JP6246158B2 - 免疫関連疾患の治療のための新規組成物と方法 - Google Patents
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Description
これらの疾患の発生は、多くの場合、多段階経路及びしばしば多数の異なった生物学的システム/経路に関与しているが、一又は複数のこれら経路の重要な点における介在により改善又は治療効果を有し得る。治療的介在は有害なプロセス/経路の拮抗作用又は有益なプロセス/経路の刺激のいずれかにより生じる。
Tリンパ球(T細胞)は哺乳動物の免疫反応の重要な成分である。T細胞は主要組織適合性複合体(MHC)内の遺伝子によりコードされる自己分子に関連する抗原を認識する。抗原は抗原提示細胞、ウイルス感染細胞、癌細胞、移植片等の表面上のMHC分子と共に提示され得る。T細胞系は宿主哺乳動物の健康を脅かすこれらの改変細胞を除去するものである。T細胞はヘルパーT細胞及び細胞障害性T細胞を含む。ヘルパーT細胞は、抗原提示細胞上の抗原-MHC複合体の認識に続いて広範囲に増殖する。またヘルパーT細胞は種々のサイトカイン、例えばリンホカインを分泌し、これはB細胞、細胞障害性T細胞、及び免疫反応に寄与している種々の他の細胞の活性化において中心的な役割を担っている。ヘルパーT細胞の他のサブカテゴリは濾胞性ヘルパーT細胞(TFh)である(概要のためにVineusa et al., Nat. Rev. Immunol. 5: 853-865 (2005)を参照のこと)。CXC-ケモカインレセプター5の特徴的な発現によって検出可能であり(Schaerli et al., J. Exp. Med. 192: 1553-62 (2000))、これらの細胞はIL−10とおそらくIL−21を生産することが明らかとされた。TFh細胞は胚中心B細胞を助けるものであり、特にB細胞の生存および増殖を補助し、B細胞と共に培養する間に抗体産生を強力に誘導する。また、それらは免疫寛容導入に関係していた。
a.アミノ酸位54にバリンおよびイソロイシンから選択されるアミノ酸−アミノ酸位55にセリンおよびスレオニンから選択されるアミノ酸−アミノ酸位56にグルタミン、
b.位置67にアラニン−アミノ酸位68〜73の各位に任意のアミノ酸−アミノ酸位74にグリシン、及び、
c.アミノ酸位112にスレオニン−アミノ酸位113にフェニルアラニン及びチロシンから選択されるアミノ酸−アミノ酸位114にプロリン−アミノ酸位115に任意のアミノ酸−アミノ酸位116にグリシン、
から選択される一又は複数の構造サブモチーフを更に含み、ここでアミノ酸位の番号がヒトTIGITのアミノ酸位置に対応するものであり、ただしポリペプチドのアミノ酸の絶対的な番号付けは異なりうる。
「TIGITポリペプチド」、「TIGITタンパク質」および「TIGIT」なる用語は、本明細書において交換可能に用いられ、本明細書において記述されるように特定のポリペプチド配列を指す。本明細書において記述されるTIGITポリペプチドは、ヒト組織ないしは非ヒト生物の組織といった、様々な供与源から単離してもよいし、または組換え又は合成方法によって調製されてもよい。一実施態様では、TIGITポリペプチドは、配列番号:1−4のいずれかに示すアミノ酸を有する。「TIGITポリペプチド」に関する本明細書中のすべての開示は、各々のポリペプチドを個々に並びにまとめて指す。例えば、〜の調製、〜の精製、〜の誘導体、〜へないしはに対する抗体の形成、〜の投与、〜を含有する組成物、〜を有する疾患の治療などの記載は、本発明の各々のポリペプチドに別々に関連する。また、「TIGITポリペプチド」、「TIGITタンパク質」又は「TIGIT」なる用語には、本明細書において開示されるかまたは当分野で公知のTIGITポリペプチドの変異体が含まれる。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN-2のA及びBのアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。この方法を用いた%アミノ酸配列同一性の計算の例として、表1及び2に、「比較タンパク質」と称されるアミノ酸配列の「TIGIT」と称されるアミノ酸配列に対する%アミノ酸配列同一性の計算方法を示す。「TIGIT」は対象となる仮説的TIGITポリペプチドのアミノ酸配列を表し、「比較タンパク質」は対象となる「TIGIT」ポリペプチドが比較されているポリペプチドのアミノ酸配列を表し、そして「X」、「Y」及び「Z」の各々は異なった仮説的アミノ酸残基を表している。
対象のタンパク質 XXXXXXXXXXXXXXX (長さ=15アミノ酸)
比較タンパク質 XXXXXYYYYYYY (長さ=12アミノ酸)
% アミノ酸配列同一性=
(ALIGN−2によって決定される2つのポリペプチド配列間の同一に一致するアミノ酸残基の数)÷(対象のタンパク質のアミノ酸残基の総数)=5÷15=33.3%
表2
対象のタンパク質 XXXXXXXXXX (長さ=10アミノ酸)
比較タンパク質 XXXXXYYYYYYZZYZ (長さ=15アミノ酸)
% アミノ酸配列同一性=
(ALIGN−2によって決定される2つのポリペプチド配列間の同一に一致するアミノ酸残基の数)÷(対象のタンパク質のアミノ酸残基の総数)=5÷10=50%
アミノ酸配列比較にNCBI-BLAST2が用いられる状況では、与えられたアミノ酸配列Aの、与えられたアミノ酸配列Bとの、又はそれに対する%アミノ酸配列同一性(或いは、与えられたアミノ酸配列Bと、又はそれに対して或る程度の%アミノ酸配列同一性を持つ又は含む与えられたアミノ酸配列Aと言うこともできる)は次のように計算される:
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムNCBI-BLAST2のA及びBのアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。
「天然配列TIGITポリヌクレオチド」は、天然由来の対応するTIGITポリヌクレオチドと同じ核酸配列を有するポリヌクレオチドを含む。このような天然配列TIGITポリヌクレオチドは、天然から単離されてもよいし、組換え又は合成手段によって製造されてもよい。「天然配列TIGITポリヌクレオチド」なる用語には、特に、特定のTIGITポリペプチドの自然に生じる切断又は分泌形態(例えば、細胞外ドメイン配列)、自然に生じる変異形態(例えば、選択的にスプライシングされた形態)及びそのポリペプチドの自然に生じる対立遺伝子変異体をコードするポリヌクレオチドが含まれる。本発明の種々の実施態様において、ここに開示されている天然配列TIGITポリヌクレオチドは、完全長核酸配列を含有する成熟又は完全長天然配列ポリヌクレオチドである。
分率W/Zの100倍
ここで、Wは配列アラインメントプログラムALIGN-2のC及びDのアラインメントによって同一であると一致したスコアの核酸残基の数であり、ZはDの全核酸残基数である。核酸配列Cの長さがアミノ酸配列Dの長さと異なる場合、CのDに対する%核酸配列同一性は、DのCに対する%核酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。この方法を用いた%核酸配列同一性の計算の例として、表3及び4に「比較DNA」と称される核酸配列の「TIGIT-DNA」と称される核酸配列に対する%核酸配列同一性の計算方法を示す。「TIGIT-DNA」は対象となる仮説的TIGITコード化核酸配列を表し、「比較DNA」は対象となる「TIGIT-DNA」核酸分子が比較されている核酸配列を表し、そして「N」、「L」及び「V」の各々は異なった仮説的アミノ酸残基を表している。
対象のDNA NNNNNNNNNNNNNN (長さ=14ヌクレオチド)
比較DNA NNNNNNLLLLLLLLLL (長さ=16ヌクレオチド)
%核酸配列同一性=
(ALIGN−2によって決定される2つの核酸配列間の同一に一致するヌクレオチドの数)÷(対象のDNAのヌクレオチドの総数)=6÷14=42.9%
表4
対象のDNA NNNNNNNNNNNN (長さ=12ヌクレオチド)
比較DNA NNNNLLLVV (長さ=9ヌクレオチド)
%核酸配列同一性=
(ALIGN−2によって決定される2つの核酸配列間の同一に一致するヌクレオチドの数)÷(対象のDNAのヌクレオチドの総数)=4÷12=33.3%
分率W/Zの100倍
ここで、Wは配列アラインメントプログラムNCBI-BLAST2のC及びDのアラインメントによって同一であると一致したスコアの核酸残基の数であり、ZはDの全核酸残基数である。核酸配列Cの長さが核酸配列Dの長さと異なる場合、CのDに対する%核酸配列同一性は、DのCに対する%核酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。
他の実施態様では、TIGIT変異体ポリペプチドヌクレオチドは、活性TIGITポリペプチドをコードし、好ましくはストリンジェンシーハイブリダイゼーション及び洗浄条件下で、ここに開示する完全長TIGITポリペプチドをコードするヌクレオチド配列にハイブリダイゼーションする核酸分子である。TIGIT変異体ポリペプチドは、TIGIT変異体ポリヌクレオチドにコードされるものであってもよい。
「単離された」TIGITポリペプチドコード化核酸は、同定され、ポリペプチドをコードする核酸の天然源に通常付随している少なくとも一つの汚染核酸分子から分離された核酸分子である。単離されたポリペプチドコード化核酸分子は、天然に見出される形態或いは設定以外のものである。ゆえに、単離されたポリペプチドコード化核酸分子は、天然の細胞中に存在する特定のポリペプチドコード化核酸分子とは区別される。しかし、単離されたポリペプチドコード化核酸分子は、例えば、核酸分子が天然細胞のものとは異なった染色体位置にあるポリペプチドを通常発現する細胞に含まれるポリペプチドコード化核酸分子を含む。
核酸は、他の核酸配列と機能的な関係にあるときに「作用可能に結合し」ている。例えば、プレ配列或いは分泌リーダーのDNAは、ポリペプチドの分泌に参画するプレタンパク質として発現されているなら、そのポリペプチドのDNAに作用可能に結合している;プロモーター又はエンハンサーは、配列の転写に影響を及ぼすならば、コード配列に作用可能に結合している;又はリボソーム結合部位は、もしそれが翻訳を容易にするような位置にあるなら、コード配列と作用可能に結合している。一般的に、「作用可能に結合している」とは、結合したDNA配列が近接しており、分泌リーダーの場合には近接していて読みフェーズにあることを意味する。しかし、エンハンサーは必ずしも近接している必要はない。結合は簡便な制限部位でのライゲーションにより達成される。そのような部位が存在しない場合は、従来の手法に従って、合成オリゴヌクレオチドアダプター或いはリンカーが使用される。
ハイブリダイゼーション反応の「ストリンジェンシー」は、当業者によって容易に決定され、一般的にプローブ長、洗浄温度、及び塩濃度に依存する経験的な計算である。一般に、プローブが長くなると適切なアニーリングのための温度が高くなり、プローブが短くなると温度は低くなる。ハイブリダイゼーションは、一般的に、相補的鎖がその融点に近いがそれより低い環境に存在する場合における変性DNAの再アニールする能力に依存する。プローブとハイブリダイゼーション可能な配列との間の所望の相同性の程度が高くなると、使用できる相対温度が高くなる。その結果、より高い相対温度は、反応条件をよりストリンジェンシーにするが、低い温度はストリンジェンシーを低下させる。更に、ストリンジェンシーは塩濃度に逆比例する。ハイブリダイゼーション反応のストリンジェンシーの更なる詳細及び説明は、Ausubel等, Current protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience Publishers, (1995)を参照のこと。
ここで用いられる「イムノアドヘシン」なる用語は、異種タンパク質(「アドヘシン」)の結合特異性と免疫グロブリン定常ドメインとを結合した抗体様分子を指す。構造的には、イムノアドヘシンは、所望の結合特異性を持ち、抗体の抗原認識及び結合部位以外である(即ち「異種の」)アミノ酸配列と、免疫グロブリン定常ドメイン配列との融合物を含む。イムノアドヘシン分子のアドへシン部分は、典型的には少なくともレセプター又はリガンドの結合部位を含む隣接アミノ酸配列である。イムノアドヘシンの免疫グロブリン定常ドメイン配列は、IgG-1、IgG-2、IgG-3又はIgG-4サブタイプ、IgA(IgA-1及びIgA-2を含む)、IgE、IgD又はIgMなどの任意の免疫グロブリンから得ることができる。
「アンタゴニスト」なる用語は最も広い意味で用いられ、ここに開示した天然ポリペプチドの生物学的活性を阻止、阻害、又は中和する任意の分子を指す。同様に「アゴニスト」なる用語は最も広い意味で用いられ、ここに開示した天然ポリペプチドの生物学的活性を模倣する任意の分子を指す。好適なアゴニスト又はアンタゴニスト分子は特に、アゴニスト又はアンタゴニスト抗体又は抗体断片、天然ポリペプチドの断片又はアミノ酸配列変異体、ペプチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、有機小分子、などを含む。ポリペプチドのアゴニスト又はアンタゴニストの同定方法は、ポリペプチドを候補アンタゴニスト又はアゴニストと接触させ、ポリペプチドに正常に関連している一又は複数の生物学的活性の変化を測定することを含んでもよい。
「慢性」投与とは、急性様式とは異なり連続的な様式での薬剤を投与し、初期の治療効果(活性)を長時間に渡って維持することを意味する。「間欠」投与とは、中断無く連続的になされるのではなく、むしろ本質的に周期的になされる処理である。
治療の対象のための「哺乳動物」は、ヒト、家庭及び農業用動物、動物園、スポーツ、又はペット動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ウサギなどを含む哺乳類に分類される任意の動物を意味する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
一又は複数の治療薬と「組み合わせた」投与とは、同時(同時期)及び任意の順序での連続した投与を含む。
抗体のパパイン消化は、「Fab」断片と呼ばれる二つの同一の抗体結合断片を生成し、その各々は単一の抗原結合部位を持ち、残りは容易に結晶化する能力を反映して「Fc」断片と命名される。ペプシン処理はF(ab’)2断片を生じ、それは二つの抗原結合部位を持ち、抗原を交差結合することができる。
「Fv」は、完全な抗原認識及び結合部位を含む最小の抗体断片である。この領域は、密接に非共有結合した1本の重鎖と1本の軽鎖の可変領域の二量体からなる。この配置において各ドメインの三つのCDRが相互作用してVH−VLに量体の表面に抗原結合部位を決定する。正しくは、6つのCDRが抗体に対する抗原結合特異性を与える。しかしながら、単一の可変ドメイン(又は抗原に特異的な三つのCDRのみを含んでなるFvの半分)でさえ、結合部位全体よりは低い親和性であるが、抗原を認識し結合する能力を持つ。
任意の脊椎動物種からの抗体(免疫グロブリン)の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ及びラムダと呼ばれる二つの明らかに異なる型の一方に分類される。
「一本鎖Fv」又は「sFv」抗体断片は、抗体のVH及びVLドメインを含む抗体断片を含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。好ましくは、Fvポリペプチドは、sFvが抗原結合とって望ましい構造の形成を可能にする、VH及びVLドメイン間のポリペプチドリンカーを更に含む。sFvの概説については、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)のPluckthunを参照のこと。
「特異的に結合する」抗体、又は特定のポリペプチド又は特定のポリペプチド上のエピトープへ特異的な抗体とは、他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープとは実質的に結合せずに、特定のポリペプチド又は特定のポリペプチド上のエピトープへ結合するものである。
多数のHVRの描写が使用され、ここに含まれる。カバット相補性決定領域(CDR)は配列変化に基づいており、最も一般的に使用されている(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。Chothiaは、代わりに構造的ループの位置に言及している(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM HVRは、カバットHVRとChothia構造的ループとの間の妥協を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアにより使用される。「接触」HVRは、利用できる複合体結晶構造の分析に基づく。これらHVRのそれぞれからの残基を以下に示す。
ループ カバット AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (カバット番号付け)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia番号付け)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
「フレームワーク」又は「FR」残基は、ここで定義されるHVR以外の可変ドメイン残基である。
