口;所述EM传感器是微带,其包括指定在微波频率范围内工作的长度;所述EM传感器包括能够实现源阻抗与传感器输入阻抗之间的阻抗匹配的一个或多个匹配部分。
7.根据权利要求6所述的系统,其中,所述EM传感器包括具有变化的介电特性的基底或介电材料;并且其中所述EM传感器包括病变优化的感测尖端或病变优化的拓扑结构。
8.根据权利要求7所述的系统,其中,所述病变优化的感测尖端包括提高对小病变的灵敏度并使与病变周围的不期望区域的相互作用最小化的几何形状;并且所述病变优化的感测尖端包括半球。
9.根据权利要求8所述的系统,其中,所述半球通过以下改善整体灵敏度:在感测场集中度和密度方面增强所述传感器与所述被测试样的相互作用,并由于所述几何形状而使与所述病变周围不期望的区域的相互作用最小化,这使得能够检测肿瘤的边界。
10.根据权利要求9所述的系统,其中,所述病变优化的感测尖端的特征在于半球形感测尖端处的集中场密度,并且这使得与所述被测试样具有实际间隔距离,从而允许在所述传感器和试样之间放置泡沫隔离件。
11.根据权利要求10所述的系统,其中,所述EM传感器被外壳屏蔽,所述外壳提供对环境RF噪声的抗扰性。
12.根据权利要求11所述的系统,其中,所述波形分析仪系统在微波频率范围和毫米波频率范围中工作;所述波形分析仪系统包括矢量网络分析仪子系统、功率传感器、时域分析仪、波谱分析仪或反射计;所述波形分析仪包括多个无源和有源RF组件以方便信号操纵,包括滤波器、放大器和衰减器;所述波形分析仪利用模拟和数字滤波技术来改善测量质量;所述波形分析仪包括多种校准技术,包括开路-短路负载,或单个全反射负载,诸如开路或短路以改善测量性能并消除或减少系统误差和损耗;所述波形分析仪系统测量入射信号或反射信号的功率以及复反射系数和透射系数;所述波形分析仪包括板载控制单元,所述板载控制单元包括微控制器、微处理器、现场可编程门阵列。
13.根据权利要求12所述的系统,其中,所述波形分析仪与包括个人计算机、移动电话和平板电脑的外部计算系统接口;所述波形分析仪基于患者概况和传感器测量来收集和生成数据,包括与云和所述数据库交互的多种算法,以预测特定类别的病变和患者的病变特性,并且所述多种算法将所述数据转发到基于网络的云系统以进行数据建模增强程序和模型更新。
14.根据权利要求13所述的系统,进一步包括频率发生电路以合成所需的高频信号,其中所述频率发生电路包括至少一个压控振荡器或至少一个锁相环;所述频率发生电路进一步包括多个定向耦合器作为主波耦合结构;所述频率发生电路进一步包括两个增益和相位检测器,以从入射波和反射波中提取反射系数幅度;所述频率发生电路进一步包括在所述检测器的一个输入处的相移以实现完整的0-360度相位测量;所述频率发生电路进一步包括位于耦合的入射波路径中的衰减器,以平衡其幅度水平与耦合的反射波的幅度水平。
15.根据权利要求14所述的系统,其中,所述波形分析仪利用支持WiFi和USB的Arduino微控制器。
16.根据权利要求15所述的系统,其中,使用短路负载来执行幅度校准;EM传感器的幅度和相位是用选自由面部、手臂和身体上的其他位置组成的组中的一个位置处的皮肤样品在负载状态下测量的,以及在作为自由空间测量的卸载状态下测量的。
17.根据权利要求16所述的系统,其中,所述波形分析仪的印刷电路板由4层构成,其中每层对应于铜层,诸如接地层、信号路由和组件组装层,以及电源平面管理层;由于在内部包括接地通孔和接地浇注的多层拓扑结构,4层能够实现信号线之间更高的隔离;由于能够在多于一层上布线信号线和电源线,4层实现了更加紧凑;由于RF信号层下方有连续的接地平面,4层确保了严格的阻抗控制。
18.根据权利要求17所述的系统,进一步包括算法模块和预测模型,以将反射系数和透射系数的幅度、相位和频率测量转换为试样特征预测。
19.根据权利要求18所述的系统,其中,所述算法模块和预测模型利用基于相关性的分类器,所述分类器将整个频谱上的S参数响应相关,或者利用最佳特征选择算法来识别特定频率下的代表性S参数响应,从而最好地预测被测试样的性质和状况;并且所述算法模块和预测模型利用SMOTE来平衡不平衡的数据集。
20.根据权利要求19所述的系统,进一步包括:基于相关性的分类器,其使用患者体内的健康和异常皮肤病变之间的幅度和相位的相关值来构建能够预测皮肤病变是否是癌性、良性和/或健康的分类器;最佳特征选择器,其用于提取多个频率下的反射系数的幅度和相位的集合,以预测皮肤病变是否是癌性、良性和/或健康;以及包括支持向量机(SVM)的分类算法。
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