カバット番号付けシステムは一般に、可変ドメイン内の残基を指す場合に用いられる(軽鎖のおよそ残基1−107及び重鎖の残基1−113)(例えばKabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。「EU番号付けシステム」又は「EUインデックス」は一般に、イムノグロブリン重鎖定常領域を指す場合に用いられる(例えば上掲のKabat et al.において報告されたEUインデックス)。「カバットにおけるEUインデックス」はヒトIgG1 EU抗体の残基番号付けを指す。本明細書中で特に明記しない限り、抗体の可変ドメイン内の残基番号の参照は、カバット番号付けシステムによって番号付けする残基を意味する。本明細書中で特に明記しない限り、抗体の定常ドメイン内の残基番号の参照は、EU番号付けシステムによって番号付けする残基を意味する(例えば、米国特許仮出願第60/640323号のEU番号付けに関する図を参照のこと)。
「標識」なる語は、ここで用いられる場合、「標識」抗体が生成されるように、抗体に直接又は間接的に抱合している検出可能な化合物又は組成物を意味する。標識は、それ自身検出可能でもよく(例えば、放射性標識又は蛍光標識)、又は酵素標識の場合、検出可能な基質化合物又は組成物の化学変換を触媒してもよい。
「リポソーム」は、種々の型の脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤からなる小型の小胞であり、哺乳動物への薬物(本明細書中に記載のポリペプチド又はその抗体など)の輸送に有用である。リポソームの成分は、通常は生体膜の脂質配列に類似する二層形式に配列させる。
「小分子」とは、ここで、約500ダルトン未満の分子量を持つと定義される。
「T細胞媒介疾患」という用語は、T細胞が哺乳動物の病的状態を直接、又は間接に媒介する、或いは寄与する免疫関連疾患を意味する。T細胞媒介疾患は、細胞媒介効果、リンホカイン媒介効果等、そして例えば、T細胞によって分泌されたリンホカインによってB細胞が刺激された場合に、B細胞と関連している効果にさえも関連している。
UC患者には、主に結腸粘膜の炎症性反応が見られる。通常炎症は均一且つ連続的で、部分的にしろ途中に正常粘膜は見られない。陰窩上皮および粘膜下、並びに表面の粘膜細胞に、好中球の浸潤による炎症反応が起こっている。通常最終的にこのような状況は上皮の損傷へと進行し、上皮細胞が失われてその結果複数の潰瘍形成、繊維症、異形成、及び縦方向の大腸退縮が起こる。
CDは、炎症が腸壁の全ての層に亘る点でUCとは異なり、またリンパ節だけでなく腸管壁にも炎症が起こる。CDは、口から肛門までに亘る、消化管のいずれの部分にも起こり得る。この疾病は不連続性であることが多く、つまり腸の重症部分と明らかに疾病を有さない領域とが分離している。CDではまた、腸壁が厚くなり、閉塞に繋がることがあり得る。加えて、瘻孔及び亀裂が珍しくない。
IBDの原因は依然として不明であるが、遺伝、感染、及び免疫的感受性等の複数の要因が関係していると思われている。IBDは白人に多く、特にユダヤ系の白人に多い。症状が慢性的炎症性の性質であることにより、感染的原因の可能性に対する熱心な調査が急ぎ行われた。急性炎症を刺激する薬剤が見つかったものの、IBDに関連して慢性的炎症の原因となるものは見つかっていない。IBDが自己免疫性疾患であるという仮説は、関節炎など前述したようにIBDが腸以外に症状を有すること、並びに、免疫反応を抑制することが知られている副腎性グルココルチコイド、シクロスポリン及びアザチオプリン等の治療薬によりIBDにポジティブな反応が見られることが既知であることにより支持されている。加えて、胃腸管は、身体の他のどの器官よりも、連続的に食物由来のタンパク質、細菌性副産物(LPS)等の抗原性物質の可能性に曝されている。
ここで用いられる「細胞傷害性剤」は、細胞の機能を阻害又は抑制し、及び/又は細胞破壊を起こす物質を意味する。この用語は、放射性同位元素(例えば、I131、I125、Y90及びRe186)、化学治療薬、及び細菌、真菌、植物又は動物由来の酵素活性毒素又はその断片を意味する。
ここで用いられる「炎症性細胞」という用語は、単核細胞、好酸球、マクロファージ、及び多形核球好中球(PMN)等の炎症性反応を増強する細胞を意味する。
TIGITは免疫機能の予測されるモジュレーターとして同定された(例として、出典明記によって本明細書中に援用される米国公開特許US20040121370を参照のこと)。本明細書において、出願人は、TIGITが、ポリオウイルスレセプター(PVR、NECL5又はCD155としても知られる)、PVR様タンパク質1−4(PVRL1−4)、CD96およびCD226を含む、「TIGIT様タンパク質」(TLP)ファミリと称する免疫関連タンパク質の新規に記載されたファミリーのメンバーであることを示す。出願人は、メンバーが免疫の調節及び機能に役割を有するこの新規なTLPファミリの保存された構造的成分を示し、更なるファミリメンバーを同定するための方法を提供する。PVRL1−4およびPVRは共通のドメインアーキテクチャ(IgV−IgC−IgV)を共有するのに対して、CD226およびCD96は膜近位のIgVドメインを欠いている。これら8つのタンパク質の細胞内セグメントは、PVRL1−3間で共有されるafadin結合モチーフの外で、互いに限られた類似性を示し、PVRL4はこの配列を欠いているが、afadinを結合することが知られている。NECL-1の関連するIgVドメインの結晶構造に基づいて(Dong, X. et al., J Biol Chem 281, 10610-7 (2006))、第一及び第3のモチーフは、それぞれBとCの間およびFとGβ-鎖の間のヘアピンループにあることが予測される。これら2つのループは、IgVホールドの一端で互いに隣接している。第二のモチーフは、NECL−1のためのホモ二量体界面の一部を形成するのに関与するC'とC''β鎖を含む。ゆえに、これら配列のモチーフは、PVRファミリメンバー間で観察される特定のホモおよびヘテロ型の相互作用において機能しうる。
本発明は、TIGITポリペプチドとして本出願において称されるポリペプチドをコードする単離されたヌクレオチド配列を提供する。特に、以降の本明細書中及び実施例中にさらに詳細に開示されるように、様々なTIGITポリペプチドをコードするcDNAが同定され、単離された。本発明は本発明の方法に有用な他のポリペプチド(すなわちPVR)も提供すること、そして、TIGITポリペプチドの創造、製造、標識、翻訳後修飾、使用の方法又は他の態様について具体的に記載された本明細書中のいずれの記載もTIGITでない他のポリペプチドにも適用できることは、当分野の技術者は理解している。
ここに記載した完全長天然配列TIGITポリペプチドに加えて、TIGIT変異体も調製できると考えられる。TIGIT変異体は、TIGITポリヌクレオチドに適当なヌクレオチド変化を導入することにより、及び/或いは所望のTIGITポリペプチドを合成することにより調製できる。当業者は、ポリペプチドのグリコシル化部位の数又は位置の変化或いは膜固着特性の変化などのアミノ酸変化がTIGITポリペプチドの翻訳後プロセスを変えうることを理解するであろう。
天然完全長配列TIGIT又はここに記載したTIGITポリペプチドの種々のドメインにおける変異は、例えば、米国特許第5364934号に記載されている保存的及び非保存的変異についての任意の技術及び指針を用いてなすことができる。変異は、結果として天然配列TIGITと比較してTIGITポリペプチドのアミノ酸配列が変化するTIGITポリペプチドをコードする一又は複数のコドンの置換、欠失及び/又は挿入であってよい。場合によっては、変異は少なくとも一のアミノ酸のTIGITの一又は複数のドメインの任意の他のアミノ酸による置換である。いずれのアミノ酸残基が所望の活性に悪影響を与えることなく挿入、置換又は欠失されるかの指針は、TIGITの配列を相同性の知られたタンパク質分子の配列と比較し、相同性の高い領域内でなされるアミノ酸配列変化を最小にすることによって見出される。アミノ酸置換は、一のアミノ酸の類似した構造及び/又は化学特性を持つ他のアミノ酸での置換、例えばロイシンのセリンでの置換、即ち保存的アミノ酸置換の結果とすることができる。挿入及び欠失は、場合によっては1から5のアミノ酸の範囲内とすることができる。許容される変異は、配列においてアミノ酸の挿入、欠失又は置換を系統的に作製し、得られた変異体を完全長又は成熟天然タンパク質によって提示された活性について試験することにより決定される。
TIGIT断片は、多くの従来技術の任意のものによって調製してよい。所望のペプチド断片は化学合成してもよい。代替的方法は、酵素的消化、例えば特定のアミノ酸残基によって決定される部位のタンパク質を切断することが知られた酵素でタンパク質を処理することにより、或いは適当な制限酵素でDNAを消化して所望の断片を単離することによるTIGIT断片の生成を含む。更に他の好適な技術は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により、所望のポリペプチド断片をコードするDNA断片を単離し増幅することを含む。DNA断片の所望の末端を決定するオリゴヌクレオチドは、PCRの5’及び3’プライマーで用いられる。好ましくは、TIGITポリペプチド断片は、ここに開示した天然TIGITポリペプチドと少なくとも一の生物学的及び/又は免疫学的活性を共有する。
ある実施態様では、対象とする保存的置換を、好ましい置換と題して表5に示す。このような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表5に例示的置換と名前を付けた又は以下にアミノ酸分類で更に記載するように、より実質的な変化が導入され生成物がスクリーニングされる。
(1)疎水性:ノルロイシン, met, ala, val, leu, ile;
(2)中性の親水性:cys, ser, thr;
(3)酸性:asp, glu;
(4)塩基性:asn, gln, his, lys, arg;
(5)鎖配向に影響する残基:gly, Pro;及び
(6)芳香族:trp, tyr, phe。
変異は、オリゴヌクレオチド媒介(部位特異的)突然変異誘発、アラニンスキャンニング、及びPCR突然変異誘発といったこの分野で知られた方法を用いてなすことができる。部位特異的突然変異誘発[Carter等, Nucl. Acids Res., 13:4331 (1986);Zoller等, Nucl. Acids Res., 10:6487 (1987)]、カセット突然変異誘発[Wells等, Gene, 34:315 (1985)]、制限的選択突然変異誘発[Wells等, Philos. Trans. R. Soc. London SerA, 317:415 (1986)]又は他の知られた技術をクローニングしたDNAに実施して変異体DNAを作製することもできる。
TIGITポリペプチドの共有結合的修飾は本発明の範囲内に含まれる。共有結合的修飾の一つの型は、ポリペプチドの標的とするアミノ酸残基を、TIGITポリペプチドの選択された側鎖又はN又はC末端残基と反応できる有機誘導体化試薬と反応させることである。二官能性試薬での誘導体化が、例えばTIGITポリペプチドを、抗TIGIT抗体の精製方法に用いる水不溶性支持体マトリクス又は表面に架橋させるのに有用であり、またその逆も可である。通常用いられる架橋剤は、例えば、1,1-ビス(ジアゾアセチル)-2-フェニルエタン、グルタルアルデヒド、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば4-アジドサリチル酸とのエステル、3,3’-ジチオビス(スクシンイミジルプロピオネート)等のジスクシンイミジルエステルを含むホモ二官能性イミドエステル、ビス-N-マレイミド-1,8-オクタン等の二官能性マレイミド、及びメチル-3-[(p-アジドフェニル)-ジチオ]プロピオイミダート等の試薬を含む。
他の修飾は、グルタミニル及びアスパラギニル残基の各々対応するグルタミル及びアスパルチル残基への脱アミノ化、プロリン及びリシンのヒドロキシル化、セリル又はトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リシン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化[T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular TIGITperties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, pp.79-86 (1983)]、N末端アミンのアセチル化、及び任意のC末端カルボキシル基のアミド化を含む。
ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加はアミノ酸配列の変更を伴ってもよい。この変更は、例えば、一又は複数のセリン又はトレオニン残基の天然配列ポリペプチド(O-結合グリコシル化部位)への付加、又は置換によってなされてもよい。ポリペプチドアミノ酸配列は、場合によっては、DNAレベルでの変化、特に、ポリペプチドをコードするDNAを予め選択された塩基において変異させ、所望のアミノ酸を翻訳するようにコドンを生成することによって変更されてもよい。
ポリペプチド上に存在する炭水化物部分の除去は、化学的又は酵素的に、或いはグルコシル化の標的として提示されたアミノ酸残基をコードするコドンの変異的置換によってなすことができる。化学的脱グリコシル化技術は、この分野で知られており、例えば、Hakimuddi等, Arch. Biochem. Biophys., 259:52 (1987)により、及びEdge等, Anal. Biochem., 118: 131 (1981)により記載されている。ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的切断は、Thotakura等, Meth. Enzymol. 138:350 (1987)に記載されているように、種々のエンド及びエキソグリコシダーゼを用いることにより達成される。
本明細書中で開示されるポリペプチドの共有結合的修飾の他の型は、ポリペプチドの、種々の非タンパク質様ポリマー、例えばポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、又はポリオキシアルキレンの一つへの、米国特許第4640835号;第4496689号;第4301144号;第4670417号;第4791192号又は第4179337号に記載された方法での結合を含む。
また、本発明のポリペプチドは、他の異種ポリペプチド又はアミノ酸配列に融合したポリペプチドを含むキメラ分子を形成する方法で修飾してもよい。
それに代わる実施態様では、キメラ分子は免疫グロブリン又は免疫グロブリンの特定領域との融合体を含んでもよい。キメラ分子の二価形態(「イムノアドヘシン」とも呼ばれる)については、そのような融合体はIgG分子のFc領域であり得る。Ig融合体は、好ましくはIg分子内の少なくとも一つの可変領域に換えてポリペプチドの可溶化(膜貫通ドメイン欠失又は不活性化)形態を含む。一実施態様では、免疫グロブリン融合体は、IgG1分子のヒンジ、CH2及びCH3、又はヒンジ、CH1、CH2及びCH3領域を含む。免疫グロブリン融合体の製造については、1995年6月27日発行の米国特許第5428130号を参照のこと。
以下の説明は、主として、対象のポリペプチドをコードする核酸を含むベクターで形質転換又は形質移入された細胞を培養することによりポリペプチドを製造する方法に関する。もちろん、当該分野においてよく知られている他の方法を用いてポリペプチドを調製することができると考えられる。例えば、ポリペプチド配列、又はその一部は、固相技術を用いた直接ペプチド合成によって生産してもよい[例えば、Stewart等, Solid-Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., サン フランシスコ, カリフォルニア (1969);Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85:2149-2154 (1963)参照]。手動技術又は自動によるインビトロタンパク質合成を行ってもよい。自動合成は、例えば、アプライド・バイオシステムズ・ペプチド合成機(フォスターシティー, カリフォルニア)を用いて、製造者の指示により実施してもよい。ポリペプチドの種々の部分は、別々に化学的に合成され、化学的又は酵素的方法を用いて結合させて完全長ポリペプチドを生産してもよい。
対象のポリペプチドをコードするDNAは、ポリペプチドmRNAを保有していてそれを検出可能なレベルで発現すると考えられる組織から調製されたcDNAライブラリから得ることができる。従って、ヒトのポリペプチドをコードするDNAは、ヒトの組織から調製されたcDNAライブラリから簡便に得ることができる。またポリペプチド-コード化遺伝子は、ゲノムライブラリから又は公知の合成方法(例えば、自動化核酸合成)により得ることもできる。
ライブラリは、対象となる遺伝子或いはその遺伝子によりコードされるタンパク質を同定するために設計されたプローブ(ポリペプチドに対する抗体又は少なくとも約20−80塩基のオリゴヌクレオチド等)によってスクリーニングできる。選択されたプローブによるcDNA又はゲノムライブラリのスクリーニングは、例えばSambrook等, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)に記載されている標準的な手順を使用して実施することができる。ポリペプチドをコードする遺伝子を単離する他の方法はPCR法を使用するものである[Sambrook等,上掲;Dieffenbach等, PCR Primer: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1995)]。
このようなライブラリスクリーニング法において同定された配列は、Genbank等,の公共データベース又は個人の配列データベースに寄託され公衆に利用可能とされている周知の配列と比較及びアラインメントすることができる。分子の決定された領域内又は完全長に渡っての(アミノ酸又は核酸レベルのいずれかでの)配列同一性は、当該分野で知られた、及びここに記載した方法を用いて決定することができる。
タンパク質コード化配列を有する核酸は、初めてここで開示された推定アミノ酸配列を使用し、また必要ならば、cDNAに逆転写されていないmRNAの生成中間体及び先駆物質を検出する上掲のSambrook等,に記述されているような従来のプライマー伸展法を使用して選択されたcDNA又はゲノムライブラリをスクリーニングすることによって得られる。
宿主細胞を、ここに記載したポリペプチド製造のための発現又はクローニングベクターで形質移入又は形質転換し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために適当に変性された常套的栄養培地で培養する。培養条件、例えば培地、温度、pH等々は、過度の実験をすることなく当業者が選ぶことができる。一般に、細胞培養の生産性を最大にするための原理、プロトコール、及び実用技術は、Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach, M.Butler編(IRL Press, 1991)及びSambrook等, 上掲に見出すことができる。
原核生物細胞形質移入及び真核生物細胞形質移入の方法、例えば、CaCl2、CaPO4、リポソーム媒介及びエレクトロポレーションは当業者に知られている。用いられる宿主細胞に応じて、その細胞に対して適した標準的な方法を用いて形質転換はなされる。前掲のSambrook等,に記載された塩化カルシウムを用いるカルシウム処理又はエレクトロポレーションが、一般的に原核生物に対して用いられる。アグロバクテリウム・トゥメファシエンス(Agrobacterium tumefaciens)による感染が、Shaw等, Gene, 23:315 (1983)及び1989年6月29日公開のWO89/05859に記載されているように、或る種の植物細胞の形質転換に用いられる。このような細胞壁のない哺乳動物の細胞に対しては、Graham及びvan der Eb, Virology, 52:456-457 (1978)のリン酸カルシウム沈降法が好ましい。哺乳動物細胞の宿主系形質転換の一般的な態様は米国特許第4,399,216号に記載されている。酵母菌中への形質転換は、典型的には、Van Solingen等, J. Bact., 130:946 (1977)及びHsiao等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76:3829 (1979)の方法に従って実施される。しかしながら、DNAを細胞中に導入する他の方法、例えば、核マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、未処理の細胞、又はポリブレン、ポリオルニチン等のポリカチオンを用いる細菌プロトプラスト融合もまた用いることもできる。哺乳動物細胞を形質転換するための種々の技術については、Keown等, Methods in Enzymology, 185:527-537 (1990)及び Mansour等, Nature, 336:348-352 (1988)を参照のこと。
ポリペプチドをコードする核酸(例えば、cDNA又はゲノムDNA)は、クローニング(DNAの増幅)又は発現のために複製可能なベクター内に挿入される。様々なベクターが公的に入手可能である。ベクターは、例えば、プラスミド、コスミド、ウイルス粒子、又はファージの形態とすることができる。適切な核酸配列が、種々の手法によってベクターに挿入される。一般に、DNAはこの分野で周知の技術を用いて適当な制限エンドヌクレアーゼ部位に挿入される。ベクター成分としては、一般に、これらに制限されるものではないが、一つ又は複数のシグナル配列、複製開始点、一つ又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列を含む。これらの成分の一つ又は複数を含む適当なベクターの作製には、当業者に知られた標準的なライゲーション技術を用いる。
ポリペプチドは直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、シグナル配列或いは成熟タンパク質或いはポリペプチドのN-末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生産される。一般に、シグナル配列はベクターの成分であるか、ベクターに挿入されるポリペプチド-コード化DNAの一部である。シグナル配列は、例えばアルカリフォスファターゼ、ペニシリナーゼ、lpp或いは熱安定性エンテロトキシンIIリーダーの群から選択された原核生物シグナル配列であってよい。酵母の分泌に関しては、シグナル配列は、酵母インベルターゼリーダー、アルファ因子リーダー(サッカロミセス(Saccharomyces)及びクルイベロマイシス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含み、後者は米国特許第5010182号に記載されている)、又は酸ホスファターゼリーダー、カンジダ・アルビカンス(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー(1990年4月4日発行のEP362179)、又は1990年11月15日に公開された国際公開90/13646に記載されているシグナルであり得る。哺乳動物細胞の発現においては、哺乳動物シグナル配列は、同一或いは関連ある種の分泌ポリペプチド由来のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダーのようなタンパク質の直接分泌に使用してもよい。
発現及びクローニングベクターは、典型的には、選べるマーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセート或いはテトラサイクリンのような抗生物質或いは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、又は(c)複合培地から得られない重要な栄養素、例えば桿菌のD-アラニンラセマーゼをコードしている遺伝子を供給するタンパク質をコードする。
発現及びクローニングベクターは、通常、ポリペプチドコード化核酸配列に作用可能に結合し、mRNA合成を制御するプロモーターを含む。種々の可能な宿主細胞により認識される好適なプロモーターが知られている。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターはβ-ラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系[Chang等, Nature, 275:615 (1978); Goeddel等, Nature, 281:544 (1979)]、アルカリフォスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系[Goeddel, Nucleic Acids Res., 8:4057 (1980); EP 36,776]、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーター[deBoer 等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80:21-25 (1983)]を含む。細菌系で使用するプロモーターもまたポリペプチドをコードするDNAと作用可能に結合したシャイン-ダルガーノ(S.D.)配列を有する。
他の酵母プロモーターとしては、成長条件によって転写が制御される付加的効果を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロムC、酸フォスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域がある。酵母菌での発現に好適に用いられるベクターとプロモーターはEP73,657に更に記載されている。
より高等の真核生物によるポリペプチドをコードするDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによって増強され得る。エンハンサーは、通常は約10から300塩基対で、プロモーターに作用してその転写を増強するDNAのシス作動要素である。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーが含まれる。エンハンサーは、ポリペプチドコード配列の5’又は3’位でベクター中にスプライシングされ得るが、好ましくはプロモーターから5’位に位置している。
組換え脊椎動物細胞培養での対象のポリペプチドの合成に適応化するのに適切な他の方法、ベクター及び宿主細胞は、Gething等, Nature, 293:620-625 (1981);Mantei等, Nature, 281:40-46 (1979);EP117,060;及びEP117,058に記載されている。
遺伝子の増幅及び/又は発現は、ここで提供された配列に基づき、適切に標識されたプローブを用い、例えば、従来よりのサザンブロット法、mRNAの転写を定量化するノーザンブロット法[Thomas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:5201-5205 (1980)]、ドットブロット法(DNA分析)、又はインサイツハイブリダイゼーション法によって、直接的に試料中で測定することができる。或いは、DNA二本鎖、RNA二本鎖及びDNA-RNAハイブリッド二本鎖又はDNA-タンパク二本鎖を含む、特異的二本鎖を認識することができる抗体を用いることもできる。次いで、抗体を標識し、アッセイを実施することができ、ここで二本鎖は表面に結合しており、その結果二本鎖の表面での形成の時点でその二本鎖に結合した抗体の存在を検出することができる。
或いは、遺伝子の発現は、遺伝子産物の発現を直接的に定量する免疫学的な方法、例えば細胞又は組織切片の免疫組織化学的染色及び細胞培養又は体液のアッセイによって、測定することもできる。試料液の免疫組織化学的染色及び/又はアッセイに有用な抗体は、モノクローナルでもポリクローナルでもよく、任意の哺乳動物で調製することができる。簡便には、抗体は、天然配列ポリペプチドに対して、又はここで提供されるDNA配列をベースとした合成ペプチドに対して、又はポリペプチドをコードするDNAに融合し特異的抗体エピトープをコードする外因性配列に対して調製され得る。
対象のポリペプチドの形態は、培地又は宿主細胞の溶菌液から回収することができる。膜結合性であるならば、適切な洗浄液(例えばトリトン-X100)又は酵素的切断を用いて膜から引き離すことができる。ポリペプチドの発現に用いられる細胞は、凍結融解サイクル、超音波処理、機械的破壊、又は細胞溶解剤などの種々の化学的又は物理的手段によって破壊することができる。
ポリペプチドを、組換え細胞タンパク又はポリペプチドから精製することが望ましい。適切な精製手順の例である次の手順により精製される:すなわち、イオン交換カラムでの分画;エタノール沈殿;逆相HPLC;シリカ又はカチオン交換樹脂、例えばDEAEによるクロマトグラフィー;クロマトフォーカシング;SDS-PAGE;硫酸アンモニウム沈殿;例えばセファデックスG-75を用いるゲル濾過;IgGのような汚染物を除くプロテインAセファロースカラム;及びポリペプチドのエピトープタグ形態を結合させる金属キレート化カラムである。この分野で知られ、例えば、Deutscher, Methodes in Enzymology, 182 (1990);Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, Springer-Verlag, New York (1982)に記載された多くのタンパク質精製方法を用いることができる。選ばれる精製過程は、例えば、用いられる製造方法及び特に製造される特定のポリペプチドの性質に依存する。
本発明のポリペプチドを発現する組織の位置は、種々のヒト組織でのmRNA発現の測定により確認できる。そのような遺伝子の位置は、ポリペプチドの活性の刺激及び阻害によって最も影響を受けやすい組織に関する情報を提供する。また、特定の組織中の遺伝子の位置は、下記において論じる活性遮断/活性化アッセイのための試料組織を提供する。
上記したように、種々の組織における遺伝子増幅又は遺伝子発現は、mRNAの転写の定量化のための従来のサザンブロット、ノーザンブロット(Thomas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:5201-5205 [1980])、ドットブロット(DNA分析)、又はインサイツハイブリダイゼーションによって、ここに提供する配列に基づき、適切な標識プローブを用いて測定できる。或いは、DNA二重鎖、RNA二重鎖、及びDNA-RNAハイブリッド二重鎖又はDNA-タンパク質二重鎖を含む特定の二重鎖を認識する抗体を用いてもよい。
或いは、種々の組織における遺伝子発現は、遺伝子産物を直接定量化するための、組織断片及び細胞培地又は体液の免疫組織学的染色などの免疫的方法によっても測定できる。免疫組織学的染色又は試料液のアッセイに有用な抗体は、モノクローナルでもポリクローナルでもよく、任意の動物から調製される。都合良く、抗体は、ポリペプチドの天然配列に対して、又はポリペプチドをコードするDNA配列に基づく合成ペプチドに対して、或いはポリペプチドをコードし、特異的抗体エピトープをコードするDNAと融合した外来配列に対して調製してもよい。下記に、抗体を生成するための一般的な技術、並びにノーザンブロット及びインサイツハイブリダイゼーションのプロトコールを提供する。
本発明のポリペプチドの活性は、組織細胞に対するポリペプチドの効果を阻害する抗ポリペプチド抗体の能力が試験される抗体結合の研究によって更に確認できる。例示的な抗体は、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性、及びへテロコンジュゲート抗体を含み、その調製は以下に記載する。
抗体結合の研究は、競合的結合アッセイ、直接及び間接サンドウィッチアッセイ、及び免疫沈降アッセイなどの既知のアッセイ法で実施してよい。例としてZola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp.147-158 (CRC Press, Inc., 1987)を参照。
競合的結合アッセイは、標識標準物の、限られた量の抗体との結合について試験分析物と競合する能力による。試験試料中の(腫瘍細胞で増幅された遺伝子にコードされる)標的タンパク質の量は、抗体に結合し始める標準物の量に逆比例する。結合し始める標準物の量の測定を促進するために、抗体は好ましくは競合の前又は後に固定化し、抗体に結合した標準品及び分析物が未結合で残っている標準物及び分析物から容易に分離できるようにする。
サンドウィッチアッセイは二つの抗体の使用を含み、各々が検出すべきタンパク質の異なる免疫原部分、又はエピトープに結合できる。サンドウィッチアッセイにおいて試験試料分析物は固体支持体上に固定化された第一の抗体に結合し、その後第二の抗体が分析物に結合し、よって不溶性の3成分複合体が形成される。例えば米国特許第4376110号参照。第二の抗体は検出可能部分で標識され(直接サンドウィッチアッセイ)、或いは検出可能部分で標識された抗免疫グロブリン抗体を用いて測定してもよい(間接サンドウィッチアッセイ)。例えば、サンドウィッチアッセイの一形態はELISAアッセイであり、この場合の検出可能部分は酵素である。
免疫組織学のためには、腫瘍試料は新鮮でも凍結したものでもよく、パラフィンに包埋して、例えばホルマリン等の保存剤で固定してもよい。
細胞ベースアッセイ及び乾癬等の免疫関連疾患の動物モデルを、ここで同定された遺伝子とポリペプチド、並びに乾癬の発達と病原性との関係を更に理解するのに用いることができる。
異なる方法では、免疫関連疾患に関与することが知られている或る細胞型の細胞へここに記載されたcDNAを形質移入し、これらのcDNAの免疫関連疾患を刺激又は阻害する能力を分析する。適当な細胞は所望の遺伝子で形質移入し、そしてそのような機能活性をモニターすることができる。このような形質移入された細胞株は、乾癬を阻害又は刺激するポリ−又はモノクローナル抗体又は抗体組成物の能力を試験するのに用いることができる。ここに同定した遺伝子のコード化配列で形質移入した細胞は、更に、免疫関連疾患の治療の候補薬の同定に用いることができる。
更には、当分野では安定な細胞株がより一般的に用いられるが、トランスジェニック動物から誘導された一次培地を(下記のような)、ここでの細胞ベースアッセイに使用することができる。トランスジェニック動物から連続細胞株を誘導する技術は、この分野で良く知られている(Small等, Mol. Cell. Biol. 5, 642-648 [1985]参照)。
MLRアッセイにおける増殖性のT細胞応答は、アッセイされた分子の直接的な分裂促進特性又は外来性の抗原誘導活性化に起因する。また、共刺激アッセイによりポリペプチドのT細胞刺激活性が検証されうる。T細胞活性化には、T細胞レセプター(TCR)を通して媒介される抗原特異性シグナルと二番目のリガンド結合による相互作用を通して媒介される同時刺激シグナル、例えばB7(CD80,CD86)/CD28結合相互作用が必要される。CD28架橋は、活性化T細胞によるリンフォカインの分泌を増加させる。T細胞活性化は、ネガティブ又はポジティブ効果のあるリガンド結合を通して、ネガティブ及びポジティブコントロールの両方を有する。CD28及びCTLA-4はB7と結合するIgスーパーファミリーの関連する糖タンパク質である。B7へのCD28の結合には、T細胞活性化のポジティブ同時刺激効果がある;逆を言えば、B7へのCTLA-4の結合には、T細胞非活性化効果がある。Chambers, C.A.及びAllison, J.P., Curr. Opin. Immunol.(1997) 9:396;Schwartz, R.H., Cell(1992) 71: 1065;Linsey, P.S.及びLedbetter, J.A., Annu. Rev. Immunol.(1993) 11:191;June, C.H.ら., Immunol. Today(1994) 15:321;Jenkins, M.K., Immunity(1994) 1:405。同時刺激アッセイでは、T細胞同時刺激性又は阻害活性についてポリペプチドをアッセイする。
アゴニスト刺激性化合物の用途も実験的に確かめられている。一例として、アゴニスト抗-4-1BB抗体による治療での4-1BBの活性化は、腫瘍の根絶を促進する。Hellstrom, I.及びHellstrom, K.E., Crit. Rev. Immunol. (1998) 18:1。下記により詳しく記載されている免疫吸着剤療法による腫瘍の治療は、本発明の刺激性化合物の用途のもう一つの例である。
あるいは、免疫刺激又は増強効果は、また、血管透過性を高める特性を有するポリペプチドの投与によって達成することができる。高まった血管透過性は、免疫細胞(例えば、単球、好酸球、PMN)の局所的な浸潤によって和らげることが可能な疾患に対して有益である。
同様に、例えば、本発明のTIGIT阻害性ポリペプチドと結合し、TIGIT阻害性ポリペプチドの効果を遮断する抗体は、正味の阻害性効果を生成し、T細胞増殖/活性化及び/又はリンフォカイン分泌を阻害するためにTIGITを遊離することによってT細胞性免疫応答を抑制することにも用いることができる。このポリペプチドの阻害性効果を遮断することにより、哺乳動物の免疫応答が抑制される。
あるいは、不十分なT細胞媒介免疫応答および/または炎症と関係している状態のために、TIGITの活性および/または発現を阻害することまたは少なくすること、またはPVRに結合しておよび/またはPVRによりシグナルを送るTIGITの能力に干渉することは、治療に有益である。このような阻害又は少なくすることは、TIGITの発現および/または活性のアンタゴニストおよび/またはPVRの発現および/または活性のアンタゴニストの投与によって提供されうる。
更に、インビトロにおける細胞ベースアッセイの結果は、インビボ動物モデル及びT細胞機能のアッセイにより証明することができる。免疫関連疾患の進行及び病因におけるここに同定される遺伝子の役割を更に理解するために、そして抗体、及び小分子アンタゴニストを含む天然ポリペプチドの他のアゴニストを含む候補治療薬の有効性を試験するために、種々の良く知られた動物モデルが使用できる。これらのモデルのインビボ性質により、ヒト患者における反応を予測できる。免疫関連疾患の動物モデルは、非組換え及び組換え(トランスジェニック)動物の両方を含む。非組換え動物モデルは、例えば、齧歯類、例えばマウスモデルを含む。このようなモデルは、標準的な技術、例えば、皮下注射、尾部静脈注射、脾臓移植、腹膜内移植、腎被膜下移植等により、細胞を同系マウスに導入することにより作製される。
移植片対宿主病は、免疫適格細胞が免疫抑制され又は耐性のある患者に移植された場合に生じる。ドナー細胞は宿主抗原を認識しそれに反応する。反応は生命に危険性のある重度の炎症から、下痢や体重の減少等の軽度のケースまで多様である。移植片対宿主病モデルはMHC抗原及び少量の移植抗原に対するT細胞反応性を評価する手段を提供する。適切な手順は上記のCurrent protocols in Immunology, unit4.3.に詳細に記載されている。
皮膚同種移植片拒絶のための動物モデルは、T細胞がインビボで組織の破壊を媒介する能力を試験する手段であり、移植拒絶におけるそれらの役割の指標である。最も一般的で容認されているモデルではマウスの尾の皮膚の移植片が使用される。繰り返し実験により、皮膚同種移植片拒絶がT細胞、ヘルパーT細胞及びキラー-エフェクターT細胞により媒介されるが、抗体では媒介されないことが分かった。Auchincloss, H. Jr.及びSachs, D.H., Fundamental Immunology, 2nd ed., W.E.Paul ed., Raven Press, NY, 1989, 889-992。適切な手順は上掲のCurrent protocols in Immunology, unit4.4.に詳細に記載されている。本発明の化合物の試験に使用可能な他の移植拒絶モデルは、Tanabe, M.等, Transplantation (1994) 58:23及びTinubu, S.A.等, J. Immunol. (1994) 4330-4338により記載されている同種心臓移植片モデルである。
EAEは、T細胞及び単核球炎症、及びその結果生じた中枢神経系の軸索の脱髄によって特徴付けられるT細胞性自己免疫疾患である。EAEは、一般的には、ヒトのMSの関連する動物モデルであると考えられる。Bolton, C., Multiple Sclerosis(1995) 1: 143。急性及び再発性軽減モデルの両方が開発されている。Current Protocols in Immunology, unit 15.1及び15.2に記載のプロトコールを用いて、本発明の化合物は、免疫性脱髄疾患に対するT細胞刺激性又は阻害性活性について試験することができる。Duncan, I.D.ら, Molec. Med. Today(1997) 554-561に記載されている、オリゴデンドログリア又はシュワン細胞が中枢神経系へ移植されるミエリン疾患のモデルも参照のこと。
関節炎の動物モデルはコラーゲン誘発関節炎である。このモデルは、ヒトの自己免疫性慢性関節リウマチと臨床的、組織学的及び免疫学的特徴を共有し、ヒトの自己免疫性関節炎の許容されるモデルである。マウス及びラットモデルは、滑膜炎、軟骨及び肋軟骨下骨の浸食を特徴とする。本発明の化合物は、上記のCurrent Protocols in Immunology, unit 15.5に記載されているプロトコールを用いて、自己免疫性関節炎に対する活性について試験できる。また、Issekutz, A.C.ら, Immunology 88: 569 (1996)に記載されているCD18及びVLA-4インテグリンに対するモノクローナル抗体を用いたモデルも参照のこと。
RAのこのモデルにおいて、タイプIIコラーゲンは、ウシ関節軟骨から精製され(Miller, Biochemistry 11:4903 (1972))、免疫マウスに用いられる(Williams et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:2762 (1994))。関節炎の症状には、組織学によって決定されるように、四肢の紅斑および/または腫脹並びに軟骨及び骨の浸食又は欠損が含まれる。この広く用いられるモデルは、例としてHolmdahl et al., APMIS 97:575 (1989)、そして、Current Protocols in Immunology, supra, units 15.5、そして、Issekutz et al., Immunology, 88:569 (1996)、並びに本明細書中の以降の実施例にも記載される。
組換え(トランスジェニック)動物モデルは、ここに同定された遺伝子のコード部分を、トランスジェニック動物作製のための標準的技術を用いて、対象とする動物のゲノムに導入することにより加工できる。トランスジェニック操作の標的として提供できる動物は、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及び非-ヒト霊長類、例えばヒヒ、チンパンジー及びサルを含む。これらの動物に導入遺伝子を導入するのにこの分野で知られた技術は、全核マイクロインジェクション(Hoppe及びWanger, 米国特許第4,873,191号);胚系列へのレトロウイルス媒介遺伝子転移(例えば、Van der Putten等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 6148-615 [1985]);胚性肝細胞での遺伝子標的化(Thompson等, Cell 56, 313-321 [1989]);胚のエレクトロポレーション(Lo, Mol. Cel. Biol. 3, 1803-1814 [1983]);精子媒介遺伝子転移(Lavitrano等, Cell 57, 717-73 [1989])を含む。概説としては、例えば、米国特許第4,736,866号を参照のこと。
本発明の目的のために、トランスジェニック動物は、その一部にのみ導入遺伝子を有するもの(「モザイク動物」)を含む。導入遺伝子は、単一の導入遺伝子として、又はコンカテマー、例えば頭部と頭部又は頭部と尾部の直列型として組み込まれる。特定の細胞型への導入遺伝子の選択的導入も、例えばLasko等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 6232-636 (1992)の技術に従って可能である。
例えば免疫細胞の特定の細胞への浸潤を確定するための組織学的検査によって、免疫疾患病理の兆候に関してこの動物を更に調べてもよい。本発明の化合物によるT細胞増殖の刺激又は阻害の程度を確定するために、この化合物で処理したトランスジェニック動物で遮断実験をも行うことができる。これらの実験では、上記に記載のようにして調製した本発明のポリペプチドと結合する遮断抗体が動物へ投与され、そして免疫機能への影響が測定される。
一実施態様では、本発明の免疫刺激化合物は腫瘍(癌)治療における免疫アジュバント治療に使用することができる。T細胞がヒト腫瘍特異的抗原を認識することは十分に確立されている。遺伝子のMAGE、BAGE及びGAGEファミリーによりコードされる腫瘍抗原の一グループは全ての成人の正常組織においてサイレントであるが、腫瘍、例えばメラノーマ、肺腫瘍、頭部及び頸部の腫瘍、膀胱癌においては有意の量で発現している。DeSmet. C.等, (1996) Proc. Natl. Acad. Sci.93:7149。T細胞の共刺激により、インビトロ及びインビボの双方において、腫瘍の退行及び抗腫瘍反応が誘発されることが示されている。Melero. I.等, Nature Medicine (1997) 3:682;Kwon. E.D.等, Proc. Natl. Acad. Sci.USA (1997) 94:8099;Lynch. D.H.等, Nature Medicine (1997) 3:625;Finn. O.J.及びLotze. M.T., J. Immunol. (1998) 21:114。本明細書中で示すデータは、TIGIT発現が乳癌腫瘍の免疫細胞浸潤と相関していることを示す。また、TIGITは本明細書中で、DC及び他の免疫細胞の増殖を阻害すること、そしてこれら細胞からの炎症誘発性サイトカイン産生を阻害することが示される。よって、腫瘍でのT細胞活性の減少は望ましくないので、腫瘍免疫浸潤細胞におけるTIGITの発現は異常でありうる。TIGITアンタゴニスト及び/又はTIGIT−PVRシグナル相互作用のアンタゴニスト(すなわちPVRアンタゴニスト)はアジュバントとして単独で又は成長調節剤、細胞障害性薬又は化学療法剤と共に投与することができ、T細胞増殖/活性化及び腫瘍抗原に対する抗腫瘍反応を刺激する。成長調節剤、細胞障害性薬又は化学療法剤は既知の投与方法で使用されている従来からの量で投与することができる。本発明のTIGITアンタゴニスト性及びTIGIT活性アンタゴニスト性の化合物による免疫刺激活性により、成長調節剤、細胞障害性薬又は化学療法剤の量を減らすことができ、よって、潜在的に患者に対する毒性を低下させることができる。
候補薬のスクリーニングアッセイは、ここで同定された遺伝子によってコードされているポリペプチド、或いはその生物活性断片と結合又は複合化する化合物、或いはそうでなければコードされているポリペプチドと他の細胞性タンパク質の相互作用を妨害する化合物を同定するように設計されている。このようなスクリーニングアッセイは、化学的ライブラリの高スループットスクリーニングに従うアッセイを含み、特に、小分子候補薬の同定に適している。考えられる小分子には、ペプチド、好ましくは可溶性ペプチド、(ポリ)ペプチド-免疫グロブリン融合物を含む合成有機又は無機化合物を含み、そして特に限定することなく、ヒト抗体及び抗体断片と並んで、ポリ-及びモノクローナル抗体及び抗体断片、一本鎖抗体、抗イディオタイプ抗体、及びそのような抗体又は断片のキメラ又はヒト化異形を含む抗体を含む。このアッセイは、この分野で良く特徴付けられているタンパク質−タンパク質結合アッセイ、生物学的スクリーニングアッセイ、免疫検定及び細胞ベースのアッセイを含む種々の型式で実施される。すべてのアッセイは、候補薬とここで同定された核酸によってコードされているポリペプチドの相互作用を可能にする条件下及び十分な時間に渡って、これら二つの分子を接触させることを必要とするという点で共通である。
結合アッセイにおいて、相互作用は結合であり、形成された複合体は単離されるか、或いは反応混合物中で検出することができる。特別な実施態様では、ここに同定された遺伝子にコードされるポリペプチド又は候補薬が、共有又は非共有結合により固相、例えばマイクロタイタープレートに固定化される。非共有結合は、一般的に固体表面をポリペプチドの溶液で被覆し乾燥させることにより達成される。或いは、固定化すべきペプチドに特異的な固定化抗体、例えばモノクローナル抗体を、そのペプチドを固体表面に固着させるために用いることができる。アッセイは、固定化成分、例えば固着成分を含む被覆表面に、検出可能な標識で標識されていてもよい非固定化成分を添加することにより実施される。反応が完了したとき、未反応成分を例えば洗浄により除去し、固体表面に固着した複合体を検出する。最初の非固定化成分が検出可能な標識を有している場合、表面に固定化された標識の検出は複合体形成が起こったことを示す。最初の非固定化成分が標識を持たない場合は、複合体形成は、例えば、固定化された複合体に特異的に結合する標識抗体によって検出できる。
ここで同定された遺伝子の相互作用を妨害する化合物と、試験が可能な他の細胞内又は細胞外成分を見出すために、二つの産物の相互作用と結合を可能にする条件と時間の下で、遺伝子の生産物、並びに細胞内又は細胞外成分を含有するように、反応混合物は、通常は調製される。試験化合物の結合を阻害する能力を試験するためには、反応を試験化合物が存在する場合と存在しない場合で実施する。更に、第三の反応混合物へプラシーボを添加してポジティブコントロールとしてもよい。コントロール反応において複合体の形成があり、試験化合物を含有しない反応混合物では複合体の形成がないことは、試験化合物が、試験化合物とその反応パートナーとの相互作用を妨害することを示す。
免疫関連疾患の治療に有用な組成物は、限定されないが、タンパク質、抗体、小有機分子、ペプチド、ホスホペプチド、アンチセンス及びリボザイム分子、三重螺旋分子などを含み、免疫機能、例えばT細胞増殖/活性化、リンホカイン放出、又は免疫細胞の浸潤を阻害する。
例えば、アンチセンスRNA及びRNA分子は、標的mRNAにハイブリダイゼーションしてタンパク質翻訳を防止することによりmRNAの翻訳を直接阻止する。アンチセンスDNAが用いられる場合、翻訳開始部位、例えば標的遺伝子ヌクレオチド配列の−10から+10位置の間から誘導されるオリゴデオキシリボヌクレオチドが好ましい。
リボザイムは、RNAの特異的切断を触媒できる酵素的RNA分子である。リボザイムは、相補的標的RNAへの配列特異的ハイブリダイゼーション、次いでヌクレオチド鎖切断的切断により作用する。潜在的RNA標的内の特異的リボザイム切断部位は、既知の技術で同定できる。更なる詳細は、例えば、Rossi, Current Biology 4:469-471 (1994)及びPCT公報番号WO97/33551(1997年9月18日公開)を参照。
転写阻害に用いられる三重螺旋形成における核酸分子は一本鎖でデオキシヌクレオチドからなる。これらのオリゴヌクレオチドの基本組成は、フーグスチン塩基対則を介する三重螺旋形成を促進するように設計され、それは一般に二重鎖の一方の鎖上のプリン又はピリミジンのサイズ変更可能な伸展を必要とする。更なる詳細は、例えば、PCT公報番号WO97/33551, 上掲を参照。
これらの分子は上記のスクリーニングアッセイの任意のもの又は任意の組み合わせにより、又は当業者に知られた他のスクリーニング技術により同定できる。
本発明は、更に抗TIGIT抗体を提供するものである。抗体の例としては、ポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二重特異性及びヘテロコンジュゲート抗体が含まれる。当業者は、本発明が他のポリペプチドに対する抗体(すなわち、抗PVR抗体)を提供すること、そして、抗TIGIT抗体の製造、産生、種類、使用の方法又は他の態様についての本明細書中の具体的な記載は他のTIGIT以外のポリペプチドに特異的な抗体にも適用されうることを理解するであろう。
抗TIGIT抗体はポリクローナル抗体を含む。ポリクローナル抗体の調製方法は当業者に知られている。哺乳動物においてポリクローナル抗体は、例えば免疫剤、及び所望するのであればアジュバントを、一又は複数回注射することで発生させることができる。典型的には、免疫剤及び/又はアジュバントを複数回皮下又は腹腔内注射により、哺乳動物に注射する。免疫剤は、TIGITポリペプチド又はその融合タンパク質を含みうる。免疫剤を免疫化された哺乳動物において免疫原性が知られているタンパク質に抱合させるのが有用である。このような免疫原タンパク質の例は、これらに限られないが、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン及び大豆トリプシンインヒビターが含まれる。使用され得るアジュバントの例には、フロイント完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコラート)が含まれる。免疫化プロトコールは、過度の実験なく当業者により選択されるであろう。
或いは、抗TIGIT抗体はモノクローナル抗体であってもよい。モノクローナル抗体は、Kohler及びMilstein, Nature, 256:495 (1975)に記載されているようなハイブリドーマ法を使用することで調製することができる。ハイブリドーマ法では、マウス、ハムスター又は他の適切な宿主動物を典型的には免疫剤により免疫化することで、免疫剤に特異的に結合する抗体を生成するか或いは生成可能なリンパ球を誘発する。或いは、リンパ球をインビトロで免疫化することもできる。
免疫剤は、典型的には対象とするTIGITポリペプチド又はその融合タンパク質を含む。一般にヒト由来の細胞が望まれる場合には末梢血リンパ球(「PBL」)が使用され、或いは非ヒト哺乳動物源が望まれている場合は、脾臓細胞又はリンパ節細胞が使用される。次いで、ポリエチレングリコール等の適当な融合剤を用いてリンパ球を不死化細胞株と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する[Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, (1986) pp. 59-103]。不死化細胞株は、通常は、形質転換した哺乳動物細胞、特に齧歯動物、ウシ、及びヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラット又はマウスの骨髄腫細胞株が使用される。ハイブリドーマ細胞は、好ましくは、未融合の不死化細胞の生存又は成長を阻害する一又は複数の物質を含有する適切な培地で培養される。例えば、親細胞が、酵素のヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRT又はHPRT)を欠いていると、ハイブリドーマの培地は、典型的には、ヒポキサチン、アミノプテリン及びチミジンを含み(「HAT培地」)、この物質がHGPRT欠乏性細胞の増殖を阻止する。
次いでハイブリドーマ細胞が培養される培養培地を、ポリペプチドに対するモノクローナル抗体の存在について検定する。好ましくは、ハイブリドーマ細胞によって生成されたモノクローナル抗体の結合特異性は免疫沈降又はラジオイムノアッセイ(RIA)や酵素結合免疫測定法(ELISA)等のインビトロ結合検定法によって測定する。このような技術及びアッセイは、当該分野において公知である。モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunson及びPollard, Anal. Biochem., 107:220 (1980)によるスキャッチャード解析法によって測定することができる。
サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインA−セファロース法、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー法、ゲル電気泳動法、透析法又はアフィニティークロマトグラフィー等の従来の免疫グロブリン精製方法によって培養培地又は腹水液から単離又は精製される。
抗体は一価抗体であってもよい。一価抗体の調製方法は当該分野においてよく知られている。例えば、一つの方法は免疫グロブリン軽鎖と修飾重鎖の組換え発現を含む。重鎖は一般的に、重鎖の架橋を防止するようにFc領域の任意の点で切断される。或いは、関連するシステイン残基を他のアミノ酸残基で置換するか欠失させて架橋を防止する。
一価抗体の調製には、同じくインビトロ法が適している。抗体の消化による、その断片、特にFab断片の生成は、当該分野において知られている慣用的技術を使用して達成が可能である。
本発明の抗TIGIT抗体は、更にヒト化抗体又はヒト抗体を含む。非ヒト(例えばマウス)抗体のヒト化形とは、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖或いはその断片(例えばFv、Fab、Fab’、F(ab’)2或いは抗体の他の抗原結合サブ配列)であって、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むものである。ヒト化抗体はレシピエントの相補性決定領域(CDR)の残基が、マウス、ラット又はウサギのような所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)のCDRの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含む。幾つかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。また、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRもしくはフレームワーク配列にも見出されない残基を含んでいてもよい。一般に、ヒト化抗体は、全て或いはほとんど全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全て或いはほとんど全てのFR領域がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、最適には免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒトの免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含んでなる[Jones等, Nature, 321:522-525 (1986);Riechmann等, Nature, 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op Struct. Biol., 2:593-596 (1992)]。
非ヒト抗体をヒト化する方法はこの分野でよく知られている。一般的に、ヒト化抗体には非ヒト由来の一つ又は複数のアミノ酸残基が導入される。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と称される。ヒト化は基本的に齧歯動物のCDR又はCDR配列でヒト抗体の該当する配列を置換することによりウィンター(Winter)及び共同研究者[Jonesら, Nature, 321:522-525 (1986);Riechmannら, Nature, 332:323-327 (1988);Verhoeyenら, Science, 239:1534-1536 (1988)]の方法に従って、齧歯類CDR又はCDR配列をヒト抗体の対応する配列に置換することにより実施される。よって、このような「ヒト化」抗体は、原型のヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の対応する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際には、ヒト化抗体は典型的には幾つかのCDR残基及び場合によっては幾つかのFR残基が齧歯類抗体の類似する部位からの残基によって置換されたヒト抗体である。
また、抗体は、上記に記載のような既知の選択及び/又は突然変異誘発法を利用して親和的に成熟している。好ましい親和性成熟抗体は、5倍、より好ましくは10倍、更により好ましくは20又は30倍も成熟抗体の調製の元である出発抗体(一般的には、マウス、ヒト化又はヒト)より高い親和性を有する。
二重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体、好ましくはヒトもしくはヒト化抗体である。本発明の場合においては、結合特異性の一方はTIGITに対してであり、他方は任意の他の抗原、好ましくは細胞表面タンパク質又はレセプター又はレセプターサブユニットに対してである。
二重特異性抗体を作製する方法は当該技術分野において周知である。伝統的には、二重特異性抗体の組換え生産は、二つの重鎖が異なる特異性を持つ二つの免疫グロブリン重鎖/軽鎖対の同時発現に基づく[Milstein及びCuello, Nature, 305:537-539 (1983)]。免疫グロブリンの重鎖と軽鎖を無作為に取り揃えるため、これらハイブリドーマ(クアドローマ)は10種の異なる抗体分子の潜在的混合物を生成し、その内の一種のみが正しい二重特異性構造を有する。正しい分子の精製は、アフィニティークロマトグラフィー工程によって通常達成される。同様の手順が1993年5月13日公開の国際公開93/08829、及びTraunecker等, EMBO J.,10:3655-3656 (1991)に開示されている。
国際公開96/27011に記載された他の方法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して組換え細胞培養から回収される異種二量体の割合を最大にすることができる。好適な界面は抗体定常ドメインのCH3領域の少なくとも一部を含む。この方法では、第一抗体分子の界面からの一又は複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置き換えられる。大きな側鎖と同じ又は類似のサイズの相補的「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの(例えばアラニン又はスレオニン)と置き換えることにより第二の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモダイマーのような不要の他の最終産物に対してヘテロダイマーの収量を増大させるメカニズムが提供される。
大腸菌からFab’フラグメントを直接回収でき、これは化学的に結合して二重特異性抗体を形成することができる。Shalaby等, J. Exp. Med., 175:217-225 (1992)は完全にヒト化された二重特異性抗体F(ab’)2分子の製造を記述している。各Fab’フラグメントは大腸菌から別個に分泌され、インビトロで定方向化学共役を受けて二重特異性抗体を形成する。このようにして形成された二重特異性抗体は、正常なヒトT細胞及びErbB2レセプターを過剰発現する細胞に結合可能で、ヒト乳房腫瘍標的に対するヒト細胞障害性リンパ球の細胞溶解活性の誘因となる。
二価より多い抗体も考えられる。非限定的な例として、三重特異性抗体を調製することができる。例としてTutt等, J.Immunol. 147:60 (1991)を参照。
例示的な二重特異性抗体は、ここに与えられたTIGITポリペプチドの二つの異なるエピトープに結合しうる。或いは、抗TIGITポリペプチドのアームは、特定のTIGITポリペプチド発現細胞に細胞防御メカニズムを集中させるように、T細胞レセプター分子(例えばCD2、CD3、CD28、又はB7)等の白血球上のトリガー分子又はFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)及びFcγRIII(CD16)等のIgG(FcγR)に対するFcレセプターに結合するアームと結合しうる。また、二重特異性抗体は特定のTIGITポリペプチドを発現する細胞に細胞障害性薬を局在化させるためにも使用されうる。これらの抗体はTIGIT結合アーム及び細胞障害性薬又は放射性キレート化剤、例えばEOTUBE、DPTA、DOTA、又はTETAと結合するアームを有する。興味の対象となる他の二重特異性抗体はTIGITポリペプチドを結合し、そして更に組織因子(TF)に結合する。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた本発明の範囲に入る。ヘテロコンジュゲート抗体は、二つの共有結合した抗体からなる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせるため[米国特許第4676980号]及びHIV感染の治療のために[国際公開91/00360;国際公開92/200373;欧州特許03089]提案されている。この抗体は、架橋剤に関連したものを含む合成タンパク化学における既知の方法を使用して、インビトロで調製することができると考えられる。例えば、ジスルフィド交換反応を使用するか又はチオエーテル結合を形成することにより、免疫毒素を作製することができる。この目的に対して好適な試薬の例には、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチリミデート、及び例えば米国特許第4676980号に開示されたものが含まれる。
本発明の抗体をエフェクター機能について改変し、例えば癌治療における抗体の有効性を向上させることが望ましい。例えば、システイン残基をFc領域に導入し、それにより、この領域に鎖間ジスルフィド結合を形成するようにしてもよい。そのようにして生成された同種二量体抗体は、向上した内部移行能力及び/又は増加した補体媒介細胞殺傷及び抗体−依存性細胞性細胞障害性(ADCC)を有する可能性がある。Caron等, J. Exp. Med. 176: 1191-1195 (1992)及びShopes, J. Immunol. 148: 2918-2922 (1992)参照。また、向上した抗腫瘍活性を持つ同種二量体抗体は、Wolff等, Cancer research 53: 2560-2565 (1993)に記載されている異種二官能性架橋を用いて調製することができる。或いは、抗体は、二つのFc領域を有するように加工して、それにより補体溶解及びADCC能力を向上させることもできる。Stevenson等, Anti-Cancer Drug Design 3: 219-230 (1989)参照。
また、本発明は、化学療法剤、毒素(例えば、細菌、糸状菌、植物又は動物由来の酵素活性性毒素ないしその断片)、又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの細胞障害性剤にコンジュゲートした抗体を含む、免疫コンジュゲートに関連する。
また、本発明は、化学療法剤、薬剤、増殖阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒、細菌、糸状菌、植物又は動物由来の酵素活性性毒素ないしその断片)、又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの一又は複数の細胞毒性剤にコンジュゲートした抗体を含む、免疫コンジュゲート(「抗体−薬剤コンジュゲート」又は「ADC」と交換可能に称される)を提供する。
抗体のコンジュゲートと一又は複数の小分子毒素、例えばカリケアマイシン、メイタンシノイド、ドラスタチン、アウロスタチン、トリコセン(trichothene)及びCC1065、及び毒性活性を有するこれらの毒素の誘導体が、ここで考察される。
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは一又は複数のメイタンシノイド分子と結合している抗体(完全長又は断片)を含んでなる。メイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害するように作用する分裂阻害剤である。メイタンシンは、最初、東アフリカシラブMaytenus serrataから単離されたものである(米国特許第3896111号)。その後、ある種の微生物がメイタンシノイド類、例えばメイタンシノール及びC-3メイタンシノールエステルを生成することが発見された(米国特許第4151042号)。合成メイタンシノール及びその誘導体及び類似体は、例えば米国特許第4137230号;同4248870号;同4256746号;同4260608号;同4265814号;同4294757号;同4307016号;同4308268号;同4308269号;同4309428号;同4313946号;同4315929号;同4317821号;同4322348号;同4331598号;同4361650号;同4364866号;同4424219号;同4450254号;同4362663号;及び同4371533号に開示されている。
メイタンシノイド薬剤成分は、(i) 発酵又は化学修飾、発酵産物の誘導体化によって調製するために相対的に利用可能である(ii) 抗体に対する非ジスルフィドリンカーによる共役に好適な官能基による誘導体化に従う、(iii) 血漿中で安定、そして(iv) 様々な腫瘍細胞株に対して有効であるため、抗体薬剤コンジュゲートの魅力的な薬剤成分である。
リンカーは結合の種類に応じて、種々の位置でメイタンシノイド分子に結合し得る。例えば、従来からのカップリング技術を使用してヒドロキシル基と反応させることによりエステル結合を形成することができる。反応はヒドロキシル基を有するC-3位、ヒドロキシメチルで修飾されたC-14位、ヒドロキシル基で修飾されたC-15位、及びヒドロキシル基を有するC-20位で生じる。好ましい実施形態において、結合はメイタンシノール又はメイタンシノールの類似体のC-3位で形成される。
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは、ドラスタチン又はドロスタチンペプチジル類似体及び誘導体、アウリスタチン(auristatin) (米国特許第5635483号;同第5780588号)にコンジュゲートした抗体を含んでなる。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解及び核と細胞の分割を妨げ(Woyke 等 (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584)、抗癌活性(米国特許第5663149号)及び抗真菌性活性(Pettit 等 (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチン又はアウリスタチン薬剤成分は、ペプチジル薬剤分子のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端により抗体に接着しうる(国際公開公報02/088172)。
例示的なアウリスタチンの実施態様は、N末端連結モノメチルアウリスタチン薬剤成分DE及びDFを含み、2004年11月5日に出願の米国特許出願番号10/983340、"Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands"に開示される。この開示内容は出典明記によってその全体が特別に組み込まれる。
他の実施態様では、イムノコンジュゲートは、一又は複数のカリケアマイシン分子と結合した抗体を含んでなる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーはサブ-ピコモルの濃度で二重鎖DNA破壊を生じることができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5712374号、同5714586号、同5739116号、同5767285号、同5770701号、同5770710号、同5773001号、同5877296号(全て、American Cyanamid Company)を参照のこと。使用可能なカリケアマイシンの構造類似体には、限定するものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG及びθI 1(Hinman等, Cancer Research, 53:3336-3342(1993)、Lode等 Cancer Research, 58:2925-2928(1998)及び上述したAmerican Cyanamidの米国特許)が含まれる。抗体が結合可能な他の抗腫瘍剤は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリケアマイシン及びQFAは双方共、細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。よって抗体媒介性インターナリゼーションによるこれらの薬剤の細胞への取込により、細胞障害効果が大きく向上する。
抗体にコンジュゲート可能な他の抗腫瘍剤には、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン及び5-フルオロウラシル、米国特許第5053394号、同5770710号に記載されており、集合的にLL-E33288複合体として公知の薬剤のファミリー、並びにエスペラマイシン(esperamicine)(米国特許第5877296号)が含まれる。
使用可能な酵素活性毒及びその断片には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素A鎖(シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa))、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシン(modeccin)A鎖、アルファ-サルシン(sarcin)、アレウライツ・フォルディイ(Aleurites fordii)プロテイン、ジアンシン(dianthin)プロテイン、フィトラッカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)プロテイン(PAPI、PAPII及びPAP-S)、モモルディカ・キャランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン、サパオナリア(sapaonaria)オフィシナリスインヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコセセンス(tricothecenes)が含まれる。例えば、1993年10月28日公開の国際公開第93/21232号を参照のこと。
本発明は、抗体と核酸分解活性を有する化合物(例えばリボヌクレアーゼ又はDNAエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ;DNアーゼ)との間に形成されるイムノコンジュゲートをさらに考察する。
放射-又は他の標識が、公知の方法でコンジュゲートに導入される。例えば、ペプチドは生物合成されるか、又は水素の代わりにフッ素-19を含む適切なアミノ酸前駆体を使用する化学的なアミノ酸合成により合成される。標識、例えばtc99m又はI123、Re186、Re188及びIn111は、ペプチドのシステイン残基を介して結合可能である。イットリウム-90はリジン残基を介して結合可能である。IODOGEN法(Fraker等(1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80:49-57)は、ヨウ素-123の導入に使用することができる。他の方法の詳細は、「Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy」(Chatal, CRC Press 1989)に記載されている。
化合物は、限定するものではないが、架橋剤:市販されている(例えば、Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.Aより)BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホ-EMCS、スルホ-GMBS、スルホ-KMUS、スルホ-MBS、スルホ-SIAB、スルホ-SMCC、及びスルホ-SMPB、及びSVSB (succinimidyl-(4-ビニルスルホン)安息香酸塩)にて調製したADCが特に考えられる。2003-2004 Applications Handbook and Catalogの467-498頁を参照。
抗体薬剤コンジュゲート(ADC)において、抗体(Ab)を、リンカー(L)を介して、一つ以上の薬剤部分(D)、例えば抗体につき約1〜約20の薬剤部分にコンジュゲートする。式IのADCはいくつかの手段、当業者に公知の有機化学反応、状態及び試薬を用いて調製されうる:(1) 共有結合の後に薬剤部分Dと反応してAb-Lを形成するための、二価のリンカー試薬を用いた抗体の求核基の反応;及び(2) 共有結合の後に抗体の求核基と反応してD-Lを形成するための、二価のリンカー試薬を用いた薬剤部分の求核基の反応、が含まれる。ADCを調製するための更なる方法は本願明細書中に記載される。
Ab−(L−D)p I
リンカーは、一つ以上のリンカー成分から成ってもよい。例示的なリンカー成分は、6-マレイミドカプロイル(「MC」)、マレイミドプロパノイル(「MP」)、バリン-シトルリン(「val-cit」)、アラニン-フェニルアラニン(「ala-phe」)、p-アミノベンジルオキシカルボンイル(「PAB」)、N-スクシンイミジル4(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(「SMCC」)、及びN-スクシンイミジル(4-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(「SIAB」)を含む。更なるリンカー成分は当分野で公知であり、そのいくつかは本願明細書において、記述される。また、"Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands"、2004年11月5日に出願した米国出願番号10/983340を参照。その内容は出典明記により本願明細書に組み込まれる。
別法として、抗体及び細胞障害剤を含有する融合タンパク質は、例えば組換え技術又はペプチド合成により作製される。DNAの長さは、コンジュゲートの所望する特性を破壊しないリンカーペプチドをコードする領域により離間しているか、又は互いに隣接しているコンジュゲートの2つの部分をコードする領域をそれぞれ含有する。
他の実施態様において、腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプター」(例えばストレプトアビジン)に抗体をコンジュゲートし、ここで抗体-レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて清澄剤を使用し、循環から非結合コンジュゲートを除去し、細胞障害剤(例えば放射性ヌクレオチド)にコンジュゲートする「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
また、ここに開示する抗体は、免疫リポソームとして調製してもよい。抗体を含むリポソームは、Epstein等, Proc. Natl. acad. Sci. USA, 82: 3688 (1985);Hwang等, Proc. natl. Acad. Sci. USA, 77: 4030 (1980);及び米国特許第4485045号及び第4544545号に記載されたような、この分野で知られた方法で調製される。向上した循環時間を持つリポソームは、米国特許第5013556号に開示されている。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びPEG−誘導ホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)を含む脂質組成物での逆相蒸発法によって生成される。リポソームは、所定サイズのフィルターを通して押し出され、所望の径を有するリポソームが生成される。本発明の抗体のFab’断片は、Martin等, J. Biol. Chem., 257: 286-288 (1982)に記載されているように、ジスルフィド交換反応を介してリポソームに抱合され得る。化学治療薬(ドキソルビシン等)は、場合によってはリポソーム内に包含される。Gabizon等, J. National Cancer Inst., 81(19) 1484 (1989)参照。
本発明の活性な分子(例えば、TIGITポリペプチド、抗TIGIT抗体、これらの変異体、TIGITアゴニスト、TIGITアンタゴニスト、PVRアゴニスト及びPVRアンタゴニスト)並びに上記に開示されるスクリーニングアッセイによって同定される他の分子は、薬学的組成物の形態で、免疫関連疾患の治療のために投与されうる。
活性な分子、例えば本発明のポリペプチド又は抗体の治療用製剤は、所望される程度の純度を持つ活性分子を、親油性製剤又は水性溶液の形態で、任意の製薬上許容される担体、賦形剤又は安定化剤と混合することにより調製され保存される(Remington's Pharmaceutical Science, 16th edition, Osol, A. Ed. [1980])。許容される担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンズアルコニウムクロライド;ベンズエトニウムクロライド;フェノール;ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物EDTA等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体)又はトゥイーン(TWEEN)TM、プルロニクス(PLURONICS)TM、及びポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
リポフェクション又はリポソームもまた、活性分子を細胞に運搬するために用いられうる。抗体断片が用いられる場合、標的タンパク質の結合ドメインに特異的に結合する最小阻害断片が好ましい。例えば、抗体の可変領域配列に基づいて、標的タンパク質配列に結合する能力を保持したペプチド分子が設計できる。このようなペプチドは、化学的に合成でき、又は組換えDNA技術によって生成できる(例えば、Marasco等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:7889-7893 [1993])。
また、活性分子は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミン小球、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。これらの技術は、Remington's Pharmaceutical Science, 16th edition, Osol, A. Ed. [1980]に開示されている。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなけらばならない。これは、滅菌濾過膜を通した濾過により容易に達成される。
本発明のポリペプチド、抗体及び他の活性物質は、組織への炎症細胞の浸潤、T細胞の増殖の刺激、T細胞の増殖の阻害、サイトカイン産生の増加又は減少、及び/又は血管透過性の増加又は低減又はその阻害によって特徴付けられるものを含む、T細胞媒介疾患等の種々の免疫関連疾患及び病状を治療するために使用できると考えられる。本明細書中でT細胞増殖及びサイトカイン産生の調節におけるTIGITの役割が示されたので、TIGITの発現及び/又は活性の調節はこれら疾患の予防及び/又は治療に有用でありうる。
本発明のポリペプチド、抗体及び他の化合物で治療される病状又は疾患の例には、限定するものではないが、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ様関節炎、若年性慢性関節炎、骨関節症、脊椎関節症、全身性硬化症(強皮症)、特発性炎症ミオパシー(皮膚筋炎、多発性筋炎)、シェーグレン症候群、全身性血管炎、サルコイドーシス、自己免疫性溶血性貧血(免疫再生不良性貧血、発作性夜間血色素尿)、自己免疫性血小板減少(特発性血小板減少性紫斑病、免疫媒介血小板減少)、甲状腺炎(グレーブス疾患、ハシモト甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎)、真性糖尿病、免疫媒介腎疾患(糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎)、多発性硬化症、特発性脱随性多発神経障害、又はギラン-バレー症候群、及び慢性炎症脱随性多発神経障害などの中枢及び末梢神経系の脱髄疾患、感染性肝炎(A型、B型、C型、D型、E型肝炎及び他の非肝親和性ウイルス)、自己免疫性慢性活性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎などの肝胆道疾患、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎;クローン病)、グルテン過敏性腸疾患、及びウィップル病、水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎を含む自己免疫又は免疫媒介皮膚疾患、乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食物過敏症及び蕁麻疹などのアレルギー性疾患、好球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎などの肺の免疫疾患、拒絶反応及び移植片対宿主疾患を含む移植関連疾患が含まれる。
リウマチ様関節炎(RA)は、主に複数の関節の滑膜に関連する慢性全身性自己免疫炎症疾患であり、結果として関節軟骨に傷害が生じる。病原はTリンパ球依存性であり、リウマチ因子、自己IgGに対する自己抗体の生成に付随し、結果として滑液及び血液において高レベルに達する免疫複合体を生成する。関節中のこれらの複合体は、滑膜中へのリンパ球及び単球の顕著な浸潤と、続いての顕著な滑膜変化を誘発し;多数の好中球の添加により同様の細胞で浸潤されるならば、関節空間/液でもしかりである。冒されている組織は、多くの場合対称的なパターンで、主に関節である。しかしながら、2つの主な形態の関節外疾患もまた生じる。一形態は進行中の進行性関節疾患及び肺線維症の典型的病巣、血管炎、及び皮膚潰瘍を伴う関節外障害の発生である。関節外疾患の第2の形態はいわゆるフェルティー症候群であり、これは、RA疾患過程の末期、時には関節疾患が鎮静した後に生じ、好中球減少、血小板減少及び脾肥大の存在に関与する。これには、梗塞、皮膚潰瘍及び壊疽の形成を伴う複数の器官において血管炎が付随する。多くの場合、患者には、発病している関節上にある皮下組織にリウマチ様小結節が発達し;その小結節は、末期には混合炎症細胞浸潤に包囲された壊死性中心を有する。RAにおいて生じる可能性のある他の徴候には:心外膜炎、胸膜炎、冠動脈炎、肺線維症を伴う間質性肺炎、乾性角結膜炎、及びリウマチ様小結節が含まれる。
脊椎関節症は、いくつかの共通した臨床的特徴とHLA-B27遺伝子産物の発現との共通の関連性を持つ疾患のグループである。該疾患には:Bechterew氏病(ankylosingsponylitis)、ライター症候群(反応性関節炎)、炎症性大腸疾患に関連した関節炎、乾癬に関連した脊椎炎、若年発生脊椎関節症及び未分化脊椎関節症が含まれる。顕著な特徴には、脊椎炎を伴うか伴わない仙腸関節炎;炎症非対称性関節炎;HLA-B27(クラスIMHCのHLA-B座位にある血清学的に定義された対立遺伝子)との関連;眼の炎症、及び他のリウマチ疾患に関連した自己抗体の不在が含まれる。疾患の誘導に対する鍵として最も関わっている細胞はCD8+Tリンパ球で、クラスIMHC分子により提示される抗原を標的としている細胞である。CD8+T細胞は、MHCクラスI分子により発現された外来ペプチドであるかのように、クラスIMHC対立遺伝子HLA-B27に対して反応する。HLA-B27のエピトープが細菌性又は他の微生物の抗原性エピトープを模倣し、よってCD8+T細胞の反応を誘発すると仮定されている。本明細書中で示されるように、TIGITはCD8+T細胞で発現され、この細胞でのTIGITの発現及び/又は活性の調節はこの疾患の症状を調節し、及び/又は予防しうる。
皮膚筋炎、多発性筋炎及び他のものを含む特発性炎症ミオパシーは病因がよく知られていない慢性筋肉炎症疾患であり、筋肉の弱化に至る。筋肉損傷/炎症は多くの場合対照的で進行性である。自己抗体は多くの形態と関連している。これらの筋炎特異的自己抗体は、タンパク質合成に関与する成分、タンパク質及びRNAに対して産生されその機能を阻害する。
全身性血管炎症は一次病巣が炎症で、続いて血管にダメージを受け、結果として冒された脈管により供給される組織に虚血/壊死/変性が生じ、いくつかのケースでは最終的な末端器官機能障害になるといった疾患である。また、血管炎(vasculitides)は他の免疫炎症媒介疾患、例えばリウマチ様関節炎、全身性硬化症等、特に免疫複合体の生成に関連した疾患等の続発症として又は二次病変として生じる場合がある。原発性全身性血管炎症グループの疾患には:全身壊死性血管炎:多動脈炎結節(polyarteritisnodosa)、アレルギー性脈管炎及び肉芽腫症、多脈管炎:ヴェゲナー肉芽腫症;リンパ腫様肉芽腫症:及び巨細胞動脈炎が含まれる。その他の血管炎には:粘膜皮膚リンパ節症候群(MLNS又は川崎病)、隔離されたCNS血管炎、ベヘット(Behet's)病、閉塞性血栓性血管炎(バージャー病)及び皮膚壊死性細静脈炎(venulitis)が含まれる。列挙した血管炎のほとんどの種類の発病メカニズムは、主に脈管壁に免疫グロブリン複合体が付着し、続いてADCC、補体活性又は双方を介して炎症反応が誘発されることによると考えられている。
自己免疫性溶血性貧血、免疫再生不良性貧血、及び発作性夜間血色素尿を含む自己免疫溶性血性貧血は、赤血球(いくつかの場合においては血小板もまた含む他の血液細胞)表面で発現した抗原と反応する抗体が産出される結果によるものであり、補体媒介溶解及び/又はADCC/Fc-レセプター-媒介メカニズムを介して、その抗体被覆細胞の除去に反映される。
グレーブス疾患、ハシモト甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、及び萎縮性甲状腺炎を含む甲状腺炎は、甲状腺内に存在し多くの場合甲状腺に特異的なタンパク質と反応する抗体の産生を伴う、甲状腺抗原に対する自己免疫反応の結果によるものである。自然のモデル:ラット(BUF及びBBラット)及びチキン(肥満チキン種);誘導性モデル:サイログロブリン、甲状腺ミクロソーム抗原(甲状腺ペルオキシダーゼ)のいずれかでの動物の免疫化を含む実験用モデルが存在する。
1型真性糖尿病又はインスリン依存性糖尿病は膵臓ランゲルハンス島β細胞の自己免疫破壊であり;この破壊は自己抗体及び自己反応性T細胞により媒介される。また、インスリン又はインスリン様レセプターに対する抗体は、インスリン-非反応性の表現型をつくりだすことができる。
多発性硬化症;特発性脱随性多発神経障害又はギラン-バレー症候群;及び慢性炎症脱随性多発神経障害を含む中枢及び末梢神経系の脱髄疾患は、自己免疫に原因を有し、オリゴデンドロサイト又はミエリンに直接的に引き起こされる損傷の結果として神経脱髄が生じると考えられている。MSにおいては、疾患の誘発及び進行がTリンパ球に依存することを示唆する証拠がある。多発性硬化症は、Tリンパ球依存性であり、再発性弛緩経路又は慢性進行経路のいずれかを有する脱髄疾患である。病因はよく知られていないが、ウイルス感染、遺伝的素因、環境及び自己免疫性の全てが寄与している。病巣は優勢なT細胞媒介小膠細胞の湿潤と、浸潤しているマイクロファージを含み;CD4+Tリンパ球は病巣における優勢な細胞型である。オリゴデンドロサイトの細胞死と続く脱髄のメカニズムはよく知られていないが、Tリンパ球により推進されていると思われる。
水疱性皮膚疾患、多形性紅斑及び接触性皮膚炎を含む自己免疫又は免疫媒介皮膚疾患は自己抗体により媒介され、その発病はTリンパ球依存性である。
乾癬はTリンパ球媒介炎症疾患である。病巣にはTリンパ球、マクロファージ及び抗原プロセシング細胞及びある種の好中球の浸潤が含まれる。
喘息;アレルギー性鼻炎;アトピー性皮膚炎;食物過敏症及び蕁麻疹等を含むアレルギー性疾患はTリンパ球依存性である。これらの疾患はTリンパ球誘発性炎症、IgE媒介炎症、又は双方の組合せにより主に媒介される。
拒絶反応及び移植片対宿主疾患(GVHD)を含む移植関連疾患はTリンパ球依存性であり;Tリンパ球の機能を阻害することで改善される。
ヒト癌患者の中には、異常増殖細胞上の抗原に反応する抗体及び/又はTリンパ球を発生させるものもいることが証明されている。また、異常増殖のある動物モデルにおいても、免疫反応を増強することで、特定の異常増殖が拒絶又は退行する結果になることも示されている。MLRにおけるTリンパ球反応を増強する分子は、異常増殖に対する免疫反応を増強するインビボでの利用性を有している。MLRにおけるTリンパ球増殖反応を増強する分子(又は拮抗的に同じレセプターに影響を及ぼした小分子アゴニスト又は抗体)は、癌の治療に治療的に使用することができる。また、MLRにおいてリンパ球反応を阻害する分子(すなわちTIGIT)は、異常増殖中に、新生物に対する免疫反応を抑制するように、インビボで機能し;このような分子は新生物細胞自体により発現されうるか、又はその発現は他の細胞中の新生物により誘発されうる。このような阻害分子(抗体、小分子アンタゴニスト又は他の手段による)の拮抗作用により免疫媒介腫瘍拒絶が増強される。
さらに、炎症誘発性特性を有する分子を阻害することは、再灌流傷害;脳卒中;心筋梗塞;アテローム性動脈硬化;急性肺傷害;出血性ショック;火傷;敗血症/敗血症ショック;急性尿細管壊死;子宮内膜症;変性関節疾患及び膵炎(pancreatis)の治療に有益である。
本発明の化合物、例えばポリペプチド、小分子又は抗体は、哺乳動物、好ましくはヒトに、周知の方法、例えば、ボーラスとして又は所定時間に渡る連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹膜内、脳脊髄内、皮下、関節間、滑膜内、鞘内、経口、局所、又は吸入(鼻孔内、肺内)経路などにより投与される。ポリペプチド及び抗体の静脈内、皮下又は吸入投与が最も一般的に用いられる。
例えば、疾患の型及び重篤さに応じて、約1μg/kgから15mg/kg(例えば、0.1〜20mg/kg)のポリペプチド又は抗体が、例えば、一又はそれ以上の別々の投与あるいは連続注入のいずれにしても、患者に投与するための最初の候補用量である。典型的な1日の用量は、上記の要因に応じて、約1μg/kgから100mg/kgの範囲又はそれ以上であろう。数日以上に渡る繰り返し投与のためには、状態に応じて、疾患の徴候に所望の抑制が現れるまで治療が続けられる。しかしながら、他の用量計画が有用であることもある。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易にモニターされる。
本発明の他の実施態様では、上記の疾患の診断又は治療に有用な物質(例えばTIGIT分子、TIGITアゴニスト、TIGITアンタゴニスト、PVRアゴニスト又はPVRアンタゴニストを含有するもの)を含む製造品が提供される。この製造品は容器と使用説明書とを含んでなる。好適な容器は、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成されてよい。容器は、状態を診断し治療するのに有効な組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の活性剤は通常、本発明のポリペプチド又は抗体である。容器上又は添付される使用説明書又はラベルは、組成物が選択した状態の診断又は治療のために使用されることを示す。製造品はさらに、リン酸緩衝塩水、リンガー液及びデキストロース溶液などの製薬的に許容されるバッファーを含む第2の容器を具備してもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、及び使用上の指示を付けたパッケージ挿入物を含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
ある種の免疫関連疾患で過剰発現されるタンパク質等の細胞表面タンパク質(すなわちTIGIT)は候補薬剤又は疾患治療の優れた調節標的である。同じタンパク質は免疫関連疾患で増幅された遺伝子にコードされる分泌タンパク質とともに、これらの疾患の診断及び予知における付加的な用途が見出される。例えば、関節リウマチ又は他の免疫関連疾患において増幅された遺伝子のタンパク質産物に対する抗体は診断又は予知として使用できる。
例えば、抗体断片を含む抗体は、増幅又は過剰発現された遺伝子にコードされるタンパク質(「マーカー遺伝子産物」)の発現の定性的又は定量的検出に用いることができる。抗体は、好ましくは検出可能な、例えば蛍光標識を備え、結合は光学顕微鏡、フローサイトメトリー、フルオロメトリー、又はこの分野で知られた他の技術によってモニターできる。これらの技術は、過剰発現した遺伝子が細胞表面タンパク質をコードする場合に特に適切である。このような結合アッセイは、本質的に上述したように実施される。
マーカー遺伝子産物に結合する抗体のインサイツ検出は、例えば、免疫蛍光又は免疫電子顕微鏡によって実施できる。この目的のために、組織学的試料を患者から取り出し、好ましくは生物学的試料に抗体を重層することにより、標識抗体をそれに適用する。この手法はまた、試験される組織におけるマーカー遺伝子産物の分布も決定できるようにする。当業者には、インサイツ検出のために広範な組織学的方法が容易に利用できることは明らかであろう。また当分野では、例えば蛍光標示式細胞分取器(FACS)といった他の技術も周知である。
以下の実施例は例示するためにのみ提供されるものであって、本発明の範囲を決して限定することを意図するものではない。
TIGITは、細胞外Igドメイン、タイプ1膜貫通領域及び細胞内免疫レセプターチロシンベースの活性化又は阻害(ITAM/ITIM)モチーフ(一又は複数)からなるドメイン構造を有する、免疫細胞によって特異的に発現される遺伝子をターゲットとしたゲノム大規模検索戦略において既に同定された(例えば、出典明記によってその全体が本明細書中に援用される米国公開特許US20040121370を参照)(Abbas, A.R. et al. Genes Immun 6, 319-31 (2005);Burshtyn, D.N. et al., J Biol Chem 272, 13066-72 (1997);Kashiwada, M. et al., J Immunol 167, 6382-7 (2001))。ヒトのTIGITの配列およびマウス(Genbankに提出されたもの)、アカゲザル(Genbank受託番号XP_001107698)およびイヌ(Genbank受託番号XP_545108)のホモログを図1に示す。免疫機能におけるTIGITの役割を更に説明するために、TIGIT Igドメインが、ポリオウイルスレセプター(PVR)タンパク質およびPVR様タンパク質1−4(PVRL1−4)のN末端IgVドメイン、並びにCD96及びCD226のN末端IgVドメインに類似していることを示すホモロジー検索を行った(図2A-2Bを参照)。これらのタンパク質のアラインメントにより、標準的なIgVドメインを定める高度に保存された残基がTIGITにおいて保存されることが示され、これら8つのタンパク質がIgファミリの関連したサブセットを含みうることが更に示唆された。保存されたVフレームの残基は、Vフレームホールドを構築するために重要であることが示された(Wiesmann, C. & de Vos, A.M. Cell Mol Life Sci 58, 748-59 (2001))。3つのサブモチーフ(V/I54−S/T55−Q56)、(A67−X(6)−G74)及び(T112−F/Y113−P114−X−G116)を含む、4つの完全に保存された残基(A67、G74、P114およびG116)および5つの保存された残基(V/I/L54、S/T55、Q56、T112およびF/Y113)を含め、多くの残基がVフレームホールド近くで8つのタンパク質間で保存されていたことが同定された。TIGITの場合、これらのサブモチーフは、種間で保存されているようであり(図1を参照)、他の現在示されているIgVドメイン含有のタンパク質には存在しない。これらの保存された残基は、PVR、PVR様タンパク質1−4、CD96、CD226およびTIGITを含むPVR様タンパク質の種類を定めうる。
固定されたTIGITを結合したタンパク質を探すために、分泌されたタンパク質の大きなライブラリをスクリーニングすることによってTIGITの結合パートナーとなりうる物質を同定した。簡単に言うと、TIGITのFc融合(TIGIT-Fc)は、ヒトIgG1のFc領域(TIGIT-Fc)の直前に、ベクター内へヒトTIGITのアミノ酸1−138をクローニングすることによって構築した。また、標準的な部位特異的突然変異技術を用いてD256AおよびN297AのTIGIT-FcのFcテールに2つの突然変異を導入することによって、FcγR結合が破壊されているTIGIT-Fcの代替バージョンを構築した(TIGIT-Fc-DANA)。結果として生じる融合タンパク質は、CHO細胞で過渡的に発現させ、標準的な親和性クロマトグラフィ技術を用いて精製した。ヘキサヒスチジン又はFcタグに融合した個々の分泌タンパク質のライブラリを、Octetシステム(ForteBio)を用いてTIGIT-Fcへの結合についてスクリーニングした。タンパク質は、HBS−P(10mM Hepes、pH7.4;0.15M NaCl;0.005%SurfactantP20)中での結合について試験した。TIGIT-Fc又はコントロールFc融合タンパク質は、抗ヒトFcバイオセンサーに流し、飽和状態にした。バイオセンサーは、バッファにて洗浄し(30秒)、5μg/mlのタンパク質を含むウェルに3分間置き、再び30秒間洗浄した。センサーをリロードし、それぞれ2回の結合サイクルの後に洗浄した。結合は、0.2nmより大きい応答レベルの増加として示し、特異性は、コントロールFc融合タンパク質と比較することによって決定した。TIGITを結合した単一のタンパク質は、分析した1000以上のタンパク質において同定された。図3に示すように、抗ヒトFcバイオセンサー上に固定したTIGIT-Fc融合タンパク質は、PVR-Fc融合タンパク質と特異的に相互作用した。この相互作用の特異性は、ライブラリ内の他の任意のタンパク質とはTIGITが特異的に相互作用しないことによって、さらに、他のIgドメイン含有タンパク質をロードしたバイオセンサーがPVRへの応答を誘発しなかったという事実によって裏付けられた。
表6.PVRファミリタンパク質の細胞結合。レセプターはCHO細胞上に発現し、すべてのリガンドは-Fcコンストラクトであった。レセプター陽性細胞のゲート後、ビオチン化したFc-リガンドによるフローサイトメトリーによってMFIを決定した。結合親和性(Kd)は競合放射能リガンド結合アッセイによって決定した。Kdは(nM)で示し、(*)を付したものを除き、少なくとも3つの独立したアッセイの平均値である。
++++ MFI>5000
+++ MFI=1000−4999
++ MFI=100−999
+ MFI<100
- 結合なし
& 特異的な結合であるがKdは不明瞭
* 2つのアッセイの平均
(A) 休止及び活性化免疫細胞におけるTIGIT及びPVRの発現
免疫細胞上のTIGITおよびPVRの相対的な分布および発現は、正常な免疫機能におけるこれら2つの分子の役割の指標として評価し、インビボでPVRと相互作用することが既に公知であり実施例2において示されている分子であるCD226の発現と比較した。以前の研究は、複数の免疫細胞種並びに組織のアレイにわたって、TIGITの発現がT及びNK細胞に特異的であったことを示した(Abbas, A.R. et al., Genes Immun 6, 319-31 (2005))。様々な免疫細胞およびエクスビボの組織での、そして、活性化後のTIGITの発現を更に分析した。図8A及び8Bに示すように、TIGITは、調節T細胞(Treg)において最も強く発現され、また、ヒトの扁桃腺組織からのNK細胞およびTfh細胞において高く発現される。TIGITは、非刺激NK細胞、活性化及び休止メモリーT細胞、CD8+T細胞、及びTh2及びTh1細胞においてより小さい範囲で発現される。このデータは米国公開特許20040121370に示されるデータと相関しており、この出願では、TIGITが単離された休止CD4+T細胞と比較して、抗CD3/ICAM−1および抗CD3/抗CD28によって活性化された単離されたCD4+T細胞において有意に過剰発現されることが示された。それに反して、PVRは、内皮細胞、線維芽細胞、破骨細胞、濾胞性樹状細胞、樹状細胞、及び腫瘍細胞において発現されることが報告された(Sakisaka, T. & Takai, Y., Curr Opin Cell Biol 16, 513-21 (2004);Fuchs, A. & Colonna, M., Semin Cancer Biol 16, 359-66 (2006))。このデータから、TIGITが免疫応答を抑制しうる調節サイトカインを生産するT細胞と関係していることが強調される。
ドナーPBMCからエクスビボで直接分類した免疫細胞からのmRNAレベルの比較から、CD4+CD25hi Tregs、CD4+CD45RO+およびNK細胞がそれぞれ有意にTIGITを発現しており、Tregsが最も高い発現を表したことが示された(図10C)。TIGIT発現は、休止又は活性化されたB細胞又は単核細胞において観察されなかった(図10Cおよびデータは示さない)。特に、PVRのための他のコレセプターであるCD226がCD4+CD25hi Treg細胞において上方制御されていなかったことから、TIGITとCD226の異なる調節的役割が示唆される(図11)。
次に、TIGITが免疫細胞の特定の集団に高く発現されることがわかっているので、TIGIT、PVRおよびCD226の発現レベルを、乾癬、炎症性腸疾患、関節炎、喘息および癌を含む異なる免疫関連疾患状態からの組織において評価した。試験のためにマイクロアレイベースのシステムを用い、好適なマイクロアレイプロトコールの記載は、例えば、出典明記によって本明細書中に援用される米国公開特許20080038264などの文献に見られる。図15に示されるように、炎症を起こしていない組織と比較して、炎症を起こしたヒトの滑液組織においてTIGITの有意な発現が観察され、これは特に関節リウマチ組織の場合に顕著であった。炎症を起こした関節炎組織試料内で、TIGIT発現は、マクロファージ又は線維芽細胞とは対照的に、主にT細胞と相関していた(図15、右パネルを参照)。このデータは、TIGIT mRNAレベルのRT−PCR分析によって、マウスのコラーゲン誘導性関節炎(CIA)モデルにおいてさらに確認された(図16を参照)。本明細書中で用いられるCIAモデルにおいて、DBA−1Jマウスを、0日目及び21日目に、100μlの完全フロイントアジュバント(CFA)中の100μgのウシコラーゲンタイプIIの皮下接種にて免疫化した。28、30及び40日目に、後足の関節からRNAを抽出し、上記の通りにTIGITおよびCD226発現について評価した。図16に示されるように、40日目にTIGIT発現の増加が観察されたのに対して、40日目までにCD226発現は有意に下方制御された。
TregおよびメモリーT細胞によるTIGITの高レベルの発現が上記に示され、樹状細胞上でのPVRの発現が公知であるので(Pende, D. et al., Blood 107, 2030-6 (2006))、TIGITがDC機能を修飾し、T細胞活性化を生じるかもしれない可能性を調べた。
混合リンパ球反応(MLR)増殖アッセイにおけるTIGIT-Fcの作用を、TNFαにて成熟された単球由来のヒトのDCを用いて評価した。簡単に言うと、ヒトの総PBMC(Miltenyi Biotec)のネガティブ選択によって単球を単離した。未成熟の単球由来のDC(iMDDC)は、単球(3×105細胞/ml)を、ヒト組換えIL−4(125ng/mL、R&D Biosystems)およびヒト組換えGM−CSF(50ng/mL、R&D Biosystems)を添加し、10%FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有する完全RPMI1640中で、加湿した空気中、37℃、5%CO2にて5日間インキュベートすることによって生成した。2日目及び4日目に、GM-CSFおよびIL-4を新鮮な完全RPMI1640培地と共に再び添加した。5日の培養の後、FACS分析にて確認すると、細胞の90%以上が未成熟のDC表現型(CD14−、MHCクラスII+、CD80+、CD86+およびCD83low)を表す。これら未成熟DCをここで、LPS、CD40L、TNFα、Pam3CSK4とTSLP、及び示した融合タンパク質による処置のために用いて、その成熟を誘導した。MDDCおよび細胞株の表現型分析は免疫蛍光法によって行った。細胞表面染色のために用いたモノクローナル抗体は、PE標識抗CD83、FITC−HLA−DR、PE−抗CD86およびFITC−抗CD80を含む。すべてのインキュベートは、融合/抗体のFc部分による結合を予防するために、10%ヒトAB血清の存在下で行った。TNFα(0.1μg/mL)による刺激の前に、示した分子を、10μMのMEK1阻害剤(PD98059)、1μg/mLの抗IL−10抗体、10μg/mlの抗CD32抗体又は10μg/mlの抗TIGIT抗体と予めインキュベートすることによって、阻害剤試験を行った。溶媒DMSO又はヒトIgGをコントロールとして用いた。16時間後に細胞培養物上清を回収し、ELISAにてIL−12p40の産生についてアッセイした。
前記のように構築したgDタグ付加TIGITを発現する安定細胞株(293-TIGIT細胞)を使用して、これらの細胞が、外因性PVR、架橋抗TIGITモノクローナル抗体10A7との相互作用により、又は過バナジン酸処置によりTIGITのリン酸化を表さなかったことが明らかとなった。加えて、これらの細胞の10A7処置では、TCRシグナル伝達に対する有意な効果は生じなかった。これらのデータは、構築した細胞において発現されるTIGITのいずれかのITIMモチーフが機能していなかった、または、安定細胞株がTIGIT活性化に必要な一又は複数の構成成分を欠いていたことを示唆した。
表7 TIGIT RNAiノックダウン効果
*CT値は、TIGIT又はCTLA4のCT値±標準偏差を示す。
TIGITがT細胞成熟に対して上記の全般的な効果以外にDCに対して直接作用したか否かを決定するために、TIGIT-Fcの存在および非存在下でDCの成熟および機能を評価した。混合T細胞群におけるIFNγ及びIL−17の産生を調節するTIGITの能力に関する実施例4の結果から、TIGIT-Fcにて処理したDCによるサイトカイン産生の更なる。無処置のT細胞はネガティブ選択によって精製し(CD4 T細胞単離キット、Miltenyi Biotech)、95%を上回る純度にした。細胞は、標準的な栄養成分を有する完全なRPMI1640培地に再懸濁した。同種異系のT細胞(2×105)は、96ウェルU底マイクロプレート(Nunc)に1ウェル当たり200μlの培地中で、示した比率のiMDDC及びMDDCの非存在下(培地のみ)又は存在下で培養した。細胞を72時間培養した後、[3H]チミジン(Amersham)の1μCi(0.037MBq)にて18時間パルスを与えた。細胞採取器を用いてUnifilter-96プレートGF/Cへ細胞を移し、[3H]チミジン取込みをシンチレーションカウンター(Canberra Packard Ltd.)を使用したシンチレーション液において測定した。すべての測定は3通り行った。iMDDCによるサイトカイン産生は、培養の5日目に採取し、−80℃に保存した上清で分析した。同じMDDCは、TIGIT-Fc又はTIGIT-Fc-DANAの有無の下で、示した刺激の存在下又は非存在で24時間成熟させた。48時間の刺激の後に、上清を採取し、−80℃に保存した。サイトカイン濃度は、製造業者の指示に従ってELISA (R&D Biosystems)によって、または、製造業者の指示に従ってLuminex100の計測器(Luminex)による検出を有するLINCOplex抗体固定ビーズ(LINCO Research)を用いることによって測定した。
DCからのサイトカイン産生パターンを変更するTIGITの能力は、すべてのインビトロ成熟条件下で観察されたわけではなかった。効果は、TNFα、可溶性CD40LおよびLPS(TLR4)誘導性成熟経路に対して最も現れたのに対して、TLR2媒介性の成熟は影響を受けないままであった。LPSおよびPam3CSK4が様々な程度にERKおよびp38を活性化し、LPSは主にp38を活性化し、Pam3CSK4処置により高いERKキナーゼ活性が生じることが示された。したがって、Pam3CSK4成熟DCのTIGIT-Fc処置はほとんど効果を示さなかった(図22A−1から22A−3)。ERK/p38経路を制御するTNFαおよびCD40Lのようなこれらおよび他の刺激の差次的能力は、MDDC機能の結果を決定する際に重要である。DCはTregsを拡大することが示されただけでなく、DCはTreg耐性を壊し、活性化およびIL−2産生を誘導しうる(Fehervari, Z. & Sakaguchi, S., Curr Opin Immunol 16, 203-8 (2004))。他の成熟条件ではなく特定の成熟条件下でTIGITがDCを変更することができることから、TIGIT調節はTregおよび活性化されたT細胞がDC機能を微調整しうる一つの方法であることが示唆される。
先の実施例から、TIGITの発現はT細胞及びNK細胞に限定されており、Tregsで最も高い発現が見られた。PVRのための低親和性リガンドであるCD226は、活性化されたT細胞上で発現されるにもかかわらず、Tregsでは発現されない(Abbas, A.R. et al., Genes Immun 6, 319-31 (2005);Dardalhon, V. et al., J Immunol 175, 1558-65 (2005))。インビボでのTIGITとCD226のバランスは決定されていないままであるが、PVRに対してTIGITの親和性が高いことから、その両方が同時に発現されると優性の役割を示すことが示唆される。まとめると、活性化されたT細胞およびTreg上でTIGITの発現が高いこと、そして、IL−10を誘導し、成熟したDCからの炎症誘発性サイトカイン放出を阻害するPVRとTIGITとの相互作用から、TIGITは免疫応答を下方制御するフィードバック機構を提供することが示唆される。
MAPKシグナル伝達経路がIL−10経路を制御する際に重要であるので(Xia, C.Q. & Kao, K.J., Scand J Immunol 58, 23-32 (2003))、MAPK経路のいくつかのメンバーの活性をTIGITで処置したMDDCにおいて評価した。CHO-PVRを3時間血清飢餓状態にし、その後、50μg/mLのTIGIT-Fcにて37℃で15分間処置するか又は処置しないものを作製した。細胞を均質にし、膜タンパク質を、細胞膜抽出キット(BioVision)を使用して抽出し、非還元条件下でドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)を行い、その後ニトロセルロースメンブラン(BioRad)に移した。メンブランは、50mM トリス-HCl(pH7.6)、150mM NaCl、0.1%Tween−20中の5%BSAにてブロックし、次いで、抗ホスホチロシン−HRP(BD Bioscience)にてプローブし、Restoreバッファ(Pierce)にて取り除き、そして、抗PVRヤギポリクローナル抗体(R&D Systems)にて再プローブした。5日目にiMDDCを、10μg/mLのTIGIT-Fc又はコントロールヒトIgGにて37℃で示した時間の間処置した。総細胞溶解物はRIPAバッファに調製し、還元条件下でSDS-PAGEを行い、イモビロン重合ビニリデン二フッ化物メンブラン(PVDF、Millipore)へ移した。50mM トリス-HCl、pH7.6、150mM NaCl、0.1%Tween-20中の1%BSAにてブロックした後、化学発光タンパク質検出を行った。再プロービングのために、メンブランを、ストリッピングバッファ(62.5mM トリス-HCl、pH6.7、100mM β-メルカプトエタノール、2%SDS)中で、時々撹拌しながら50℃で30分間インキュベートした。抗ホスホチロシンに特異的なポリクローナル抗体(Upstate)、抗ホスホp38MAPK(Cell Signaling Technology)およびモノクローナル抗ホスホp44/42MAPK(Cell Signaling Technology)を用いて、ホスホチロシン、リン光体-p38MAPKおよびリン光体-ERKの検出を行った。タンパク質負荷のためのコントロールとして、ERK (Cell Signaling Technology)、p38MAPK (Cell Signaling Technology)又はβ-アクチン(NeoMarkers)、β-カテニン(BD Pharmingen)又は活性なβ-カテニン(Upstate)に対するポリクローナル抗血清を用いて再プローブした。
DCサイトカイン産生に対するTIGITの影響が機能的な結果であったか否かを決定するために、実験を行い、T細胞増殖及びサイトカイン産生に対するMDDCのTIGIT調節の効果を評価した。TIGIT-Fc処理したMDDC(TNFα又はsCD40Lにて成熟されたもの)を上記のようにMLR応答にあるT細胞と培養した。TIGIT変更DCを含む培養物をコントロールDCと比較すると、T細胞増殖が平均50%(p<0.05)阻害された(図25A)。加えて、培養物中のIL−2レベルは2分の1に低減した(p<0.01)(図25B)。このデータは、先の実施例に記載したように、IL−12の減少とTIGITにて処理されたDCでのIL−10産生の増加と相関している。概して、TIGIT変更MDDCがT細胞を阻害したことから、DCが完全に成熟されるとTIGITはDCの機能的能力を制御しうることが示唆される。特に、MDDC-T細胞培養物にTIGIT-Fcを添加するとT細胞の増殖が阻害されることから、TIGIT-Fcは、DCを変更するためのDC成熟の惹起時には必要でないことが示される。
標準的な技術を用いてTIGITノックアウトマウスを作製した。これらのマウスでの機能的TIGIT遺伝子の欠如を確認するために、ノックアウト又は野生型マウスの脾臓から総T細胞を単離し、その後、抗CD3抗体および抗CD28抗体と共に3日間インキュベートした。RNeasyキット(Qiagen)を用いて細胞から総RNAを単離し、リアルタイムRT−PCRを行ってTIGITmRNAを測定した。また、CD96mRNAレベルをコントロールとして評価した。研究の結果は、ノックアウトマウスがTIGIT発現を欠損していることを示した。
Claims (18)
- 被検体からの試料におけるTIGITの存在又は発現レベルを検出する方法であって、
配列番号:23に記載のCDR1配列と配列番号:24に記載のCDR2配列と配列番号:25に記載のCDR3配列とを含む軽鎖、並びに配列番号:26に記載のCDR1配列と配列番号:27に記載のCDR2配列と配列番号:28に記載のCDR3配列とを含む重鎖を含む抗TIGIT抗体又はそのTIGIT結合断片と試料を接触させること、及び抗TIGIT抗体又はそのTIGIT結合断片の存在を検出することを含む、方法。 - 抗体軽鎖は配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 抗体重鎖は配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 被検体からの試料におけるTIGITの存在又は発現レベルを検出する方法であって、
配列番号21に記載のアミノ酸配列と配列番号22に記載のアミノ酸配列とを含む抗TIGIT抗体と試料を接触させること、及び抗TIGIT抗体の存在を検出することを含む、方法。 - 被検体からの試料におけるTIGITの存在又は発現レベルを検出する方法であって、
配列番号:31に記載のCDR1配列と配列番号:32に記載のCDR2配列と配列番号:33に記載のCDR3配列とを含む軽鎖、並びに配列番号:34に記載のCDR1配列と配列番号:35に記載のCDR2配列と配列番号:36に記載のCDR3配列とを含む重鎖を含む抗TIGIT抗体又はそのTIGIT結合断片と試料を接触させること、及び抗TIGIT抗体又はそのTIGIT結合断片の存在を検出することを含む、方法。 - 抗体軽鎖は配列番号29に記載のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 抗体重鎖は配列番号30に記載のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の方法。
- 被検体からの試料におけるTIGITの存在又は発現レベルを検出する方法であって、
配列番号29に記載のアミノ酸配列と配列番号30に記載のアミノ酸配列とを含む抗TIGIT抗体と試料を接触させること、及び抗TIGIT抗体の存在を検出することを含む、方法。 - 被検体の異常な免疫細胞応答に関連する免疫関連疾患の診断を補助するためのTIGIT発現レベルの検出方法であって、
a)配列番号:23に記載のCDR1配列と配列番号:24に記載のCDR2配列と配列番号:25に記載のCDR3配列とを含む軽鎖、及び配列番号:26に記載のCDR1配列と配列番号:27に記載のCDR2配列と配列番号:28に記載のCDR3配列とを含む重鎖を含む抗TIGIT抗体又はそのTIGIT結合断片により、被検体からの試料におけるTIGITの発現レベルを測定すること、並びに
b)試料におけるTIGITの前記発現レベルを、TIGITの発現の対照量あるいは正常被検体の試料におけるTIGITの発現の量と比較することを含む、方法。 - 抗体軽鎖は配列番号21に記載のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 抗体重鎖は配列番号22に記載のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の方法。
- 被検体の異常な免疫細胞応答に関連する免疫関連疾患の診断を補助するためのTIGIT発現レベルの検出方法であって、
a)配列番号21に記載のアミノ酸配列と配列番号22に記載のアミノ酸配列とを含む抗TIGIT抗体により、被検体からの試料におけるTIGITの発現レベルを測定すること、及び
b)試料におけるTIGITの前記発現レベルを、TIGITの発現の対照量あるいは正常被検体の試料におけるTIGITの発現の量と比較することを含む、方法。 - 被検体の異常な免疫細胞応答に関連する免疫関連疾患の診断を補助するためのTIGIT発現レベルの検出方法であって、
a)配列番号:31に記載のCDR1配列と配列番号:32に記載のCDR2配列と配列番号:33に記載のCDR3配列とを含む軽鎖、及び配列番号:34に記載のCDR1配列と配列番号:35に記載のCDR2配列と配列番号:36に記載のCDR3配列とを含む重鎖を含む抗TIGIT抗体又はそのTIGIT結合断片により、被検体からの試料におけるTIGITの発現レベルを測定すること、並びに
b)試料におけるTIGITの前記発現レベルを、TIGITの発現の対照量あるいは正常被検体の試料におけるTIGITの発現の量と比較することを含む、方法。 - 抗体軽鎖は配列番号29に記載のアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の方法。
- 抗体重鎖は配列番号30に記載のアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の方法。
- 被検体の異常な免疫細胞応答に関連する免疫関連疾患の診断を補助するためのTIGIT発現レベルの検出方法であって、
a)配列番号29に記載のアミノ酸配列と配列番号30に記載のアミノ酸配列とを含む抗TIGIT抗体により、被検体からの試料におけるTIGITの発現レベルを測定すること、及び
b)試料におけるTIGITの前記発現レベルを、TIGITの発現の対照量あるいは正常被検体の試料におけるTIGITの発現の量と比較することを含む、方法。 - TIGITの発現の対照量あるいは正常被検体の試料におけるTIGITの発現の量と比較した、被検体からの試料におけるTIGITの増大した発現レベルは、前記被検体が異常な免疫細胞応答に関連する免疫関連疾患を有すると同定する、請求項9から16の何れか一項に記載の方法。
- 免疫関連疾患は、乾癬、関節炎、炎症性腸疾患および癌からなる群から選択される、請求項9から17の何れか一項に記載の方法。
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